JPH05501421A - 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水中にて迅速に懸濁する医薬組成物 本発明は薬剤、特に使用する際にその内容物を水中に注ぐ、単一用量のサソンエ 形におけるマイクロカプセルの薬剤の投与に適した医薬処方に関する。該処方の 製造方法もまた包含する。

以下、明細書および請求の範囲において、主として、マイクロカプセルまたはマ イクロカプセル化薬剤なる語を用いるが、本発明はさらに、水または飲用に適す る水性液体（ミルク、果汁等）に不溶のまたはわずかに溶解する、即時または均 質な懸濁液を得ることが望ましい固形薬剤粒子（粉末、結晶、顆粒）に適用する こともできる。

以下、明細書および請求の範囲において、−「マイクロカプセル」なる語は、薬 剤粒子、粉末、結晶、顆粒、ペレット、さらにはポリマー膜にて被覆された液体 滴剤をいうのに用いられ、 −「マイクロカプセル化」なる語は、一般に、膜の塗布に用いる方法であり、 −「パケットまたは単一用量のサツシェ」なる語は、−回用量の薬剤と該処方の 賦形剤を含有する容器であり、−「増粘物質または沈澱防止物質」なる語は、水 に溶解し、固形粒子を＠濁させたまま、密度および粘度を増加さ仕る物質をいう 。

マイクロカプセル化は、以前から公知の方法であり、天然または合成ポリマーに 基づく連続フィルムで物質を被覆することからなる。

マイクロカプセル化法は多数ある。これらの方法およびその関連特許の多くが開 示され、共にエム・エッチ・グットチョ（Ｍ、ＨＧ　ｕｔｔｃｈｏ）による「マ イクロカプセルおよびマイクロカプセル化技法」（１９７６年発行）および「マ イクロカプセルおよび他のカプセル；１９７５年からの進歩Ｊ（１９７９年発行 ）に記載されている。好ましい方法は、適当な装置を用い、粒子の回りに膜を噴 霧することからなる機械コーティング方法を記載するディー・イー・ワースター （Ｄ。

Ｅ、Ｗｕｒｓｔｅｒ）による米国特許第３．１９６．８２７号および第３，２５ ３．９４４号に記載されている方法、および膜を形成するポリマーを適当な溶媒 またはマイクロカプセル化ビヒクルに溶かし、溶かすべき物質をこの溶液に＠濁 させ、撹拌状態にて保持する、コアセルベーションおよび相分離に基づく物理化 学的被覆方法を記載する米国特許第３．４１５，７５８号、第３．１５５，５９ ０号および第３゜３４１．４１６号に開示されている方法である。

被覆すべき物質の周囲にあるポリマーのコアセルベーションは、例えば、温度の 変化、ビヒクル中に別のより可溶性ポリマーを添加すること、膜を構成するポリ マーの非溶媒を添加することのような種々の方法にて得られる。該層を硬化させ 、そして、例えば、濾過または遠心分離によりマイクロカプセルをビヒクルから 分離し、最後に乾燥することができる。

医薬分野において、マイクロカプセル化は、薬剤放出速度を減速させ、薬剤が胃 腸粘膜と接触することにより生じる刺激を予防し、薬剤を減成から保護し、相互 に反応する薬剤を分離し、例えば、液状からマイクロカプセルより構成される粉 末に変形するような薬剤をより容易な使用形態に変えるために用いられ、不快な 味をマスキングする。

薬剤、特にマイクロカプセル化薬剤の経口投与用の通常の投与形は、単一用量の サツシェの形態である。さらに、１つたけてなく、高用量の薬剤を投与しなけれ ばならない場合、この形態は最も都合のよい方法である。マイクロカプセルを含 有する単一用量のサツシェは、ジェイ・アール・ニクソン（Ｊ、Ｒ，Ｎ１ｘｏｎ ）による「マイクロカプセル化」、第７章、第９３頁に開示されているように、 ペーストにて、さらには時々、工業的規模にて製造される。

しかしながら、該単一用量のサツシェは、しばしば、特にマイクロカプセル膜を 形成するポリマー（例えば、セルロースまたはワックス状物質を基部とするポリ マー）の水拒絶（ｈｙｄｒｏｒｅｐｕｌｓｉｏｎ）により、およびマイクロカプ セル化物質の、すなわち、該マイクロカプセルの比重により種々の欠点を示す。

事実、サツシェの内容物を、通常、一杯のグラスの水または果汁またはミルクに 注いだ場合、該マイクロカプセルは、該グラスの底に沈澱物を形成するか、また はその表面に浮遊し、一部がグラスの壁に付着した。これは、服用した薬剤の量 を著しく不正確とし、ならびに浮遊している粒子を見た患者によりほとんど許容 されないか、まｆ二は沈澱した粒子の塊が認められるグラスの底にある内容物を 飲み込んだ場合、口または喉中にて不快なこすり落とす感覚を付与する。

増粘物質の添加は、マイクロカプセルの分離を遅らせることができ、さらには排 除するかもしれないが、実際、これらの物質は、水との接触で、ゆっくりと、か つ激しい機械的撹拌の手段によってのみ溶解する塊りを形成する傾向にあるため 、負の結果をもたらした。

これら増粘物質を、他の処方成分と一緒に従来の粉末ミキサーにて混合すること により分散させる試みがなされた。この方法では、塊の形成を回避することがで きず、いくらか減少させるだけであった。

前記問題は、主として： ■）増粘剤を微粉化し、 ２）該増粘剤を、さらに結合剤を含む有機溶液中に懸濁させ、３）該懸濁液を水 に容易に可溶な物質（Ｉ、ソルビトール）の表面に噴霧することにより塗布し、 および ４）得られた生成物を乾燥させ、マイクロカプセルと一度に混合し、フレーバー 剤を用いて単一用量のサツシェに充填することからなる処方およびその製造方法 に関するイタリア特許第１１８３５７４号に記載されている発明によって解決さ れた。

前記特許の実施例に記載されているように、該サツシェの内容物を水中に注ぎ、 撹拌すると、約１分で、均質なマイクロカプセルの懸濁液が得られる。

しかしながら、実際には、サツシェの内容物を水中に注いだ後、患者は、少なく とも６０秒間もスプーンで撹拌することはなく、最大２０〜３０秒後には撹拌を 停止している。この時点では増粘剤はまだ十分に溶解しておらず、そのため均質 な懸濁液は得られず、前記の問題点はいくらか解決されるにすぎない。

そこで、混合時間を短縮する方法を見出だす必要があると考えられた。この問題 を解決すべく研究を行っている間に、意外にも、酸および塩基物質を添加すると 、わずか１５〜２０秒間混合するたけで、一般に、液体の増粘性およびマイクロ カプセルの均質な＠濁液が得られることか見出された。

本発明によれば、 ａ）実質的に水不溶性であるか、またはマイクロカプセル化された薬剤。

ｂ）増粘剤または沈澱防止剤： Ｃ）医薬上許容される酸。

ｄ）医薬上許容される炭酸塩または重炭酸塩からなり、組成物を水と混合した場 合、３０秒以内に薬剤の均質な懸濁液が得られるように、ｃ＋ｄ：ｂの重量比が １　：１．５〜１　：Ｉ　５で、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤ｂ）の迅 速な水和を得るのに十分であることからなる、水に添加して薬剤の懸濁液を生成 する固形医薬組成物が得られる。

しかしながら、酸および塩基物質を完全に増粘物質と混合することが必要であり 、それには、該物質は、増粘剤を含有する懸濁液を適用するのに用いる有機溶媒 に溶解するか、または微粉末形にて懸濁しなければならない。

本発明によれば、消費者に許容される物、さらに詳しくは容易にかつ完全に受け 入れられろ物を作り出すのに必要な撹拌時間は、前記特許の撹拌時間に対して１ ／３〜１／４まで短縮される。

酸性物質および塩基の処方への添加は発泡が生じないようになされ、実際、実験 から明らかなように、該発泡は回避すべきであり、二酸化炭素の泡形成により増 粘剤で被覆した顆粒は浮かんだ状態のままとなる傾向があり、この物質の溶解を 遅らせ、所望の効果に対して反対の効果を生じさ什ることに留意する必要がある 。

したがって、形成される二酸化炭素の量は、まさに個々の粒子が相互に分離状態 を保持し、かくして増粘剤の迅速な水和作用を生じさせるに十分でなければなら ない。

従って、実験的に測定した場合、所望の効果、すなわち、増粘剤の迅速な水和お よび短い混合時間を得るには、該塩基および酸物質をニ ー該増粘剤と十分に混合し；増粘剤を懸濁させる溶媒中にそれらを溶かし、また は溶解しない場合には、増粘剤と同じ粒度分析までそれらを微粉化し、増粘剤と 一緒に懸濁させることにより所望の効果を得る。

一発泡させることなく、所望の効果を得るに十分な量にて。

〜相互におよび増粘剤と適当な比率とすることが必要である。

すでに示したように、マイクロカプセルは、種々の方法にて製造することができ る。ただし、薬剤を被覆する膜は医薬用途用の適当なポリマーによって構成され るへきである。

マイクロカプセルは、通常、ポリマーの３〜５０重量％で、薬剤の５０〜９７重 量％からなる。該層を構成するポリマーは、薬剤を放出させ、薬剤を吸収させる ために、透水性であるか、または胃鰯液中に可溶でなければならない。

用いるポリマーはエチルセルロースであることが好ましく、限定するものではな く、例示として、ポリマーはまた、例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレ ート、ポリビニルクロリド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリアミド 、ポリシロキサン、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ口ピルメチ ルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピ ル−メチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリ テート、マレイン酸コポリマー、フタル酸誘導体、ならびにまたゼラチン、アラ ビアガムおよびシヱラノク（Ｓｈｅｌｌａｃ）のような天然原料のポリマーを挙 げることができる。

マイクロカプセルに含まれる薬剤に関しては、液体または粉末形、結晶または粒 状形のいずれの薬理学上活性な物質も、適当なマイクロカプセル化法を用いてポ リマー膜で被覆することができる。限定するものではなく、例示として、以下の 薬剤が挙げられる。テオフィリン、アミノフィリン、アセチルサリチル酸、パラ セタモール、イブプロフェン、ンメヂジン、臭化水素酸デキストロメトルファン 、塩酸ノスカビン、塩酸フェニレフリン、ナトリウムジクロキサンリン、ナトリ ウムフルクロキサシリン、バカンビシリン、メトクロプラミド、プソイドエフェ ドリン、塩酸アンプロキソール。

用いるべき酸および塩基物質の量に関しては、これらの物質、酸および塩基の総 量と増粘剤の量の間で、重量比がｌ　Ｉ　５〜１１５であることが好ましい。

しかしながら、酸と塩基物質の間で用いるべき比率に関しては、酸と塩基物質の 重量比が１・０．５〜ｌ：１．５であることが好ましい。

ここに、本発明の目的である方法を記載する。この方法は、増粘剤を、他の成分 、好ましくは、限定するものではないが、甘味剤の中間に分散させることからな り、その結果、単一用量のサツシェの内容物を水、ま１こは別の水性溶媒中に注 いだ場合、増粘剤の迅速な溶解があり、塊の形成、特にマイクロカプセルの分離 （浮遊および沈澱）を回避するために、１５〜２０秒で、溶媒に十分な粘度を付 与し、マイクロカプセルを均質な懸濁液に維持する。

本発明は、組成物を水と混合した場合、薬剤の均質な懸濁液が３０秒以内に得ら れるように、前記のような、ｂ）増粘剤または沈澱防止剤、Ｃ）医薬上許容され る酸、ｄ）炭酸塩および重炭酸塩から選択される医薬上許容される塩基およびａ ）水不溶性またはマイクロカプセル化薬剤を混合することからなり、ここにｃ＋ ｄ：ｂの比率がｌ＋１．５〜１：１５て、ｃ＋ｄの量が増結剤または沈澱防止剤 ｂ）の迅速な水和を得るに十分である医薬組成物の製造方法を包含する。

好ましい方法は、実質的に以下の操作からなる１）＠粉化し、粉砕し、またはい ずれかして粒度分前が１５０μｍまたはさらに好ましくは７５μｍ以下である増 粘物質を使用し；２）微粉化し、粉砕し、またはいずれかして粒度分析が増粘物 質と同しである、溶媒に溶けない酸または塩基物質を用い；３）ｉ粉末の増粘物 質を結合剤含有の溶媒中に懸濁させ：ここで、増粘剤は結合物質が溶解する溶媒 に不溶であるか、または少なくともほんのわずかに可溶なものでなければならず ；この結合剤は、順次、明らかに溶媒に可溶であり、増粘剤の粒子を担体に結合 させるが、また水と接触して迅速に一度に増結剤の粒子を放出するために水溶性 でなければならない；４ン該塩基および酸物質を前記３）の懸濁液に懸濁または 溶解させ；５）このようにして得られた＠濁液を、処方の１以上の成分の顆粒ま たは結晶に塗布し、単一用量のサツシェに詰める。

該処方の１つの成分の結晶または顆粒を、適当なミキサー、例えば、遊星形ミキ サー、コーティングパン、横型逆流ホールミキサー、渦巻状遠心機を備えた不連 続ミキサーまたはその類似ミキサーにいれる。これには、好ましくは、甘味剤を 用いるか、または該処方の種々の成分の他の混合物として別の水溶性賦形剤を用 いることができる。

ついで、３）および４）に記載されている懸濁液を１または２段階にてミキサー 中にゆっくりと注ぐかまたは噴霧する。該懸濁液を混合し、固形賦形剤の顆粒ま たは結晶の回りに該懸濁液を均質に分散させる。

６）こうして得られた生成物をオーブンまたはフルイドまたは該ミキサー中にて 乾燥させる。溶媒を蒸発させ、増粘剤の粒子は「スタック（ｓｔｕｃｋ）Ｊを保 持し、固形賦赤剤の顆粒または結晶の回りに均質に分散する。

最後に、得られた生成物をシーブに付す。

限定するものではないが、例示として以下に使用可能な増粘物質を挙げる： 有用な増粘物質として、限定するものではなく、例示として以下の、アルギナー ト、カラゲーニン、寒天−寒天、トラガカントガム、キサンタンガム、グアール ガム、カルルバガム、カラヤガム、修飾コーンスターチ、カルボキシメチルセル ロース、結晶セルロースの単独または別の親水コロイド（例えば、ＦＭＣコーポ ーレインヨンのアビセル（ＡＶ　ｒ　ＣＥＬ）ＲＣ−５９１）との組み合わせが 挙げられる。結合剤として、限定するものではなく、例示として以下の；メチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スタ ーチ、修飾スターチ、アラビアガムが挙げられる。

増粘剤含有の懸濁液を塗布することができる不活性賦形剤として、限定するもの ではなく、例示として以下の：シュークロース、ラクトース、フルクトース、マ ンニトール、無水ソルビトール、マルトデキストリン、グリシジ、アラニンおよ びペンタエリトリトが挙げられる。

酸物質として、限定するものではなく、例示として以下の、酒石酸、クエン酸、 マレイン酸、アスコルビン酸およびフマル酸が挙げられる。

塩基物質として、限定するものではなく、例示として以下の；重炭酸ナトリウム 、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび他の水溶性カルボン酸塩が挙げられる 。

また、透水性を促進するため界面活性剤と添加することも可能であり、限定する ものではないが、例示として：ナトリウムジオクチルスルホスクシネート、ナト リウムラウリルスルフェート、ソルビトールおよびソルビタンと脂肪酸との種々 のエステル等が挙げられる。

該界面活性剤は、たとえ前記方法の段階３）にて加えるか、または他の固形賦形 剤との微粉形にて混合することが好ましいとしても、いずれの操作段階で加える こともできる。

単一用量のサツシェは種々の材料にて製造することができるが、好ましくは、不 透水性を十分に保証するため、アルミニウムホイルを紙と無毒のプラスチックお よび熱密封材料のフィルムと一緒にする。

単一用量のサツシェを、薬剤、前記方法にて製造した顆粒および最終処方に必要 な他の賦形剤、例えば、フレーバー剤および着色剤のマイクロカプセルの混合物 をその中に入れている充填塔を用い、適当な機械で充填する。しかしなから、改 良された精度の投与量を付与するため、薬剤と他の賦形剤の混合物のマイクロカ プセルを別々にサツシェに充填する対の充填塔を備えた機械を用いることが好ま しい。

以下の実施例は、何ら本発明の操作の目的および範囲を限定するものと考えるの ではなく、単に、本発明の操作の例示として考えるべきである。

実施例１ Ａ）懸濁化した顆粒の製造 ９５％エチルアルコール７５０ｇを２リツトルのビーカーに入れる。

ポリビニルピロリドンに３０　５１ｇ、酸サッカリン３ｇ、クエン酸５１ｇを加 え、完全に溶液になるまで撹拌を続けた。撹拌しながら、微粉化重炭酸ナトリウ ム（７５μｍ以下の粒度分析）６９ｇおよび７５μｍ以下の粒度分析を有するキ サンタンガム２１０ｇを加える。

均質な懸濁液か得られるまで撹拌する。この懸濁液を７００μｍ以下の粒度分析 を有するソルビトール顆粒の表面に塗布する。

該＠濁液を逆転横型ボールミキサーに入れたソルビトール顆粒２６１６ｇ上に注 ぎ、この操作を実施する。

該顆粒を、通風乾燥機中、約４０℃で１４時間乾燥させ、７００μｍのシーブに 付す。

Ｂ）単一用量のサツシェの製造 キューブミキサー中、Ａ）にて得られた顆粒２０００ｇを、顆粒ソルビトール９ １２ｇとエチルセルロース膜および８５０　ｒａｇ／ｇの力価を有する塩酸アン ブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ　ＨＣＩ）のマイクロカプセル８８．２ｇと均 質に混合する。

該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製の単一用量のサツシェに分 ける。

混合物３０００ｍｇは、塩酸アンプロキソール７５ｍｇを含有する。

Ｃ）サツシェの内容物をグラス半分の水（約５０ｍ１）中に注ぎ、ティースプー ンで約１５秒間撹拌し、服用に適した均質な懸濁液を得る。

実施例２ Ａ）懸濁した顆粒の製造 ２リツトルのビーカーに、９５％エチルアルコール１６００ｍ１を入れる。

ポリビニルピロリドンに３０　７２ｇ、酸サッカリン４　、５　ｇ、酒石酸７７ ７ｇを加え、完全に溶液になるまで撹拌する。

撹拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（粒度分析５０μｍ以下）５５ｇおよ びグアールガム（ｒＬ度分析５０μｍ以下）１４５２ｇを加える。

均質な懸濁液が得られるまで撹拌する。

粒度分析７００μｍ以下の粉砕したラクトースの表面に該懸濁液を塗布する。

粉砕したラクトース７００ｇを実験用ミキサーに入れ、航記の得られた懸濁液と 混合してこの操作を実施する。

該顆粒をカバーして乾燥させ、７００μｍメツツユのフープに付す。

該顆粒を、通風乾燥機中、約４０°Ｃで１４時間乾燥させ、２５０μｍ以下のフ ラクションを除去する。

Ｂ）単一用量のサツシェの製造 ■ミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒２５０ｇ、粒状ラクトース５０ｇ、セルロ ースアセテートフタレート膜および９０９ｍｇ／ｇの力価を有するイブプロフェ ンのマイクロカプセル９７ｇ１タルクＩｇとミントフレーバー２ｇを入れる。

該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製の単一用量のサツシェに分 ける。

該混合物４ｇは、イブプロフェン８００ｍｇを含有する。

Ｃ）サツシェの内容物をグラス半分の水（約５０ｍ’ｌ）中に注ぎ、ティースプ ーンで約２５秒間撹拌し、服用に適した均質ｆｌｕ濁液を得ｆ二。

実施例３ Ａ）＠濁した顆粒の製造 ５リンドルのビーカーに、９５％エチルアルコール２０００ｍ１を入れる。

ポリビニルピロリドンに３０　１２０ｇ、無水クエン酸７２ｇを加え、完全な溶 液が得られるまで撹拌する。

撹拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（粒度分析１００μｍ以下）４８ｇお よびキサンタンガム（粒度分析１０Ｑｔｌｔｎ以下月２００ｇを加える。

均質な懸濁液が得られるまで撹拌する。

粒度分析２１０〜７００μｍのシュークロース顆粒の表面に該懸濁液を塗布する 。

該懸濁液を平坦な底部の実験用コーティングパンに置いたシュークロース顆粒８ １４０ｇに噴霧してこの操作を実施する。

該コーティングパンの顆粒を乾燥させ、８５０μｍの７−プに付す。

Ｂ）単一用量のサツシェの製造 キューブミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒２０００ｇ、粒状シュークロース６ ２０ｇ、塩化カリウムのマイクロカプセル８８０ｇ（力価８６０　ｍｇ／ｇ、エ チルセルロース膜、Ｐ、Ｒ，８：１）、タルク０．５ｇとチェリーフレーバー１ ．５ｇを入れる。

該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製の単一用量のサツシュに分 ける。

該混合物３５（１ｍｇは、塩化カリウム７５０ｍｇを含有する。

Ｃ）サツシェの内容物をグラス半分の水（約５０ａ＋１）中に注ぎ、ティースプ ーンで約１５秒間撹拌し、服用に適した均質な懸濁液を得た。

実施例４ Ａ）懸濁した顆粒の製造 ９５％エチルアルコール２５０ｍ１を１リツトルのビーカーに入れる。

ポリビニルピロリドンに３０　２０ｇ、酸サッカリン１ｇ１無水りエン酸１２． ５ｇを加え、完全に溶液になるまで撹拌する。

撹拌しながら、粉砕した重炭酸ナトリウム（ｖｆ、度分析５０μｍ以下〕１６． ２５ｇおよびキサンタンガム（粒度分析５０μｍ以下）１１０ｇを加える。

粒度分Ｆｒ７００μｍ以下のソルビトール顆粒の表面に該＠濁液を塗布する。

均質な懸濁液が得られるまで撹拌する。

該懸濁液を実験用ミキサーに入れたソルビトール顆粒８４０ｇに注いでこの操作 を行う。該顆粒を流動床にて乾燥させ、８５０μｍメツシュのシーブに付し、２ ５０μｍ以下のフラクションを除去する。

Ｂ）単一用量のサツシェの製造 キューブミキサーに、Ａ）にて得られた顆粒２０００ｇ、粒状ソルビトール１１ ９０ｇ、テオフィリンＭＩＧ３５０ｇ（力価８６０ｍｇ／ｇ。

エチルセルロース膜、Ｐ、Ｒ，８：１）、タルクＩＯｇとストロベリーフレーバ ー５０ｇを入れる。

該混合物を紙／アルミニウム／熱密封ポリエチレン製の単一用量）　のサツシェ に分ける。

混合物３５００ｍｇは、テオフィリン３００ｍｇを含有する。

Ｃ）サツシュの内容物をグラス半分の水（約５０ｍ１）中に注ぎ、ティースプー ンで約１５秒間撹拌し、服用に適した均質なＰ、ｌＩｌ液を得た。

実施例５ 本発明に記載された方法の利点をチェックするために、イタリア特許第１１８３ ５７４号の対象である顆粒に関して、クエン酸および重炭酸ナトリウムを使用し ないこと以外は実施例３のＡ）に記載されているのと同一の操作および同一の賦 形剤を用いて粒状懸濁液を製造した。

実施例３のＢ）に記載されているのと同一の方法および同一の組成物を用いて単 一用量のサツシェを製造した。

このサツシェの内容物を実施例３のＣ）に記載されているのと同一量の水中に注 ぎ、スプーンで混合した。均質な懸濁液を得るには、実施例３の場合よりも３〜 ４＠を長い５５〜７５秒間混合することが必要である。

実施例６ 本発明に記載されている方法の利点をチェックするために、常法に従って製造し た単一用量のサツシュに関して、・常法に従って製造した賦形剤サツシェ、実施 例３のＡ）に記載の賦形剤、すなわち、クエン酸２６０ｇ、重炭酸ナトリウム３ ４０ｇおよびキサンタンガム１０９０ｇを、アルコール溶液中、ポリビニルピロ リドン１７０ｇで顆粒とし、７００μｍ以下の顆粒を得る。

この顆粒ヲ粒度分析２１０〜７００μ翔のシュークロース８１４０ｇと混合した 。単一用量のサツシュを実施例３のＢ）に記載と同一の方法および同一の組成物 で製造した。

これらサツシェの含有物を実施例３のＣ）に記載されているのと同一量の水中に 注ぎ、スプーンで混合した。マイクロカプセルの懸濁液を得るのに、２分間以上 、混合することが必要であり、さらには、増粘剤の不規則な分散および水和のた めに、該懸濁液は均質ではなく、いくらか塊があることがわかった。

要約 本発明は、水に添加して薬剤の懸濁液を得る固形医薬組成物であって、（ａ）実 質的に水不溶性であるか、またはマイクロカプセル化された薬剤；（ｂ）増粘剤 または沈澱防止剤；（Ｃ）医薬上許容される酸；（ｄ）医薬上許容される炭酸塩 または重炭酸塩からなり、該組成物を水と混合した場合に、該薬剤の均質な懸濁 液が３０秒以内に得られるように、ｃ＋ｄ：ｂの重量比が１：１．５〜１：１５ であり、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤（ｂ）の迅速な水和を得るに十分 であることを特徴とする固形医薬組成物を提供する。該組成物の製造方法も提供 する。

国際調査報告 、　Ｎｏ　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１２６８国際調査報告

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．水に添加して薬剤の懸濁液を得る固形医薬組成物であって、ａ）実質的に水 不溶性であるか、またはマイクロカプセル化された薬剤； ｂ）増粘剤または沈澱防止剤； ｃ）医薬上許容される酸； ｄ）医薬上許容される炭酸塩または重炭酸塩からなり、該組成物を水と混合した 場合に、該薬剤の均質な懸濁液が３０秒以内に得られるように、ｃ＋ｄ：ｂの重 量比が１：１．５〜１：１５であり、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤ｂ） の迅速な水和を得るに十分であることを特徴とする固形医薬組成物。
2. ２．ｃ＋ｄ：ｂの重量比が１：１，５〜１：５である請求項１記載の組成物。
3. ３．ｃ：ｄの重量比が１：０．５〜１：１．５である請求項１または請求項２記 載の組成物。
4. ４．酸を酒石酸、クエン酸、ピルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸またはフ マル酸より選択する請求項１、請求項２または請求項３記載のいずれか１つの組 成物。
5. ５．炭酸塩または重炭酸塩ｄ）を、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナ トリウムまたは他の水溶性カルボン酸塩より選択する請求項１〜請求項４記載の いずれか１つの組成物。
6. ６．増粘剤または沈澱防止剤を、アルギナート、カラゲーニン、寒天−寒天、ト ラガカントガム、キサンタンガム、グアールガム、カルルバガム、カラヤガム、 修飾コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロースより、単独 でまたは別の親水コロイドと組み合わせて選択する請求項１〜請求項５記載のい ずれか１つの組成物。
7. ７．組成物が結合剤を含有する請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの組成物 。
8. ８．結合剤がメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセル ロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド ン、ゼラチン、アミドまたは修飾アミドより選択される請求項７記載の組成物。
9. ９．シュークロース、ラクトース、マンニトール、無水ソルビトール、マルトデ キストリン、グリココール、アラニンまたはペンタエリトリトより選択される１ 以上の賦形剤を配合する請求項１〜請求項８記載のいずれか１つの組成物。
10. １０．界面活性剤を含む請求項１〜請求項９記載のいずれか１つの組成物。
11. １１．マイクロカプセル化薬剤を用い、それをイブプロフェン、塩酸アンブロキ ソール、テオフィリンまたは塩化カリウムより選択する請求項１〜請求項１０記 載のいずれか１つの組成物。
12. １２．単位用量の請求項１〜請求項１１記載のいずれか１つの組成物を含有する サッシェ。
13. １３．ｂ）増粘剤または沈澱防止剤、ｃ）炭酸塩または重炭酸塩から選択される 医薬上許容される塩基およびａ）水不溶性またはマイクロカプセル化された薬剤 を混合することからなり、ここで組成物を水と混合した場合に、該薬剤の均質懸 濁液が３０秒以内に得られるように、ｃ＋ｄ：ｂの比率が１：１．５〜１：１５ であり、ｃ＋ｄの量が増粘剤または沈澱防止剤ｂ）の迅速な水和を得るに十分で ある、請求項１〜請求項１２記載のいずれか１つの医薬組成物の製造方法。
14. １４．増粘剤または沈澱防止剤ｂ）が酸ｃ）および塩基ｄ）と同一の粒度分析を 有する請求項１３記載の方法。
15. １５．成分ｂ）、ｃ）およびｄ）を非水性溶媒中に混合し、ついで水溶性賦形剤 に塗布し、混合物を乾燥させ、ついで薬剤と混合する請求項１３または請求項１ ４記載の方法。
16. １６．粒度分析が１５０μｍ以下である請求項１４記載の方法。
17. １７．結合剤が溶解し、成分ｂ）が実質的に不溶である非水性溶媒中に、成分ｂ ）、ｃ）およびｄ）を混合して均質な懸濁液を形成させ、該懸濁液を水溶性賦形 剤に塗布し、乾燥させ、ついで薬剤と混合する請求項１３〜請求項１６記載のい ずれか１つの方法。
18. １８．賦形剤をシュークロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、無 水ソルビトール、マルトデキストリン、グリシン、アラニンまたはペンタエリト リトより選択する請求項１７記載の方法。
19. １９．実質的に実施例１〜４のいずれか１つに記載の請求項１の医薬組成物。