JPH05502243A

JPH05502243A - ３―置換及び３，３―ジ置換４―オキソレチノイン酸及びそれらのエステル

Info

Publication number: JPH05502243A
Application number: JP3515877A
Authority: JP
Inventors: シェリー　フルマー　ワイ
Original assignee: サウザーンリサーチインスチチュート
Priority date: 1990-08-30
Filing date: 1991-08-30
Publication date: 1993-04-22
Also published as: US5124083A; EP0498883A1; WO1992004432A1; EP0498883A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３−置換及び３．３−ジ置換４−オキソレチノイン酸及びそれらのエステル発明の背景本発明は３−置換−４−オキソレチノイン酸及び３．３−ジ置換−４−オキソレチノイン酸及びそれらのエステルに関する。

続く解説の中で、下記式及び定義のセットを育する構造を参照されたい。

構造Ｉ　構造ＩＩａ：　Ｒ＝Ｈ；　レチノイン酸（ＲＡ）　ａ：Ｒ＝Ｈ：　１３−シス−レチノイン酸１）：　Ｒ＝ＣＨ，：　メチルレチノエート　（１３−シス−ＲＡ）（メチルＲＡ）　ｂ　：Ｒ”ＣＨｓ　：メチル１３−シスーレチノエート構造１１■ ａ：Ｒ＝Ｈ：　即ち、針オキソレチノイン酸（４−オキソ−ＲＡ）ｂ：Ｒ＝アルキルまたはアリール基：例えば、Ｒ；メチル（メチル４−オキソレチノイン酸またはメチル４−オキソ−ＲＡ）ある種のレチノイド（ビタミンＡグループの化合物及びそれらの誘導体及び類似体）の投与が動物の上皮組織におけるカルシノーゲンー誘発新形成を防止または減少するであろうこと、及び、オール−トランス−レチノイン酸（構造１ａ）、１３−ノスーレチノイン酸（構造１［ａ）、及びこれらの誘導体及び類似体の幾つかが、新生物発生前の及び前悪性の上皮病変の進行に対する予防効果を示すこと、及び定着したガンに対する治療効果を有するであろうことが知られている。これらのｅｍｅｎｔ）、　Ｖｏｌ、　４３．頁２４６９ｓ−２４７５ｓ（１９８３）　；　Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、　Ｖｏｌ、　２．スポーフiＭ、　Ｂ、　５ｐｏｒｎ）。

グループ（Ａ、　Ｂ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ）およびグツドマンＣＤ、　Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎ）監修、アカデミツクプレス、　ｉｎｃ、　、オーランド、フロリダ、　１９８４．頁３２７−３７１１゜さらには、ある種のレチノイドは幾つかのヒト前悪性疾患及び悪性疾患の治療に効力を示す３例えば、リップｖ　ン（Ｓ、　Ｍ、　Ｌｉ　ｐｐｍａｎ）、ケスラー（Ｊ、　Ｆ、　ｋｅｓｓｌｅｒ）、及びミスケンスＣＦ、　Ｌ、　ＭｅｙｓｋｅｎｓA　Ｊｒ、　）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、Ｖｏｌ、７１．　Ｎｏ、５．頁４９３−５１５（１９８４）を参照されたい。

、さらに、腫瘍細胞の分化を誘導するか、または免疫応答を強化するレチノイドは、ヒトのガンの治療において細胞毒性の抗ガン剤との併用で有用である（例えば、ロータン（Ｌｏｔａｎ）とニコルソン（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ）、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　３７K Ｎｏ、　２．頁１４９−１５４（１９８８）を参照）。臓器培養または細胞培養システムにおける新規のレチノイドのバイオアッセイは、生化学的プロセスにおいて、及び動物モデルにおいて、前悪性、悪性または他のヒトの疾病を予防することまたは治療することに有用であろう化合物を同定する（例えば、スポーフとロバー゛人Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、　Ｖｏｌ、　１．スポーフ（Ｍ、　Ｂ、　５ｐｏｒｎ）、　グループ（Ａ、　Ｂ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ）およびグツドマン（Ｄ。

Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎ）監修、アカデミツクプレス、　Ｉｎｃ、　、オーランド、フロリグ。１９８４．頁２３５−２７９を参照）。

オール−トランス−４−オキソレチノイン酸（構造１［［ａＬこれはオール−トランス−４−ケトレチノイン酸として知られているが、オール−トランス−レチノイン酸（［ａ）の代謝物の一つである［グループとフロリック（Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　Ｆｒｏｌｉｋ）、Ｆｅｄｅｒａｔ】ｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、　Ｖｏｌ、　３８．Ｎｏ、　１１．頁２５２４−２５２７．１９７９：　グループ（Ｒｏｂ■窒狽刀j 等、Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、　Ｖｏｌ、　１９９．Ｎｏ、２．頁３７４−３W３．１９８０、フロリック、Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、　Ｖｏｌ、２．スポーフ（Ｍ、　Ｂ、　５ｐｏｒｎ）、　ｃ７パーツ（Ａ、　８．　Ｒｏｂｅｒｔｓ）およびグツドマン（Ｄ、　Ｓ、　Ｇｏｏｄｍａｎ）監修、アカデミツクプレス、　［ｎｃ、　、オーランド、７ｏリダ、１９８４、頁１７７−２０８を参照）。４−オキソ −ＲＡ（ＩＩＩａ）はＲＡの不活性化生成物であり、体内からのＲＡの排泄の段階であると仮定されている［グループとフロリック（Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｄ　Ｆｒｏｌｉｋ）、グループ等、フロリック、上記の３引用文献〕。

発明の要約続く記載の中で、下記の式及び定義のセットによって示される構造及び化合物番号を参照されたい。

構造［Ｖ構造Ｖ　構造ｖｒ槽構造［Ｉ上記式中、Ｒは低級アルキル基またはアリール基で、Ｒ’及びＲ１は水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アラルケニル基またはアラルキニル基、アルキニル基、及びカルボキシアルキル基からなる群から選ばれる同一または異なる置換基であり、ただし、Ｒ１及びＲ２は同時に両方が水素ではない。好ましくはＲは、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、Ｒ１及び／またはＲ２は水素、１−１０個の炭素原子を含むアルキル基、７〜１０個の炭素原子を含むアラルキル基、３〜７個の炭素原子を含むアルケニル基、９〜１２個の炭素原子を含むアラルケニル基またはアラルキニル基、３〜７個の炭素原子を含むアルキニル基、及び２〜１０個の炭素原子を含むカルボキシアルキル基であり、Ｒ１及びＲ２は同時に両方が水素ではない。

本発明は３−置換及び３．３−ジ置換オール−トランス−４−オキソレチノイン酸及び３〜置換及び３．３−ジ置換１３−シス−４−オキソレチノイン酸及びそれらの低級アルギルエステルである。構造ＩＶ及びＶはそれぞれ、オール−トランス−４−オキソレチノイン酸及びそれらのエステルのこのような誘導体を表す。構造■］及びＶＩＩはそれぞわ、１３−シス−４−オキソレチノイン酸及びそのエステルのこのような誘導体を表す。

これらの化合物はガンの予防に、前悪性疾病の治療に、または単独であるいは他の剤との併用で定着したガンの治療に、このような治療を必要とする個人にこれらの化合物の治療的に有効な量を投与することによって、有用である。

４−オキソ−ＲＡはＲＡの不活性化及び排泄生成物であると仮定されるか、本発明の化合物は特異な薬物動態及び排泄特性を有し、生物学的活性及び毒性学的効果において優れている。

発明の詳細な説明本発明の３−置換−４−オキソレチノイン酸エステル（Ｒ１＝置換基及びＲ２＝水素である構造ＩＶ）は、４−オキソレチノイン酸のアルキルまたはアリールエステル、アルキル化剤、及び強塩基から製造される。そのアルキル化剤は、有機基がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、またはアリール基または例えばエステル基のような極性基を有したそれらの基である、有機ハライドまたは有機スルボネートであってもよい。塩基性触媒はリチウムへキサメチルジンランド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属誘導体、または他の強無水塩基であってもよい。典型的には、その反応は低い温度で進行することができる。目的とする生成物（構造ＩＶ）はクロマトグラフィー法及び再結晶によって単離及びＦｆｆＩＪｌされる。２つの置換基が３位に導入されてもよい（Ｒ’　とＲ２の両者が上述の置換基であるときの構造［Ｖ）。２つの置換基か、３−置換−４−オキソレチノイン酸エステル（構造ＩＶ、　Ｒ’＝置換基及びＲ２＝水素）から出発して、３位−＼の最初の置換基の導入に使用したのと同し方法及び手順を適用して導入されてもよい。代わりに、このような３．３−ジ置換−４−オキソレチノイン酸エステルかアルキル化剤及び塩基の量を増加することによって１操作工程で得られてもよい。

３−置換及び３，３−ジ置換−１３−シス−４−オキソレチノイン厳エステル（構造Ｖｌ）が１３−シス−４−オキソレチノイン酸のエステル（Ｒがアルキルまたはアリール基でＲ１＝Ｒ１＝水素である構造Ｖｌ）から出発することによって、同じ方法及び手順で製造されてもよい。

対応する３−置換及び３，３−ジ置換−４−オキソレチノイン酸（構造Ｖ）及び３−置換及び３，３−ジ置換１３−ソス〜４−オキソレチノイン酸（構造Ｖ［Ｉ）が慣用の方法によってそのエステル（それぞゎ、構造［ＶとＶｌ）を加水分解することで製造されてもよい。

“発明の背景“で述べられたように仮定ではあるが、４−オキソレチノイン酸はレチノイン酸の排泄代謝物であって、３位に置換基を育する類似体（構造１ｖ− Ｖｌυは異なる薬物動態及び排泄特性を有し、生物学的活性において優れていて毒性が少ない。構造ＩＶ−ＶＩ　Ｉによって示されるレチノイドの有用性の証拠は、これらの構造の代表物のガン予防（ガン化学予防的活性）についてのバイオアッセイによって説明される。

ガン細胞の分化の誘導は、ガンの化学的予防の潜在的なモードである。ＲＡ、１３−ノスーＲＡ、及びいくつかの他のレチノイドが、ある種の腫瘍性細胞を最終的に分化した細胞に分化する高度に活性のある誘導因子であることか報告されている。

活性はレチノイドの構造にともなって変わり、ＲＡは最も活性のあるレチノイドの１つである。ストリックランド（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ）とその共同研究者はマウス胚芽カルシノーマ細胞系、Ｆ９細胞がある種のレチノイドによって誘導されて壁在内胚葉に分化されることを明らかにした（ストリックランドとマーダビ（Ｓ、　５ｔｒｉｃｋｌａｎｄとノイドの存在下でのＦ９ｍ胞Ｉこよるプラスミノーゲン活性因子の上昇された放出は、分化のマーカーとなる。本発明のレチノイドの幾つかによるＦ９細胞の分化の誘導は評価されて、その結果はＥＤｓ。値として表■（実施例２４）にまとめられている。

試験された４−オキソレチノイン酸類似体のすべては、低い濃度（ＥＤ、。＝１０−”−＋ｏ−１０モル）で分化を誘導し、ゆえに、マウスＦ９ｊＥ芽カルシノーマ細胞の分化の非常に在勤な誘導因子である。最も活性のある類似体は遊離カルボキシル基を有する。このアッセイの条件下で、エステル誘導体は部分的に加水分解されてカルボン酸となる。

これらの４−オキソレチノイン酸類似体の幾つかは、クラモン（ＣＩａｍｏｎ）等、Ｎａｔｕｒｅ、　Ｖｏｌ、　２５０．頁６４−６６、１９７４；スポーン（Ｓｐｏｒｎ）等、　Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、２６３．頁１１０−１１３゜１９７６＋及びニュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、　Ｖｏｌ、　４０．頁３４１３−３４２５．１９８０）に記載されているハムスター気管臓器培養アッセイで評価された。このバイオアッセイはレチノイドに特異性であり、ビタミンＡ欠乏ハムスターの気管培養において角質生成を転換するレチノイドの能力を評価する。ゆえに、それは上皮細胞の分化を調節するレチノイドの能力の測定であり、“上皮ガンの予防における新規レチノイドの潜在的使用のための前兆となる有意な価値を有すると忠われる”にュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）等、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、　Ｖｏｌ、　４０．頁３４１３−３４２５．１９８の。ハムスター気管システムにおけるこれらの４−オキソレチノイン酸類似体の幾つかのアッセイの結果は表Ｔ１にまとめられている（実施例２５参照）。また、ニュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）等（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、　Ｖｏｌ、　４０．頁３４１３−３４２５．１９８０）によって６種のオール−トランスまたは１３−シスーレチナミドのアッセイで得られたデータは比較のために表［Ｉに含まれる。これらの６種のレチナミドはｉｎ　ｖｉｖｏで膀胱ガン発生を抑制し、４−ＨＰＲ及び１３−シス−４−ＨＰＲはラットにおいて乳ガン発生を抑制した（ムーン（Ｍｏｏｎ）、Ｃａｎｅａｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、　Ｖｏｌ、　４３．頁２４６９Ｓ−２４７５Ｓ（１９８３））。表１１のデータ■A ３−置換−４−オキソレチノイン酸誘導体及び３．３−ジ置換−４−オキソレチノイン酸誘導体がハムスター気管臓器培養アッセイにおいて活性があることを示している。

さらに、これらの構造のタイプ（例えば、実施例１１及び２０）によって表される活性は、表【１の下部に挙げられたガン化学予防的活性を有するレチナミドのこのアッセイにおけるｉｎ　ｖｉｖｏでの活性と匹敵する。

カルソノーゲンー誘発ガンの予防における活性のためのｉｎ　ｖｉｖｏバイオアッセイは、発ガンプロモーター、１２−０−テトラデカノイルフォルポル１３− アセテート（ＴＰＡ）によってマウス皮膚で誘導されるオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ＞の量のレチノイドによる減少に基づく。ベルマ（Ｖｅｒｍａ）等（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　Ｖｏｌ。

３８、頁７９３−８０１．　（１９７８））は、“発ガンを促進する剤、１２− ０−テトラデカノイルフォルポル■３−アセテ−１−（ＴＰＡ）のマウス皮膚への適用は、急速なかつ一過性の上皮オルニチンデカルボキシラーゼ活性の誘導をもたらす”と報告している。かれらはさらに、“レチノイドによるこの酵素活性の抑制は、新規の合成レチノイドの潜在的な予防的活性を評価するための簡便な及び速いｉＨｖｉｖｏ試験となる″と述べている。本発明の４−オキソレチノイン酸の叩Ｃアッセイの結果は表ＩＩＩにまとめられている（実施例２６）。試験された４−オキソレチノイド類似体のすべては、ＴＰＡ−誘導ＯＤＣ活性を減少させた。実施例２−４．８．１１，１７．１８、及び２０−２３の化合物は、ＯＤＣ活性を対照マウスの叩Ｃ活性の２２−４１に減少させ、ゆえに、ガン化学的予防活性のためのこのアッセイにおいて非常に活性がある。

発ガン物質（ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ）ＤＭＢＡのマウス皮膚への適用に続いて発ガンプロモーターＴＰＡの適用は乳頭腫の形成を起こした。マウス皮膚の同じ領域に適用されたある種のレチノイドは、乳頭腫の形成を減少または防止した（例えば、マイヤー（Ｈ，Ｍａｙｅｒ）　、ポラグ（Ｗ、　Ｂｏｌ　ｌａｇ）、ハンニ（Ｈａｎｎｉ）及びルーノ（Ｒ，Ｒｕｅｇｇ）　、Ｅｘｐｅｒｉる。臨床開発のためのレチノイドの選定に使用される。本発明の４−オキソレチノイドの幾つかのアッセイの結果は表ｒ■にまとめらでいる（実施例２７）。試験されたレチノイドは乳頭腫の形成を無処理の対照ラットにおける乳頭腫の形成の２７−８３％に減少させた。これらの試験において、メチル３−メチル−４−オキソレチノエート（実施例２）、メチル３−プロピニル−４−オキソレチノイドト（実施例８）、メチル３．３−ジメチル−４−オキソレチノエート（実施例１１）　、３ −メチル−４−オキソレチノイン酸（実施例２７）　、３−シンナミル−４−オキソレチノイン酸（実施例２２）、及び３．３−ジメチル−４−オキソレチノイン酸（実施例２３）が、試験された４−オキソレチノイドのなかで最も活性のあるものであった。これらの６種のレチノイドのいずれかで処理したマウスにおける乳頭腫の数は、無処理のマウスの乳頭腫の数の２７−４０％であった二または、異なる表現をすると、乳頭腫の形成は６０−７３％まで減せ、　られた。下記の実施例において、レチノイドの製造、単離、精製、及び転移に関与するすべての操作は、窒素またはアルゴンの雰囲気または流れの下で実施された。このような操作のすべてはまた、はの暗い光または写真用暗室の光の中で、できる限り、アルミニウムホイルまたは黒布で覆った容器で実施された。すべてのレチノイドは、　−２０’Ｃまたは一８０°Ｃで密封しシールした容器内でアルゴンまたは窒素雰囲気下で保存された。

融点Ｎｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で加熱された毛細管で測定された。紫外線スペクトル（ＵＶ）はエタノール溶液で測定さね、パーキン−エルｖ　−（Ｐｅｒｋｉｎ− Ｅｌｍｅｒ）ＵＶ−可視−ＮｒＲスペクトロフォトメーターで記録された：最高値がナノメーターで得られた。質量スペクトル（ＭＳ）データは低分離度、電子衝撃スペクトルから取り出され、他に記載のないかぎりヴアリアン（Ｖａｒｉａｎ）／ＩＪＡＴモデル３１１Ａスペクトロメーターで７０ｅＶで測定された。速 −原そ衝撃（ｆａｓｔ−ａｔｏｍ−ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）からのデータはＦＡＢ−ＭＳと記載される。Ｖは分子イオンである：他のピークの幾つかはありそうなフラグメントとして同定さ札例えば、Ｍ−フラグメントとして示される。プロトン核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ［）はニコレット３０ＯＮＢ　Ｎ＆（Ｒスペクトロメータで３００．６４ＭＨｚで測定された：その溶媒は他に記載のないかぎりＣＤＣｌ２である。化学シフト（δ）は内部対照物質であるテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで与えられる。化学シフトの割当は構造Ｉに示された位置番号によって示される。化学シフトの多重度及び位置番号は各化学シフトに挿入的に記載される。Ｓ＝−重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、ｍ；多重、ｄｄ＝二重の二重、ａ＝ニアキシアルｅ＝エクアトリアル。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）がウォーターアソンエートコンポーネントシステム及びヒユーレット−パッカートモデル３３８０−Ｓで、またはヒユーレット−バッカートモデル１０８４Ｂシステムで実施された。ＨＰＬＣが５μ粒度のオクタデシルシリル化シリカ（スフエリソルブ０ＤＳ）を充填したカラムで実施された。他に記載のないかぎり、溶離溶媒は８５：１５のアセトニトリルと１％アンモニウムアセテート水溶液で、アイソクラチックで、ＩｍＬ／分の流速：及び溶離は３４０ｎｍのＷ吸光でモニターされた。

下記の実施例において、すべてのアルキル化はオーブン乾燥したガラス器内でアルゴン雰囲気下で実施された。ファイア−ストーンバルブ（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ　ｖａｌｖｅ）が、反応体を冷反応溶液に添加する時にアルゴンの正圧を維持するために使用された。

実施例１３−置換−４−オキソレチノイン酸メチル（構造■及び■）を調製するための４ −オキソレチノイン酸メチル（化合物ＩＩ［ｂ、　Ｒ＝メチル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（Ｚ５〜５ｍｌ／ｍｍｏ＋）を、滴下ロートから５〜ＩＯ分を要して、−７８℃に維持したリチウム・ヘキサメチルジシラジドの無水ＴＨＦ冷溶液（１〜！、３当量）に加えた。該リチウム・ヘキサメチルジシラジド溶液は、該塩基の１モルＴＨＦ溶液を該塩基１ａｎｏ１当たり１〜３−の無水ＴＨＦで希釈することによって調製したものである。化合物Ｉｂ　（Ｒ＝メチル）の溶液及び該塩基を一７８°Ｃで３０分攪拌し、アルキル化剤（２当量）を添加した。該反応混合液を一７８°Ｃで３０分攪拌し、ゆっくりと室温まで温め、次いで、典型的には、−夜攪拌した。殆どのＴＨＦと過剰のアルキル化剤（十分に揮発性である場合）を減圧下で留去し、残渣に塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて、エーテルまたは酢酸エチルで該水溶液を３回抽出した。該エーテルまたは酢酸エチル溶液を乾燥して（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，）、該有機溶媒を減圧下で留去した。残った粗３−置換−４−オキソレチノイン酸メチルを分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　、重力クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、再結晶、またはこれら操作を順次行うことによって精製した。

２４−の無水ＴＨＦと１７１ｎＩＶのリチウム・ヘキサメチルジシラジド塩基１モルＴＨＦ溶液から１７ｍｎｏｌのリチウム・ヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を調製し、この溶液を一７８°Ｃに冷却した。４８．３ｍｌ’の無水ＴＨＦに溶解した５、０ｇ（１５，２ｎｎｏｌ）の４−オキソレチノイン酸メチルの溶液を、冷却した（−７８°Ｃ）ヘキサメチルノシラジド溶液に攪拌下１０分を要して加えた。得られた混合液を一７８°Ｃで３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（１，８６ｄ、３０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液の温度を室温まで上昇させ、該混合液を一夜攪拌し、次いで、減圧下で瀝縮した。残渣に塩化アンモニウムの飽和溶液（４（７）を加え、該混合液を３０−の酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム及びアルミナを加え、該混合液を攪拌することによって酢酸エチル抽出物を乾燥した。該混合液を濾過し、濾液を減圧下で固体（ｌｉ量４．６９ｇ）になるまで濃縮して、残渣を石油エーテルで磨り潰した二重量４．０５ｇ（７７％収率）　；ａｐ、　Ｉ　２１〜ｌ　２３°Ｃ：ＨＰＬＣ。

９０．５％の化合物ＩＶ、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ，，Ｒ’＝Ｈ０濾過残をエーテル−ペンタンから結晶化させることによって第２晶（３０６ｍｇ）を得た。２つの結晶を併せてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付した。ヘプタン−酢酸エチル（９ユ１）溶出液を薄層クロマトグラフィーでモニターした。薄層クロマトグラフィー上に１スポツトを示したフラクションを併せてエーテル−ペンタンから再結晶した一冷却した溶媒からの黄色結晶の収量、３．１２６ｇ（６０％）　；ｍ、ｐ、　１２５〜１２６°Ｃ：　Ｉｌｌ／Ｚ　３４２　（Ｍ）でのＭＳピーク、　３２７　（Ｍ−ＣＨ，）、　２９５　（Ｍ−ＣＨ，−ＣＨ，ＯＨ）、　２８ R （Ｍ−ＣＯＯＣＨｓ）　：　ＵＶ、、、　３６１ｎｍ（ε５３０００）、　２８５ｎｍ　Ｃｔ：　１２３００）、　２３１ｎｍ　（ε７９０O）；ＨＰＬＣ，９８，１〜９９．６％（８５：１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水）；　’ＨＮＭＲδ１．１４（ｓ、　１７ｅ）、　１．１４（ｄ、３ −ＣＨ，）、１．２４（ｓ、　１６ａ）、１．７１及び１．７６（ＡＢＭスピンシステム、２ａ及び２ｅ）、　１．８５（ｓ、　’１８）、　２．０３（ｓ、　１９）、　２．３６（ｓ、　２０）、　２．５６（ｍ、　３ａ）、３．７２（ｓ、０ｃＨｔ）、　５．８２（１４，未分離ｍ）、　６．２５（ｄ、　１０）。

６．３２（ｓ、　７）、６．３２（ｓ、　８）、６．３５（ｄ、１２）、　６．９８（ｄｄ、　１１）、元素分析：計算　値（Ｃ，、Ｈ，。０．）　；　Ｃ，ｎ、　１５　；　Ｈ，８，８３、測定値＋Ｃ，７７，２２；Ｈ，８，７６゜２９− の無水ＴＨＦに溶解した３、　０　ｇ　（９，１３ｎｎｏｌ）の４−オキソレチノイン酸メチル（Ｉ［［ｂ）の溶液を、９．１３ｎｍｏｌのリチウム・ヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液に加えた。該リチウム・ヘキサメチルジシラジド溶液は、１４．５−の無水ＴＨＦと１モルリチウム・ヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液から、実施例１に記載した如くして調製し、−７８°Ｃに維持したものである。該混合液を３０分攪拌した後、冷却した該混合液に、３−の無水ＴＨＦに溶解した２、７０ｇ（１３，７ｏｎｔｏ　ｌ　）の臭化シンナミルを攪拌しなから加えた。該反応混合液の温度をゆっくりと室温まで上昇させ、該混合液を一夜攪拌した。実施例１に記載したように該反応混合液を処理し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で固体になるまで濃縮した。ヘプタン−酢酸エチル（９：　１）重力溶離液を使用して、シリカゲルカラムで粗生成物をクロマトグラフィーに付した。薄層クロマトグラフィーは、第１フラクシヨン（１，２９ｇ）はこの実施例の表題で挙げた目的の生成物のほかに臭化シンナミルも含有し、第２フラクシヨン（３，１８ｇ）は目的の生成物と僅かな不純物からなることを示した。溶離液としてペンタン−酢酸エチル（９：　Ｉ）を使用して、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで、第１フラクションを２つのフラクションに分離し、臭化シンナミルが混入している該フラッシュクロマトグラフィーの第２フラクシヨンを、再度、同じように処理した。２つのフラッシュクロマトグラフィーカラムから得られたそれぞれの第１フラクシヨン（０，２８ｇ及び０．３３ｇ）を重力力ラムから得られた第２フラクシヨン（３，１８ｇ）と併せ、この臭化シンナミルを含まない全生成物を、ヘプタン及び１．　２．　５または１０％酢酸エチルを含有するヘプタンを連続的に使用した、シリカゲルカラムでの重力クロマトグラフィーによって更に精製した。

殆と純粋な３−シンナミル−４−オキソレチノイン酸メチルを含有するフラクションを併せて濃縮乾固し、残渣（３，５３ｇ；収率８７％）をエーテル−ペンタンから再結晶した：収ｔ２．１７ｇ（５３％）　；ａｐ、７４〜７５°ＣＯ３− シンナミルー４−オキソレチノイン酸メチルのエタノール溶液から溶媒を留去することによって、異なる結晶形が得られた；ｍ、ｐ、８４〜８５°Ｃａｍ／ｚ４４４（λ１）でのＭＳピーク、　４２９　（Ｍ−ＣＨ３）、　３８８．３２７　ＣＭ−’）ンナミル基）、　１１７　（シンナミル基）；ＵＶ、、、　３６２ｎｍ　（ε５３９００）、　２９２ｎｍ　（ｓｈ）、　２８４．５１１１１１　（ ε１３７００）、　２５２ｎｍ　（ε２３V００）；ＨＰＬＣ，９８，２〜９９．５％（８５：１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水）；’ＨＮＭＲδ１．１４（Ｓ、　１７ｅ）、　１．２３（ｓ、　１６ａ）、　１．７０及び１．８３（ＡＢＭスピンシステム、２ａ及び２ｅ）、　１．８７（ｓ、　１８）、　２．０３（ｓ、　１９）、　２．３１（ｍ、シンナミル基のＣＨ２）、　２．３６（ｄ、　２０）、　２．６１（ｍ、　３ａ）、　２．８５（ｍ、　シンナミル基のＣ）Ｉｔ）、　３．７２（ｓ。

ＯＣＨ，）、５．８２（未分離ｍ、　＋４）、　６．２１（ＡＲＭ、スピンシステム、シンナミルの＝ＣＨＣＨ２−のＣＨ）、　６．２５（ｄ、　１０）、　６．３３（ｓ、　７）、　６．３３（ｓ、　８）、　６．３５（ｄ、　１２）、　６．４３（ＡＢl、スピンシステム、シンナミルのＣ，Ｈ，ＣＨ−のＣＨ）、　６．９８（ｄｄ、　１１）、　７．１７−７．３８　（芳香族ＣＨ）。

この化合物は、無水ＴＨＦ中で４−オキソレチノイン酸メチル、リチウム・ヘキサメチルジシラジド及びヨウ化エチルから一般的操作（実施例１）に従って調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；展開溶媒、８：２ペンタン−酢酸エチル）またはカラムクロマトグラフィーによって及びエーテル−ペンタンまたはエーテル−ヘキサンからの再結晶によって精製した　ｆｆ１．　ｌ）、　９７〜９９°Ｃ；ｍ／ｚ３５６　（Ｍ）でのＭＳピーク、　３４１　（Ｍ−ＣＨｓ）、　２９７　（Ｍ−ＣＯＯＣＨ，）　；　ＵＶ、、、　３６０％ｍ　（ε５４０００）、　２８４％ｍ　（ε１２７００）、　２３０％ｍ　Ｃｅ　８２００）　；　ＨＰＬＣ，９９，７〜ｌ　Ｏ０％（８５：１５アセトニトリル−２％酢酸アンモニウム水）；’ＨＮＭＲδ０．９４（ｔ、　３−エチルのＣＨｓ）、−１，１６（ｓ、　１７ｅ）、　１．２３（ｓ、　１６ａ）、　１．３９（ｍ、　３−エチルのＣＨ，）。

１．６９及び１．８０（ＡＢＭスピンシステム、２ａ及び２ｅ）、　１．８５（ｓ、　１８）、　１．９７（ｍ、　３−ｘチルのＣＨ２）、　２．０３（ｓ、　１９）、　２．３６（ｄ、　２０）、　２．３６（ｍ、　３ａ）、　３．７２（ｓ、　ＱＣ）Ｉｓ）、　T．８２（未分離ｍ、　＋４）、　６．２５（ｄ、　１０）、　６．３３（ｓ、　７）、　６．３３（ｓ、　８）、　６．３６（ｄ、　１２）、　６．９S（ｄｄ。

３−イソプロピル−４−オキソレチノイン酸メチル（化合物ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ，。

Ｒ’　＝　（ＣＨＳ　）　ｔ　ＣＨ−、Ｒ”　＝　Ｈ）実施例１に記載した操作に従い、４−オキソレチノイン酸メチルをヨウ化イノプロピルと処理した。粗生成物を分取シリカゲルＴＬＣ，（展開溶媒、８・２ヘキサン−酢酸エチル）によって精製した。３−イソプロピル−４−オキソレチノイン酸メチル（Ｃｔ４Ｈｚ４０ｓ）の純品を先端のバンドから得、マススペクトル分析によって同定した：分析ＴＬＣ，Ｉスポット；　ｍ／ｚ　３７０　ＣＣｔｔＨ２４０３のＭ）でのＭＳピーク、３５５　（Ｍ−ＣＨ２）、　３３８　（Ｍ−ＣＨ，ＯＨ）、　３２３　（Ｍ−Ｃ）１．−ＣＨ，ＯＨ）。

実施例６３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソレチノイン酸メチル（化合物ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ，。

Ｒ’＝（ＣＨ２）Ｉｃ−、Ｒ”＝Ｈ）実施例１に記載した操作に従い、４−オキソレチノイン酸メチルをヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルと処理した。全粗生成物のマススペクトル分析は、それがｔｅｒｔ− ブチル誘導体（化合物ＩＶ；Ｒ＝ＣＨ２，Ｒ’＝（ＣＨ，）ＪＣ−、Ｒ２＝Ｈ）を含有していることを示した；　ａ／ｚ　３８４　（Ｃ２ＨＩＯＨ：ｂのＭ）でのＭＳピーク、　３６９　（３１１４−ＣＨｓ）、　３２８（４−オキソレチノイン酸メチルのＭ）、　３１３　（３２Ｂ−ＣＨ，）、、　２８１　（３２８− Ｃ）１．−ＣＨ，ＯＨ）。

この化合物は、実施例１に記載した一般的操作に従い、４−オキノーレチノイン酸メチル及び臭化アリルから調製した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒として９・１ペンタン−酢酸エチルを使用し、シリカゲルで行った）後にエーテル−ペンタンから再結晶することによって精製した：ｍ、ｐ、９５〜９６’Ｃ，ＨＰＬＣ，９９，４〜１００％（８５：１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水）　；　ｍ／ｚ　３６８　（Ｍ）でのＭＳピーク、　３５３　（Ｍ−ＣＨり、　３３６　（Ｍ−ＣＨ３０Ｈ）。

３２１　（Ｍ−ＣＨ，−Ｃ）１３０！（）　；　ＵＶ、、、　３６１％ｍ　（ε ５３５００）、　２８５％ｍ　（ε１２８００）、　２３１唐■ （ε８３００）　；　’ＨＮＭＲδ１．１５（Ｓ、　１７ｅ）、　１．２３（Ｓ、　１６ａ）、　１．６４及び１．８０（ＡＢＭスピンシステム、２ａ及び２ｅ）、　１．８６（ｓ、　１８）、　２．０３（ｓ、、　１９）、　２．１０（ｍ、　−ＣＨｔＣＨ＜ＨＪ、　２．３６（ｄ、　２０）、　２．５２（ｍ、　３ａ）；　２．７４（ａ　−ＣＨｔＣＨ＝ＣＨＪ、　３．７５（ｓ、　ＱＣ）ｌ−j 、　５゜０７（ｍ、　ＣＨ，＝ＣＨ−ＯＨ，−）、　５，８０（ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ”ＣＨｔ）、　５．８１（未分離ａ　１４）、　６．２５（ｄ、@ＩＱ）。

６．３２（ｓ、　７）、　６．３２（ｓ、　８）、　６．３６（ｄ、　１２）、　６．９８（ｄｄ、　１１）。元素分析２計算値（Ｃ２，Ｈ３１０３）　：Ｃ，７Ｂ、２２；Ｈ，８，７５、測定値、　Ｃ，７８，０４、Ｈ，８，７８゜かかる実験から、１．０９２ｇの４−オキソ−レチノイン酸メチルから２８８■（ＨＰＬＣ，９９，４％）の再結晶した４−オキソ−３−（２−プロペニル）レチノイン酸メチルか得られた。濾過残をペンタンで磨り潰して、１７９■（ＨＰＬＣ，９９，６％）か得られた。総合収率、３８％。

この化合物は、実施例１に記載した一般的操作に従い、４−オキソ−レチノイン酸メチル（１，５１ｇ、　４．６％ｗｎｏｌ）及び臭化２−プロピニル（８２０ｍｇ、６．９Ｂｗｎｏｆ）から調製した。粗生成物を、溶離溶媒としてペンタン −酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムでのフラッソユクロマトグラフイーによって精製した。４−才キソー３−（２−プロピニル）レチノイン酸メチルを含有するフラクシヨン（ＴＬＣで確認した）を併せ、減圧下で濃縮して黄色固体を得た（０．８１ｇ）。

これは、エーテル−ペンタンから再結晶したものである　収量５３６■（３２％）；ｍ、９．１１７〜ｌ　ｌ　９°Ｃ：　ｍ／ｚ　３６６　（Ｍ）でのＭＳピーク、　３５１　（Ｍ−ＣＨ，）、３３４　（Ｍ−ＣＨ３０Ｈ）、　３９１　（Ｍ −ＣＨ２０Ｈ−ＣＨ，）、　３０７　（Ｍ−ＣＯＯＣＨ３）　；　ＨＰ　Ｌ　Ｃ，９８，５〜１００％（８５１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水）　；　ＵＶ１．．３６２％ｍ　（ε５３４００）、　２８６％ｍ　（、！　！２９００）、　２３１％ｍ　（ε８０００）　；　’ＨＮＭＲδ１．１９（ｓ、１７ｅ）。

１．２７（ｓ、　１６ａ）、　１．８１及び２．０７（ＡＢＭスピンシステム、２ａ及び２ｅ）、　１．８６（ｓ、　１Ｂ）。

１．９８（ｔ、　ＣＨ＝Ｃ−）、　２．０３（ｄ、＋９）、　２．３２及び２．８２（いずれもｍ、　ＣＨ＝ＣＣＨ，−のＣＨ，）。

２．３６（ｄ、　２０）、　２．６６（ｆｆＬ３ａ）、　３．７２（Ｓ、　ＯＣＨ３）、　５．８２（未分離ｔｒＬ１４）、　６．２６（ｄA　１０）。

６．３４（ｓ、　７）、　６．３４（ｓ、　８）、　６．３６（６，１２）、　６．９８（ｄｄ、　１１）、元素分析２計算値（Ｃ２，Ｈ，。０２）　；　Ｃ，７８，６５；　Ｈ，８，２５、測定値；　Ｃ，７８，４２；　Ｈ，８，４６゜実施例９４−才キソー３−（フェニルメチル）レチノイン酸メチル（化合物ＩＶ；Ｒ＝ＣＨ＝、Ｒ’＝Ｃ−Ｈ５ＣＨ２−、Ｒ’＝Ｈ）４−才キソー３−（フェニルメチル）レチノイン酸メチルを、実施例１に記載した一般的操作に従い、４−オキソ− レチノイン酸メチル及び臭化ベンジルから調製し、カラムクロマトグラフィーによって精製した：収量、３９０ｍｇの４−オキソ−レチノイン酸メチルから３１３■（６３％）；ＨＰＬＣ，９７，５％、試料はエーテル−ヘキサンから再結晶したものである・ｉｐ、９３〜９５℃：ｍ／ｚ４１Ｂ（Ｍ）でのＭＳピーク、　４０３　（Ｍ−ＣＨ２）、　３８６　（Ｍ−ＣＨ，ＯＨ）、　３７１　（Ｍ−ＣＨ，０Ｈ−ＣＨ２）　：　’ＨＮＭＲδ１．０９（Ｓ、　１７ｅ）、　１．１３（Ｓ、　１６ａ）、　１．６２及び１．６５（ＡＢＩＪスピンシステム。

ム及び２ｅ）、　１．８６（ｓ、　＋８）、　２．０２（ｄ、　１９）、　２．３６（６，２０）、　２．４８及び３．４９（ＡＢＡＩスピ■ システム、　Ｃ−Ｈ５ＣＨｚのＣＨｔ）、　２．７３（ｍ、　３ａ）、　３．７２（ｓ、　ＯＣＨ＊）、　５．８２（未分離ｍ、　＋４）。

６．２５（ｄ、　］０）、　６．３２（ｓ、　８）、　６．３３（ｓ、　７）、　６．３５（ｄ、　１２）　６．９８（ｄｄ、　１１）、　V．１７−７．３２（ン香側Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃｚ−Ｈ２４０−）　；　Ｃ’、　８０．３４　；　Ｈ，８，１９、測定値：０゜８０．３６　：Ｈ，７，９５゜ＩＶ、Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ’＝Ｃ２ＨｓＯＣＯＣＨ，−、Ｒ”＝Ｈ）実施例１に記載した操作に従い、４−オキソレチノイン酸メチルをブロム酢酸エチルと処理した。粗生成物を分取シリカゲルＴＬＣ（展開溶媒、９：ｌペンタン−酢酸エチル）で精製した：　ｍ／ｚ　４１４　（Ｍ）でのＭＳピーク、　３９９　（Ｍ−Ｃ）！、）、　３６８（Ｍ−Ｃ２ＨＩＯＨ）　：ＨＰＬＣ，９９，４％（８５：１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水、均一条件（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ））。

８ｆｎｌの無水ＴＨＦに溶解した９　６２ｍｇ　（１７ｍｍｏｌ）の３−メチル −４−オキソレチノイン酸メチルの溶液を、２−の無水ＴＨＦと１モルリチウム・ヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液から調製した、冷却した（−７８℃）リチウム・ヘキサメチルジンラジド溶液（３，２ｍｍｏｌ）に１０分を要して加えた。この赤色混合液を一７８°Ｃで３０分攪拌し、約０．２−のヨウ化メチルを加えた。該混合液を一７８℃で３０分攪拌し、ゆっくりと室温まで温め、−夜攪拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、濃縮した混合液に塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５１ｎｌ）を加え、得られた混合液を２５１ｎｌのエーテルで３回抽出し、該エーテル抽出液を硫酸マグネシウムを乾燥、濾過し、濾液からエーテルを減圧下で留去した。残渣（０，８３ｇ）をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに付した。溶離溶媒は、ペンタン、９７．３ペンタン−酢酸エチル、及び９４：６ペンタンー酢酸エチルを連続的に使用した。溶離画分を３つのフラクシヨンにまとめ、第４のフラクションをニーチル−ペンタンから再結晶した二重量、２８９■；ＨＰＬＣ，９４，３％３，３−ジメチル−４−オキソレチノイン酸メチル。エーテル−ペンタンからのこの物質の再結晶により、ＨＰＬＣで分析して９８．８％（８５：１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水）の３．３−ジメチル−４−オキソレチノイン酸メチルが得られた　ｍ、ｐ、　１０１〜１０２℃；　ｍ／ｚ　３５６　（λ］）でのＭＳピーク、３４１　（Ｍ−ＣＩ（３）、　３２４　（Ｍ−Ｃ）１．０）１）、　３０９　（＾１−ＣＨ，−Ｃ）１．０）１）、２９７　（ｕ−ｃｏｏｃＨｘп@；　Ｕｖ、；、　３６１％ｍ　（ε５１７００）、　２８６％ｍ　（ε１２３００）、　２３０％ｍ　（ε８０００）　；、’ＨＮＭＲδ１．１８（Ｓ、３位の２個のＣＨ３）、　１．２２（Ｓ、　１７ｅ及び１６ａ）、　１．７８（ｓ、　２ａ及び２ｅ）、　１．８８（ｓ、　１８）。

２．０３（ｄ、　１９）、２．３６（ｄ、　２０）、　３．７２（ｓ、　０ＣＨｓ）、　５．８２（未分離ａ　１４）、　６．２５（ｄ、　P０）。

６．３５（ｓ、　７）、　６．３５（ｓ、　８）、　６．３６（ｄ、　＋２）、　６．９９（ｄｄ、　１１）。元素分析：計算値（Ｃｚ　３Ｈ！　ｔＯ＊）　：　Ｃ，７７、４８；　Ｈ，９，０５、測定値；　Ｃ，７７、５０；　Ｈ，９，０７゜クロマトグラフィーカラムからの第２及び第３フラクシヨンはそれぞれ６２％及び５２％の３，３−ジメチル−４−オキソレチノイン酸メチルを食前していることが分かった。

反応混合液を室温で一夜攪拌しなかったことを除いては、実施例１に記載した操作に従い、ＴＨＦ中の３−プロピニル−４−オキソレチノイン酸メチルを１．５当量の臭化プロピニルとトルエン中で処理した。ＴＬＣで出発物質と目的のジブロビニル誘導体の両方を食前していることが示された粗生成物を、分取シリカゲルＴＬＣ（展開溶媒は、ペンタン、９０％ペンタン−酢酸エチル、ｌ：ｌペンタン−酢酸エチル、及び酢酸エチルを連続的に使用）で精製した。ジプロビニル誘導体を中間のバンドから抽出し、追加のジブロビニル誘導体を、最初の分取ＴＬＣプレートの先端のバンドから抽出した物質のＴＬＣで、同様の方法で得た：両試料のＨＰＬＣ，９６〜９７％。いずれかの試料を更にエーテル−ペンタンから再結晶した：　ＵＶ、、、　３６２ｎｍ　Ｃｅ　５２５００）、　２８８ｎｍ　Ｃｅ　１５５００）、　２３０−２２０ｎｍ　（、Ｅ　１１５００）　；ＨＰＬＣ，９９，２％（８５・１５アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水、均一条件）；’ＨＮＭＲδ１．２７（ｓ、　１６ａ及び１７ｅ）、　１．９０（ｓ、　１８）、　２．０３（ｄ、　＋９）、　２．０５（ｔ、プロピニルのＣ）ｌ）、　２．１５（ｓ、　２ａ及び２ｅ）、　２．３６（ｄ、　２０）、　２．５４（香A プロピニルのＣＨ２）、　２．６０（ｍ、プロピニルのＣＨ２）、　３．７２（ｓ、　ＯＣＲ，）、　５．８２（未分離ｍ。

１４）、　６．’２７（ｄ、　１０）、　６．３３（ＡＢスピンシステムのＡ部分、　？）、　６．９８（ｄｄ、　１１）。

実施例１３メチル−３−シンナミル−３−メチル−４−オキソレチノエート（化合物ＩＶ；Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ，，Ｒ，讐ＣＩＨＳＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）実施例１の方法に従い、メチル−３−メチル−４−オキソ−ＲＡを、無水ＴＨＦ中で、リチウムへキサメチルジシラジド１．２当量とシュウ化シンナミル２当量を用いて処理した。反応混合物の温度を、１時間かけて室温に上げた後、さらにリチウムへキサメチルジシラジド１当量（胆、）を加えた。この混合物を一７８℃に冷却し、３０分間攪拌し、室温になるまで温め、−晩攪拌した。通常行うように、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣを連続的に使用することにより精製した。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった：　ＩＪＶ、、、　３６１　ｎｍ（ε５０７００）、　２９２　（ｓｈ）、　２８５　ｎｍ　（ε１４４００）、　２５２　ｎｍ　Ｃｅ２３６００）　；　’ ＨＮＭＲδ１．２１　（ｓ、第３位のＣＨ２）、　１．２２　（Ｓ、　１７ｅ）、　１．２４　（ｓ、　１６ａ）。

１．６８及び１．９５（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）、　１．９０　（３，１８）、　２．０３　（ｄ、　＋９）。

２．３６　（ｄ、　２０）、２．４２　及び　２．４９．　（ｍ、　シンナミルのＣＨｔ　）、　３．７２　（ｓ、　０ＣＨ−）。

５．８２（非分解ｍ、　１４）、　６．＋６　（ＡＢＩＪ！スピン系　シンナミルのＣ）ｌ＝ｃＨｃＨ，のＣＨ）。

６．３９（ＡＢＭ！　スピン系、シンナミルのＣ）（＝ＣｓＨｉＣＨのＣＨ）、　６．２５　（ｄ、　１０）、　６．３５　（ｓ。

７　及び８）、　６．３５　（ｄ、　１２）、　６．９８（ｄｄ、　１１）、　７．１２−７．３８　（ｍ、芳香族ＣＨ）、　Ｃ＊＋Ｈ！−nｘの分析値：　Ｃ，８１，１８；　Ｈ，８，３５，実測値：Ｃ，８１，１３；　Ｈ，８，４０メチル１３−シス−ＲＡ（構造１１ｂ　）（４７３■）、石油エーテル６４ｍ１及び酸化マグネシウム５．６６ｇの混合物を、室温で一晩、勢いよく攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を追加の酸化マグネシウム４．７ｇと５時間、攪拌し、この混合物を濾過した。ＴＬＣが、吸着された生成物すべてが抽出されてことを示すまで、両方の酸化マグネシウム残渣を、メタノールで繰り返し洗浄した。このメタノール洗浄液を、真空中で乾燥物になるまで濃縮し、４００ ■の残渣を得た。この粗生成物に、水（１０％）で不活化したアルミナのカラムを用いてクロマトグラフィーを行った。

ペンタン−エーテル（９：１）を用いてカラムの溶出を行い、僅かな不純物を含むメチル１３−シス−４−オキソレチノエー）　２４０ｍｇを得た。この物質を分取ＴＬＣ（展開溶媒；９，１ペンタン−酢酸エチル）によって、さらに精製することができた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった：　ＦＡＢ　ＭＳ、　ｍ／ｚ　３２９　（Ｍ＋Ｈ）。

３１３　（Ｍ−ＣＨり、　２９７　（Ｍ−ＯＣＨ３）：　’ＨＮＭＲδ１．１９　（ｓ、　＋６及び１７）、　１．８５　（３，１８）。

１．８６　（ｔ、　２）、　２．０２　（ｄ、　１９）、　２．０８　（ｄ、　２０）、　２．５１　（ｔ、　３）、　３．７１　（Ｓ、　OＣＲ３）。

５．６９（非分離ｍ、　＋４）、　６．３３　（ｓ、　８）、６．３４　（ｓ、　７）、　６．３６　（ｍ、　１０）、　６．９６　（ｄｄB ＩＩ）、　７．８４　（ｄ、　１２）。

実施例１５メチル１３−シス−３−メチル−４−オキソレチノエート（化合物Ｗ　；　Ｒ＝　Ｒ’＝Ｃ１（、、Ｒ。

・Ｈ）無水ＴＨＦ（１，３ｍｌ）を溶媒とするメチル１３−シス−４−オキソレチノイン酸（１３０■）の溶液を、無水ＴＩＰ　０．６５　ｍｌと、ＴＨＦを溶媒とするリチウムへキサメチルジシラジドの１モル溶液０．４６ｍ１からなる７８°Ｃに保った溶液に、５分間で加えた。

ヨウ化メチル−無水トルエン（ｌ：３）の溶液０．３８ｍ１を加え、攪拌した冷混合物とした。得られた反応混合物を一７８°Ｃで、１．５時間攪拌し、次いでゆっくりと温め室温にした。この混合物を真空中で濃縮し、過剰なヨウ化メチルを除去し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣に、シリカゲルで、分取ＴＬＣ（展開溶媒、９．１ペンタン−酢酸エチル）を行い、精製した。この生成物食前バンドを酢酸エチルで溶出し、酢酸エチル濾液を蒸発させて乾燥物にした。

この残渣を石油エーテルとともに磨砕し、濾過して集め、真空中で乾燥した。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった：融点８５〜８７°Ｃ；　ＨＰＬＣ，９８〜９９％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳピーク：＋ｕ／ｚ　３４２　（Ｍ）、　３２７　（Ｍ−ＣＨ，）、　２９５　（Ｍ−ＣＨｓ−ＣＨ，ＯＨ）、　２８３　（Ｍ−ＣＯＯＣＨ，）；　Ｕu、、、３６３　ｎｍ（ε４７７００）　２８５　ｎｍ（ε１３５００）、　２３１（ε９４００）　；　’ＨＮＭＲδ１．１４　（ｓ、　＋７ｅ）。

１．１５　（ｄ、　３−ＣＨｚ）、　１．２５　（ｓ、　１６ａ）、　１．７２及び１．７６　（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）。

１．８５　（ｓ、　＋８）、　２．０２　（ｓ、　１９）、　２．０８　（ｄ、　２０）、　２．５５　（ｍ、　３ａ）、　３．７１　（ｓA　０ＣＨ３）。

５．６９（非分離ｍ、　１４）、　６．３２　（Ｓ、　８）、　６．３３　（Ｓ、　７）　６．３６　（ｍ、　１０）、　６．９６　（ｄｄA　＋１）。

７．８３　（ｄ、　１２）、　Ｃｔ＆。０．・ｔ／４８ｔｏの分析値：Ｃ，７６，１５；　Ｈ，８，８６，実測値Ｃ，７６，１４：３−置換及び３，３−ジ置換 −４−オキソレチノイン酸（構造■及び■）：常法構造式■及び■で表される３ −ｉｔ換−４−オキソレチノイン酸エステル及び３．３−ジ置換−４−オキソレチノイン酸を、後述する常法により、塩基性溶液中で加水分解し、対応する４− オキソレチノイン酸を得た。９０％エタノールを溶媒とし、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム（エステル１モル当たり１．２モル）を含む前記エーテルの溶液を、アルゴン又は窒素雰囲気下で、６０℃で約１時間、加熱した（加水分解の経過をＴＬＣでモニターすることができる。反応混合物を室温に冷やし、次いで、ヘキサン、ペンタン又はエーテルで抽出し、中性の物質を除去した。次いで水性の層を約ｐＨ３に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチル又はエーテル抽出した。有機抽出物を乾燥（例えば、Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、濾過し、真空中で濃縮し、固体の残渣を得た。この残渣を有機溶媒から再結晶させるか、又は塩基性溶液の酸性化により精製した。

常法（実施例１６）によって得た粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった・融点２１０〜２１ピＣ；ＨＰＬＣ１００％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳピーク；ｍ／ｚ　３２８０１）、　３１３　（Ｍ−ＣＨ２）、　２９５　ＣＭ−ＣＬ−ＨｔＯ）：　’ＨＮＭＲδ１．１４　（ｓ、　１７ｅ）、１．P ５（ｄ、　３−ＣＨ５）、　１．２４　（Ｓ、　１６ａ）、　１．７１及び１．７６（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）。

１．８５　（３，１８）、　２．０３　（Ｓ、　１９）、　２．３７　（Ｓ、　２０）、　２．５６　（ｍ、　３ａ）、　５．８４　（非分■香B １４）、　６．２６　（ｄ、　１０）、　６．３３　（ｓ、　７及び８）、　６．３８　（ｄ、　１２）、　７．０３　（ｄｄ、　１１）、@１０．９（広域、Ｃ００Ｈ）、　ＣｕＨｚｓＯｓの分析値：　Ｃ，７６，７９，Ｈ，８，５９，実測値：　Ｃ，７６゜５７：常法（実施例１６）によって得た粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった。融点２１４〜２１６°Ｃ；　ＨＰＬＣ９９〜１００％（アセトニトリル −１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　λＩｓビーク；　ｎｖ’ｚ　３４２　（Ｍ）、　３２７　（Ｍ−ＣＨｚ）、　３０９　（Ｍ−Ｃ）ｌｌ−ＨｔＯ）：　２９８．２８３：　’Ｈｍ（Ｒ■O．９４（ｔ、３−エチルのＣＨ３）川、１６　（Ｓ、　１７ｅ）、　１．２３　（Ｓ、　１６ａ）、１．３９　（ｍ、　３−エチルのＣＨＩ）。

１．６６及び１．８０　（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）、　１．８５　（ｓ、　１８）、　１．９７　（ｍ、　３−ｚチルのＣＨｚ）、　２．０３　（ｓ、　１９）、　２．３６　（ａ　３ａ）、　２．３７　（６，２０）、　５．８４　（非分離ｍ、　＋４）B ６．２６　（ｄ、　１０）、　６．３４　（ｓ、　７及び８）、　６．３８　（ｄ、　１２）、　７．０２　（ｄｄ、　１１）、　ＣｚＪｉB０゜の分析値：　Ｃ，ｎ、＋５：　Ｈ，８，８３，実測値：　Ｃ，７７，０４；　Ｈ，８，８６゜常法（実施例１６）によって得た粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった。融点１９５〜１９６°Ｃ；　ＨＰＬＣ１００％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳピーク。

ｍｊｚ　３５４　（Ｍ）、　３３９　（Ｍ−ＣＨｔ）、　３２１　（Ｍ−ＣＨｓ −ＨｚＯ）；　’ＨＮＭＲδ１．１５　（Ｓ、　１７ｅ）、@１．２３（ｓ、　１６ａ）、　１．６４及び１．８０　（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）、　１．８６　（ｓ、　１８）、　２．０４（Ｓ、　＋９）、　２．１０　及び２．７４（ａ　プロペニル基のＣＨｔ）、　２．３７　（ｄ、　２０）、　２．５２　（ｍ。

３ａ）、　５．０４　及び５．０６（ｍ、プロペニル基の−ＣＨ＝ＣＨ２のＣＨ２）、　５．８０　（ｍ、プロペニル基のＣＨ）、　５．８４　（非分離ｍ、　１４）、　６．２６　（ｄ、　１０）、　６．３４　（３，７及び８）、　６．３８（ｄ、　１２）、　７．０３　（ｄｄ、　１１）、　ＣｕＨｓ。０２の分析値：　Ｃ，７７，９２；　Ｈ，８，５３実測値　Ｃ１ｎ、９７：　Ｈ，８，５８゜常法（実施例１６）によって得た粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった　融点２１１〜２１３°Ｃ；　ＨＰＬＣ９８７％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳピーク。

ｍｊｚ　３５２　（Ｍ）、３３７　（Ｍ−ＣＨ，）、　３１９　（Ｍ−ＣＨ，− ）１２０）；　’ｌ（Ｎ！ｔｌＲδ１．１９　（ｓ、　＋７■j、１．２７（Ｓ、　１６ａ）、　１．８１及び２．０６　（ＡＢＭスピン系、２ａ及び２ｅ）、　１．８６　（ｓ、　１８）、　１．９８（１，プロペニルのＣＨ）、　２．０４　（ｓ、　＋９）、　２．３３　及び２．８３（ｍ、　プロペニルのＣＨ，）。

２．３７　（ｄ、　２０）、　２．６６　（ｍ、３ａ）、　５．８５　（非分離ｍ、　１４）、　６．２７　（６，１０）、　６．３５　（刀A　７及び８）、　６．３９　（ｄ、　１２）、　７．０３　（ｄｄ、　１１）、　Ｃ２コＨ２，０□の分析値　Ｃ，７Ｂ、３７：　Ｈ，８，０１実測値・Ｃ，７８，３２：　Ｈ２Ｓ、０８常法（実施例＋６）によって得た粗生成物を、酢酸エチルから２回再結晶させた。

得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった。融点２０９〜２１０°Ｃ、ＨＰＬＣ９９〜１００％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳビーク：　ｍｊｚ　４０４　（ＩＪ）、　３８９　（Ｍ−ＣＨｓ）、　３７１　（Ｍ−ＣＨｓ−Ｈ，Ｏ）；　’ＨＮＭＲδ１．０９　（３，１Vｅ）。

１．１３　（３，１６ａ）、　１．６１及び１．６５　（ＡＢＩＪスピン系、２ａ及び２ｅ）、　ｔ、ｓｓ　（ｓ、　１ｇ）。

２．０３　（ｓ、　１９）、　２．３７　（ｄ、　２０）、　２．４８　（ｍ、ベンジルのＣＨり、　２．７４　（ａ　３ａ）、　３．４９甑ベンジルのＣＨ，）、　５．８４　（非分離ｍ、　１４）、　６．２６　（ｄ、　１０）、　６．３３　（Ｓ、　７及び８）。

６．３８　（ｄ、　１２）、　７．０２　（ｄｄ、　１１）、　７．．１４−７．３４　（芳香族ＣＨ）、　ＣｔＪ２＊Ｏｓの分析値・　ＣR ８０、＋６；　Ｈ，７，９７，実測値：　Ｃ，８０，６３：　Ｈ，８，０９゜常法（実施例１６）と同様の方法によって得た粗生成物を、酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった：融点１９７〜１９８”Ｃ；　ＨＰＬＣ９８〜９９　％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）、ＭＳ　ビーク；　ｍｊｚ　４３０　（Ｍ）、　４１５　（ＩＪ−ＣＨＩ）、　３９７　（Ｍ−ＣＨ，−ＨｔＯ）：　３８６．３７４．　’ gＮ諏６１．１４　（３，１７ｅ）、　１．２３　（Ｓ、　１６ａ）、　１．７１及び１．８３　（ＡＢＭ　スピン系、２ａ及び２ｅ）、　１．８７（ｓ、　１８）、　２．０４　（５，１９）、　２．３１　（ａ　シンナミルのｃｕｔ）、　２．３７　（ｄ、　２０）B ２．６１　（ｍ、３ａ）、　２．８５　（ａ　シンナミルのＣＨＩ）、　５．８４　（非分離ＩＩＬ１４）、６．２１　（Ａａｌｔスピン系、シンナミルの＝ＣＨＣＨ，−のＣＨ）、　６．２５　（ｄ、　１０）、　６．３４　（ｓ、　７及び８）。

６．３８　（ｄ、　１２）、　６．４２　（Ａ関、スピン系、フェニル−ＣＨ＝のＣＨ）　、　７．０３　（ｄｄ、　１１）、　７．１５−７．４０　（芳香族ＣＨ）、　Ｃ２，Ｈ，、Ｏ，の分析値　Ｃ，８０，８９；Ｈ，７，９６，実測値、Ｃ１８０，８２；　Ｈ，８，００゜常法（実施例１６）同様の方法によって得た粗生成物を、エタノール−酢酸エチル、次いで酢酸エチルから再結晶させた。得られた化合物を分析した結果は次のとおりであった：融点２２６〜２２８°Ｃ；　ＨＰＬＣ１００％（アセトニトリル−１％酢酸アンモニウム水溶液８５：１５）　；　ＭＳ　ビーク；　Ｉｌｌ／Ｚ　３４２　（Ｍ）、　３２７　（Ｍ−ＣＨ，）、　３０９（Ｍ−ＣＨ３−Ｈ，０）：　’ＨＮＭ’Ｒδ１．＋８　（ｓ、　２第３位のＣＨ，基）、　１．２２　（ｓ、１７ｅ及び１６ａ）。

１．７９　（ｓ、　２ａ及び２ｅ）、’　１．８８　（ｓ、　＋８）、　２．０４（ｄ、　１９）、　２．３７　（ｄ、　２０）、　５．８S　（非分離ｍ、　１４）、６．２７　（ｄ、　１０）、　６．３６　（３，７及び８）、　６．３８　（ｄ、　１２）、　７．０３　（ｄｄ。

ＩＩ）、　ＣｚＪｓｏＯｓ　（７）分析値：　Ｃ，Ｔ１．１５：　Ｈ２Ｓ、　８３．実測値：　Ｃ，７７，２３：　Ｈ，８，８４゜４−オキソレチノイドの分化潜在性の評価を、胚芽力ルンノーマ細胞系Ｆ９を用いて行った。レチノイドの存在下でＦ９細胞によって放出されるプラスミノーゲン活性因子の評価が、壁在内胚葉に分化を誘導するマーカーである（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ　ａｎｄＭａｈｄａｖｉ、　Ｉｏｃ、　ｃｉｔ、　：　５ｔｒｉｃｋｌａｎｄ　ａｎｄ　Ｓａｗｅｙ、　ｌｏｃ、　ｃｉｔ、）。Ｆ９細胞を、細胞密x ｌＸ１０’個／ｍｌで、レチノイドｌ０−７．１０−’、ｌＯ−〇、１０−１０及びｔｏ−１１モルの存在下、又は不存在下で、４ｇ間培養した。等分した採取液（２０μＩ）を、プラスミノーゲン０．１３ａＭ　、　Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ｐ−＝トロアニリン（プラスミンの合成基質）　、Ｔｗｅｅｎ　８０　０．１％及びフィブリノーゲンフラグメント２５μｇと混合し、トリスＨＣＩで最終容量を０．２ｍｌとした（ｐＨ７，５）。５°Ｃで４時間、インキュベートした後、ｐ−ニトロアニリンの産生を、４０５　ｎｍの吸光度により測定した。２連で行った実験から得られた平均吸光度を、濃度（モル濃度）に対してプロット（片対数プロット）した。ＥＤｓ。値を、最大吸光度と最低吸光度の間の中心点を見出すことにより、決定した。このアッセイの結果を表１にまとめた。

４−オキソレチノイドを、ビタミンＡ欠乏ハムスターから得た気管の臓器培養における鱗状変質形成及び角質化を転換する能力について評価した。その方法及び操作は、５ｐｏｒｎ及びその共同研究者の論文に記載されているものを用いた（ＣＩａｍｏｎ１２−０−テトラデカノイルホルポルーｌ計アセテート（ＴＰＡ）によって起こされるオルニチンデ力ルボキソターゼ活性の４−オキソレチノイドによる低下のアッセイを、Ｖｅｒｍらの方法により行った（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｖｏｌ、３８．７９３〜８０１頁（＋９７８））。

このアッセイの結果を表■にまとめた。

実施例２７このアッセイでは、マウスにおける腫瘍の発生を、マウスの皮膚にカルシノーゲンＤＭＢＡを適用し、続いてプロモーターＴＰＡを適用することにより行った。

この方法は、Ｖｅｒｍａらの方法によった（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　Ｖｏｌ、３９．４１９〜４２５頁（１９７９））。このアッセイの結果を表■ にまとめた。

表ＩｆＶ；Ｒ＝Ｃ１（、、Ｒ’　＝ＣＨ，、Ｒ”＝Ｈ２０Ｘ１０−１０実施例２ＩＶ；Ｒ＝ＣＨｊ、　Ｒ’＝ＣＨ＝ＣＣＨｘ、Ｒ”＝）ｌ　１５ｘｌｏ−１０実施例８［Ｖ：Ｒ”Ｃ）Ｉｓ、　Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨ３９Ｘ１０−”実施例１ＩＶＯＲ”’ＣＨｓ、Ｒ”＝Ｈ９Ｘ１０−ＩＯ実施例１７Ｖ＋Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ”＝Ｈ５０ＸＩＯ−”実施例１８Ｖ：Ｒ１＝ＣＨ，＝ＣＨＣＨ２、Ｒ’＝Ｈ７ＸＩＯ−”実施例１９Ｖ：Ｒ’＝ＣＨ；ＣＣ）１．、Ｒ”＝Ｈ６ＸＩＯ−”実施例２０Ｖ：Ｒ１＝Ｃ５ＨｓＣ）ｌｚ、Ｒ２＝ＨｇｘｌＯ−”実施例２１Ｖ：Ｒ１＝Ｃ５ＨｓＣＨ”ＣＨＯＨｔ　、Ｒ２＝Ｈ３５ｘｌＯ−”実施例２２Ｖ：Ｒ’Ｒ’ＣＴｏ２．３”Ｘｌ０−”実施例２３ａ　ＥＤｓ。はプラスミノーゲン活性因子の放出によって測定されたカルソノーマ細胞の５０％分化誘導を起こすレチノイドのモル濃度である。

ｂ　２つの測定値の平均である。

表■ ＩＶ；Ｒ＝Ｃ）Ｉｓ、Ｒ’＝ＣＨｚ、　Ｉ？”＝Ｈ４ＸＩＯ−”実施例２ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ”Ｃ−Ｈ１ＣＨ２、Ｒ”＝Ｈ１，ｌ刈０１実施例９［Ｖ、Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ’＝Ｒ’＝ＣＨ２３Ｘ１０−”実施例１１Ｖ：Ｒ’ＣＨａ、Ｒ”Ｈ２ｘｌＯ−” 実施例１７Ｖ：Ｒ’＝ＣＨ＝ＣＣＨ２、Ｒ”＝Ｈ２Ｘ１０−”実施例２０Ｖ：Ｒ”Ｃ５ＨｓＣＨｔ、Ｒ２＝Ｈ１，ＩＸＩＱ−”実施例２１表■ オルニチン　デカルボキシラーゼ　アッセイオルニチン　デカルボキシラーゼの活性二酸化炭素ナノモル／タンバク質１ｍｇ／３０分＃−４！ｒ’ｍ　：Ｉ　：／　）ロール群の平均値（℃　試験の番号ＩＶ：Ｒ”Ｃ）Ｉｓ、Ｒ’＋＝ＣＨ５，Ｒ２＝Ｈ３３３実施例２ＩＶ：Ｒ＝Ｃｆｂ、Ｒ’＜＊ｆｂＣＨ＝ＣＨｃＨ２，Ｒ’＝Ｈ３１２実施例３ｆＶ：Ｒ二ＣＨ，、Ｒ’＝ＣＨ５ＣＩ（ｚ　、Ｒ２＝Ｈ３１３実施例４ＩＶ＋Ｒ”ＣＨｓ、Ｒ’　＝ＣＨ−＝ＣＨＣＨ２、Ｒ”＝８　５６　２実施例７［Ｖ：Ｒ”Ｃ）ｌ：、Ｒ’　＝ＣＨミＣＣＨ２、Ｒ２＝Ｈ３５２実施例８ＩＶ：Ｒ”ＣＨｓ、Ｒ１＝Ｃ５ＨｓＣＨ２、Ｒ１＝Ｈ７７２実施例９ＩＶ；Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ’＝Ｒ’＝ＣＨ，２２３実施例１ＩＶ；Ｒ’＝ＣＨｚ、Ｒ”＝Ｈ３３３実！ＩＩＲ例１７Ｖ；Ｒ”ＣＨｓＣ）Ｉｔ　、Ｒ”＝Ｈ４０３実施例１８Ｖ；Ｒ”’ＣＨ２”ＣＨＣＨｌ、！？”＝Ｈ６８２実施例１９Ｖ：Ｒ１＝ＣＨ１ｉｉｉｃｃＨ！、Ｒ”＝Ｈ４７２実施例２０Ｖ：Ｒ’−ＣＪｓＣＨｔ、Ｒ”＝Ｈ４２４実施例２１Ｖ；Ｒ’＝Ｃ，Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ１、Ｒ２＝Ｈ２３３実施例２２Ｖ；Ｒ’＝Ｒ２＝ＣＨ２２６３実施例２３表■ マウス抗乳頭腫アッセイ皮膚乳頭腫の平均数／マウス（％）：乳頭腫の数／マウスのＤＭＢＡ−ＴＰＡコ化合物　シトロール群におけるマウス［Ｖ；Ｒ＝ＣＨ，、ＲＩ＝ＣＨ，、Ｒ”＝８　２７実施例２［Ｖ：Ｒ＝ＣＨｓ、Ｒ’＝ＣＨ３ＣＨ１、Ｒ”＝Ｈ８３実施例４１Ｖ：Ｒ＝ｃＨ，、Ｒ’　＝Ｃ１（２＝ＣＨｅＨ，、Ｒ’＝）ｌ　４２実施例７［Ｖ：Ｒ＝ＣＨ，、ｌ？’＝ｃＨ＝ｃｃｕｔ、Ｒ”＝Ｈ４０実施例８ＩＶ：Ｒ”Ｒ’Ｒ”ＣＨａ　２７実施例１］Ｖ：Ｒ’＝ＣＨ，、Ｒ’＝ｌ（３２実施例１７Ｖ：Ｒ”ＣＨｚＣＨｔ　、Ｒ”＝Ｈ５７実施例］８Ｖ：Ｒ’＜Ｈ２＜ＨＣｆｋ、Ｒ”＝８　４７実施例１９Ｖ；Ｒ’＝ＣＨ＝ＣＣＨ２、Ｒ”＝８　６４実施例２０ｖ：Ｒ’＝ｃ、Ｈ，ｃＨ＝ｃＨｃｌ（ｚ　３９実施例２２Ｖ：Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＨｚ　２　”を実施例２３要約、書 □Ｌ　３−置換及び３．３−ジ置換オール−トランス−４−オキ゛ルチノイン酸、及ゴ　び３−置換及び３，３−ジ置換１３−シス−４〜オキソレチノイン酸、及びそれらの低級アルキルエステルが開示されている。

国際調資報告

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造を有する化合物からなる群から選ばれる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 構造ＩＶ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 構造Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼構造ＶＩ、及び▲数式、化学式、表等があります▼構造ＶＩＩ上記式中、Ｒは低級アルキル基またはアリール基で、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アラルケニル基、アラルキニル基アルキニル基及びカルボキシアルキル基からなる群から選ばれる同一または異なる置換基であり、ただし、Ｒ１及びＲ２の両方が水素でなく、及び構造ＩＶとＶにおいてはＲ１及びＲ２の両方がメチル基でなく、他方が水素であるときＲ１及びＲ２のどちらかもメチル基ではない。２．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣＨ≡ＣＣＨ２、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２であり、及びＲ２がＨである構造Ｖの請求の範囲第１項記載の化合物。４．Ｒ１がＣＨ２＝ＣＨＣＨ２であり、及びＲ２がＨである構造Ｖの請求の範囲第１項記載の化合物。５．Ｒ１がＣＨ≡ＣＣＨ２であり、及びＲ２がＨである構造Ｖの請求の範囲第１項記載の化合物。６．Ｒ１がＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、及びＲ２がＨである構造Ｖの請求の範囲第１項記載の化合物。７．Ｒ１がＣ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり、及びＲ２がＨである構造Ｖの請求の範囲第１項記載の化合物。８．ＲがＣＨ２、Ｒ１がＣ６Ｈ５ＣＨ２、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。９．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１０．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１１．ＲがＣＨ２、Ｒ１がＣＨ２＝ＣＨＣＨ２、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１２．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣ３Ｈ７、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１３．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣ４Ｈ９、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１４．ＲがＣＨ３、Ｒ１がＣ２Ｈ６ＯＣＣ（Ｏ）Ｈ２−、及びＲ２がＨである構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１５．ＲがＣＨ３、Ｒ１及びＲ２が両者ともＣＨ≡ＣＣＨ２である構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１６．ＲとＲ１が両者ともにＣＨ３であり、Ｒ２がＣ６Ｈ５ＣＨ＝ＣＨＣＨ２である構造ＩＶの請求の範囲第１項記載の化合物。１７．ＲとＲ１が両者ともにＣＨ３であり、Ｒ２がＨである構造ＶＩの請求の範囲第１項記載の化合物。１８．ガンの予防、前悪性の病気の治療、または定着したガンの治療を必要とする個人に、請求の範囲第１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを包含する、ガンの予防、前悪性疾病の治療、または定着したガンの治療の方１９．ガン細胞を分化−誘導する有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物に接触させることを含む、ガン細胞における分化を誘導するための方法。２０．請求の範囲第１項記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含有する、補乳動物へ経口、局所または非経口投与する医薬組成物。