JPH0441134B2 - - Google Patents
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- JPH0441134B2 JPH0441134B2 JP58111979A JP11197983A JPH0441134B2 JP H0441134 B2 JPH0441134 B2 JP H0441134B2 JP 58111979 A JP58111979 A JP 58111979A JP 11197983 A JP11197983 A JP 11197983A JP H0441134 B2 JPH0441134 B2 JP H0441134B2
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- JP
- Japan
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- formula
- alkyl
- amino
- ethyl
- alkoxy
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、新規なポリエン化合物、それらの製
造方法およびこれらのポリエン化合物を含有する
製薬学的調製物に関する。 本発明により提供されるポリエン化合物は、一
般式 式中、R1は、
造方法およびこれらのポリエン化合物を含有する
製薬学的調製物に関する。 本発明により提供されるポリエン化合物は、一
般式 式中、R1は、
【式】
【式】
または
【式】の基であり、
R2はヒドロキシ、低級−アルコキシ、アミノ、
モノ−（低級−アルキル）アミノまたはジ−（低級
−アルキル）アミノであり、R3は低級−アルキ
ルまたはハロゲンであり、R4は低級−アルキル
であり、R5は低級−アルコキシであり、R6は水
素または低級−アルキルであり、そしてR7は低
級−アルキルまたはハロゲンである、 の化合物および式のカルボン酸の製薬学的に許
容されうる塩である。 式(c)の好まし基は、R3、R4およびR7が低級−
アルキルであり、R5が低級−アルコキシであり、
そしてR6は水素である基である。 アルキル基、およびアルコキシおよびアルキル
アミノ基中に存在するアルキル部分は、６個まで
の炭素原子を含有する。それらは直鎖状または枝
分れ鎖状であることができ、たとえば、メチル、
エチル、イソプロピルまたは２−メチルプロピル
基であり、メチル基が殊に好ましい。 メチルアミノおよびエチルアミノはアルキルア
ミノ基の例であり、そしてジエチルアミノはジア
ルキルアミノ基の例である。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、本発明に従い、一般式 R1Ａ 、化合物を一般式 の化合物と反応させ、ここでR1およびR2は上記
の意味を有し、そしてＡは式
モノ−（低級−アルキル）アミノまたはジ−（低級
−アルキル）アミノであり、R3は低級−アルキ
ルまたはハロゲンであり、R4は低級−アルキル
であり、R5は低級−アルコキシであり、R6は水
素または低級−アルキルであり、そしてR7は低
級−アルキルまたはハロゲンである、 の化合物および式のカルボン酸の製薬学的に許
容されうる塩である。 式(c)の好まし基は、R3、R4およびR7が低級−
アルキルであり、R5が低級−アルコキシであり、
そしてR6は水素である基である。 アルキル基、およびアルコキシおよびアルキル
アミノ基中に存在するアルキル部分は、６個まで
の炭素原子を含有する。それらは直鎖状または枝
分れ鎖状であることができ、たとえば、メチル、
エチル、イソプロピルまたは２−メチルプロピル
基であり、メチル基が殊に好ましい。 メチルアミノおよびエチルアミノはアルキルア
ミノ基の例であり、そしてジエチルアミノはジア
ルキルアミノ基の例である。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、本発明に従い、一般式 R1Ａ 、化合物を一般式 の化合物と反応させ、ここでR1およびR2は上記
の意味を有し、そしてＡは式
【式】
（式中、Ｘはフエニルを表わし、そしてY-は
有機酸または無機酸の陰イオンを表わす）の１−
（トリフエニルホスホニウム）−エチル基を表わ
し、かつＢはホルミルを表わすか；あるいはＡは
アセチルを表わしかつＢは式
有機酸または無機酸の陰イオンを表わす）の１−
（トリフエニルホスホニウム）−エチル基を表わ
し、かつＢはホルミルを表わすか；あるいはＡは
アセチルを表わしかつＢは式
【式】
（式中、Ｚは低級−アルコキシ基を表わす）ジ
アルコキシホスフイニルメチル基を表わし、そし
て、必要に応じて、得られるカルボン酸エステル
をカルボン酸またはカルボン酸アミドに変え、そ
してまた必要に応じて、得られるカルボン酸を製
薬学的に許容されうる塩に変えることによつて製
造することができる。 塩素イオン、臭素イオンまたは硫酸水素イオン
がＹで表わされる好まし無機酸の陰イオンであ
り、そしてトシルオキシイオンがＹで表わされる
好ましい有機酸の陰イオンである。 式のホルミル化合物とホスホランとの反応
は、それ自体既知の方法において、酸結合剤の存
在下に、たとえば強塩基、たとえばブチルリチウ
ム、水素化ナトリウムまたはジメチルスルホキシ
ドのナトリウム塩の存在下に、必要に応じて溶媒
中で、たとえばエーテルたとえばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中であるいは芳香族
炭化水素たとえばベンゼン中で、室温乃至反応混
合物の沸点間の温度において実施する。 式のホスホネートと式R1COCH3との反応
は、また既知の方法において、塩基の存在下にか
つ、好ましくは、不活性有機溶媒の存在下に、た
とえば水素化ナトリウムの存在下にベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタ
ン中であるいはナトリウムアルコラートの存在下
にアルカノール中で（たとえば、ナトリウムメチ
ラートの存在下にメタノール中で）、０℃乃至反
応混合物の沸点間の温度において実施する。 前記の反応は、その場で、すなわち問題のホス
ホニウム塩またはホスホネートを単離せずに実施
することもできる。 式のカルボン酸エステルは、それ自体既知の
方法において、たとえば、アルカリで処理するこ
とにより、ことに水性−アルコール性水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムの溶液中で室温乃至
反応混合物の沸点間の温度において処理すること
により加水分解することができ、そして生ずるカ
ルボン酸は酸ハロゲン化物を経てあるいは、後述
するように、直接アミド化することができる。 式のカルボン酸は、既知の方法において、た
とえば塩化チオニルで、好ましくはピリジン中で
処理するか、あるいは三塩化リンでトルエン中で
処理して酸塩化物に転化することができ、この酸
塩化物をアルコールとの反応によりエステルにあ
るいはアミンとの反応により対応するアミドに変
えることができる。 カルボン酸エステルは、たとえばリチウムアミ
ドで処理することにより、対応するアミドに直接
変えることができる。リチウムアミドは、有利に
は室温において問題のエステルと反応させる。 式のカルボン酸は、塩基、ことにアルカリ金
属水酸化物と、好ましくは水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムと製薬学的に許容されうる塩を
形成する。 前記式は、シス型およびトランス型を包含す
る。 式の化合物はシス／トランス混合物として生
ずることができ、この混合物は、必要に応じてか
つそれ自体既知の方法において、シス成分および
トランス成分に分割することができ、あるいは
all−トランス化合物に異性化することができる。
all−トランス（all−Ｅ）化合物が好ましい。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、薬物として有用である。
それらは良性および悪性の新生物および前癌性の
病変の局所的および全身的治療に、ならびにこれ
らの状態の全身的および局所的予防に使用するこ
とができる。 また、それらはアクネ、乾癬、および増強した
または病理学的に変化した角質化を伴う他の皮膚
病の局所的および全身的治療ならびに炎症性およ
びアレルギー性の皮膚病学的状態の局所的および
全身的治療に適する。さらに、式の化合物およ
び式のカルボン酸の生理学的に許容されうる塩
は、炎症性または変性または化生の変化を伴う粘
膜の障害の抑制に使用することもでき、そしてリ
ユーマチ性疾患、ことに関節、筋肉、腱、および
歩行系の他の部分に影響を及ぼす、炎症および変
性の種類のリユーマチ性疾患の経口的処置に使用
することもできる。このような病気の例は、原発
性の慢性の多発関節炎、脊椎関節炎、強直形成性
ベキテリエフ（ankylopoetica Bechterew）お
よび乾癬性関節炎である。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩の腫瘍抑制活性は顕著であ
る。乳頭腫の試験〔Europ.J.Cancer10，731−
737（1974）〕において、ジメチルベンズアントラ
センおよびハズ油で誘発された腫瘍の抑制が観察
された。乳頭腫の直径は、50mgのエチル（all−
Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）−２，４，６−オクタトリエノエートの
腹腔内投与後、２週間において約49％減少した。 また、後記実施例で製造される本発明のいくつ
かの化合物の慢性毒性（ビタミンＡ過多症）を測
定した結果は次のとおりである： レチノイド類の毒性の指標であるビタミンＡ過
多症の徴候は、体重減少、皮膚の赤色化およびス
チーリング、脱毛、鼻および口の粘膜の変化並び
に骨折として現れる。ビタミンＡ過多症は短期間
内に多量のビタミンＡ、ビタミンＡ酸またはその
同族体を投与することによつてマウスに生ぜしめ
ることができる。 ビタミンＡ過多症試験を、体重25〜27ｇのマウ
スを用いて、落花生油に懸濁した供試化合物を14
日間にわたり10回腹腔内投与することにより実施
した。現われる徴候を次の５段階の基準で評価し
た。
アルコキシホスフイニルメチル基を表わし、そし
て、必要に応じて、得られるカルボン酸エステル
をカルボン酸またはカルボン酸アミドに変え、そ
してまた必要に応じて、得られるカルボン酸を製
薬学的に許容されうる塩に変えることによつて製
造することができる。 塩素イオン、臭素イオンまたは硫酸水素イオン
がＹで表わされる好まし無機酸の陰イオンであ
り、そしてトシルオキシイオンがＹで表わされる
好ましい有機酸の陰イオンである。 式のホルミル化合物とホスホランとの反応
は、それ自体既知の方法において、酸結合剤の存
在下に、たとえば強塩基、たとえばブチルリチウ
ム、水素化ナトリウムまたはジメチルスルホキシ
ドのナトリウム塩の存在下に、必要に応じて溶媒
中で、たとえばエーテルたとえばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中であるいは芳香族
炭化水素たとえばベンゼン中で、室温乃至反応混
合物の沸点間の温度において実施する。 式のホスホネートと式R1COCH3との反応
は、また既知の方法において、塩基の存在下にか
つ、好ましくは、不活性有機溶媒の存在下に、た
とえば水素化ナトリウムの存在下にベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタ
ン中であるいはナトリウムアルコラートの存在下
にアルカノール中で（たとえば、ナトリウムメチ
ラートの存在下にメタノール中で）、０℃乃至反
応混合物の沸点間の温度において実施する。 前記の反応は、その場で、すなわち問題のホス
ホニウム塩またはホスホネートを単離せずに実施
することもできる。 式のカルボン酸エステルは、それ自体既知の
方法において、たとえば、アルカリで処理するこ
とにより、ことに水性−アルコール性水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムの溶液中で室温乃至
反応混合物の沸点間の温度において処理すること
により加水分解することができ、そして生ずるカ
ルボン酸は酸ハロゲン化物を経てあるいは、後述
するように、直接アミド化することができる。 式のカルボン酸は、既知の方法において、た
とえば塩化チオニルで、好ましくはピリジン中で
処理するか、あるいは三塩化リンでトルエン中で
処理して酸塩化物に転化することができ、この酸
塩化物をアルコールとの反応によりエステルにあ
るいはアミンとの反応により対応するアミドに変
えることができる。 カルボン酸エステルは、たとえばリチウムアミ
ドで処理することにより、対応するアミドに直接
変えることができる。リチウムアミドは、有利に
は室温において問題のエステルと反応させる。 式のカルボン酸は、塩基、ことにアルカリ金
属水酸化物と、好ましくは水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムと製薬学的に許容されうる塩を
形成する。 前記式は、シス型およびトランス型を包含す
る。 式の化合物はシス／トランス混合物として生
ずることができ、この混合物は、必要に応じてか
つそれ自体既知の方法において、シス成分および
トランス成分に分割することができ、あるいは
all−トランス化合物に異性化することができる。
all−トランス（all−Ｅ）化合物が好ましい。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、薬物として有用である。
それらは良性および悪性の新生物および前癌性の
病変の局所的および全身的治療に、ならびにこれ
らの状態の全身的および局所的予防に使用するこ
とができる。 また、それらはアクネ、乾癬、および増強した
または病理学的に変化した角質化を伴う他の皮膚
病の局所的および全身的治療ならびに炎症性およ
びアレルギー性の皮膚病学的状態の局所的および
全身的治療に適する。さらに、式の化合物およ
び式のカルボン酸の生理学的に許容されうる塩
は、炎症性または変性または化生の変化を伴う粘
膜の障害の抑制に使用することもでき、そしてリ
ユーマチ性疾患、ことに関節、筋肉、腱、および
歩行系の他の部分に影響を及ぼす、炎症および変
性の種類のリユーマチ性疾患の経口的処置に使用
することもできる。このような病気の例は、原発
性の慢性の多発関節炎、脊椎関節炎、強直形成性
ベキテリエフ（ankylopoetica Bechterew）お
よび乾癬性関節炎である。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩の腫瘍抑制活性は顕著であ
る。乳頭腫の試験〔Europ.J.Cancer10，731−
737（1974）〕において、ジメチルベンズアントラ
センおよびハズ油で誘発された腫瘍の抑制が観察
された。乳頭腫の直径は、50mgのエチル（all−
Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）−２，４，６−オクタトリエノエートの
腹腔内投与後、２週間において約49％減少した。 また、後記実施例で製造される本発明のいくつ
かの化合物の慢性毒性（ビタミンＡ過多症）を測
定した結果は次のとおりである： レチノイド類の毒性の指標であるビタミンＡ過
多症の徴候は、体重減少、皮膚の赤色化およびス
チーリング、脱毛、鼻および口の粘膜の変化並び
に骨折として現れる。ビタミンＡ過多症は短期間
内に多量のビタミンＡ、ビタミンＡ酸またはその
同族体を投与することによつてマウスに生ぜしめ
ることができる。 ビタミンＡ過多症試験を、体重25〜27ｇのマウ
スを用いて、落花生油に懸濁した供試化合物を14
日間にわたり10回腹腔内投与することにより実施
した。現われる徴候を次の５段階の基準で評価し
た。
【表】
14日間の試験期間中にビタミンＡ過多症を生ず
る各供試化合物の最低日用量を決定した。慢性毒
性の指標となるビタミンＡ過多症は、すべての徴
候の評価値の和が少なくとも３となる動物の症状
として定義する。その結果を以下に示す。 最低日用量 （mg／Kg／日） 実施例１の化合物 50 実施例２の化合物 ＞400 実施例３の化合物 ＞400 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、薬物として、たとえば製
薬学的調製物で形で使用することができる。全身
的投与のための製薬学的調製物は、活性成分とし
て式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩を、このような製剤において
それ自体常用されている無毒の不活性の固体また
は液体に加えることにより調製することができ
る。製薬学的調製物は経腸的または非経口的に投
与することができる。経腸的投与のためには、た
とえば、錠剤、カプセル剤、糖剤、シロツプ、懸
濁液、溶液および坐薬の形態の製薬学的調製物が
適当である。非経口的投与のためには、注入溶液
または注射溶液の形態の製薬学的調製物が適す
る。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩の投与量は、使用のタイプ、
使用の様式および患者の要求に従つて変えること
ができる。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、約0.01〜約５mgの量で１
日１回またはそれ以上の回数で投与することがで
きる。好ましい投与形態は、約0.1〜約1.0mgの活
性物質を含むカプセル剤からなる。 製薬学的調製物は不活性の添加物ならびに製薬
学的に活性な活性添加物を含有できる。錠剤また
は粒剤は、たとえば、一連の結合剤、充填剤、担
体物質または希釈剤を含有できる。液状の製剤
は、たとえば、水と混和性の減菌溶液の形態を取
ることができる。カプセル剤は、活性物質に加え
て、充填剤または増粘剤を含有することができ
る。さらに、風味改良剤、通常防腐剤、安定剤、
湿分保持剤および乳化剤として使用される物質な
らびに浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤および
他の添加剤が存在することもできる。 前述の担体の担体物質および希釈剤は、有機物
質または無機物質、たとえば、水、ゼラチン、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ルなどであることができる。必須要件は製薬学的
調製物の調製において使用する補助薬のすべてが
無毒であるということである。 局所的投与のためには、式の化合物および式
のカルボン酸の製薬学的に許容されうる塩は、
便利には軟膏、チンキ、クリーム、溶液、トーシ
ヨン、スプレー、懸濁液などの形態で使用する。
軟膏、クリームおよび溶液が好ましい、局所投与
用のこれらの製薬学的調製物は、活性成分として
式の化合物および式のカルボン酸の製薬学的
に許容されうる塩を無毒の不活性の固体または液
体の担体と混合することによつて調製され、これ
らの担体はこのような製剤においてそれ自体常用
されているものでありかつ局所的処置に適するも
のである。 局所的投与のためには、約0.01％〜約0.3％、
好ましくは0.02％〜0.1％の溶液および約0.05％〜
約５％、好ましくは約0.05％〜約１％の軟膏また
はクリームを使用することが便利である。 必要に応じて、酸化防止剤（たとえば、トコフ
エロール、Ｎ−メチル−ｒ−トコフエラミン、ブ
チル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒド
ロキシトルエン）を製薬学的調製物中に混和する
ことができる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 150mlの乾燥トルエン中の23.4ｇの〔１−（５，
６，７，８，−テトラヒドロ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナフチル）エチル〕−トリフ
エニル〕ホスホニウムブロミドを、−15℃におい
てかきまぜながら、26.25mlの1.6モルのブチルリ
チウム（ヘキサン中）でゆつくり処理した。30分
後、30mlのテトラヒドロフラン中の6.72ｇ（49ミ
リモル）のエチル（all−Ｅ）−５−ホルミル−４
−メチル−２，４−ペンタジエノエートを同じ温
度において滴々加え、引き続いてこの混合物を室
温においてさらに２時間かきまぜた。酢酸エチル
を加えた後、有機相を0.1N塩酸とともに振盪し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮し
た。約100mlのエタノールから残留物を２回再結
晶すると、3.47ｇ（24％）のエチル（all−Ｅ）−
４−メチル−７−（５，６，７，８，−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−２，４，６−オクタトリエノエート、融点
87.5−89℃、が得られた。さらに1.6ｇの純粋な
生成物を、クロマトグラフイーにより母液から得
ることができた。 エチル（all−Ｅ）−５−ホルミル−４−メチル
−２，４−ペンタジエノエートは次のようにして
製造できる。 (a) 43.23ｇのトリエチルホスホノアセテートを、
100mlのテトラヒドロフラン中の4.63ｇの水素
化ナトリウムへ加える。引き続いて、50mlのテ
トラヒドロフラン中の25.0ｇ（0.18モル）のｒ
−アセトキシ−チグリルアルデヒドを０〜５℃
において滴々加える。この混合物を室温におい
て20時間かきまぜ、200mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濃縮し、103℃／0.35
mmHgにおいて蒸留すると、28.6ｇ（76％）の
エチル６−アセトキシ−４−メチル−２，４−
ヘキサジエノエートが得られる。 (b) 27.5ｇのエチル６−アセトキシ−４−メチル
−２，４−ヘキサジエノエート、20ｇの炭酸ナ
トリウムおよび２mlのトリエタノールアミンを
250mlのエタノール中で３時間還流加熱する。
酢酸エチルの添加後、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。110℃／0.4mmHgにおいて蒸留
すると、15.7ｇ（71％）のエチル６−ヒドロキ
シ−４−メチル−２，４−ヘキサジエノエート
が得られる。 (c) 200mlのジクロロメタン中の11.7ｇのエチル
６−ヒドロキシ−４−メチル−２，４−ヘキサ
ジノエートを、30ｇの酸化マンガン（）とと
もに、室温において４時間かきまぜる。溶液を
過し、濃縮し、次いで残留物をヘキサン／シ
クロヘキサンから再結晶化する。9.1ｇ（78％）
のエチル５−ホルミル−４−メチル−２，４−
ペンタジエノエート、融点48〜49℃、が得られ
る。 実施例 ２ 実施例１におけるようにして、１−メチル−３
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）アリルトリフエニルホスホニウム
クロライドおよびエチル５−ホルミル−４−メチ
ル−２，４−ペンタジエノエートから、エチル
４，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，８−ノナテトラエノエート、融点65−66℃
（エタノールから）、が得られる。 実施例 ３ 実施例１におけるようにして、１−メチル−３
−（２，３，６−トリメチル−４−メトキシフエ
ニル）アリルトリフエニルホスホニウムクロライ
ドおよびエチル５−ホルミル−４−メチル−２，
４−ペンタジエノエートから、エチル（all−Ｅ）
−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル
フエニル）−４，７−ジメチル−２，４，６，８
−ノナテトラエノエートが得られる。 実施例 ４ ９ｇのエチル（all−Ｅ）−４−メチル−７−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６
−オクタトリエノエートを200mlのエタノール中
に溶かし、この溶液を20mlの水中の8.2ｇの水酸
化カリウムの溶液で処理する。室温で18時間かき
まぜた後、この混合物を氷水中に溶かし、2N硫
酸で酸性にし、沈殿した酸を過する。メタノー
ルから再結晶後、7.8ｇの（all−Ｅ）−４−メチル
−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，
６−オクタトリエン酸が黄色結晶、融点232−234
℃、の形で得られる。 実施例 ５ 4.5ｇの（all−Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフチル）−２，４，６−オクタト
リエン酸200mlのテトラヒドロフラン中に溶かし、
この溶液を2.6ｇの１，1′−カルボニルジイミダ
ゾールで処理する。室温において３時間かきまぜ
た後、この混合物を５〜10℃に冷却し、エチルア
ミンの流れを１時間導入する。冷却浴を除去し、
この混合物を室温において一夜かきまぜる。この
混合物を引き続いて氷水中に注ぎ、6N塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を2N炭
酸ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。組
成成物をシリカゲルのクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン／アセトン（95：５）で溶離
し、トルエンから再結晶化することによりさらに
精製すると、1.6ｇのＮ−エチル４−メチル−７
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６
−オクタトリエンアミドが黄色結晶、融点150−
159℃、の形で得られる。 実施例 Ａ カプセル剤は次の成分を含有できる： エチル（all−Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフチル）−２，４，６−オクタト
リエノエート 0.1mg ワツクス混合物 50.5mg 植物油 98.9mg エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩 0.5mg
る各供試化合物の最低日用量を決定した。慢性毒
性の指標となるビタミンＡ過多症は、すべての徴
候の評価値の和が少なくとも３となる動物の症状
として定義する。その結果を以下に示す。 最低日用量 （mg／Kg／日） 実施例１の化合物 50 実施例２の化合物 ＞400 実施例３の化合物 ＞400 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、薬物として、たとえば製
薬学的調製物で形で使用することができる。全身
的投与のための製薬学的調製物は、活性成分とし
て式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩を、このような製剤において
それ自体常用されている無毒の不活性の固体また
は液体に加えることにより調製することができ
る。製薬学的調製物は経腸的または非経口的に投
与することができる。経腸的投与のためには、た
とえば、錠剤、カプセル剤、糖剤、シロツプ、懸
濁液、溶液および坐薬の形態の製薬学的調製物が
適当である。非経口的投与のためには、注入溶液
または注射溶液の形態の製薬学的調製物が適す
る。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩の投与量は、使用のタイプ、
使用の様式および患者の要求に従つて変えること
ができる。 式の化合物および式のカルボン酸の製薬学
的に許容されうる塩は、約0.01〜約５mgの量で１
日１回またはそれ以上の回数で投与することがで
きる。好ましい投与形態は、約0.1〜約1.0mgの活
性物質を含むカプセル剤からなる。 製薬学的調製物は不活性の添加物ならびに製薬
学的に活性な活性添加物を含有できる。錠剤また
は粒剤は、たとえば、一連の結合剤、充填剤、担
体物質または希釈剤を含有できる。液状の製剤
は、たとえば、水と混和性の減菌溶液の形態を取
ることができる。カプセル剤は、活性物質に加え
て、充填剤または増粘剤を含有することができ
る。さらに、風味改良剤、通常防腐剤、安定剤、
湿分保持剤および乳化剤として使用される物質な
らびに浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤および
他の添加剤が存在することもできる。 前述の担体の担体物質および希釈剤は、有機物
質または無機物質、たとえば、水、ゼラチン、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ルなどであることができる。必須要件は製薬学的
調製物の調製において使用する補助薬のすべてが
無毒であるということである。 局所的投与のためには、式の化合物および式
のカルボン酸の製薬学的に許容されうる塩は、
便利には軟膏、チンキ、クリーム、溶液、トーシ
ヨン、スプレー、懸濁液などの形態で使用する。
軟膏、クリームおよび溶液が好ましい、局所投与
用のこれらの製薬学的調製物は、活性成分として
式の化合物および式のカルボン酸の製薬学的
に許容されうる塩を無毒の不活性の固体または液
体の担体と混合することによつて調製され、これ
らの担体はこのような製剤においてそれ自体常用
されているものでありかつ局所的処置に適するも
のである。 局所的投与のためには、約0.01％〜約0.3％、
好ましくは0.02％〜0.1％の溶液および約0.05％〜
約５％、好ましくは約0.05％〜約１％の軟膏また
はクリームを使用することが便利である。 必要に応じて、酸化防止剤（たとえば、トコフ
エロール、Ｎ−メチル−ｒ−トコフエラミン、ブ
チル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒド
ロキシトルエン）を製薬学的調製物中に混和する
ことができる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 150mlの乾燥トルエン中の23.4ｇの〔１−（５，
６，７，８，−テトラヒドロ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナフチル）エチル〕−トリフ
エニル〕ホスホニウムブロミドを、−15℃におい
てかきまぜながら、26.25mlの1.6モルのブチルリ
チウム（ヘキサン中）でゆつくり処理した。30分
後、30mlのテトラヒドロフラン中の6.72ｇ（49ミ
リモル）のエチル（all−Ｅ）−５−ホルミル−４
−メチル−２，４−ペンタジエノエートを同じ温
度において滴々加え、引き続いてこの混合物を室
温においてさらに２時間かきまぜた。酢酸エチル
を加えた後、有機相を0.1N塩酸とともに振盪し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮し
た。約100mlのエタノールから残留物を２回再結
晶すると、3.47ｇ（24％）のエチル（all−Ｅ）−
４−メチル−７−（５，６，７，８，−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−２，４，６−オクタトリエノエート、融点
87.5−89℃、が得られた。さらに1.6ｇの純粋な
生成物を、クロマトグラフイーにより母液から得
ることができた。 エチル（all−Ｅ）−５−ホルミル−４−メチル
−２，４−ペンタジエノエートは次のようにして
製造できる。 (a) 43.23ｇのトリエチルホスホノアセテートを、
100mlのテトラヒドロフラン中の4.63ｇの水素
化ナトリウムへ加える。引き続いて、50mlのテ
トラヒドロフラン中の25.0ｇ（0.18モル）のｒ
−アセトキシ−チグリルアルデヒドを０〜５℃
において滴々加える。この混合物を室温におい
て20時間かきまぜ、200mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濃縮し、103℃／0.35
mmHgにおいて蒸留すると、28.6ｇ（76％）の
エチル６−アセトキシ−４−メチル−２，４−
ヘキサジエノエートが得られる。 (b) 27.5ｇのエチル６−アセトキシ−４−メチル
−２，４−ヘキサジエノエート、20ｇの炭酸ナ
トリウムおよび２mlのトリエタノールアミンを
250mlのエタノール中で３時間還流加熱する。
酢酸エチルの添加後、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。110℃／0.4mmHgにおいて蒸留
すると、15.7ｇ（71％）のエチル６−ヒドロキ
シ−４−メチル−２，４−ヘキサジエノエート
が得られる。 (c) 200mlのジクロロメタン中の11.7ｇのエチル
６−ヒドロキシ−４−メチル−２，４−ヘキサ
ジノエートを、30ｇの酸化マンガン（）とと
もに、室温において４時間かきまぜる。溶液を
過し、濃縮し、次いで残留物をヘキサン／シ
クロヘキサンから再結晶化する。9.1ｇ（78％）
のエチル５−ホルミル−４−メチル−２，４−
ペンタジエノエート、融点48〜49℃、が得られ
る。 実施例 ２ 実施例１におけるようにして、１−メチル−３
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）アリルトリフエニルホスホニウム
クロライドおよびエチル５−ホルミル−４−メチ
ル−２，４−ペンタジエノエートから、エチル
４，７−ジメチル−９−（２，６，６，−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，
６，８−ノナテトラエノエート、融点65−66℃
（エタノールから）、が得られる。 実施例 ３ 実施例１におけるようにして、１−メチル−３
−（２，３，６−トリメチル−４−メトキシフエ
ニル）アリルトリフエニルホスホニウムクロライ
ドおよびエチル５−ホルミル−４−メチル−２，
４−ペンタジエノエートから、エチル（all−Ｅ）
−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル
フエニル）−４，７−ジメチル−２，４，６，８
−ノナテトラエノエートが得られる。 実施例 ４ ９ｇのエチル（all−Ｅ）−４−メチル−７−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６
−オクタトリエノエートを200mlのエタノール中
に溶かし、この溶液を20mlの水中の8.2ｇの水酸
化カリウムの溶液で処理する。室温で18時間かき
まぜた後、この混合物を氷水中に溶かし、2N硫
酸で酸性にし、沈殿した酸を過する。メタノー
ルから再結晶後、7.8ｇの（all−Ｅ）−４−メチル
−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，
６−オクタトリエン酸が黄色結晶、融点232−234
℃、の形で得られる。 実施例 ５ 4.5ｇの（all−Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフチル）−２，４，６−オクタト
リエン酸200mlのテトラヒドロフラン中に溶かし、
この溶液を2.6ｇの１，1′−カルボニルジイミダ
ゾールで処理する。室温において３時間かきまぜ
た後、この混合物を５〜10℃に冷却し、エチルア
ミンの流れを１時間導入する。冷却浴を除去し、
この混合物を室温において一夜かきまぜる。この
混合物を引き続いて氷水中に注ぎ、6N塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を2N炭
酸ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。組
成成物をシリカゲルのクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン／アセトン（95：５）で溶離
し、トルエンから再結晶化することによりさらに
精製すると、1.6ｇのＮ−エチル４−メチル−７
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６
−オクタトリエンアミドが黄色結晶、融点150−
159℃、の形で得られる。 実施例 Ａ カプセル剤は次の成分を含有できる： エチル（all−Ｅ）−４−メチル−７−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフチル）−２，４，６−オクタト
リエノエート 0.1mg ワツクス混合物 50.5mg 植物油 98.9mg エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩 0.5mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1は【式】 【式】 または【式】の基であり、 R2はヒドロキシ、低級−アルコキシ、アミノ、
モノ−（低級−アルキル）アミノまたはジ−（低級
−アルキル）アミノであり、R3は低級−アルキ
ルであり、R4は低級−アルキルであり、R5は低
級−アルコキシであり、R6は水素または低級−
アルキルであり、そしてR7は低級−アルキルで
ある、 の化合物および式のカルボン酸の製薬学的に許
容されうる塩。 ２ R1が式(c)の基であり、そしてR3、R4、およ
びR7が低級−アルキルであり、R5が低級−アル
コキシであり、そしてR6が水素である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ エチル（a11−Ｅ）−４−メチル−７−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチル）−２，４，６−オク
タトリエノエートである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ エチル４，７−ジメチル−９−（２，６，６
−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８−ノナテトラエノエート、エチ
ル（all−Ｅ）−９−（４−メトキシー２，３，６
−トリメチルフエニル）−４，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエノエート、（all−Ｅ）
−４−メチル−７−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−２，４，６−オクタトリエン酸またはＮ
−エチル４−メチル−７−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）−２，４，６−オクタトリエンアミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式 R1Ａ 式中、R1は【式】 【式】 または【式】の基であり、 ここで、R3は低級−アルキルであり、R4は低
級−アルキルであり、R5は低級−アルコキシで
あり、R6は水素または低級−アルキルであり、
そしてR7は低級−アルキルであり、 Ａは式【式】の１−（トリ フエニルホスホニウム）−エチル基であり、ここ
でＸはフエニルであり、そしてY-は有機酸また
は無機酸の陰イオンである、 の化合物を一般式 式中、R2はヒドロキシ、低級−アルコキシ、
アミノ、モノ−（低級−アルキル）アミノまたは
ジ−（低級−アルキル）アミノであり、 Ｂはホルミルである、 の化合物と反応させることを特徴とする一般式 式中、R1およびR2は前記の意味を有する、 の化合物の製造方法。 ６ 一般式 式中、R1は【式】 【式】 または【式】の基であり、 R2はヒドロキシ、低級−アルコキシ、アミノ、
モノ−（低級−アルキル）アミノまたはジ−（低級
−アルキル）アミノであり、R3は低級−アルキ
ルであり、R4は低級−アルキルであり、R5は低
級−アルコキシであり、R6は水素または低級−
アルキルであり、そしてR7は低級−アルキルで
ある、 の化合物または式のカルボン酸の製薬学的に許
容されうる塩を有効成分として含有することを特
徴とする抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
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