JPH05502435A - クリプトスポリジウム症の治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 クリプトスギリジウム症の治療用薬剤 本発明はクリブトスギリジウム症の治療および予防に関する。更に詳しく言えば 、本発明はクリプトスギリジウム症における２−（４−（４−クロロフェニル） シクロヘキシルツー３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンならびにその生理学 上容認しつる塩類および他の生理学的に機能をもつ誘導体の使用、クリブトスギ リジウム症の治療および予防のための薬剤の製造に対する上記化合物の使用、お よび前記化合物を含有する新規剤形に関する。

クリブトスゲリジウム症はＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ属の生物、例えばＣ ，ｐａｒｖｕｍにより起こる感染症である。これら寄生生物はウシ、ヒツジ、ウ マ、ブタおよびヒトを含めて種々な哺乳動物種に見出されている。この寄生生物 は腸内に見出され、絨毛上皮細胞の微絨毛に付いて繊毛を萎縮させ、消化吸収障 害および下痢を起こす。畜産業においては、特に新生動物、とりわけ修生にこの クリプトスギリジウム症が起こることが見出されている。スルファダイミジンお よびスルファキノキサリンを含めて現在入手できる治療剤は信頼できないことか わかった。

クリブトスゲリジウム類は貯水池にも発見されており、これらは現在の浄水法に よって根絶されないよってある。

飲料水給源の汚染はヒトの集団におけるクリブトスギリジウム症の法尻な大発生 へとつながることが知られている。

クリプトスポリジウムによるヒトでの感染は発熱、吐き気、急な腹痛、嘔吐およ び重篤な下痢を起こし、脱水および血圧低下という危険か更に加わって来る。従 って、既に衰弱状態にある患者、例えば子供・および初老の人はクリプトスポリ ジウムによって起こる感染症に特に弱い。

クリブトスギリジウム症はまた免疫弱化患者（即ち、免疫系欠損または不全の患 者）においては極端に複合感染を起こしやすくする衰弱化因子でもありうる。こ れら患者は幾つかの異なる感染症に罹りやすい。免疫系が欠損または不全となり つる種々な情況がある。このようにして、例えば免疫系不全は未熟の幼児（新生 児）には普通のことである。このことは例えば臓器移植を受けたある種の患者に 考慮されるある種の薬剤による免疫抑制あるいは、例えば癌化学療法の副作用と して避けられない免疫抑制から生ずることもある。例えば、ある癌形におけるよ うに免疫系の一つ以上の構成部分の発育障害も免疫不全を起こすことがある。更 にまたヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）を含めてウィルス性感染症によっても免 疫不全を起こすことがある。クリブトスギリジウム症はＨＩＶ関連の時機に合っ た感染症として認識されている。

エリトロマイシンおよびスピロマイシンを用いたエイズ患者におけるクリブトス ギリジウム症の治療の成功が一研究によって報告されたか、現在のところこの感 染症に対して存効な決定的な薬物治療は無く、病原生物と戦うのではなく症状の 緩和と関連する治療法が一般的である。従って、クリプトスポリジウムと戦う化 学療法剤に対する要望かある。

以前に化合物２−　（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルツー３−ヒド ロキシ−１，４−ナフトキノンか開示された。例えば、欧州特許第１２３，２３ ８号明細書は式（Ｉ）： 式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ１はＣ＋−＊アルアルコキシルアルコキシ、Ｃｌ− ＊アルキルーＣｌ−１アルコキシ、フェニル（ハロゲンおよびＣ＋−Ｓアルキル から選ばれる１個以上の基により置換されたもの）、ハロゲンおよびペルハロー Ｃ１４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ１およびＲ２は両方ともＣ１−、ア ルキルまたはフェニルであり、ｎはゼロまたは１である、 を存する２−置換−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよびその生理学上 容認しうる塩に関するものである。これら化合物は抗原虫活性を存すると言われ ている。

とりわけｎがゼロである式（１）の化合物はヒトのマラリア寄生体Ｐｌａｓｍｏ ｄｉｕｍ　ｆａｌｅｉｐａｒｕｍに対し、またコクシと言われ、ｎが１である式 （１）の化合物はＴｈｅｉｌｅｒｉａ属、特にＴ、　ａｎｎｕｌａｔａおよびＴ 、　ｐａｒｖａの原虫に対して活性であると言われる。特定的に名前を挙げて例 示された化合物としてｎがゼロ、Ｒ１は水素そしてＲ３は４−クロロフェニルで ある式（１）の化合物、即ち２−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル ツー３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンがある。

本明細書中で式（ＩＤ　： により表わされている２−（４−（４−クロロフェニル）ソクロヘキシル〕−３ −ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは、生体内でラットにおける実験的クリブ トスボリノウム感染症に対し活性を示すことが意外にもここに発見された。

このように本発明の第一の面は、哺乳動物（ヒトを含も）におけるクリプトスポ リジウム症の治療および（または）予防に使用するための式（１１）を有す・る 化合物ならびにその生理学上容認しつる塩類および他の生理学的に機能を有する 誘導体を提供することにある。

本発明のもう一つの面は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるクリブトスギリジウ ム症の治療および（または）予防用の薬剤の製造に対し式（１１）の化合物なら びにその生理学上容認しうる塩類および他の生理学的に機能を有する誘導体の使 用法を提供することにある。

本発明の更にもう一つの面は、クリブトスギリジウム症の治療および（または） 予防法を提供する１：とであり、この方法はクリプトスポリジウムの感染症に罹 っているか、または感染し易い哺乳動物（ヒトを含む）へ、有効量の式（１１） の化合物、あるいはその生理学上容認しうる塩または他の生理学的に機能を有す る誘導体を投与することからなる。

前に論議したように、クリブトスギリジウム症の防止は免疫弱化宿主においては 特に重要である。ＨＩ　Ｖ感染から起こる免疫抑制の場合には、ＨＩ　Ｖに対し 血清反応陽性と診断された者、即ちＨＩＶに対する抗体を有する者、およびＰＧ Ｌ　（進行性全身性リンパ節障害）またはＡＲＣ（エイズ関連症候群）をもつ者 ならびにエイズに罹っている患者にとって予防が必要となる。

式（Ｉ］）の化合物におけるヒドロキシル基は適当な塩基と塩を形成でき、化合 物（］［）の生理学上容認しうる塩の例として無機塩基塩、例えばアルカリ金属 塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例え ば、カルシウム塩）：有機塩基塩、例えばフェニルエチルベンジルアミン、ジベ ンジルエチｌノンジアミン、エタノールアミンおよびジェタノールアミン塩；お よびアミノ酸塩、例えばリジンおよびアルギニン塩があげられる。

式（［Ｉ）の生理学的に機能を存する誘導体は、生体内て宿主または寄生生物の いずれかにより式（１・］）の化合物へ変換される誘導体である。このような誘 導体には式〔式中、各Ｒ２およびＲ４は＝０を表わし、破線はキノン環の２位と ３位との間の二重結合を表わし、そしてその場合ｉニー　Ｉｔ　Ｒ’は基−０Ｃ Ｏ，Ｒ’、基ＯＲ７またはＳＲ’　；または基ＮＲ’Ｒ，”（式中、Ｒａ　、Ｒ ７、Ｒ１およびＲＯは前に定義した通りである）を表わし：さもなければ破線は キノール環の１．２位及び３，４位の二重結合を表わし、各Ｒ３、Ｒ’およびＲ １は基−０ＣＯＲ”（式中、Ｒ”は任意に置換されたＣ　ｌ−１０アルキル基を 表わす）を表わす〕を存する化合物が包含される。

式（］［）の化合物はｃｉｓまたはｔ　ｒ　ａ　ｎ　Ｓ異性体として存在しつる 、即ちンクロヘキシル環がナフトキノン明らかであろう。ｃｉｓおよびｔｒａｎ ｓ異性体の両方ともまたこれらの混合物（どんな割合でもよい）を本発明に従い 使用できる。一般に化合物が異性体混合物の形にあるときには、ｔｒａｎｓ異性 体は約５０％の量で存在するかあるいは主要異性体となるが、ｃｉｓ異性体の方 か主である混合物の使用も本発明の範囲内に包含される。異性体の特定の比率は 必要に応じて変えることができ、典型的な混合物はｃｔｓ／１ｒａｎｓ異性体比 が約１．１．４０：６０および５：９５であるものである。

本発明に使用するには式（Ｉ］）の化合物のｔｒａｎｓ異性体あるいは少なくと も９５％、例えば９９％のｔｒａｎｓ異性体を含むｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体混 合物がよい。

また式（【ｒ）の化合物はヒドロキシル基がそのプロトンをオキソ基の一つに与 えた互変異性形としても存在でき、このような互変異性形の使用も本発明の範囲 内に包含される。しかしその安定形は式（１１）で示したものと考えられる。

クリブトスギリジウム症の治療または予防への使用に要求される式（［１）の化 合物あるいはそのセまたは他の生理学的に機能をもつ誘導体の量は、とりわけ投 与経路、処置を受ける哺乳動物（例えばヒト）の年令および体重、および処置を 受ける症状の軽重により左右されるであろう。一般に、クリプトスポリジウム症 の治療のためにヒトに投与するのに適した用量は、体重１キログラム当り１．０ ｍｇから２０ｔ）ｍｇ／日、例えばＩ　Ｏｖｔ／　ｋｇから１００　ｍｇ／　ｋ ｇ、とりわけ２５　ｍｇ／　ｋｇから１００　ｒｎｇ／ｋｇの範囲内にある。新 生児への投与に対してはもっと低用量で済むことは明らかであろう。

予防処置のための式（ＩＩ）の化合物あるいはその塩または他の生理学的に機能 を有する誘導体はまた間隔をおいて、例えば隔日に一回分の用量として、−回ま たは二回／週、あるいは−回か二回／月に投与してもよい。予防処置のための投 薬量はとりわけ投与の頻度に左右され、デボ−製剤または徐放性製剤を用いる場 合には活性成分の放出速度を予防有効量の化合物が与えられるように調節するこ とかできる。このようにして週−回投与に対して適した予防用量は０．１から１ ００　ｍｇ／　ｋｇ、例えば０．５から５０　ｍｇ／　ｋｇ、とりわけ５から５ ０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。

上記の投薬量は式（１１）の化合物自身について計算していることを理解された い。

本発明方法に使用するためには、式（ＩＩ）の化合物あるいはその生理学上容認 しうる塩または他の生理学的に機能を存する誘導体を医薬品製剤として提供する のかよい。

医薬品製剤は活性成分（即ち、式（１１）の化合物あるいはその生理学上容認し つる塩または他の生理学的に機能を有する誘導体）を、それに対する１種以上の 製薬上容認しうる担体および任意に他の治療成分および（または）予防成分と共 に含有してなる。担体（複数のことがある）は処方の他の成分と融和し、受薬者 に対して有害でないという意味で容認しうるちのでなければならない。

式（１１）の化合物またはその塩または他の生理学的に機能を存する誘導体は医 薬品製剤として単位剤形で提供するのが便利である。一つの便利な単位用量製剤 は活性成分をｌｏｍｇから３ｇ、例えば５０ｍｇから３ｇの量で含有する。典型 的な単位用量は、例えば５０ｍｇ、１ｇ、２または３ｇの活性成分を含む。

医薬品製剤は経口、局所（皮膚、頬および舌下を含む）、直腸および非経口（皮 下、皮肉、筋肉内および静脈内を含む）投与、ならびに鼻−胃管による投与に適 した製剤を含む。製剤は必要に応じ個々の投薬単位で提供するのが便利であり、 調剤分野でよく知られた方法のいずれかにより調製できる。どの方法においても 式（ＩＩ）の化合物あるいはその生理学上容認しうる塩または他の生理学的に機 能を有する誘導体を、液体担体、または微粉砕固体担体または両方と一緒にし、 次に必要に応じその生成物を望む製剤に形づくるという工程を包含する。

担体か固体である経口投与に適した医薬品製剤は、各各か所定量の活性成分を含 む大形丸剤、カプセル、または錠剤といった単位用量製剤として提供するのか最 も好ましい。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形することに より製造される。圧縮錠剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性成分 を結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意に混 合して適当な機械で圧縮□することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体希 釈剤を成形することにより製造できる。錠剤は任意に被覆することができ、もし 被覆しないならば任意に刻み目をつけることができる。カプセルは活性成分を単 独または１種以上の付属成分と混合してカプセル殻に詰め、次にこれを常法によ り封しることにより製造できる。カシェ剤はカプセルと類似していて、活性成分 を付属成分（複数のことがある）と共にライスペーパーで包んでシールする。式 （ＩＩ）の化合物またはその生理学上容認しつる塩または他の生理学的に機能を 有する誘導体はまた分散性顆粒剤としても処方てき、このものは例えば投与前に 水に懸濁させるかあるいは食物の上にふりかけることができる。顆粒は、例えば 包みに包装できる。担体が液体である経口投与に適した製剤は水性液体または非 水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型乳濁液として提供でき る。

経口投与用製剤は徐放性剤形、例えば活性成分を適当な放出量調節マトリックス 中に処方した錠剤あるいは活性成分を適当な放出量調節フィルムで被覆した錠剤 を包含する。このような製剤は予防用に特に便利である。

活性成分はまた鼻−胃管を経由する投与に適した溶液または懸濁系として処方す ることもできる。

担体か固体である直腸投与に適した医薬品製剤は単位用量製剤として提供するの か最も好ましい。適当な担体にはカカオ脂およびこの分野で常用される他の物質 か包含される。坐剤は活性成分を軟化または融解した担体と混合し、続いて型の 中で冷却し、成形することによりつくるのが便利である。

非経口投与に適した医薬品製剤は、水性または油性ビヒクル中活性成分の無菌溶 液または懸濁系を包含する。

注射製剤は一回注射または連続点滴に適合させることができる。このような製剤 は単位用量または多回分用量の容器に入れて提供するのが便利であり、これらは 製剤導入後使う必要を生じるまで封じておく。他方、活性成分が粉末状にあって これを適当なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない無菌の水で使用前に調製し てもよい。

式（Ｉｎの化合物あるいはその生理学上容認しつる塩または他の生理学的に機能 を有する誘導体は作用が長く持続するデボ−製剤として処方することもでき、そ してこれは筋肉的注射によるか、あるいは例えば皮下または筋肉内に移植するこ とにより投与できる。デボ−製剤は、例えば適当な重合体または疎水性物質、ま たはイオン交換樹脂を含むことかできる。このような長く作用が持続する製剤は 予防用に特に便利である。

上記担体成分に加えて上記の種々な投与経路に向けられる医薬品製剤は、適宜１ 種以上の追加の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フＩノーバ剤、結合剤、界面 活性剤、ノックナー、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤）、などおよび製剤を意図す る受薬者の血液と等張にする目的で添加される物質を含むことができる。

式（１１）の化合物あるいは塩または他の生理学的に機能をもつ誘導体は他の治 療剤、例えば免疫弱化患者の治療に使用される薬剤、例えば抗菌剤、抗真菌剤、 抗癌剤、例えばインターフェロン（例えば、アルファーインターフェロン）；抗 ウィルス剤、例えばアジドチミジン（Ａ、ＺＴ、ジドブノン）、免疫刺激剤およ び免疫拡張剤とのコンビネーションとしであるいは同時に本発明に従って使用し てもよい。また式（ＩＩ）の化合物は欧州特許第１２３．２３９号明細書記載の ような４−ビリノノール化合物、例えば３，５−ジクロロ−２，６−シフチルビ リジノール（メチクロルビンドール）とのコンビネーションとしても投与できる 。また式（ＩＤの化合物は下痢止剤、。例えばロベラミド塩酸塩および（または ）シフエノキシレー１・塩酸塩とのコンビネーションとしであるいはこれと同時 に投与でき、あるいは硫酸モルヒネと共に投与してもよい。経口水補給療法も同 時に実施できる。

動物治療用に適した組成物には経口、非経口、および第一胃内投与に適合したも のが包含される。

経口投与に適した組成物には水薬（経口液体投与）が包含され、これは溶液また は懸濁液、錠剤、大丸剤、ベースト、飼料添加製剤（粉末、顆粒またはべＩノッ ト形ンでよい。

他方、動物治療用組成物は皮下、筋肉内または静脈内注射により、移植により、 あるいは懸濁液または溶液を乳首から乳房中に導入する乳房内注射として非経口 的に投与できるように適合させることもできる。

第一胃内注入に向けられる本発明組成物は溶液でも固体でもまたはマイクロカプ セル懸濁系でもよい。これら組成物は本明細書中に記載された経口液体製剤また は非経口製剤と同様であるのが普通である。１：のような組成物は、通常は動物 のわき腹から、例えば皮下注射器と注射針により、あるいは−回分量または多回 分量を与えることのできる自動注射装置により直接第一胃中に注入される。

動物への投与に向けられる式（目）の化合物またはその塩または他の生理学的に 機能をもつ誘導体は動物用として容認しつる１種以上の担体を用いて処方するの がよい。

経口投与用微細粉末あるいは顆粒剤は希釈剤、例えば乳糖、炭酸カルシウム、リ ン酸カルシウム、鉱物質担体なと、分散剤および（または）界面活性剤、例えば ポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ類またはＳ　ｐａｎ類を含むことができ、そ して水薬どして、水またはシロップ中に添加して、大丸剤として、ペーストとし て、あるいは飼料製剤として、乾燥状態てカプセルまたは包みとして、あるいは 非水性懸濁系として、あるいは水またはシロ・ノブ中の懸濁系として提供するこ とができる。望ましい場合や必要どされる場合には、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤 または乳化剤を加えることかできる。もし経口用として意図するならば、大丸剤 に反すうを抑制するため保持手段を与えることかでき、例えば丸剤に重い緻密な 材料、例えば鉄またはタングステンなどでおもりをつけることもあれば、その形 状で、例えば投与後に飛び出す翼によって保持させることもある。大丸剤は崩壊 剤、例えばとうもろこしデンプンまたはメチルセルロースカルシウムまたはメチ ルピロリドンＩ・リウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーガムを 基本とする植物ガム、アルギン酸す）・リウムまたはグリコール酸デンプンナト リウム、顆粒化剤または結合剤、例えば粘質物の形のデンプン、デンプン誘導体 、例えば「スノーフレーク」、セルロース誘導体、例えばタルク、ステアリン酸 カルシウム、メチルセルロース、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および （または）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を含有 しつる。

非経口投与に対しては、化合物を無菌注射溶液（これは酸化防止剤または緩衝剤 を含むことがある）として、あるいは注射可能な懸濁系として掩供できる。適当 な溶媒の例として、水（懸濁系の場合）および有機溶媒、例えばジメチルホルム アミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、乳酸エチル、エチルア ケート、ジメチルスルホキシド、アルコール類、例えばエタノール、グリコール 類、例えばエチレングリコール、プロピ１ノングリコール、ブチｊ／ングリコー ルおよびヘキサメチレングリコール、２から１５９＠のエチレングリコールモノ マー単位を含みかつ約９０から７５００の平均分子量を有するポリエチレングリ コール、グリセリンホルマール、グリコフラール、グリセロール、イソプロピル ミリステート、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコールおよ びジエチレングリコールの２−ピロリトノポリエチレングリコエーテル、固定油 および中性油、例えば分留ヤシ油があげられる。非経口製剤はまた等張剤も含み つる。

家畜病治療用としては、式（目）の化合物を、動物の億康に関する分野で使用さ れる他の治療剤、例えば抗コクシジウム剤および（または）抗Ｔｈｅｉ　Ｉｅｒ ｉａ剤と共に使用できる。

式（１］）の化合物の製造法は欧州特許第１２３．２３８号明細書に記載されて おり、一つの特定の方法を例３に例示する。

例１ 下記の例は式（１１）の化合物そのものに関して、本発明に従い使用てきる医薬 品製剤および家畜病治療用製剤を説明するものである。

Ａ、　注射用溶液 式（Ｉｔ）の化合物　９．５重量部 ジメチルスルホキシド　１９．０重量部ソルビタン　モノオレエート　４．５重 量部とうもろこし油　６７．０重量部 １００．０ を混合することにより筋肉内注射用溶液を調製できる。

Ｂ、　注射用溶液 式（１１）の化合物　５　重量部 Ｎ−メチルピロリドン　４８．３重量部Ｔｗｅｅｎ　８０　２　重量部 ５ｐａｎ　８０　４．７重量部 Ｍｉｇｌｙｏ１　８１２　４０　重量部式（【１）の化合物　２ｓ、ｏｍｇ 乳糖（英国薬局方）　４８．５ａｕｇ ミクロクリスタリン　セｈＯ−ス　（英国薬局方）（ｒＡｖｉｃｅｌ　ｐＨ１０ １Ｊ　）　ｌ　Ｏ，Ｏｍｇ低置換ヒドロキシプロピルセルトス （英国薬局方）　（ｒＬＨＰＣＬＨ−１１Ｊ　）　１０．　０ｍｇグリコール酸 デンプンナトリウム （英国薬局方）　（ｒＥｘｐｌｏｔａｂＪ　）　３．　Ｏｒｎｇポビドン（英国 薬局方）（ｒＫ３０Ｊ　）　３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム（英国薬局方 ）　Ｏ’、５ｍｇ１００．０ｍｇ Ｄ、経口用懸濁系 式（ＩＩ）の化合物　５０ｍｇ Ａｖｉｃｅｌ　ＲＣ５９１７５ｍｇ シヨ糖シロップ　３．５ｍｌ メチルヒドロキシベンゾエート　５ｍｇ着色料　０．０１％冑／■ Ｅ、　注射用懸濁系 式（１１）の化合物　１００ｍｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　１７０ｍｇＴｗｅｅｎ　８０　０．２％Ｖ／ Ｖ メチルヒドロキシベンゾエート　０．１％Ｗ／Ｖ注射用の水　３ｍｌとする量 Ｆ、　カプセル 式（１１）の化合物　１００ｍｇ デンプンｔ５００　１５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．５ｍｇ硬質ゼラチンカプセルに詰める Ｇ、　水性懸濁系 水性懸濁系は次のようにして調製できる：式（Ｉｔ）の化合物　１．００重量部 ネオノル　１６．００重量部 安息香酸ナトリウム　１．００重量部 Ｂｅｖａｌｏｉｄ　３５／２　１　、　００重量部チモール　０．０４重量部 微粉砕した式（１１）の化合物（０，５重量部）を塩化ナトリウム（９９，５重 量部）と混合し、この混合物を圧縮してブロックとすることにより塩ブロックを つくりつる。

！、ペースト 下記のペーストをつくる： 式（目）の化合物　３．０重量部 トラガカント　ガム　４．０重量部 Ｂｅｖａｌｏｉｄ　３５／３　１　、　０重量部Ｎｔｐａｇｉｎ　ｒＭＪ　０． 　１重量部グリセリン　１９．０重量部 本発明に係る式（Ｉｎの化合物の使用済を下記の例により例示する： 生物学的試験の結果 例２ クリブトスゲリジウム症に対する活性 ロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン 方法 デキサメタシンを飲料水に入れてラット（体重約２００ｇ）の群へ１０日間投与 した後Ｃ，ｐａｒｖｕｍ卵母細胞を接種した。卵母細胞接種時から１１日間試験 化合物を動物に与えた。試験化合物は胃管によりｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ／日の投薬 量で経口投与し、また飼料に入れて、動物が約１１５ｍｇ／ｋｇの薬剤７日に相 当する割合で消費するようにした。デキサメタシン処理ラットの対照群には試験 化合物を投与しなかった。処理期間の終りに、試験化合物で処理したラットの糞 中に出て来たクリブトスポリジウム／回腸絨毛および卵母細胞の数を対照群と比 較した。

下記表１に示す結果は、胃管によるか、または飼料中に添加するかして投与され た試験化合物が、対照と比較して感染レベルを著しく減少させたことを示してい る。

表　１ 試験化合物　対　照 １群当りの動物数　２０　２０　．１８１群当りの生存動物数　２０　１７　１ ６生物数／絨毛（範囲）　０−２２　０−３２　０−３５生物数／絨毛（平均） 　６．６　９．９　１６．９生物数／絨毛（中間値）３　４１７．５例３ ２−　（ｔ　ｒａｎ、ｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−３− ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン塩化アセチル（３０ｇ）および微粉化塩化ア ルミニウム（６０ｇ）を二硫化炭素（１２０ｍｌ）中で一緒にかきまぜ、次にＣ Ｏ７／オキシトール浴で一５０°Ｃに冷却した。−５０°Ｃに予冷したシクロヘ キセン（３０ｇ）を１０分間で滴加し、この間反応混合物の温度を一２０°Ｃ以 下に保持した。混合物を一５０℃で更に６０分かきまぜ、次に溶媒をデカンテー ションしてガム状橙色錯体を残した。この物質が室温まで温まったとき少量のク ロロベンセンを和え、次に残りのクロロベンゼン（計３００ｍ１）を５Ｊ１１え た。このようにして得られた溶液をかきまぜなから４０°Ｃに３時間＋ｈｏ熱し 、氷と濃塩酸との混合物上に注ぎ、有機層を分離し、２Ｍ塩酸、２Ｍ水酸化ナト リウムおよび水で洗浄し、無水硫酸す］・リウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生 成物を真空で蒸留し、１４０〜１５４°Ｃ（０，１ｍｍＨｇ）で沸騰する留分を 集め、同体積の石油エーテル（４０−６０）で希釈し、−Ｂ″Ｃに冷却し、この 中に連続した窒素ガス流を通じ、分離した無色固体を採取した。

水酸化ナトリウム（６，２ｇ）の水（４２ｍｌ、）　溶液へ臭素（２、８ｍｌ） を０°Ｃで加えた。上で得られた置換へ・キサヒドロアセトフェノン（３，１ｇ ）をジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、次に冷次亜臭素酸塩溶液を加え、反応混 合物を２０°Ｃ以下に保持した。反応混合物を室温で６時間かきまぜ、次に一晩 放置した。メタ重亜硫酸ナトリウムを加えて過剰の次亜臭素酸塩を分解し、混合 物を冷却し、次に酸性にして無色固体を得た。この固体を濾別し、水洗し、乾燥 し、エタノールから再結晶することにより４−（４−クロロフェニル）シクロヘ キサン−ｊ−カルボン酸、融点２５４〜２５６°Ｃを得た。

２−クロロ−１，４−ナフトキノン（３，９５ｇ。

０．０２モ／Ｌ、）　、４−　（４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１−カ ルボン酸（４，９ｇ、０．０２モル）および粉末硝酸銀（１，０５ｇ、０．００ ６２モル）をアセトニ１ヘリル４０ｍ１中で激しくかきまぜながら還流加熱した 。水５０ｍ１中過硫酸アンモニウム（１２，０ｇ、０．０５２５モル）の溶液を １時間にわたり滴加した。

混合物を３時間還流し、次に水中で３０分冷却し、その後濾過し、残留する粘着 性固体を沸騰クロロホルムで２回抽出して無機物質を除去した。クロロホルムを 蒸発により除き黄褐色固体（約２．７ｇ）を得た。これを沸騰アセトニトリル４ ０［［１１に溶かし、少量の不溶性物質を濾別した。冷却すると、表題化合物が 黄結晶（５５０ｍｇ）、融点１７２〜１７５°Ｃ１として分離した。

ＮＭＲ，δＨ（ｄｏ　ＤＭＳＯ）８．０５　（２Ｈ，ｍ。

β−ナフト）、７．８５　（２Ｈ，ｍ、ａ−ナフト）、７．３０　（４Ｈ，ｓ、 、ＰｉｉＨ）、３．３０（ＩＨ。

ｂｒ、ｔ、、ＣＨ）、２．６７　（ＩＨ，ｂｒ、ｔ、。

ＣＨ）　、１．２　２．４　（８Ｈ１ｍ、４　ｘＣＨｚ　）。

（八）２−　Ｃ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキソル〕−３−ヒドロキシ −１，４−ナフトキノン段階（ワ）の生成物を１０ｉｎｌの沸騰メタノール中に 懸濁させ、水５．５ｍｌ中水酸化カリウム０．５５ｇを１５分にわたり滴加した 。暗赤色溶液を生ずるまで（約６時間後）混合物を還流し、次に２１１１１１の 濃塩酸を注意深く滴加した。混合物を冷却し、濾過し、固体残留物を水でよく洗 浄した。水洗液を再び酸性にし濾過した。合わせた固体残１１１（５０ｈ＋ｇ） 、融点２ｏｏ　〜２０９’、を７（＝トニトリルから再結晶することにより表題 生成物を°Ｃとして得た。

補正書の翻訳文提出書　（特許法第１８４条の８）平成４年４月１５日

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．動物におけるクリプトスポリジウム症の治療および（来たは）予防のための 薬剤の製造に対する、２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３ −ヒドロキシ−１、４−ナフトキノンあるいはその生理学上容認しうる塩または 他の生理学的に機能をもつ誘導体の使用法。
2. ２．２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１ ，４−ナフトキノンを、そのｔｒａｎＳ異性体形でまたは少なくとも９５％のｔ ｒａｎＳ異性体を含むｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物の形で使用する、 請求項１記載の使用法。
3. ３．動物はヒトである、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の使用法 。
4. ４．動物におけるクリプトスポリジウム症の治療および（または）予防用の医薬 品組成物において、活性成分として２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘ キシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンあるいはその生理学上容認し うる塩または他の生理学的に機能を有する誘導体を、製薬上容認しうる担体と共 に含有してなる上記組成物。
5. ５．動物におけるクリプトスポリジウム症の治療法において、クリプトスポリジ ウム症に罹っている前記動物へ、治療有効量の２−〔４−（４−クロロフェニル ）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンあるいはその生理 学上容認しうる塩または生理学的に機能を有する誘導体を投与することからなる 上記方法。
6. ６．化合物２−〔ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕− ３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを投与する、請求項５記載の方法。
7. ７．前記化合物あるいはその生理学上容認しうる塩または他の生理学的に機能を 有する誘導体を、動物体重１キログラム当り２５から１００ｍｇ／日の量で投与 する、請求項５または請求項６に記載の方法。
8. ８．動物はヒトである、請求項５記載の方法。
9. ９．ヒトは免疫弱化されている、請求項８記載の方法。
10. １０．ヒトはＨＩＶ感染症をもつ、請求項９記載の方法。
11. １１．クリプトスポリジウム症に罹り易い動物におけるクリプトスポリジウム症 の防止法において、前記動物へ予防有効量の２−〔４−（４−クロロフェニル） シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンあるいはその生理学 上容認しうる塩または他の生理学的に機能を有する誘導体を投与することからな る、上記方法。
12. １２．化合物２−〔ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕 −３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを投与する、請求項１１記載の方法。
13. １３．動物はヒトである、請求項１１または請求項１２のいずれか１項に記載の 方法。
14. １４．ヒトは免疫弱化している、請求項１３記載の方法。
15. １５．ヒトはＨＩＶ感染症をもつ、請求項１４記載の方法。
16. １６．前記化合物あるいはその生理学上容認しうる塩または他の生理学的に機能 を有する誘導体を、動物体重１キログラム当り５から５０ｍｇ／週の量で投与す る、請求項１１または請求項１２記載の方法。
17. １７．クリプトスポリジウム症の治療および（または）予防に使用するための２ −〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３−ヒドロキシ−１，４− ナフトキノンあるいはその生理学上容認しうる塩または他の生理学的に機能を有 する誘導体。
18. １８．活性成分として２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−３ −ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンあるいはその生理学上容認しうる塩または 他の生理学的に機能をもつ誘導体を５０ｍｇから３ｇの量で含有してなる単位剤 形。