JPH02193916A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血管拡張作用を有するリグナンに関するもの
である。

［従来の技術および課題］ リグナン類は天然物として、動植物界に広範に存在して
いる化合物であり、これらリグナン類は抗腫瘍活性を始
めとして有用な薬理活性を有することも明らかになって
いる。特に人の生体内からは、エンテロラクトン、エン
テロジオール、２゜３−ジベンジル−１，４−ブタンジ
オールなどのリグナン類が発見されている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、医薬品として有用なリグナン類および強
心作用を有するリグナン類を見い出すべく研究を重ねて
おり、現在までにいくつかの作用なリグナン化合物を見
い出している（特願昭６２７３７０１．６２−７３７０
３．昭６２１８７６３７、昭６２−１８７６３９）。

今回、さらに鋭意検討を行った結果、下記式で表される
リグナンに血管拡張作用を見いだし本発明を完成するに
至った。

すなわち本発明は、下記式・ で表されるリグナン（以下式の化合物と称する。）を有
効成分とする血管拡張剤である。

式の化合物は、合成中間体として既知の物質であるが、
血管拡張作用を有することは、全く知られていなかった
。

式の化合物は、ヒドロケイヒ酸をカップリングして（±
）体およびメソ体の混合物である２、３−ジベンジルサ
クシニックアシッドを得、さらにメタノール−水等の混
合溶媒で再結晶して（±）−２，３ジベンジルサクシニ
ツクアシツドを得、これをメチル化し、さらにメチル化
物を還元することにより、得ることができる。

ヒドロケイヒ酸のカップリングは、溶媒とＬ７てテトラ
ヒドロフラン、ヘキサン等の有機溶媒中、ジイソプロピ
ルアミン、ｎ−ブチルリチウムを加えて一７８〜０℃の
条件下で２０〜３０時間反応させ、さらにヨウ素を加え
て室温で２０〜３０時間反応させることにより完了する
。

メチル化は、通常用いられるメチル化剤（ジアゾメタン
、ジメチル硫酸、ヨウ化メチル等）を用いて容易ζ二行
い得る。

還元は、アルゴン等の不活性ガス気流下で、エーテル等
の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等を用いて
一３０〜Ｏ℃の温度条件下で行い得る。反応終了後は、
ンリカゲル等を用いた一般的なカラムクロマトグラフィ
ー　再結晶により精製することができる。

式の化合物の製造の具体例を示すと以下の如くである。

具体例Ｉ ジイソプロピルアミン２０ｄをテトラヒドロフラン３５
０ｄに溶解させ、０℃に冷却してアルゴン気流下１５６
Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１００７を滴下
し、０℃で４５分間撹拌した。

この溶液を一７２℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０
０−に溶解したヒドロケイヒ酸１０．７０ｙを加え、−
７２℃で２時間撹拌した後、１２時間撹拌しながら一１
０℃まで昇温した。

再び、この溶液を一６２℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン９０７７に溶解したヨウ素９，０９を加え、室温で２
４時間撹拌した。反応終了後、溶媒留去し、水を加え、
濃塩酸を加えて析出した固体を濾取し、（±）体および
メソ体の混合物８．４３９を得、さらにメタノール−水
混合溶媒で再結晶し、（±）２．３−ジベンジルサクシ
ニックアシッド４．９６９を得た。

具体例２ 具体例１で得た（±）−２，３−ジベンジルサクシニッ
クアシッド１５１　Ｒ９をジメチルホルムアミド２ｄに
溶解させ、この溶液に無水炭酸カリウム１５５　′Ｒ９
およびヨウ化メチル０．ｌｄを加え、アルゴン気流下、
室温で一夜撹拌した。反応終了後、水を加えて析出した
沈澱物を濾取してｄＱ−ジメチル　２．３−ジベンジル
サクシネート＋　５４　Ｒｇを得た。

融　　点ニア８．５〜７９．５℃ 赤外線吸収スペクトルシュ肩；α伺： ３０６４．３０２８，２９９６，２９４４゜２８６４．
１７２４，１６０４，１４９６゜＋４５４．１４３４．
１３８０ｉ　３７０゜＋３０２．１２４４．１２１８．
１１９６゜＋１７４．ＩＪ４８．１ＩＯ０，１０７４゜
＋０３０，９９４，９５６，９０８，８４８７７８．７
５４．７４４　　７０２　５７４プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３） ３．００（６１４，ｓ）、３．５９（６Ｉ４．ｓ）。

７　、０５〜７　、３０　（Ｉ　Ｑ　Ｉ−ｆ　、　ｍ　
）ＭＳｍ／ｚ（％） ３２６（ｔｖＬ”、２４）、２９５（１１）、２６３（
９）。

１７５（４Ｇ）、１６＝４（５４）、１６３（９１）。

１３２（２４）１３１（６１）、１１５（３１）＋０４
（３７）、９１（＋　００）、７８（２＋）。

具体例３ 水素化リチウムアルミニウム２．８４ｇをアルコン気流
下エーテルＪ５０．ｄ／：懸濁さＵ゛、　　２０’Ｃに
冷却し、これに具体例２で得た（±）−ジメチル２．３
−ジベンジルサクシネート１２．２９を２００ｄのエー
テルに溶解し、滴下し一２０℃で２時間、室温で２時間
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを滴下し、過剰の水
素化リチウムアルミニウムを分解した後、３Ｎ塩酸を加
え、エーテル抽出し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しく±）−２，３−ジ
ベンジル−１゜４−ブタンジオール９．０４９を得た。

融　　点：６９．５〜７１．０℃ 赤外線吸収スペクトルシュー″ｘ　ｄ−’３２９２．３
０６０，３０２４，２９２４゜２８８０．１６４４．＋
　６００．１４９４゜１４５４　１３４８　１２４８．
１２２８゜１１８２、Ｉ　Ｏ９８，１０Ｂ４．１０６８
゜１０３４．９５８，９１０．８４．２，７４８゜７３
２．７００，６３０，５８６．５５８プロトン核磁気共
鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＩｔ） １．９２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ） ２．７１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝５．９，１３．７Ｈｚ）
。

２．８３（２１４，ｄｄ、Ｊ　＝９．１．１３．７Ｈｚ
）。

３．４８（２Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ＝１　１．０１４ｚ）
。

３．６７（２１−（、ｓ）。

３．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１　１．０ｌ−（ｚ）７．１
　２〜７．３　０（ｌ　　ＯＨ，ｍ）ＭＳ　　　ｍ／ｚ
（％）： ２　５　２（Ｍ”−１８，６）、２３４（２０）。

１　４３（４７）、１　３　１（＋　　５）、１　３　
０（１５）９　２（７５）、９　１　　（［ＯＯ）次に
、式の化合物が血管拡張作用をＨすることについて実験
例を挙げて説明する。

実験例１ 体重２〜３　ｋｇのＪＷ系雄性家兎を用い、耳静脈から
空気を注射して致死させ、大動脈弓から横隔膜部まで大
動脈を摘出した。あらかじめ１００％酸素を通気した栄
養液中で脂肪、結合組織を除去した後、長袖にほぼ直角
に幅３朋の輪状標本を切り取り、さらにその一端を切り
開いて短冊状とし、収縮は静止時張力を２９としてマグ
ヌス装置に懸垂し、３７℃にて張カドランスデューサー
（日本光電工業、オリエンティック）を用い、等尺的に
記録した。

使用薬物はノルエピネフリン（東京化成製、以下ＮＥと
略す。）、ベラパミル、”ＣａＣ１ｔ（アムシャムノヤ
バン製）、ジメチルスルフオキシド（以下、ＤＭＳＯと
略す。）である。ベラパミルおよび式の化合物はＤＭＳ
Ｏに溶解し、用いたＤＭＳＯの最大ａ度は０．３％とし
た。

栄養液（ＮａＣ１，Ｊ２０．３；ＫＣＩ、４．８３：Ｃ
ａＣ１ｔ、１．２２；ＳＩｇＳＯ，、Ｉ　、　３３　；
ＫＩＩｙｌ’Ｏ，、１、２１；Ｇｌｕｃｏｓｅ、　５．
８　；ＨＥＰＥＳ、　１０ｐＨ，７，４）はタレブス（
Ｋｒｅｂｓ）溶液の組成を一部変更し、１００％酸素を
通気しながら用いた。

結果を以下に示す。

］ 第２表　３０．ＭＫＣ１投与後投与管拡張率上記の結果
より、式の化合物か用噴依荏的にに゛拘縮を抑制するこ
とが確認された。また、そのＩＣｓ。は３．５ｘｌＯ−
’Ｍであった。

第３表　ＣａＣＬ収縮に対する作用 上記の結果より、式の化合物が脱分極筋においてＣａＣ
１ｔ収縮を有意に抑制することが確認された。

第４表 ＮＥ収縮に対する作用 上記の結果より、式の化合物がＮＥ収縮を有意に抑制す
ることが確認された。

第５表 ベラパミル処理筋に対する作用 上記の結果より、式の化合物はベラパミル処理筋に対し
て、Ｋ゛拘縮抑制することが確認された。

実験例２ 家兎大動脈平滑筋組織を通気しながら３７℃で実験例１
と同様の栄養液中で３０分間ブレインキュベートし、”
ＣａＣ１ｔ（０，２５，ｃｚ　Ｃｉ／＋ｄ）を含む薬液
を添加した。反応は水冷したＬａＣ１５溶液（組成はＬ
ａＣｌ３゜７３．４朋；Ｇｌｕｃｏｓｅ、５．６１１４
　；Ｔｒｉｓ、２４ＨＭであり、４°ＣでＩＮマレイン
酸にてｐ）ｌを８．８−６．９に調整した。）中に組織
を移すことにより終了させ、さらに２０分毎に！、ａＣ
１ａ溶液を交換しながら水冷下６０分間インキュベート
した。濾紙（東洋濾紙Ｎｏ、２）上で組織に付着してい
る水分を除き、２０ｚＭＥＧＴＡ溶液中で移し、−昼夜
放置後、シンチレータ−（組成は以下の通りである。Ｔ
ｏｌｕｅｎｅ、　８６６．７　；Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１ｏ
ｏ、３ａ３ｄ　；ＤＰｏ、５９；ＰＯＰＯＰ、　０．５
９）を加え、液体ノンチレーションカウンター（Ａｌｏ
ｋａ　１０００）にて放射能を測定した。

その結果を以下に示す。

第６表 ４５ｃａ１ｍ取り込みに対する作用 第７表　Ｋ°拘縮に対する作用 上記の結果より、式の化合物は４’＋ｃ％＊の取り込み
を有意に抑制することが確認された。

実験例３ 体重２００〜３００ｇのウィスター系ラットを頚椎脱臼
により致死させ、胸部大動脈を摘出後、心臓側から右回
りにラセン状に切り、幅１−５３ＩＪＩ％長さｌαの標
本を作成すること、静止時張力を１９とすること以外は
すべて実験例１と同様に操作を行い、収縮率を求めた。

その結果を以下に示す。

上記の結果より、式の化合物が用量依存的にに゛拘縮を
抑制することが確認された。

第８表 ＣａＣ１ｔ収縮に対する作用 上記の結果より、式の化合物が脱分極筋においてＣａＣ
Ｉ　を収縮を有意に抑制することが確認された。

第９表 ＮＥ収縮に対する作用 上記の結果より、式の化合物がＮＥ収縮を有意に抑制す
ることが確認された。

以上列記してきたように、式の化合物は優れた血管拡張
作用を有し、血管拡張剤等の医薬品として有用である。

さらに、式の化合物をｄｄＹ系雄性ラットに２９／ｊｃ
９経口投与したところ死亡例は認められなかった。

このように式の化合物は毒性が低く、安全性の高いもの
である。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０１９〜５９を、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤コ ・デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン
、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメヂルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

Ｕ界面活性剤Ｊ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネソウム、ステアリン酸カルンウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種網形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、　Ｉ　ｍｙ〜１ｇまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直面に凍らに
、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛
化剤等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０，５９計　　　　　　１００２ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｆｆ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例！で得た化合物２０戻９が含
有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．！Ｍ■ステアリン酸
マグネシウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■具体例２で得た化合物　　　１０９ 計　　　　　　ｔｏｏ　ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　Ｑの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２゜ＩＩＩｇ
が含有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけ
て服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■ｌＯ％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５９０具体例１で得
た化合物　　　ｔｏｙ 計　　　　　１００９ 」二記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、
常法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮
成型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０句が含有
されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例２で得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、具体例２で得た化合物＋　００１
１９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけ
て服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　３５ｇ ■具体例１で得た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例１で得た化合物１００　ｔ
ｎ９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけ
て服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　８９．５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　０．５９ ■具体例２で得た化合物　　１０ｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｒ
！９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例２で得た化合物
２０Ｒ９が含有されており、成人１日１０〜２０カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　　８９５９ ■大豆リン脂質　　　　　　　２．５ｇ■グリセリン　
　　　　　　　　２ｇ ■具体例１で得た化合物　　　１ｇ 全量　　１００ｇ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるリグナンを有効成分とする血管拡張剤。