JPH0249294B2 - - Google Patents

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JPH0249294B2
JPH0249294B2 JP56204493A JP20449381A JPH0249294B2 JP H0249294 B2 JPH0249294 B2 JP H0249294B2 JP 56204493 A JP56204493 A JP 56204493A JP 20449381 A JP20449381 A JP 20449381A JP H0249294 B2 JPH0249294 B2 JP H0249294B2
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hydrogen
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬品に有用なエーテル、このような
化合物の製造、このような化合物を含む医薬組成
物に関する。 本発明は更に詳細には以下に規定する式（）、 を有する新規エーテル化合物に関し、これはヘモ
グロビン障害を含む、特に鎌状赤血球貧血の軽減
に医薬的に価値がある。 鎌状赤血球貧血は実質的に幼時期の病気であ
る。主要な徴候はきびしい痛みおよび長期の広汎
な器官損傷を生ずる慢性溶血性貧血および血管閉
塞性発症である。更に、感染に対する感受性の増
加および生育および発育を損なうような全身的作
用がある。 鎌状赤血球貧血患者からの赤血球のヘモグロビ
ン（鎌状ヘモグロビンが優勢、Hb−Ｓとして引
用する）の挙動は通常成人からの赤血球のヘモグ
ロビン（Hb−Ａ形が優勢）とは次の重要な面で
異る。 (A) 酸素−解離カーブ グラフは酸素の分圧に対し酸素（縦軸）につ
いてヘモグロビンの飽和％をプロツトする場
合、しばしば酸素張力（横線）と呼ばれる特徴
的Ｓ状カーブが得られる。通常成人からの全血
液について得たカーブについて、鎌状赤血球貧
血患者からの全血液について得たものは右に移
動する。すなわち、鎌状赤血球のヘモグロビン
は通常の赤血球のものに比し酸素親和性が少な
い。より高い酸素張力が一定の飽和％を形成す
るのに必要である。 (B) デオキシヘモグロビン４量体 鎌状赤血球貧血患者からの赤血球は生理条件
で試験管内で脱酸素される場合、そこにある
Hb−Ｓは粘稠な不完全結晶形ゲルに整合する
デオキシHb−Ｓ分子の非共有配合配列である
長鎖ポリマーに集合する。この脱酸素に依存す
るゲル化は特徴的鎌形およびヒイラギ葉形に赤
血球を変形させ（通常鎌形化と呼ばれる）また
は変形能力をそう失させる。このような挙動は
通常の個個の成人からの赤血球については観察
されない。ゲル化および鎌状赤血球化は、Hb
−Ｓゲルの溶解後でさえ通常の２凹面円盤形に
戻る能力のないことを特徴とする不可逆性鎌状
赤血球（ISC′s）として確認された部分を除い
て、酸素化により戻る、すなわちデオキシHb
−Ｓを酸素化配置へ変換することができる。 正確な関係は尚完全には理解されていないが、
ゲル化、鎌状赤血球化および変形能力のそう失は
病気の生理病理学に含まれることが知られる：代
表的には鎌状赤血球貧血患者の静脈血液の赤血球
の30〜60％は鎌状赤血球である。 遺伝的欠陥にその起源を有するが、鎌状赤血球
貧血に対する真の治療は遺伝的処置でない限り不
可能である。現在有効な医薬の介入は支援的配
慮、感染の処置および特別の器官併発に対する治
療に制限される。現在の多数の研究の第１目的は
鎌状赤血球貧血の基本的欠陥を補なう薬品である
が、今までのところでは十分な効果および一般に
許容しうる安全性の双方に対し証明された化合物
はない（綜設に対してはSickle−cell anaemia：
Molecular and celluar fases of therapeutic
approaches、New England Journal of
Medicine、299（1978）、752〜763、804〜811およ
び863〜870頁、Ｊ DeanおよびＡ Ｎ
schechter著参照）。 式（）の化合物は以下に規定するように鎌状
赤血球貧血の軽減（すなわち、病状の緩和および
その状態を有するものの苦痛の軽減）に有効であ
り、特に次の性質を示す： (A) 通常の（AA遺伝子型）ヒトの全血液の酸素
−解離カーブを試験管内で左に移動させる、す
なわち酸素親和力が増大し、Hb−Ａの酸素化
配置が安定化する。 (B) ウサギ全血液の酸素解離カーブを生体内で左
に移動させる。 (C) ホモ接合体の（SS遺伝子型）ヒトの全鎌状
赤血球血液で鎌状赤血球化の発症を試験管内で
阻止する。 式（）において、上記のように、 Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜４個の
アルキルを含むアルカノイルアミノから選択さ
れ、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロゲン
および炭素原子１〜４個のアルコキシから選択さ
れ、および Q1は 【式】または【式】 であり、式中、 Q2およびQ3は水素および１〜４炭素原子のア
ルキルから独自に選択する、 Ｘはシアノ、カルボキシルまたはそれらの誘導
体、５−テトラゾリルおよびそのアルキル部分に
１〜６炭素原子を有するアルキルスルホニルカル
バモイルから選択する、および ｎは０または１、２、３、４、５および６から
選択した整数である、 それらの塩も含む、 条件として、 Y1がヒドロキシで、Y2、Y3およびY4がすべて
水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
ルである。 Y2、Y3およびY4に対するハロゲンは沃素、臭
素、塩素および弗素から選択することができる。 Q2およびQ3に対するアルキルは好ましくは１
または２炭素原子を有し（すなわちメチルまたは
エチル）、好ましくはメチルである。 Ｘがカルボキシル誘導体である式（）内の化
合物は： エステル；たとえばアルキルが１〜12、好まし
くは１〜４炭素原子（特にメチル、エチル、イソ
プロピルおよびｔ−ブチル）を有する場合および
アラルキルがたとえばベンジルである場合のアル
キルおよびアルアルキルエステルのような脂肪族
および芳香族炭化水素エステルを含む、および アミド；非置換アミド、置換基がたとえばアル
キル、特にメチル、エチル、イソプロピルおよび
ｔ−ブチルのような１〜４炭素原子のアルキルの
ような脂肪族炭化水素である場合のＮ−置換アミ
ドおよびＮ，Ｎ−２置換アミド（環式および複素
環式アミドを含む、 を含む。 式（）の化合物の塩では生物学的活性はエー
テル（アニオン）部分にあり、カチオンについて
は重要性が少ない。しかし医薬用には薬理的に患
者に許容しうることが好ましい。適当な塩はアン
モニウム塩、ソーダおよびカリ塩のようなアルカ
リ金属塩および有機塩基により形成された塩を含
む。 Y1がアルキルアミノである場合の式（）の
化合物は酸付加塩を形成することができる。この
ような塩では生物学的活性はエーテル部分にあ
り、酸については重要性が少ない。しかし医薬用
には薬理学的に患者に許容しうることが好まし
い。適当な酸は当業者に周知で、たとえば塩酸お
よび酢酸である。 式（）内のサブクラスとして次の化合物およ
びその塩を挙げることができる。式中、 Ｘはシアノ、５−テトラゾリル、そのアルキル
部分に１〜６炭素原子を有するアルキルスルホニ
ルカルバモイルおよび基−CO・Ｙ、その場合、 Ｙは−OR1であり、R1は水素、１〜４炭素原
子のアルキルまたはベンジルである、もしくは Ｙは−NR2R3で、その場合R2およびR3は独自
に水素または１〜４炭素原子のアルキルである、 特に好ましい化合物 は化学的に４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシメチル）安息香酸と命名され、またそ
れらの塩も含む。 上記規定の式（）の化合物が不斉中心を含む
場合、その式はそれによつて含まれるすべての光
学的異性体およびそれらの混合物を含むものと理
解すべきである。 式（）の化合物およびそれらの塩は類似構造
の化合物の合成に当業者に既知のこれらの方法に
より製造することができる。この点について単に
例示として次の標準テキストを引用する： (i) Protective Groups in Organic Chemistry、
J.F.W.Mc Omie編輯、Pleum Press（1973）、
ISBMO−306−30717−Ｏ、 (ii) Compendium of Organic Systhetic
Methods、I.T.HarrisonおよびS.Harrison編
輯、wiley−Interscience、巻（1971）ISBN
Ｏ−471−35550−Ｘ、巻（1974）ISBN Ｏ
−471−35551−８および巻（L.S.Hegedusお
よびL.Wade編輯）（1977）ISBN Ｏ−471−
36752−４、および (iii) Rodd′s Chemistry of Carbon
Compounds、２版、Elsevier Publishing
Company。 上記または以下に確認されるすべての引用はそ
こに引用することにより本明細書にこれを挿入す
る。 (1) １方法はフエノール（）とアルカン誘導体
（） （式中、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は式（）
に規定のとおりで、Z1は脱離原子または基であ
る）を反応させる。 １つの可能性としてZ1はたとえばハロ（たと
えばブロモ、その場合たとえば沃化ソーダの触
媒量が含まれることが望ましい）、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシのようなアリールスルホニ
ルオキシおよびメタンスルホニルオキシのよう
なアルキルスルホニルオキシから選択される。
反応は塩基性条件で行なわれる。 こうして反応はたとえば炭酸カリのようなア
ルカリ金属炭酸塩、ソジウムエトキサイドまた
はカリウムエトキサイドのようなアルカリ金属
アルコキシドまたはソジウムハライドのような
アルカリ金属ハライドの存在で、および低級ア
ルカノイル（たとえばエタノール）または脂肪
族ケトン（たとえばアセトンまたはメチルエチ
ルケトン）のような溶媒中で行なうことができ
る。そして高温で、好ましくは反応混合物の環
流温度で行なわれる。別法として、アルカリ金
属ハライドは環境温度で、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホオキシド、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドのような溶媒中で使用するこ
とができる。 別法では（）はトリフエニルホスヒンおよ
びジエチルアゾジカルボキシレートの存在で、
Z1がヒドロキシルの化合物（）と反応させ
る。反応は不活性雰囲気（たとえば窒素または
アルゴン）で、極性中性媒体中で行なわれる。 (2) Y1がヒドロキシルである化合物は、それ以
上の方法は、エーテル（） （式中、Y2、Y3、Y4およびQ1は式（）に規
定と同義であり、−OZ2はヒドロキシルまたは
それに転換可能な基であり、−OZ2がヒドロキ
シルである場合Z3はホルミル以外の基であり、
または−OZ2およびZ3は共に選択的に分解して
ｏ−ヒドロキシ−ホルミル官能基を供しうる環
系を構成する）の転換を含む。 Z2部分に対する適当なものはアルキル、たと
えば１〜４炭素原子のアルキル、および特にメ
チル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチ
ル；ベンジルのようなアルアルキル；アルカノ
イル、特にアルキル部分が１〜６炭素原子のア
ルカノイルのようなアシル、たとえばアセチ
ル；メトキシメチル；メトキシエトキシメチ
ル；およびテトラヒドロピラニルを含む。この
ような基は除く、すなわち、標準方法により水
素で置換することができる。アルキルの除去は
たとえば沃化マグネシウムまたはソジウムチオ
クレゾレートを使用し、または（低温で）ジク
ロロメタンのような媒体中で三塩化硼素または
三臭化硼素のような剤の使用により行なうこと
ができる。アシル基は塩基加水分解により除く
ことができる。アルキル基、メトキシメチル、
メトキシエトキシメチルおよびテトラヒドロピ
ラニルは酸加水分解により除くことができる。
水添分解（たとえばパラジウム木炭触媒を使用
して）はアルアルキル基を除くために使用する
ことができる。 Z3に対する適当なものはアセタル、チオアセ
タル（メルカプタル）、オキシム、ヒドラゾン
（フエニルヒドラゾンを含む）、セミカルバゾン
およびアニル（シツ塩基）官能基のようなアル
デヒドに対する通例の保護基を含む。ホルミル
基は標準方法、たとえば酸または塩基加水分解
により、またはチオアセタルの場合には炭酸カ
ドミウムの存在で塩化第二水銀で処理すること
によりそこから生成させることができる。 Z3に対するそれ以上の可能なものとして選択
的にホルミル基に酸化可能な基を挙げることが
できる。Z3がメチルの場合式（）の化合物は
始めに形成されたベンジリデンアセテートのそ
の後の加水分解（たとえば稀硫酸または塩酸）
により無水酢酸中の三酸化クロムの使用により
得ることができる。Z3が−CH2OHの場合、適
当な剤はピリジン中の三酸化クロム、ピリジニ
ウムジクロメート、ピリジニウムジクロロクロ
メートおよび二酸化マンガンを含む。他の適当
な方法は高温で、触媒として鉄粉の存在で水に
よるか、または硼酸による相当するベンジリデ
ンクロリツド（Z3は−CHCl2である）の処理を
含む。式（）の化合物は二酸化炭素流中で硝
酸銅または硝酸鉛水溶液と還流して、または別
法としてエタノール水溶液中でヘキサメチレン
テトラミンと還流して（ソムレツト反応）相当
するベンジルクロリド（Z3は−CH2Clである）
から誘導することもできる。 更に適当な方法はZ3として適当なもののホル
ミル基に対する選択的還元を含む。特に、水素
およびキノリン−硫黄毒の存在でパラジウム触
媒を使用する塩化ベンゾイル（Z3は−COClで
ある）の還元（ローズムンド還元）、蟻酸中の
ラネイニツケル、塩化第一錫、および塩酸（ス
テフエン法）、またはエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中のアルミニウムエトキサイドおよ
びソジウムハライドから製造したトリエトキシ
アルミニウムハライドのような剤を使用するニ
トリル（Z3は−CNである）の還元、−70℃で
エーテル中のソジウムジイソブチルアルミニウ
ムハライド（ソジウムハライドおよびジイソブ
チルアルミニウムハライドから）の使用による
アルキル（たとえばメチルまたはエチル）エス
テル（Z3は−COOMe／Etである）の還元を挙
げることができる。 別の可能性として、Z3が４−オキサゾリニル
基であるエーテル（）は沃化アルキル、たと
えば沃化メチルで処理して第４級Ｎ−アルキル
化合物を得、その後ソジウムボロハライドのよ
うな剤により還元して式（）の化合物に転換
することができる。 −OZ2およびZ3が共に上記規定の環系を構成
する式（）内の適当な化合物はベンゾフラン
（）および１，３−ベンゾジオキサン（） （式中、（）ではY5は水素、アルキル（１〜
４炭素原子）、アリール（たとえばフエニル）、
アルアルキル（たとえばベンジル）、アルキル
部分に１〜４炭素原子を有するアルカノイル、
アラノイル（たとえばベンゾイル）およびアル
キル部分に１〜４炭素原子を有するアルカノキ
シカルボニルから選択され、（）ではZ4はメ
チルまたはエチルのような低級アルキルであ
る）を含む。ベンゾフランの式（）の化合物
への転換は加オゾン分解およびジメチルサルフ
アイドまたは酢酸中の亜鉛末によるその後の処
理により、またはクロム酸加水分解により行な
うことができる。Y5がアルキル、アリールま
たはアルアルキルのベンゾフランの加オゾン分
解が行なわれる場合、その（開環）生成物の鹸
化は有利には水性苛性ソーダまたは苛性カリの
使用によりその基を除去するために必要であろ
う。１，３−ベンゾジオキサンの式（）の化
合物への転換は酸加水分解により行なうことが
できる。 (3) Q1が基 【式】 である式（）の化合物およびその塩に対して
は、それ以上の方法は、エーテル（） （式中Y1、Y2、Y3、Y4およびＸは式（）で
規定のとおりであり、−Z5−は に選択的に還元可能な基である）の選択的還元
を含む。 １つの可能性として−Z5−はそれぞれたとえ
ば および におけるようなビニレンまたはエチニレン基を
含む不飽和炭化水素鎖であつてよい。このよう
な基は当業者の標準方法で、たとえばビニレン
基を水素およびパラジウム、ラネイニツケルま
たはアダムス触媒のような触媒を使用して還元
することができる。一方、アダムス触媒はエチ
ニレン基についても使用することができる。 別の可能性として、−Z5−はたとえば および におけるようなオキソ基を含むことができる。
これらはアマルガム化亜鉛および濃塩酸を使用
するクレメンセン還元のような標準方法によ
り、または濃塩酸および赤リンとの加熱により
メチレン基に還元することができる。このよう
な状況では出発材料（）のホルミル基は初め
に保護を、その後たとえば上記(2)に示した方法
で保護をとくことの必要なことが認められるで
あろう。 (4) 式（）の化合物およびその塩はエーテル
（） （式中、Y1、Y2、Y3、Y4およびQ1は式（）
に規定のとおりである）にホルミル基を導入し
て製造することもできる。 １つの可能性として、これはフエニルリチウ
ムのような剤によるリチウム交換およびたとえ
ばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムア
ニリドまたはジエチルフエニルオルソホルメー
トによるその後のホルミル化により行なうこと
ができる。 別法として、（基Q1において）Ｘが塩基条件
で安定な基（たとえばカルボキシルおよび５−
テトラゾリルである式（）のこれらの化合物
はレイマー−テイーマン合成、すなわちクロロ
ホルムおよびピリジンまたはアルカリ金属水酸
化物または炭酸塩のような塩基との反応により
製造することができる。 (5) それ以上の方法は、式（） （式中Y1、Y2、Y3およびY4は式（）に規定
のとおりであり、Z6は式（）に規定した基Ｘ
に転換可能な基であり、−Q4−は適当なものと
して、 【式】および【式】 から選択する）を有する化合物の転換を含む。 Ｘが５−テトラゾリル基である式（）の化
合物はZ6がテトラゾリル基前駆体である式
（）の化合物と、適当なものとしてヒドラゾ
酸またはその塩と、または亜硝酸と反応させて
製造することができる。 Z6がホルミル、−CH2OHまたはアセチルの
ような（低級アルキル）アルカノイルである式
（）の化合物はたとえば酸ジクロメートを使
用する標準酸化方法により式（）のカルボキ
シル化合物（Ｘはカルボキシル）に変換するこ
とができる。このような場合には（）に存在
するホルミル基および式（）の化合物に保有
されるホルミル基は始めに保護を、その後、た
とえば上記(2)に示した方法で保護をとくことの
必要であることが認められるであろう。式
（）のアセチル化合物はハロゲノホルム反応
により式（）のカルボキシル化合物に転換す
ることもできる。そのカルボキシル化合物は相
当する酸塩化物およびエチル化合物（Z6は−
CO・Ｏ・CO・Etである）のような（低級アル
キル）混合無水物の加水分解により製造するこ
ともできる。 式（）の（低級アルキル）混合無水物およ
び酸塩化物は適当なアルコールとの反応により
式（）内のエステルに転換することができ
る。一方式（）内のアミドは適当なものとし
てアンモニアまたは第１級アミンまたは第２級
アミンを使用してその出発材料のアンモノリシ
スにより製造することができる。 この合成アプローチは標準方法により式
（）の最終生成化合物をその式内の他の化合
物に変換することを含むことが認められるであ
ろう。エステルは加水分解により相当するカル
ボキシル化合物（カルボン酸）に変換すること
ができる。相当する塩は加水分解がアルカリに
より行なわれる場合（鹸化）得られる。適当な
ものとしてアンモニアまたは第１級アミンまた
は第２級アミンを使用するアンモノリシスによ
りアミドに変換することができる。アミドはま
たカルボキシル化合物をたとえばトリエチルア
ミンおよびエチルクロロホルメートにより処理
し、その後適当なものとしてアンモニウム塩ま
たは第１級アミンまたは第２級アミンにより製
造することもできる。非置換アミドはエステル
を液体アンモニア中のソーダアミドで処理する
ことにより、カルボン酸のアンモニウム塩に対
する加熱作用により、またはその塩を尿素と反
応させることにより製造することもできる。そ
の酸および適当なものとしてその塩は酸または
塩基、好ましくは塩基によるアミドの加水分解
により、または非置換アミドに対する亜硝酸の
作用により製造することができる。エステルは
適当なアルコールを使用するエステル化によ
り、または少なくとも２炭素原子を有するアル
キルエステルに対してはボロントリフルオライ
ドの存在で適当なオレフインで処理することに
より酸から得ることができる。アルキルエステ
ルは酸の銀塩をエタノール中で適当なアルキル
ハライドと還流することにより製造することも
できる。一方メチルエステルは酸をエーテル中
のジアゾメタンと反応させることにより特に製
造することができる。ベンジルエステルの酸へ
の転換はたとえばパラジウム木炭触媒を使用す
る水添分解により行なうことができる。１つの
エステルのもう１つのエステルへの転換は定常
的トランスエステル化手法を使用してできる。 式（）のニトリル（Ｘはシアノ）はカルボ
ン酸への通例の加水分解方法により、または相
当する非置換アミドへの傾斜加水分解により転
換することができる。そのニトリルは式（）
の相当する５−テトラゾリル化合物にヒドラゾ
酸またはその塩と反応させることにより（前
掲）転換することもできる。反応はアンモニウ
ム塩のようなヒドラゾ酸塩と、ジメチルスルホ
キシドまたはジメチルホルムアミドのような極
性中性媒体中で高温で行なうのがよい。 Ｘがアルキルスルホニルカルバモイルである
式（）の化合物は式（）の（低級アルキ
ル）混合無水物（たとえばエチルまたはイソブ
チル化合物）と適当なアルカンスルホンアミド
のアルカリ金属塩を反応させて製造することが
できる。後者の剤は有利にはたとえばアルカン
スルホンアミドとメタノール中のソジウムメト
キサイドを反応させることによりその場所で製
造される。混合無水物出発材料は当業者に周知
の類似方法、たとえば相当するカルボン酸およ
び（低級アルキル）クロロホルメートからトリ
エチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存
在で、テトラヒドロフランのような溶媒中で製
造することができる。 (6) Y2、Y3およびY4のうち少なくとも１つが水
素である化合物に対しては、それ以上の方法は
安息香酸（） （式中、Y1およびQ1は式（）に規定のとお
りであり、Z7、Z8およびZ9のうちの１つはカル
ボキシルであり、他の２つは式（）に規定し
たY2、Y3およびY4のそれぞれと同じ意味を有
する）の脱カルボキシルを含む。 脱カルボキシルは任意の通例手法、たとえば
銅の存在で、またはジオキサンおよび酸性アル
ミナとキノリン中で加熱（）することにより
行なうことができる。 (7) Y1がアルキルアミノまたはアルカノイルア
ミノである化合物に対しては、それ以上の方法
はエーテル（XI） （式中、Y2、Y3、Y4およびQ1は式（）に規
定のとおりであり、−NHZ10は式（）に規定
したアルキルアミノまたはアルカノイルアミノ
であり、Z3はホルミルまたは（Y1がアルカノ
イルアミノである化合物に対し）−NHZ10に転
換可能な基であり、そしてZ3は選択的に分解し
てｏ−アルカノイルアミノ−ホルミル官能基を
供しうる環系を構成する）の転換を含む。 Z3に対する適当なものおよびそれからホルミ
ル基を生成する適当な方法は上記詳記のとおり
である。 −NHZ10およびZ3が上記規定の環系を一緒
に構成する式（XI）内の適当な化合物はインド
ール（XII） （式中、Z11は１〜４炭素原子のアルキルであ
る）を含む。インドールの式（）の化合物へ
の転換は加オゾン分解およびジメチルサルフア
イドまたは醋酸中の亜鉛末による処理、または
クロム酸加水分解により行なうことができる。 (8) それ以上の方法は、式（） （式中、Y1およびQ1は式（）に規定のとお
りであり、Z12、Z13およびZ14のうち少なくと
も１つは式（）規定のY2、Y3またはY4のそ
れぞれにより置換可能かまたは転換可能な原子
または基であり、そしてZ12、Z13およびZ14の
うちの他のものはあるとすればそれぞれY2、
Y3またはY4である）の化合物の転換を含む。 １つの可能性として水素原子はアルキル化剤
（有利には適当なアルキルハライド、たとえば
クロリド）および塩化アルミニウム、塩化第二
錫またはボロントリフルオライドのような触媒
を使用するフリーデル−クラフト反応によりア
ルキル基で置換することができる。ｔ−ブチル
基は濃リン酸のような酸触媒の存在でｔ−ブタ
ノールと反応させることにより導入することも
できる。 水素原子は通例手法によりハロゲンで置換す
ることができる。塩素化はたとえば酢酸中のｔ
−ブチル次亜塩素酸塩を使用して行なうことが
できる。一方沃素化はたとえば沃素モノクロリ
ドかまたは沃素および沃度カリを濃アンモニア
中の溶液で使用して行なうことができる。 ヒドロキシル基に対する適当な前駆物質はZ2
が上記詳記のものと同一である場合の基−OZ2
である。ヒドロキシル基は上記方法によりそれ
から生成される。この一般方則内で特に記載方
法でアルコキシおよびベンジルオキシ基のヒド
ロキシル基への転換を挙げることができる。反
対にヒドロキシル基は適当な化合物（）
を、上記(1)の方法で記載したものと類似の方法
で化合物Z1−Z15（Z1は上記規定、Z15はそれぞ
れアルキルまたはベンジル）と反応させること
によりアルコキシまたはベンジルオキシ基に転
換することができる。 Ｘがカルボキシルまたは５−テトラゾリルであ
る式（）の化合物はそれ自体またはその塩とし
て単離することができる。そして当業者に周知の
通例的手法により、その成分はその塩に転換でき
ること、およびその逆もできること、およびその
塩は他のカチオンにより形成した塩に転換できる
ことは認められるであろう。それら自体医薬的に
許容しえないこれらの塩はもとのカルボキシルま
たは５−テトラゾリル化合物および医薬的に許容
しうるそれらの塩の製造に価値がある。同様に式
（）の適当な化合物の医薬的に許容しえない酸
による付加塩はもとのエーテルおよび医薬的に許
容しうるその酸付加塩の製造に使用することがで
きる。 ここに記載の予備的方法が式（）の化合物の
光学的異性体またはその中間体の混合物を供する
場合、個個の異性体は適当な通例的手法により分
離することができる。 上記規定の式（）の化合物は医薬としてヘモ
グロビン障害の緩和におよび特に鎌状赤血球貧血
の症状の緩和にそしてその条件を有するもののに
苦痛の緩和に使用することができる。化合物は正
規の維持規準でおよび急性発症状態の軽減の双方
に使用することができる。 化合物は経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内お
よび静脈内を含む）および直腸から選択された経
路で受容者（recipient）に投与することができ
る。化合物の有効な緩和用量の大きさは受容者の
確認、ヘモグロビン障害のタイプ、処置すべき条
件の激しさおよび投与経路を含む多数の因子によ
るであろう。究極的には付添医師の判断にあるで
あろう。養生法の効力および許容性を評価する指
標として、医師は患者の全体の条件の変化のみで
なく、当業者に標準の試験管内における血液学的
方法、たとえば特にここに挙げたものおよび上記
引用のDeanおよびSchechterに記載および米国特
許第4137309号明細書に記載の赤血球過性試験
によることができる。 このような有効容量は一般に１日につき受容者
の体重１Kg当り１〜500mg、好ましくは１日につ
き体重１Kg当り５〜100mg、もつとも好ましくは
１日につき体重１Kg当り10〜50mgの範囲にあるで
あろう。最適用量は１日につき体重１Kg当り20mg
である。他の場合を除いて示したすべての重量は
式（）のカルボキシルまたは５−テトラゾリル
酸として計算される。Ｘがカルボキシルまたは５
−テトラゾリル以外のその式内の化合物に対して
は数字は比例して修正されるであろう。 所望の用量は１日を通して適当な間隔で２〜４
回に分けた用量で投与するのが良い。３回に分け
た容量が使用される場合、各各は一般に体重１Kg
当り0.33〜167mg、好ましくは1.67〜33.3mg、もつ
とも好ましくは3.33〜16.7mg（酸）の範囲にあ
り、最適用量は体重１Kg当り6.67mg（酸）であ
る。50Kgのオーダーの体重のヒトに対する１日の
用量は従つて一般に50mg〜25ｇ（酸）、好ましく
は250mg〜５ｇ（酸）、もつとも好ましくは500mg
〜2.5ｇ（酸）の範囲にあるであろう。16.7ｇ〜
8.33ｇ（酸）、好ましくは83.3mg〜1.67ｇ（酸）、
もつとも好ましくは167mg〜833mg（酸）の３回の
均等単位分配用量として供するのが良い。最適に
はヒトの１日用量は1.0ｇ（酸）で、各333mg
（酸）の３回単位式分配用量として供するのが有
利である。 式（）の化合物では原料化学物質として投与
することができるが、医薬処方製剤として供する
のが好ましい。本発明の処方製剤は上記規定の式
（）の化合物と共に１つまたはそれ以上のそれ
に対する許容しうる担体および任意には他の治療
成分を含む。担体は処方製剤の他の成分と相容性
である意味で許容しうるものでなければならず、
患者に有害であつてはならない。 配合剤はもつとも適当な経路はたとえば患者の
条件によるが経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内
および静脈内を含む）および直腸投与に対する適
当なものを含む。配合剤は有利には単位用量形で
供することができ、調剤当業者に周知の任意の方
法により製造することができる。すべての方法は
式（）の化合物（活性成分）を１つまたはそれ
以上の付属成分を構成する担体と組み合せる工程
を含む。一般に配合剤は活性成分と液体担体また
は微細分割固形担体または両者と均一且緊密に組
み合せ、次に必要の場合生成物を所望配合剤に形
成して製造される。 経口投与に適する本発明の配合剤は予め決定し
た活性成分量をそれぞれが含むカプセル、カシユ
ーまたは錠剤のような分離単位として、粉末また
は顆粒として、溶液または、水性または非水性サ
スペンジヨン液として、または水中油型エマルジ
ヨンまたは油中水型エマルジヨンとして供するこ
とができる。活性成分は巨丸、舐剤またはペース
トとして供することもできる。 錠剤は圧縮または成型により、任意には１つま
たはそれ以上の付属成分と共に製造することがで
きる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流
動形の活性成分を適当な機械で圧縮することによ
り、任意には接着剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、滑
剤、界面活性剤または分散剤と混合して製造する
ことができる。成型錠剤は不活性液状稀釈剤で湿
潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成型
して製造することができる。錠剤は任意には被覆
または刻み目をつけることができ、活性成分のゆ
つくりしたまたは調整された遊離を供するように
処方することができる。 非経口投与用配合剤は抗酸化剤、緩衝剤、静菌
剤および配合剤を相手患者の血液と等張にする溶
質を含むことができる水性および非水性滅菌注射
溶液、懸濁剤および濃化剤を含むことができる水
性および非水性滅菌サスペンジヨンを含む。配合
剤は単位用量または多用量容器、たとえば密封ア
ンプルおよび小瓶で供することができ、滅菌液体
担体、たとえば注射用水を使用直前に添加するこ
とのみを要する凍結乾燥条件で貯蔵することがで
きる。即時注射溶液およびサスペンジヨンは上記
種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造するこ
とができる。 直腸投与用配合剤はココアバターのような通例
の担体と共に坐薬として供することができる。 好ましい単位用量配合剤は式（）の化合物の
１日用量または上記詳記の単位１日分配用量、ま
たはその適当なフラクシヨンを含むものである。 特に上記成分の他に本発明の配合剤は当該処方
のタイプに関し当業者に通例的の他の成分を含む
ことができる。たとえば経口投与に適するものは
フレーバ付与剤を含むことができる。 式（）の化合物は配合剤が一度患者の体内に
入ると長期間にわたつて活性成分が遊離する当業
者に既知の種類の蓄積性配合剤として供すること
もできる。 式（）の化合物に対するそれ以上の適用は患
者からの血液の体外処置である。１つの可能性と
してこのような処置は血液の適当量を取り出し、
化合物と混合し、処置血液を患者に移し戻すこと
によりバツチ式方法で行なうことができる。別の
可能性として処置は血液透析用の周知の手法に類
似した連続的規準で行なうことができる。それに
よりしばらくの間血液は連続的に取り出され、化
合物と混合され、患者に戻される。両方法は滅菌
条件で行なうべきで、必要なだけ多く反復するこ
とができる。いずれの場合にも特に上記試験管内
方法により処置を監視することができる。式
（）の化合物の有効血液濃度は一般に0.1ｍＭ〜
100ｍＭ、好ましくは0.3ｍＭ〜33ｍＭ、もつとも
好ましくは１ｍＭ〜10ｍＭの範囲、最適濃度は３
ｍＭであろう。 上記規定の式（）の化合物はヒトの医薬の次
のそれ以上の分野で価値がある。 (i) 肺機能障害、特に気腫または慢性気管支炎の
緩和。 肺気腫はそれらの壁の破壊につれて終末細気
管支への空気空間末梢の大きさの増加として病
理学用語で規定することができる。臨床上の実
際では病気は慢性の空気流阻害と共同する。 慢性気管支炎は非特異性肺病以外の条件に帰
せられないたんを伴なう慢性または回帰性せき
として規定することができる。 (ii) 酸素圧低下、たとえば高標高で遭遇する酸素
圧低下効果からの保護。 (iii) 腫瘍の放射線治療に対する補助としての腫瘍
の放射線感受性（すなわち、腫瘍は照射に対し
一層感受性にされる）。 これらのそれ以上の利用の各各に対し、上記規
定の式（）の化合物は同じ経路により同じ容量
および分配用量で、ヘモグロビン障害の緩和でそ
れらの使用に関して上記規定と同じ医薬配合剤と
してヒトの患者に投与することができる。しかし
有効用量の大きさは再び上記と同じ一般的考慮、
すなわち患者の確認、含まれる条件およびその激
しさおよび投与経路によるであろうこと、および
もつとも適する経路はたとえば患者の条件による
ことは認められるであろう。臨床的に望ましい場
合には化合物は上記と同じ方法で患者の血液の体
外処置で使用することもできる。 上記規定の式（）〜（）の化合物は類似
構造の化合物の合成に対し当業者に既知のこれら
の方法により製造することができる。特に上記規
定の式（）、（）、（）、（）、（）、（
）、
（）、（XI）、（XII）および（）の化合物は特
に上記の適当な出発材料および条件を使用して式
（）の化合物に関しここに教示したものと類似
の方法により製造することができる。 本発明は主として、しかし排他的ではない、こ
こに記載の何らかの新期的特徴を含むことを上記
記載から理解されるであろう。たとえば： (a) 上記規定の式（）の化合物およびその塩。 (b) 上記(2)による化合物の製造に対する上記方法
およびこうして製造した場合の化合物。 (c) ヒトの医薬処置に使用するための上記規定の
式（）の化合物および医薬的に許容しうるそ
の塩。 (d) ヘモグロビン障害のヒトに緩和させるために
使用する上記規定の式（）の化合物および医
薬的に許容しうるその塩。 (e) 鎌状赤血球貧血のヒトに緩和するために使用
する上記規定の式（）の化合物および医薬的
に許容しうるその塩。 (f) 上記規定の式（）の化合物または医薬的に
許容しうるその塩および許容しうるその担体を
含む医薬配合剤。 (g) 規定した活性成分と共にその担体を含む上記
(f)による配合剤の製造方法。 (h) このような条件を有するヒトに非毒性の、上
記規定の式（）の化合物または医薬的に許容
しうるその塩のヘモグロビン障害−緩和有効量
を投与することを含むヘモグロビン障害の緩和
方法。 (i) ヘモグロビン障害が鎌状赤血球貧血である上
記(h)による方法。 (j) 上記規定の式（）〜（）の新規化合
物、上記のその製造方法およびこうして製造し
た場合の化合物。 次例は本発明の例示として供され、どんな風に
でもそれらの限定を構成するものとして解釈され
るべきではない。すべての温度は℃である。 例 １ ７−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）オナント酸の製造 (A) エチル７−（２−ホルミル−３−メトキシフ
エノキシ）ヘプタノエート ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデ
ヒド（3.04ｇ、0.02M）、エチル７−ブロモヘ
プタノエート（4.74ｇ、0.02M）、無水炭酸カ
リ（2.97ｇ）、沃化ソーダ（0.12ｇ）およびエ
タノール（27ml）を19時間撹拌しながら還流し
た。冷却反応混合物を過し、固形物をエタノ
ールで洗滌した。液は乾燥するまで蒸発し、
残留物はエーテル（40ml）および水（40ml）に
分配した。有機層を分離し、2N苛性ソーダ溶
液、水で洗滌し、乾燥し（硫酸ソーダ）および
蒸発してエチル７−（２−ホルミル−３−メト
キシフエノキシ）ヘプタノエート、油として
4.2ｇ、68％を得た。 (B) ７−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）オナント酸 エチル７−（２−ホルミル−３−メトキシフ
エノキシ）ヘプタノエート（4.15ｇ、
0.0135M）の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）
の撹拌溶液に沃化マグネシウム5.62ｇ、
0.0202M）の乾燥エーテル（97.5ml）溶液を滴
加した。次に混合物は還流下に（５時間）撹拌
した。冷却混合物を10％HCl（65ml）にそそぎ
入れた。有機層は分離し、水性相は酢酸エチル
で抽出した。併せた有機溶液は水で洗滌し、乾
燥するまで蒸発した。残留物のエチル７−（２
−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ヘプ
タノエートは室温で（10時間）撹拌しながら
2N苛性ソーダ溶液（50ml）に溶解した。溶液
は残留物からデカントし、濃HClで冷却しなが
ら酸性化した。沈澱固形物は別し、水で十分
に洗滌してベンゼン−石油から７−（２−ホル
ミル−３−ヒドロキシフエノキシ）オナント
酸、m.p.106〜107℃を得た。 例 ２ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ｎ
−プロポキシフエノキシ）バレリアン酸の製造 (A) ３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシアセトフ
エノン アセトバニロン（71.55ｇ、0.43M）、無水炭
酸カリ（59.48ｇ）、ｎ−プロピルヨーダイド
（96.72ｇ、0.57M）およびアセトン（1.5L）を
撹拌しながら（16時間）還流した。冷却反応混
合物は乾燥するまで蒸発し、残留物は水で処理
した。固形生成物は別し、水で十分に洗滌
し、酢酸エチルに溶解した。硫酸ソーダおよび
木炭と撹拌後、混合物は過し、液は乾燥す
るまで蒸発した。固形残留物は石油（40−60）
から再結晶し３−メトキシ−４−ｎ−プロポキ
シアセトフエノン、m.p.40〜41℃を得た。 (B) ５−アセトキシ−２−ｎ−プロポキシアニソ
ール ３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシアセトフ
エノン（47.25ｇ、0.227M）、ｍ−クロロパー
オキシ−安息香酸（60ｇ）および１，２−ジク
ロロエタン（500ml）を室温で光を遮断して
（2.5時間）撹拌し、次に一夜放置した。更に15
ｇのｍ−クロロパーオキシ安息香酸を加え、混
合物は再び室温で光を遮断して（６時間）撹拌
し、次に週末にわたつて放置した。反応混合物
はエーテルで稀釈し、生成溶液は2N苛性ソー
ダ溶液、水により完全に洗滌し、乾燥し（硫酸
ソーダ）、蒸発して５−アセトキシ−２−ｎ−
プロポキシアニソールを得た。 (C) ３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフエノー
ル ５−アセトキシ−２−ｎ−プロポキシアニソ
ール（39.9ｇ、0.178M）、1.67N苛性ソーダ溶
液（300ml）およびメタノール（300ml）を撹拌
しながら（１時間）還流した。次にメタノール
は除去し、残留物は水で稀釈し、エーテルで抽
出した。水性相は濃HClで酸性化し、エーテル
で抽出した。併せた抽出物は水で洗滌し、乾燥
し（硫酸ソーダ）、蒸発した。次に生成物はフ
ロリシル（florisil）の短かいパツドを通し、
クロロホルム−メタノール（95：５）で溶離
し、液は蒸発して放置すると固化する油とし
て３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフエノー
ルを得た。40／60石油と共に粉砕および過
し、生成物はm.p.54〜56℃であつた。 (D) ３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフエノー
ルテトラヒドロピラニルエーテル ３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシフエノー
ル（19.62ｇ、0.108M）を窒素の下でジヒドロ
ピラン（15.7ml）および濃HCl（３滴）の撹拌
混合物に少しづつ添加し温度は50℃以上に上ら
ないようにした。次に溶液は室温で（３時間）
撹拌した。反応混合物はエーテルで稀釈し、
水、2N苛性ソーダ溶液、水で洗滌し、乾燥し
（硫酸ソーダ）、蒸発して３−メトキシ−４−ｎ
−プロポキシフエノールテトラヒドロピラニル
エーテルを得た。 (E) ６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−ｎ−プ
ロポキシベンズアルデヒド １mlのブロモベンゼン（11.88ml）を窒素下
にリチウム片（1.63ｇ）および無水エーテル
（90ml）の混合物に添加した。反応が始まつた
時ブロモベンゼンの残部を穏かな還流を生じさ
せるような割合で撹拌混合物に滴加した。添加
終了後、混合物は撹拌し、還流し（１時間）、
次に室温に冷却した。３−メトキシ−４−ｎ−
プロポキシフエノールテトラヒドロピラニルエ
ーテル（30.03ｇ、0.113M）を撹拌混合物に滴
加し、次に室温で撹拌した（３日）。無水ジメ
チルホルムアミド（8.5ml）の無水エーテル
（8.5ml）溶液を穏かな還流を生じさせるような
割合で撹拌混合物に滴加し、次に特別の１時間
撹拌した。反応混合物は2N硫酸／氷（200ml）
にそそぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。併せた
抽出物は水で洗滌し、乾燥し（硫酸ソーダ）、
蒸発した。残留物は95％エタノール（175ml）
に溶解し、2N HCl（210ml）を添加した。室温
で撹拌（２時間）後、混合物は水（500ml）で
稀釈し、酢酸エチル／エーテル（１：１）で抽
出した。併せた抽出物は2N苛性ソーダ溶液で
抽出し、併せた水性相は濃HClで酸性化し、酢
酸エチルで抽出した。併せた混合物は水で洗滌
し、乾燥し（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物
はシリカ（MFC）に対しクロマトグラフし、
クロロホルム−メタノール（98：２）で溶離し
て、６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−ｎ−
プロポキシベンズアルデヒドを油として得た。 (F) エチル−５−（２−ホルミル−３−メトキシ
−４−ｎ−プロポキシフエノキシ）ペンタノエ
ート ６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−ｎ−プ
ロポキシベンズアルデヒド（5.25ｇ）、
0.025M）、エチル５−ブロモペンタノエート
（3.96ml、0.025M）、無水炭酸カリ（3.71ｇ）、
沃化ソーダ（0.15ｇ）および95％エタノール
（50ml）を撹拌しながら16時間還流した。冷却
反応混合物は過し、固形物はエタノールで十
分に洗滌した。液は乾燥するまで蒸発し、残
留物はエーテルおよび水に分配した。有機層は
分離し、2N苛性ソーダ溶液、水で洗滌し、乾
燥し（硫酸ソーダ）蒸発してエチル−５−（２
−ホルミル−３−メトキシ−４−ｎ−プロポキ
シフエノキシ）ペンタノエートを油として得
た。 (G) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−
ｎ−プロポキシフエノキシ）バレリアン酸 沃素（6.64ｇ、0.026M）の無水エーテル
（80ml）溶液2.5mlを金属マグネシウム（2.53
ｇ、0.105ｇ原子）およびエーテル（12.5ml）
の撹拌混合物に添加した。反応が始まつた時沃
蒸溶液の残部を穏かな還流を生じさせるような
割合で滴加した。添加終了後、反応混合物は無
色溶液が得られるまで（15分）還流加熱した。
冷却反応混合物は過し、未反応金属マグネシ
ウムはエーテルで洗滌した。こうして得た沃化
マグネシウムの無色溶液はエチル−５−（２−
ホルミル−３−メトキシ−４−ｎ−プロポキシ
フエノキシ）ペンタノエート（5.59ｇ、
0.0176M）の無水テトラヒドロフラン（50ml）
撹拌に溶液に滴加した。混合物は撹拌しながら
5.5時間還流させた。冷却反応混合物は2N
HCl（75ml）にそそぎ入れた。有機層は分離し、
水性層は酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物
は水で洗滌し、乾燥し（硫酸ソーダ）、蒸発し
た。残留物は95％エタノール（50ml）に溶解
し、2N苛性ソーダ溶液（50ml）を加え、混合
物は室温で（４時間）撹拌した。エタノールの
蒸発後、残留物は水で稀釈し、エーテルで洗滌
し、濃HClで酸性化した。油状生成物をエーテ
ルで抽出し、併せた抽出物は水で洗滌し、５％
重炭酸ソーダ溶液で抽出した。併せた抽出液は
氷で冷却しながらPH３に濃HClで酸性化し、ガ
ム状固形生成物を別し、水で洗滌した。これ
はキーゼルゲルＧ（200ｇ）に対しクロマトグラ
フし、クロロホルム−メタノール（９：１）で
溶離した。併せたフラクシヨンを蒸発し、残留
物はベンゼン−石油から再結晶して５−（２−
ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ｎ−プロポキ
シフエノキシ）バレリアン酸m.p.78〜79℃を得
た。（実測値：Ｃ、60.65；Ｈ、6.96。C16H20O6
はＣ、60.80；Ｈ、6.80％を必要とする）。 例 ３ ５−（４，６−ジクロロ−２−ホルミル−３−
ヒドロキシフエノキシ）バレリアン酸の製造 (A) エチル５−（２−ホルミル−３−ベンジルオ
キシフエノキシ）ペンタノエート ２−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシベンヅ
アルデヒド（3.0ｇ、0.013M）、エチル５−ブ
ロモペンタノエート（2.75ｇ、0.013M）、無水
炭酸カリ（2.16ｇ、0.0156M）、沃化ソーダ
（0.195ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド
（15ml）の混合物を60〜80℃で３時間撹拌し、
次に室温で一夜撹拌した。次に混合物は水（50
ml）にそそぎ入れ、生成物はエーテル（２×80
ml）で抽出し、併せた抽出物は10％苛性ソーダ
水溶液（２×20ml）、次に水で中性になるまで
洗滌し、乾燥し、蒸発してエチル５−（２−ホ
ルミル−３−ベンジルオキシフエノキシ）ペン
タノエート（4.0ｇ、86％）を淡黄色油として
得た。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシ）
バレリアン酸 エチル５−（２−ホルミル−３−ベンジルオ
キシフエノキシ）ペンタノエート（3.61ｇ、
0.01M）、苛性カリ（1.19ｇ、0.021M）および
エタノール（40ml）の混合物を50〜60℃で５時
間撹拌した。次にエタノールは真空で除き、残
留物は水（50ml）に溶解し、溶液はエーテル
（２×80ml）で抽出した。次に水性層は2N
HCl水溶液を添加して酸性化し、生成物はエー
テル（３×50ml）で抽出した。併せた抽出物は
水で中性になるまで洗滌し、乾燥し、真空で濃
縮して５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキ
シフエノキシ）バレリアン酸3.0ｇ、91％を放
置すると結晶化する黄色油として得た。粗固形
物はベンゼン／石油エーテルから30〜40℃で結
晶させ、淡クリーム色結晶m.p.110℃を得た。 (C) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）バレリアン酸 ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフ
エノキシ）バレリアン酸（1.0ｇ、0.003M）の
５％木炭上のパラジウム触媒（0.61ｇ）を含む
エタノール溶液を大気圧で水素添加した。20分
後、反応は完了し、触媒は別し、エタノール
は真空で除去して５−（２−ホルミル−３−ヒ
ドロキシフエノキシ）バレリアン酸、m.p.94℃
を得た。 (D) ５−（４，６−ジクロロ−２−ホルミル−３
−ヒドロキシフエノキシ）バレリアン酸 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）バレリアン酸（0.476ｇ、0.002M）の90
％酢酸（１ml）の十分に撹拌したサスペンジヨ
ンにｔ−ブチル次亜塩素酸塩（0.5ml）を滴加
した。反応混合物はあたたかくなり、透明溶液
を生成した。これを室温で撹拌し（3/4時間）、
次に水で稀釈した。油状生成物は酢酸エチルで
抽出し、併せた抽出物は水で洗滌し、乾燥し
（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物はキゼルゲル
Ｇ（50ｇ）に対しクロマトグラフし、クロロホ
ルム−メタノール（95：５）で溶離した。併せ
たフラクシヨンは蒸発し、残留物はベンゼン／
石油から再結晶し、５−（４，６−ジクロロ−
２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）バ
レリアン酸、m.p.85〜87℃を得た。（実測値：
Ｃ、46.69；Ｈ、3.92。C12H12Cl2O5はＣ、
46.92；Ｈ、3.94％を要する）。 例 ４ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−Ｎ−メチルスルホニルペンタンアミドの
製造 (A) ５−（４−ベンゾフラニルオキシ）バレリア
ン酸 ４−ヒドロキシベンゾフラン（4.9ｇ、
0.0366M）、エチル５−ブロモペンタノエート
（7.64ｇ、0.0366M）、無水炭酸カリ（5.44ｇ）、
沃化ソーダ（0.2ｇ）および95％エタノール
（20ml）を4.5時間撹拌しながら還流した。冷却
反応混合物を過し、固形物はエタノールで十
分に洗滌した。液は乾燥するまで蒸発し、残
留物はエーテルおよび水に分配した。有機層を
分離し、2N苛性ソーダ溶液、水で洗滌し、乾
燥し（硫酸ソーダ）、蒸発してエチル５−（４−
ベンゾフラニルオキシ）ペンタノエートを油と
して得た。この油に95％エタノール（130ml）
および0.5N苛性ソーダ溶液（130ml）を加え、
混合物は室温で撹拌した（３時間）。溶液は半
容量まで蒸発し、水で稀釈し、エーテルで抽出
した。水性相を木炭で処理し、過し、濃HCl
で酸性化した。固形沈澱物を別し、水で十分
に洗滌し、エタノール−水から再結晶して５−
（４−ベンゾフラニルオキシ）バレリアン酸、
m.p.107.5〜108.5℃を得た。（実測値：Ｃ、
66.51；Ｈ、5.90。C13H14O4はＣ、66.65；Ｈ、
6.02％を要する）。 (B) ５−（４−ベンゾフラニルオキシ）−Ｎ−メチ
ルスルホニルペンタンアミド ５−（４−ベンゾフラニルオキシ）バレリア
ン酸（1.485ｇ、0.00635M）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（25ml）の撹拌溶液に０℃で乾燥ト
リエチルアミン（0.71ｇ、0.00703M）を加え、
その後イソブチルクロロホルメート（0.95ｇ、
0.00696M）を加えた。この混合物は０℃で25
分撹拌した。 金属ナトリウム（0.75ｇ、0.0326ｇ原子）を
乾燥メタノール（6.25ml）に溶解し、生成溶液
はメタンスルホンアミド（3.02ｇ、0.0318M）
の乾燥メタノール（10ml）溶液に添加した。溶
液は減圧蒸発し、残留固形物（ソジウムメタン
スルホンアミド）をベンゼンで処理し、再蒸発
した。こうして製造したソジウムメタンスルホ
ンアミドを混合無水物溶液に添加し、次いで
HMPA（6.25ml）を添加した。混合物は室温で
１夜撹拌した。反応混合物は2N HCl（60ml）
で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。併せた抽出
物は５％炭酸ソーダ溶液（２×65ml）で抽出し
た。併せた抽出物は濃HClで酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。併せた有機層は乾燥し（硫酸
ソーダ）、蒸発した。残留物はベンゼン−石油
から再結晶して５−（４−ベンゾフラニルオキ
シ）−Ｎ−メチルスルホニルペンタンアミド、
m.p.110〜112℃を得た。（実測値：Ｃ、53.91；
Ｈ、5.70；Ｎ、4.58；Ｓ、10.31。C14H17NSO5
はＣ、54.00；Ｈ、5.50；Ｎ、4.50；Ｓ、10.30
を要する）。 (C) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）−Ｎ−メチルスルホニルペンタンアミド ５−（４−ベンゾフラニルオキシ）−Ｎ−メチ
ルスルホニルペンタンアミド（0.933ｇ、
0.003M）を乾燥メタノール（135ml）に溶解
し、撹拌しながら−65℃に冷却し、水分を排除
した。オゾン化空気を45分間20／時間の割合
で溶液を通して泡立てた。次に溶液を通して窒
素を泡立て（５分）、過剰のオゾンを除いてジ
メチルサルフアイド（0.9ml）を添加した。混
合物は一夜室温まであたためた（16時間）。溶
媒は真空で除き、残留物は酢酸エチル−エーテ
ル（１：１）に溶解し、水で洗滌し、５％重炭
酸ソーダ溶液で抽出した。併せた抽出物は濃
HClで酸性化し、固形沈澱は別し、水で十分
に洗滌し、酢酸エチル−石油から再結晶して５
−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）
−Ｎ−メチルスルホニルペンタンアミド、m.
p.136〜138℃を得た。（実測値：Ｃ、49.54；
Ｈ、5.33；Ｎ、4.12；Ｓ、10.14。C13H17NSO6
はＣ、49.51；Ｈ、5.43；Ｎ、4.44；Ｓ、10.17
％を要する）。 例 ５ エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）ベンゾエートの製造 (A) エチル４−（４−ベンゾフラニルオキシメチ
ル）ベンゾエート ４−ヒドロキシベンゾフラン（1.34ｇ、
0.01M）、エチル４−ブロモメチル）ベンゾエ
ート（24.3ｇ、0.01M）、無水炭酸カリ（1.49
ｇ）、沃化ソーダ（0.06ｇ）および95％エタノ
ール（10ml）を撹拌しながら還流した（５時
間）。冷却反応混合物は0.5N苛性ソーダ溶液で
稀釈し、氷中で冷却した。固形沈澱は別し、
水で十分に洗滌し、エタノール−水から再結晶
してエチル４−（４−ベンゾフラニルオキシメ
チル）ベンゾエート、m.p.70〜72℃を得た。
（実測値：Ｃ、72.79；Ｈ、5.46。C18H16O4は
Ｃ、72.96；Ｈ、5.44％を要する）。 (B) エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシメチル）ベンゾエート エチル４−（４−ベンゾフラニルオキシメチ
ル）ベンゾエート（1.184ｇ、0.004M）を無水
アルコール（180ml）に溶解し、撹拌しながら
−65℃に冷却し、水分を除いた。オゾン化空気
を１時間20／時間の割合で溶液を通して泡立
てた。次に窒素を溶液を通して泡立て（５分）
過剰のオゾンを除いてジメチルサルフアイド
（1.2ml）を加えた。混合物は室温まで一夜（16
時間）あたためた。溶媒は真空除去し、残留物
は酢酸エチル−石油から再結晶してエチル４−
（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシメ
チル）ベンゾエート、m.p.105〜107℃を得た。
（実測値：Ｃ、67.59；Ｈ、5.21。C17H16O5は
Ｃ、67.99；Ｈ、5.37％を要する）。 例 ６ ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸の製造 エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）ベンゾエート（0.6ｇ、
0.002M）を95％エタノール（５ml）および1N苛
性ソーダ溶液（５ml）にサスペンドし、室温で撹
拌した（2.5時間）。黄色溶液は水で稀釈し、酢酸
エチルで抽出し、濃HClで酸性化した。固形沈澱
は別し、水で十分に洗滌し、95％エタノールか
ら再結晶して４−（２−ホルミル−３−ヒドロキ
シフエノキシメチル）安息香酸、m.p.239〜240℃
を得た。（実測値：Ｃ、65.99；Ｈ、4.29。
C15H12O5はＣ、66.17；Ｈ、4.44％を要する）。 例 ７ ５−（４−クロロ−２−ホルミル−３−ヒドロ
キシフエノキシ）バレリアン酸の製造 (A) ４−クロロ−３−メトキシフエノールメトキ
シメチルエーテル ４−クロロ−３−メトキシフエノール
（4.755ｇ、0.03M）、ジメトキシメタン（10.26
ｇ、0.135M）、トルエン−４−スルホン酸
（120mg）および乾燥クロロメタン（180ml）を
窒素下に分子篩（タイプ3A、予め120℃で乾
燥）を含むソツクスレーで48時間還流した。24
時間後、更に60mlのトルエン−４−スルホン酸
を加えた。冷却してトリエチルアミン（0.6ml）
を加え、溶液は1N苛性ソーダ溶液、水で洗滌
し、乾燥し（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物
は真空蒸留して４−クロロ−３−メトキシフエ
ノールメトキシメチルエーテル、b.p.83〜86
℃／0.3mmHgを得た。 (B) ３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンヅアルデヒド 乾燥エーテル（3.5ml）中の４−クロロ−３
−メトキシフエノールメトキシメチルエーテル
（3.1ｇ、0.0153M）を窒素下にフエニルリチウ
ム（0.21ｇリチウムおよび2.4ｇブロモベンゼ
ンから）の乾燥エーテル（12ml）溶液に滴加
し、混合物は室温で撹拌した（３日）。乾燥ジ
メチルホルムアミド（1.12ｇ、0.0153M）の乾
燥エーテル（１ml）溶液を次に15分にわたつて
滴加し、混合物は室温で撹拌した（１時間）。
反応混合物は2N硫酸（100ml）中にそそぎ入れ
酢酸エチルで抽出した。併せた抽出物は乾燥し
（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物はメタノール
（25ml）に溶解し、3N HCl（10ml）を加え、生
成溶液は30分65℃で撹拌した。溶媒は真空除去
し、残留物は水（50ml）で稀釈し、エーテルで
抽出した。併せた抽出物は水（50ml）で稀釈
し、エーテルで抽出した。併せた抽出物は乾燥
し（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物はシリカ
（MFC）に対しクロマトグラフし、クロロホル
ムで溶離した。フラクシヨンを併せ、蒸発して
３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシベ
ンヅアルデヒドを放置すると結晶する油として
得た。（実測値：ｍ／e186.0084。C8H7ClO3は
M186.0082を要する）。 (C) エチル５−（４−クロロ−２−ホルミル−３
−メトキシフエノキシ）ペンタノエート ３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ
ベンヅアルデヒド（1.9ｇ、0.0102M）、エチル
５−ブロモペンタノエート（2.13ｇ、
0.0102M）、無水炭酸カリ（1.55ｇ）、沃化ソー
ダ（56mg）および95％エタノール（25ml）を撹
拌しながら還流した（17時間）。冷却反応混合
物を過し、固形物はエタノールで十分に洗滌
した。液は乾燥するまで蒸発し、残留物はエ
ーテルおよび水に分配した。有機層を分離し、
2N苛性ソーダ溶液、水で洗滌し、乾燥し（硫
酸マグネシウム）、蒸発してエチル５−（４−ク
ロロ−２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シ）ペンタノエートを油として得た。 (D) ５−（４−クロロ−２−ホルミル−３−ヒド
ロキシフエノキシ）バレリアン酸 エチル５−（４−クロロ−２−ホルミル−３
−メトキシフエノキシ）ペンタノエート（2.0
ｇ、0.00636M）の無水テトラヒドロフラン
（30ml）溶液に沃化マグネシウム（1.737ｇ、
0.00965M）の無水エーテル（50ml）溶液を滴
加した。次にこの混合物は撹拌しながら５時間
還流した。冷却反応混合物は10％HCl（30ml）
中にそそぎ入れた。有機層を分離し、水性相は
酢酸エチルで抽出した。併せた有機層は乾燥す
るまで蒸発し、残留物は95％エタノール（50
ml）に溶解し、2N苛性ソーダ溶液（30ml）を
加え、混合物は室温で撹拌した（４時間）。溶
液は半容量まで蒸発し、水で稀釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。水性相は濃HClで酸性化した。
固形沈澱を別し、水で十分に洗滌し、酢酸エ
チル−石油から再結晶して５−（４−クロロ−
２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）バ
レリアン酸、m.p.123〜124℃を得た。（実測
値：Ｃ、52.97；Ｈ、4.69；Cl、12.98。
C12H13ClO5はＣ、52.84；Ｈ、4.77；Cl、13.03
％を要する）。 例 ８ ５−（３−アセチルアミノ−２−ホルミルフエ
ノキシ）バレリアン酸の製造 ２−アセチルアミノ−６−ヒドロキシベンヅア
ルデヒド（0.895ｇ、0.005M）、エチル５−ブロ
モペンタノエート（1.05ｇ、0.005M）、無水炭酸
カリ（0.76ｇ）、沃化ソーダ（50mg）および95％
エタノール（20ml）を撹拌しながら16時間還流し
た。冷却反応混合物は過し、固形物はエタノー
ルで十分に洗滌した。液は乾燥するまで蒸発
し、残留物はエーテルおよび水に分配した。有機
層は分離し、2N苛性ソーダ溶液、水で洗滌し、
乾燥し（硫酸ソーダ）、蒸発した。残留物（エチ
ル５−（３−アセチルアミノ−２−ホルミルフエ
ノキシ）−ペンタノエート）は95％エタノール
（20ml）に溶解し、１時間にわたつて1N苛性ソー
ダ（4.5ml）により撹拌しながら処理した。次に
室温で撹拌した（２時間）。溶液は1/3容まで蒸発
し、水（10ml）で稀釈し、冷却しながら濃HClで
酸性化した。固形沈澱は別し、水で十分に洗滌
し、ベンゼン／石油（木炭）から再結晶して５−
（３−アセチルアミノ−２−ホルミルフエノキシ）
バレリアン酸、m.p.119〜121℃を得た。（実測
値：Ｃ、60.55；Ｈ、6.26；Ｎ、4.88％。
C14H17NO5はＣ、60.22；Ｈ、6.09；Ｎ、5.02％を
要する）。 例 ９ ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）酪酸の製造 (A) ４−（４−ベンゾフラニルオキシ）酪酸 ４−ヒドロキシベンゾフラン（1.0ｇ、
0.00746M）、エチル４−ブロモブタノエート
（1.46ｇ、0.00746M）、無水炭酸カリ（1.13ｇ）、
沃化ソーダ（50mg）および95％エタノール（20
ml）を一緒に反応させ、エチル４−（４−ベン
ゾフラニルオキシ）ブタノエートを得たが、こ
のものは前に５−（４−ベンゾフラニルオキシ）
バレリアン酸の製造に際し記載したようにその
後加水分解して４−（４−ベンゾフラニルオキ
シ）酪酸、m.p.91〜93℃が得られる。（実測
値：Ｃ、65.50；Ｈ、5.40。C12H12O4はＣ、
65.45；Ｈ、5.45％を要する）。 (B) ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）酪酸 ４−（４−ベンゾフラニルオキシ）酪酸
（0.66ｇ、0.003M）を乾燥メタノール（135ml）
に溶解し、撹拌しながら−65℃に冷却し、５−
（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）−
Ｎ−メチルスルホニルペンタンアミドの製造に
対し上記したように、オゾン化して４−（２−
ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）酪酸、
m.p.151〜153℃を得る。（実測値：Ｃ、58.70；
Ｈ、5.39。C11H12O5はＣ、58.93；Ｈ、5.36％を
要する）。 例 10 ６−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）オナント酸の製造 (A) ６−（４−ベンゾフラニルオキシ）オナント
酸 ４−ヒドロキシベンゾフラン（1.3ｇ、
0.0097M）、エチル６−ブロモヘキサノエート
（2.17ｇ、0.0097M）、無水炭酸カリ（1.44ｇ）、
沃化ソーダ（60mg）および95％エタノール（10
ml）を一緒に反応させエチル６−（４−ベンゾ
フラニルオキシ）ヘキサノエートを得るが、こ
のものは５−（４−ベンゾフラニルオキシ）バ
レリアン酸の製造に対し上記したようにその後
加水分解して、６−（４−ベンゾフラニルオキ
シ）オナント酸、m.p.86〜87℃が得られる。
（実測値：Ｃ、67.54；Ｈ、6.48。C14H16O4は
Ｃ、67.73；Ｈ、6.50％を要する）。 (B) ６−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）オナント酸 ６−（４−ベンゾフラニルオキシ）オナント
酸（0.496ｇ、0.002M）を乾燥メタノール（75
ml）に溶解し、撹拌しながら−65℃に冷却し、
オゾン化して、５−（２−ホルミル−３−ヒド
ロキシフエノキシ）−Ｎ−メチルスルホニルペ
ンタンアミドの製造に対し上記したように、６
−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）
オナント酸、m.p.90〜92℃（ベンゼン／石油）
を得た。（実測値：Ｃ、61.88；Ｈ、6.29。
C13H16O5はＣ、61.89；Ｈ、6.39％を要する）。 例 11 エチル４−（３−アセチルアミノ−２−ホルミ
ルフエノキシメチル）ベンゾエートの製造 ２−アセチルアミノ−６−ヒドロキシベンヅア
ルデヒド（0.45ｇ、0.0025M）、エチル４−ブロ
モメチルベンゾエート（0.61ｇ、0.0025M）、無
水炭酸カリ（0.38ｇ）、沃化ソーダ（50mg）およ
び95％エタノール（20ml）を一緒に反応させ（４
1/2時間）、エチル４−（３−アセチルアミノ−２
−ホルミルフエノキシメチル）ベンゾエート、
m.p.116〜119℃（エタノール）を得た。（実測
値：Ｃ、66.76；Ｈ、5.61；Ｎ、3.87％。
C19H19NO5はＣ、66.85；Ｈ、5.61；Ｎ、4.10％を
要する）。 例 12 ４（３−アセチルアミノ−２−ホルミルフエノ
キシメチル）安息香酸の製造 エチル４−（３−アセチルアミノ−２−ホルミ
ルフエノキシメチル）ベンゾエート（0.45ｇ、
0.00132M）を撹拌しながら95％エタノール（10
ml）にカスペンドし、１時間にわたつて1N苛性
ソーダ溶液（1.32ml）で処理した。次に混合物は
水（３ml）で稀釈し、室温で一夜撹拌した。更に
15mlの水を加え、混合物は室温で撹拌した（４時
間）。次に混合物は酢酸エチルで抽出し、水性相
は冷却しながら濃HClで酸性化した。固形沈澱は
別し、水で十分に洗滌し、エタノールから再結
晶して４−（３−アセチルアミノ−２−ホルミル
フエノキシメチル）安息香酸、m.p.242〜244℃
（分解）を得た。（実測値：Ｃ、65.27；Ｈ、
4.93；Ｎ、4.23％。C17H15NO5はＣ、65.17；Ｈ、
4.83；Ｎ、4.47％を要する）。 例 13 ２−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸 (A) メチル２−（２−メチル−４−ベンゾフラニ
ルオキシメチル）ベンゾエート ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン
（2.3ｇ、14.4ｍＭ）、メチル２−ブロモメチル
ベンゾエート（3.29ｇ、14.4ｍＭ）、無水炭酸
カリ（2.135ｇ）、沃化ソーダ（87mg）およびメ
タノール（20ml）を例５(A)に記載のものと類似
の方法で一緒に反応させて、メチル２−（２−
メチル−４−ベンゾフラニルオキシメチル）ベ
ンゾエート、m.p.93〜95℃を得た。（実測値：
Ｃ、72.74；Ｈ、5.26。C18H16O4はＣ、72.96；
Ｈ、5.44％を要する）。 (B) ２−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）安息香酸 メチルおよびエチル２−（２−メチル−４−
ベンゾフラニルオキシメチル）ベンゾエート
（12.12ｇ）の混合物を無水エタノール（180ml）
に溶解し、例５(B)に記載のものと類似の方法で
オゾン化して、２−（３−アセトキシ−２−ホ
ルミルフエノキシメチル）安息香酸のメチルお
よびエチルエステルの混合物を油として得た。
この油を95％エタノール（15ml）に溶解し、例
６記載のものと類似の方法で1N苛性ソーダ溶
液（15ml）で処理して２−（２−ホルミル−３
−ヒドロキシフエノキシメチル）安息香酸。
m.p.218〜219.5℃を得た。（実測値：Ｃ、
65.91；Ｈ、4.50。C15H12O5はＣ、66.17；Ｈ、
4.44％を要する）。 例 14 ５−〔４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
ノキシメチル）フエニル〕テトラゾール (A) ４−（２−メチル−４−ベンゾフラニルメチ
ル）ベンゾニトリル ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン
（5.18ｇ、0.035M）、４−ブロモメチルベンゾ
ニトリル（6.86ｇ、0.035M）、無水炭酸カリ
（5.2ｇ）、沃化ソーダ（0.21ｇ）および95％エ
タノール（50ml）を例５(A)に記載のものと類似
の方法で一緒に反応させ、４−（２−メチル−
４−ベンゾフラニルオキシメチル）ベンゾニト
リル、m.p.84〜85℃を得た。（実測値：Ｃ、
77.57；Ｈ、5.02；Ｎ、5.22。C17H13NO2はＣ、
77.55；Ｈ、4.98；Ｎ、5.32％を要する）。 (B) ５−〔４−（２−メチル−４−ベンゾフラニル
オキシメチル）フエニル〕テトラゾール ４−（２−メチル−４−ベンゾフラニルオキ
シメチル）ベンゾニトリル（3.92ｇ、
0.015M）、アジ化ナトリウム（0.97ｇ）、塩化
アンモニウム（0.8ｇ）およびジメチルホルム
アミド（20ml）を撹拌し、125〜130℃で３時間
加熱した。混合物は僅かに冷却し、2N苛性ソ
ーダ、氷および亜硝酸ソーダ（0.065ｇ）の混
合物にそそぎ入れた。この混合物はエーテルで
抽出し、水性相は濃HClで酸性化した。生成固
形物は別し、水で洗滌し、乾燥し、酢酸エチ
ル／石油から再結晶して５−〔４−（２−メチル
−４−ベンゾフラニルオキシメチル）フエニ
ル〕テトラゾール、m.p.196〜197℃を得た。
（実測値：Ｃ、66.79；Ｈ、4.53；Ｎ、18.28。
C17H14N4O2はＣ、66.65；Ｈ、4.61；Ｎ、18.29
％を要する）。 (C) ５−〔４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）フエニル〕テトラゾール ５−〔４−（２−メチル−４−ベンゾフラニル
オキシメチル）フエニル〕テトラゾール
（1.224ｇ、0.004M）を乾燥メタノール（130
ml）および乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）
の混合物に溶解し、撹拌しながら−65℃に冷却
し、水分を除いた。オゾル化空気を１時間20
／時間の割合で溶液を通して泡立てた。次に
窒素を通して泡立て（５分）、過剰のオゾンを
除去してジメチルサルフアイド（1.2ml）を添
加した。混合物は室温まで一夜（16時間）あた
ためた。溶媒は真空除去し、残留物は酢酸エチ
ルに溶解し、2N HCl、水で洗滌し、重炭酸ソ
ーダ溶液で抽出した。併せた抽出物は2N HCl
で酸性化して固形物を得、別、乾燥した。５
−〔４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）フエニル〕テトラゾールおよび５
−〔４−（３−アセトキシ−２−ホルミルフエノ
キシメチル）フエニル〕テトラゾールのこの混
合物は95％エタノール（20ml）および1N苛性
ソーダ（20ml）にサスペンドし、室温で撹拌し
た（1.5時間）。溶液は蒸発し、残留物は水で稀
釈し、酸性化した。生成固形物は別し、水で
洗滌し、乾燥し、エタノール／水から再結晶し
て５−〔４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）フエニル〕ヒドラゾールを
0.5水和物として得た。m.p.206〜206.5℃。（実
測値：Ｃ、59.00；Ｈ、4.29；Ｎ、18.46。
C15H12N4O3・0.5H2OはＣ、59.01；Ｈ、4.29；
Ｎ、18.35％を要する）。 例 15 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフエノキシ）バレリアン酸 (A) ３，４−ジメトキシフエノールテトラヒドロ
ピラニルエーテル ３，４−ジメトキシフエノール（30.8ｇ）を
ジヒドロピラン（29.2ml）および濃HCl（３滴）
の混合物に温度が50℃以上に上らないように窒
素下で少部ずつ添加した。添加完了後、暗色溶
液を室温で３時間撹拌し、次にエーテルで稀釈
した。生成溶液を水、2N苛性ソーダ溶液、水
で洗滌し、乾燥し（硫酸ソーダ）、蒸発して３，
４−ジメトキシフエノールテトラヒドロピラニ
ルエーテルを得た。 (B) ２，３−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンヅ
アルデヒド ３，４−ジメトキシフエノールテトラヒドロ
ピラニルエーテル（47.6ｇ、0.2M）をフエニ
ルリチウム（21.02mlブロモベンゼンおよび
2.89ｇリチウムから）でリチウム化し、乾燥ジ
メチルホルムアミド（15ml）を添加してホルミ
ル化し、その後例２(E)記載のものと類似の方法
で加水分解した。粗生成物を高真空で蒸溜して
２，３−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンヅア
ルデヒドを放置すると固化する黄色油として得
た。40／60石油と共に粉砕および過後、生成
物のm.p.53〜54℃であつた。（実測値：Ｃ、
59.18；Ｈ、5.54。C9H10O4はＣ、59.33；Ｈ、
5.53％を要する）。 (C) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−
メトキシフエノキシ）バレリアン酸 ２，３−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンヅ
アルデヒド（5.46ｇ、0.03M）、エチル５−ブ
ロモペンタノエート（6.273ｇ、0.03M）、無水
炭酸カリ（4.45ｇ）、沃化ソーダ（0.185ｇ）お
よび95％エタノール（25ml）例２(F)記載のもの
と類似の方法で一緒に反応させ、エチル５−
（２−ホルミル−３，４−ジメトキシフエノキ
シ）ペンタノエートを油として得た。このエス
テルは例２(G)記載のものと類似の方法で沃化マ
グネシウム（7.18ｇ沃素から）により脱メチル
化した。但し、脱メチル化の終りに得た酢酸エ
チル溶液は2N苛性ソーダ溶液で抽出した。併
せた抽出物は水で洗滌し、重炭酸ソーダ溶液で
抽出し、併せた抽出物は酸性化し、固形物を
得、これは別し、水洗し、乾燥した。この生
成物はキーゼルゲルカラムを通し、クロロホル
ム−メタノール（95：５）で溶離した。精製生
成物はベンゼンから再結晶した。m.p.105〜107
℃。（実測値：Ｃ、58.43；Ｈ、5.96。C13H16O2
はＣ、58.20；Ｈ、6.01％を要する）。 例 16 ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）プロピオニトリル (A) ３−（４−ベンゾフラニルオキシ）プロピオ
ニトリル ４−ヒドロオキシベンゾフラン（2.68ｇ、
0.02M）、アクリロニトリル（5.4ml）およびト
リトンＢ（0.2ml）を蒸気浴上で48時間還流し
た。冷却混合物はエーテル／酢酸エチル（１：
３）（100ml）で稀釈し、溶液は1.5N苛性ソー
ダ溶液、1N HCl、水で洗滌し、乾燥し（硫酸
ソーダ）、蒸発して３−（４−ベンゾフラニルオ
キシ）プロピオニトリルを冷蔵庫で固化する無
色の油として得た。（実測値：M+187.0633。
C11H9NO2は187.0633を要する）。 (B) ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）プロピオニトリル ３−（４−ベンゾフラニルオキシ）プロピオ
ニトリル（0.935ｇ、５ｍＭ）を無水エタノー
ル（225ml）に溶解し、例５(B)記載のものと類
似の方法でオゾン化し、３−（２−ホルミル−
３−ヒドロキシフエノキシ）プロピオニトリル
を得、酢酸エチル／石油から再結晶した。m.
p.84〜86℃。（実測値：Ｃ、62.56；Ｈ、4.79；
Ｎ、6.99。C10H9NO3はＣ、62.83；Ｈ、4.71；
Ｎ、7.33％を要する）。 例 17 ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸 (A) エチル４−（２−メチル−４−ベンゾフラニ
ルオキシメチル）ベンゾエート ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン
（7.4ｇ、0.05M）、エチル４−ブロモエチルベ
ンゾエート（12.15ｇ、0.05M）、無水炭酸カリ
（7.59ｇ）、沃化ソーダ（0.5ｇ）および95％エ
タノールを例５(A)に記載のものと類似の方法で
一緒に反応させ、エチル４−（２−メチル−４
−ベンゾフラニルオキシメチル）ベンゾエート
を得、エタノール／水から再結晶した。m.p.59
〜61℃。（実測値：Ｃ、73.73；Ｈ、6.03。
C19H18O4はＣ、73.55；Ｈ、5.81％を要する）。 (B) エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシメチル）ベンゾエート 工程(A)の生成物（10ｇ）の氷酢酸（200ml）
撹拌溶液にソジウムジクロメート２水物（22.5
ｇ）の水（50ml）溶液を10分間にわたつて添加
した。反応混合物は70℃に１時間保持し、次に
水（１）で稀釈した。曇つたサスペンジヨン
を酢酸エチル（３×300ml）で抽出し、併たせ
た抽出物は水（３×200ml）およびブライン
（300ml）で洗滌した。乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後溶液はフロリシル（１cmパツド）を通し
て過し、蒸発して赤色固形物（9.8ｇ）を得
た。これをクロロホルムに溶解し、フロリシル
カラム（50ｇ、長さ15cm）を通しクロロホルム
で溶離した。黄色フラクシヨンを集め、蒸発し
て黄色固形物を得た。 (C) ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）安息香酸 工程(B)からの生成物（7.9ｇ）をメタノール
（90ml）にサスペンドし、1N苛性ソーダ溶液
（90ml）を加えて2.5時間撹拌した。生成暗色溶
液は半容量まで蒸発し、次に水（160ml）で稀
釈し、氷浴中で冷却しながら濃HClで酸性化し
た。沈澱生成物を過して集め、水（200ml）
で洗滌し、吸引乾燥し、水性ジメチルホルムア
ミドから再結晶した。表題化合物を60℃で真空
乾燥後黄色結晶として単離した。m.p.240〜242
℃（225℃でシンター）。 例 18 ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸 (A) ４−メトキシメトキシ−２−メチルベンゾフ
ラン ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン
（7.1ｇ、0.048M）、無水粉末炭酸カリ（19.87
ｇ）およびアセトン（82ml）の撹拌混合物に氷
で冷却しながらブロモエトキシメタン（11.99
ｇ、7.88ml、0.0959M）を滴加した。添加完了
後反応混合物は室温で一夜撹拌し、過し、蒸
発した。残留油は蒸溜して４−メトキシメトキ
シ−２−メチルベンゾフランを得た。b.p.94〜
97℃／0.8mmHg。 (B) ２−ヒドロキシ−６−メトキシメトキシベン
ヅアルデヒド ４−メトキシメトキシ−２−メチルベンゾフ
ラン（6.7ｇ、0.0349M）を乾燥メタノール
（800ml）に溶解し、例５(B)に記載のものと類似
の方法でオゾン化した。溶媒の蒸発後残留油
（２−アセトキシ−６−メトキシメトキシベン
ヅアルデヒドジメチルアセタール）をメタノー
ル（100ml）に溶解し、室温で撹拌しながら1N
苛性ソーダ溶液（72ml）を加えて処理した（２
時間）。溶液は1/3容量まで蒸発し、残留物は水
（100ml）で稀釈し、クエン酸でPH５に酸性化し
た。遊離油はエーテル中に抽出し、併せた抽出
物は蒸発した。残留油（２−ヒドロキシ−６−
メトキシメトキシベンヅアルデヒドジメチルア
セタール）はテトラヒドロフラン（80ml）に溶
解し、溶液は５％クエン酸溶液（80ml）で室温
で撹拌しながら（２時間）処理した。溶液は半
容量まで蒸発し、水（80ml）で稀釈した。混合
物はエーテルで抽出し、併せた抽出物は1N苛
性ソーダ溶液で抽出した。併せた抽出物は直ち
に固形クエン酸でPH５に酸性化し、遊離油はエ
ーテル中に抽出した。併せた抽出物は５％重炭
酸ソーダ溶液、水で洗滌し、乾燥し（硫酸ソー
ダ）、蒸発して２−ヒドロキシ−６−メトキシ
メトキシベンヅアルデヒドを放置すると固化す
る油として得た。m.p.47〜49℃。 (C) エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシメチル）ベンゾエート ２−ヒドロキシ−６−メトキシメトキシベン
ヅアルデヒド（0.91ｇ、5.1ｍＭ）の乾燥ジメ
チルスルホキシド（８ml）撹拌溶液に水分を除
いたポタシウムｔ−ブトキサイド（0.57ｇ、
5.1ｍＭ）を加えた。10分後、エチル４−ブロ
モメチルベンゾエート（1.22ｇ、５ｍＭ）を加
え、全体を室温で撹拌した（18時間）。反応混
合物は水（100ml）にそそぎ入れ、遊離油はエ
ーテル中に抽出した。併せた抽出物は５％炭酸
ソーダ溶液、水で洗滌し、乾燥し（硫酸ソー
ダ）、蒸発した。残留油（エチル４−（２−ホル
ミル−３−メトキシフエノキシメチル）ベンゾ
エート）はエタノール（30ml）に溶解し、60℃
で撹拌しながら（30分）3N HCl（30ml）で処
理した。固形物は別し、水で洗滌し、乾燥
し、エタノール／水から再結晶してエチル４−
（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシメ
チル）ベンゾエート、m.p.105〜107℃を得た。
（予め製造した試料と同一、例５(B)）。 (D) ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）安息香酸 エチル４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシメチル）ベンゾエートを上記（例
６）のように加水分解して４−（２−ホルミル
−３−ヒドロキシフエノキシメチル）安息香
酸、m.p.239〜240℃を得た。 例 19 試験管内における抗鎌状赤血球化効力 全体のホモ接合型ヒトの鎌状赤血球、すなわち
150mmHgの酸素張力に維持されているものの通気
試料において、通常の円板状赤血球の割合は通常
90％より大きい。酸素張力が減少する場合、正常
の赤血球の割合は減少する。その理由は鎌状赤血
球および奇怪な赤血球の割合が反対に増加するか
らである。28mmHgの酸素張力で正常血球の割合
は45〜65％の範囲にある。抗鎌状赤血球化剤の有
効濃度で存在でこのような低酸素張力における正
常赤血球の割合は増加する。 全体のホモ接合型ヒトの鎌状赤血球血液におけ
る化合物の試験管内の鎌状赤血球化阻止効力
（ASP）の適当な指数は、方程式 ASP＝100×（試験中の％）−（対照中の％）／（通気中
の％）−（対照中の％） （式中「対照」は減少酸素張力（28mmHg）下に
保持された血液試料を意味する。 「試験」は「対照」試料に対するものである
が、試験化合物の既知濃度を含むときの28mmHg
で保持された血液試料を意味する。 「通気」は高酸素張力（150mmHg）で保持され
た血液試料を意味する。そして ％は正常の円板状赤血球の割合を意味する）か
ら計算することができる。 多数の化合物に対する効力は次表に示す。20よ
り少ない数字は化合物がこの方法では実質的に不
活性（試験濃度で）であることを示す。一方マイ
ナスの数字は化合物の存在で鎌状赤血球の増加を
示す。 【表】 例 20 試験管内におけるヒト全正常血液の酸素−解離
カーブに対する効果 調査した化合物はヘパリン化通常（AA遺伝子
型）の成人全血液の試料に別別に加えた。各試料
はインキユベートし（30分、37℃）、酸素−解離
カーブを全血液分光光度計（Hem−Ｏ−Scan、
商標名）を使用して測定した。 図１は解離カーブの濃度による左方移動が４−
（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシメチ
ル）安息香酸について見られることを示す。指示
濃度は全血液容量に関するものである。 例 21 毒性データー ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸のマウスに対する急性経口
LD50（重炭酸ソーダ−食塩溶液として投与）は約
400mg／Kgであることがわかつた。 ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸のラツトに対する急性経口
LD50（重炭酸ソーダ−食塩溶液として投与）は１
Kgにつき１ｇ以上であることがわかつた。 例 22 医薬配合剤 (A) 錠 剤 化合物 300mg 乳 糖 100mg でん粉 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 460mg 化合物、乳糖およびでん粉は一緒に混合し、
次にポリビニルピロリドン溶液で顆粒化する。
顆粒の乾燥後ステアリン酸マグネシウムを混合
し、平均重量460mgの錠剤に圧縮する。 (B) カプセル 化合物 300mg リン酸２カルシウム、２水物 100mg でん粉グリコール酸ソーダ 16mg メチルセルロース ５mg ステアリン酸 ４mg タルク ５mg 430mg 化合物、リン酸２カルシウム２水物、でん物
グリコール酸ソーダを一緒に混合し、次にメチ
ルセルロース水溶液で顆粒化する。乾燥後顆粒
はステアリン酸およびタルクと混合し、混合物
は平均充填重量430mgでゼラチンカプセルに満
たす。 (C) 坐 薬 化合物 300mg 坐薬ベース（飽和脂肪酸グリセリドの混合物）
1700mg 2000mg 化合物を150μ以下の粒径に磨砕する。38〜
40℃で坐薬ベースを添加する。混合して均一分
散物を得る。坐薬型にそそぎ入れ、冷却させ
る。 (D) 注射−１回用量、静脈内 化合物 300mg 苛性ソーダ溶液（30％） 十分な量 注射用水 ５mlにする いくらかの注射用水中に化合物をカスペンド
する。苛性ソーダ溶液を添加してPHを10〜10.5
に調整する。所要最終容量を製造するのに十分
な注射用水を添加する。PHを再チエツクする。
0.22μ口径の滅菌膜過器を通して滅菌する。
無菌条件で滅菌小瓶に満たし、凍結乾燥する。 (E) 注射−多回用量、筋肉内 化合物、滅菌 3000mg ポリソルベート20 ３mg ポリビニルピロリドン 1000mg クロロクレゾール 60mg 食 塩 等張に十分な量 水 30mlにするだけの量 ポリソルベート20、ポリビニルピロリドン、
食塩およびクロロクレゾールを注射用の水に溶
解する。滅菌過器、0.22μ。滅菌化合物を20μ
以下の粒径に磨砕し、過溶液に添加する。均
一分散物の得られるまで混合する。滅菌ガラス
小瓶に満たす。 (F) 徐徐に遊離する錠剤 化合物 600mg カゼイン 195mg 水素添加ヒマシ油 400mg ステアリル酸マグネシウム ５mg 1200mg 水素添加ヒマシ油を溶融し、150μより小さ
い粒径に磨砕した化合物を添加する。カゼイン
添加。均質になるまで混合する。冷却し、粒子
に粉砕する。ステアリル酸マグネシウムを混合
し、平均重量1200mgに圧縮する。 上記では「化合物」は前記規定の式（）の化
合物を意味する。その重量は前記の適当なカルボ
キシルまたは５−テトラゾリルとして計算され
る。
【図面の簡単な説明】
図面は４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）安息香酸の濃度が増すと酸素の
解離カーブが左に移動することを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜
    ４個のアルキルを含むアルカノイルアミノから選
    択され、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロ
    ゲンおよび炭素原子１〜４個のアルコキシから選
    択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド；但し、Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである） である、上記化合物。 ２ Ｘはシアノ、５−テトラゾリル、アルキル部
    分が炭素原子１〜６個のアルキルスルホニルカル
    バモイルおよび−CO・Ｙ（Ｙは−OR1であり、R1
    は水素、炭素原子１〜４個のアルキル又はベンジ
    ルであるか、又はR2とR3が独立して水素又は炭
    素原子１〜４個のアルキルである場合はＹは−
    NR2R3である）から選択される、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物およびその塩類。 ３ Q1は 【式】 である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
    化合物およびその塩類。 ４ ｎは１、２、３、４、５および６から選択さ
    れた整数である、特許請求の範囲第３項記載の化
    合物およびその塩類。 ５ Q1は【式】である、特許請求の範 囲第１項又は第２項記載の化合物およびその塩
    類。 ６ Q1は【式】である、特許請求の範 囲第５項記載の化合物およびその塩類。 ７ Y1はヒドロキシルである、特許請求の範囲
    第１項から第６項のいずれか１項に記載の化合物
    およびその塩類。 ８ Y2、Y3およびY4は水素である、特許請求の
    範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の化
    合物およびその塩類。 ９ Ｘはカルボキシルである、特許請求の範囲第
    １項から第８項のいずれか１項に記載の化合物お
    よびその塩類。 １０ ２−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシメチル）安息香酸およびその塩類である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシメチル）安息香酸およびその塩類である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシメチル）安息香酸である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １３ 式（） （式中、Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜
    ４個のアルキルを含むアルカノイルアミノから選
    択され、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロ
    ゲンおよび炭素原子１〜４個のアルコキシから選
    択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド；但し、Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである）である）を有する化合物および医薬的
    に許容しうる担体とを含む、ヒト血液の酸素解離
    曲線の相当する点を低酸素分圧側へ変移させる医
    薬組成物。 １４ ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシメチル）安息香酸、又は医薬的に許容しう
    るその塩と許容しうる担体とを含む、特許請求の
    範囲第１３項記載の医薬組成物。 １５ 経口投与用に適した、特許請求の範囲第１
    ３項又は第１４項記載の医薬組成物。 １６ 非経口的投与に適した、特許請求の範囲第
    １３項又は第１４項記載の医薬組成物。 １７ 直腸投与に適した、特許請求の範囲第１３
    項又は第１４項記載の医薬組成物。 １８ 水性系中溶液状の化合物又は塩を有する、
    特許請求の範囲第１３項又は第１４項記載の医薬
    組成物。 １９ 非毒性量の化合物又は塩を有する、単位投
    与型の特許請求の範囲第１３項から第１８項のい
    ずれか１項に記載の医薬組成物。 ２０ 経口投与用に適した錠剤形の、特許請求の
    範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２１ 経口投与用に適したカプセル形の、特許請
    求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２２ 非経口投与に適した無菌性注射溶液の形
    の、特許請求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２３ 500mg〜2.5ｇの化合物又は塩（相当する酸
    として計算）を含有し単位投与型にある、特許請
    求の範囲第１９項から第２２項のいずれか１項に
    記載の医薬組成物。 ２４ 167mg〜833mgの化合物又は塩（相当する酸
    として計算）を含有する、特許請求の範囲第１９
    項から第２２項のいずれか１項に記載の医薬組成
    物。 ２５ 式（） （式中、Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜
    ４個のアルキルを含むアルカノイルアミノから選
    択され、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロ
    ゲンおよび炭素原子１〜４個のアルコキシから選
    択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド、但し；Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである）を有する化合物の製造法において、 式（） （式中、Y1〜Y4は式（）の定義と同じである）
    を有するフエノールをアルカン誘導体（）Z1−
    CH2−Q1（式中、Z1は脱離原子又は基であり、Q1
    は式（）の場合と同義である）と反応させ、続
    いて必要なら生成物をその塩に転換するか、ある
    いは式（）の化合物に転換することを特徴とす
    る、上記製造方法。 ２６ 式（） （式中、Y1はヒドロキシル、Y2、Y3およびY4は
    独立して水素、ハロゲンおよび炭素原子１〜４個
    のアルコキシから選択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド、但し；Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである）である）を有する化合物の製造法にお
    いて、 式（） （式中、Y2、Y3、Y4およびQ1は式（）の場合
    と同義であり、−OZ2はヒドロキシル又はそれに
    転換可能な基、Z3はホルミル又はそれに転換可能
    な基であり、−OZ2がヒドロキシルであるとき、
    Z3はホルミル以外の基であり、又は−OZ2とZ3は
    一緒に選択的に分解してｏ−ヒドロキシ−ホルミ
    ル官能基を供し得る環系を構成する）を有するエ
    ーテルを転換し、 続いて必要なら生成物をその塩に転換するか、
    あるいは、上記式（）の化合物に転換すること
    を特徴とする、上記製造方法。 ２７ 式（） （式中、Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜
    ４個のアルキルを含むアルカノイルアミノから選
    択され、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロ
    ゲンおよび炭素原子１〜４個のアルコキシから選
    択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド、但し；Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである）である）を有する化合物の製造法にお
    いて、 式（） （式中、Y1、Y2、Y3、およびY4は式（）の場
    合と同義であり、Z6は式（）に規定の基Ｘに転
    換しうる基であり、−Q4−は 【式】および【式】 から選択する）を有する化合物を転換し、 続いて必要なら生成物をその塩に転換するか、
    あるいは式（）の化合物に転換することを特徴
    とする、上記製造方法。 ２８ 式（） （式中、Y1はヒドロキシルおよび炭素原子１〜
    ４個のアルキルを含むアルカノイルアミノから選
    択され、Y2、Y3およびY4は独立して水素、ハロ
    ゲンおよび炭素原子１〜４個のアルコキシから選
    択され、Q1は 【式】又は【式】 （Q2とQ3は独立して水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキルであり、Ｘはシアノ、カルボキシル、
    ５−テトラゾリルおよびアルキル部分が炭素原子
    １〜６個のアルキルスルホニルカルバモイルから
    選択され、ｎは０又は１〜６から選択された整数
    である）である）を有する化合物、同化合物の塩
    類及びＸがカルボキシルであるとき、エステルお
    よびアミド、但し；Y1がヒドロキシルで、Y2、
    Y3およびY4のすべてが水素で、かつQ1が 【式】又は【式】 である時は、Ｘはアルキルスルホニルカルバモイ
    ルである）である）を有する化合物の製造法にお
    いて、 式（） （式中、Y1とQ1は式（）で定義した通りであ
    り、Z12、Z13およびZ14のうち少なくとも１つは
    式（）に規定のY2、Y3またはY4にそれぞれ置
    換しうる原子又は基かあるいは転換可能な原子又
    は基であり、他のZ12、Z13およびZ14はもしある
    なら、それぞれY2、Y3またはY4である）を有す
    る化合物を転換し、 続いて必要なら生成物をその塩に転換するか、
    あるいは式（）の化合物に転換することを特徴
    とする、上記製造方法。
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