JPH05503280A - 歯とその支持組織の症状の治療のための局所用製剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 歯とその支持組織の症状の治療方法 用途に関する。

技術的背景 歯肉炎と歯周炎は、歯に歯垢が生成することによって起こる炎症疾患である。慢 性の歯周炎は、歯を支持する組織を破壊するに至ることが多い。歯垢とは、歯の 表面に生成する細菌を含有する柔らかなコーティングと定義することができる。

歯が汚れていると、歯垢が生成し始め、遂には歯肉領域が歯肉炎になる。

歯肉が炎症を起こすと、歯肉溝が生成するに至り、歯肉ポケットが形成される。

歯垢が歯肉炎の原因であるという明確な証拠は、実験的歯肉炎の誘発によって誘 導された（Ｈ，Ｌφｅら、Ｊ。

Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ、３６、＋７７−１８７頁、１９６５年）。臨床 上歯肉が健康な状態から出発して、被試験者はすべて、口腔の衛生処置をやめて から１０〜２１１１以内に、歯肉炎が現れた。歯垢制御処置をもとに戻すと、歯 肉は７日間以内に正常状態に戻った。

歯肉炎は、遊離歯肉の周縁の膨張と赤色化が特徴である。例えば歯ふらしで磨く ときと歯医者がおだやかに探り針で探る時に出血が起こる。結合組織の強さが失 われ、そのため歯肉溝がひらく傾向がある。この疾患の過程は、歯垢をなくすか 、または歯垢の組織を変化させて環境を変えることによって、なくすことができ る。

表面を集落化するために、細菌は当の表面に粘着可能でなければならない。口腔 の粘膜上皮は絶えず更新され、その結集粘膜表面に粘着する細菌は、死んだ上皮 細胞の外層とともに脱ぎ落とされ、したがって死んだ上皮細胞の下の生きた組織 に細菌が侵入するのを防止される。一方、歯の表面には、硬質の生きていないベ ースを構威し、細菌はこれに有効に粘着する。歯の表面、特に歯肉周縁と歯肉下 領域の細菌のコロニー（歯垢）は、上記と同様の過程では除去されず、歯肉組織 の慢性炎症として現れる周囲の組織からの抗菌免疫反応を起こすに至る。正常で 健康な状態下では、この炎症反応は軽く、集落を形成する細菌と抗菌作用との間 に微妙な釣合いが保持される。

それ故に、歯の表面での細菌の集落形成が原因で起こる歯肉の炎症は、歯周炎の 重大な開始期である。細菌のコロニー（歯垢）を除かないと、歯肉周縁もしくは 歯の歯肉領域に細菌が蓄積し、歯肉の炎症が増大し、歯根膜が破壊されるに至り 、その後骨吸収を起こすことがある。結局歯周ポケットが生成し、その中に多量 の細菌が蓄積し、その結果、炎症が増大し、歯を支持する組織特有の感染症にな り、この組織が著しく退化するに至る。

歯垢で覆われている表面はどこでも、カルシウムイオンが化学反応に関与するこ とができ、歯石が生成する。歯石は、歯の表面に、歯肉上もしくは歯肉下への沈 着物として見ることができる。これらの沈着物は、正常な歯肉状態を保持するた めに除去しなければならない。

歯周感染症の特徴は、細菌／歯垢が、一旦歯周ポケット内にしっかりと固定され ると（すなわち感染すると）、生来の体液性防御機構が、この感染症を処理でき なくなり、歯垢が硬い沈着物すなわち歯石に変化する。

細菌／歯垢の存在によって起こる一般的な炎症と異なり、ヒアルロニダーゼ、デ スオキシリボヌクレアーゼ、コラ−ゲナーゼおよびプロテアーゼのような加水分 解酵素の放出がおそらく歯の組織の破壊に関与しているのであろう。

組織の損傷のひどさは、おそらく、歯周ポケット内の炎症産生物が保持されてい る度合いのみならず、生物の抗原／抗体反応に左右される。局所炎症のメゾイエ イタが蓄積すると上記のプロセスが促進される。はとんどの場合、このプロセス は遅く、歯肉組織の免疫浸潤と、炎症細胞を含有する顆粒組織の形成とが起こる 。時には、炎症細胞の蓄積とリゾソーム酵素の放出によってこの遅い進行にとっ てかわって、急に悪化する場合がある。かような悪化現象は、おそらく細菌叢の 変化が原因であろう。

若年者の歯周炎は、初期の症状だけが上記の周縁の歯周炎とは異なり、あるグル ープの歯がおかされることが多く、歯垢形成が非常に少ない。この歯周炎は幼年 期の後期に始まり、歯の支持組織が著しく失わＡするようになり、またこの疾患 は、他の歯周疾患と同じ感染疾患である。

現在の歯周の治療法は、細菌の歯垢と歯石沈着物、すなわち歯肉下および歯肉上 の歯垢の除去を目的としている。これらの目標は、通常、歯石のけづつとり、歯 をみがくこと、口腔衛生手順の指示、指示された場合の歯周の外科処理、および 周期的な保全によって達成される。

充分に評価されるべきで他の治療法を選択すれば、歯肉下の微生物叢を破壊する ことができるので、歯肉−ヒの歯垢の制御が余り重要でなくなる。かような治療 を行うひとつの強力な方法は、局所もしくは全身的な抗微物剤を用いて、強力に 間隔をおいて破壊することである。かような薬剤の例は、メトロニダゾール、テ トラサイクリンおよびエリスロマイシンである。かような薬剤は、歯周ポケット の洗浄にも使用される。この強力な効果は、適切な間隔をおいて歯肉下の微生物 叢を変化させると、病原体を疾患開始の適切なレベルに回復させるのに適切な生 態系が生成するのを充分に防止するという概念に基づいている。

池の方法は、細菌を置換する方法である。すなわち、強力な病原体を、同じ生態 学的地位を占めるが病原性は減少する細菌で置換する方法である。

さらに他の方法は、歯垢と歯肉下の微生物叢を、歯肉炎、もしくは歯肉炎が歯周 炎に発達するのを防止するのに充分に変える化学薬剤を使用する方法である。

莫大な数の化学薬剤か可能性のある抗歯垢薬剤／抗歯肉炎薬剤として評価されて いる。第一は代の薬剤は、有効性が限定された抗菌剤である。これらの薬剤は、 生体外で抗菌剤として有効であるが、口腔内に残留しないか、または急速に放出 される。

それ故に、これらの薬剤は、短期間細菌を阻害し、その後は、細菌の増殖が回復 する。これら薬剤は、頻繁に、すなわち１日当り４〜６回使用しなければ臨床効 果が制限される。これら薬剤の群には、局所用抗菌剤、酸化性化合物、第四級ア ンモニウム化合物、フェノール化合物およびサンギナリンが含まれる。

第二世代の薬剤は、その保持および放出の動力学によって生体外で有効であるだ けでなく生体内でも有効である。現在、クロ）口へキノシンとクロルヘキシジン 類似体は、主要な第二四代の化合物であり、フッ化第−スズらこのグループに属 する資格がある。

ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ポリミキシンＢ１カナマイ シン、メトロニダゾールとスピロマイシンは抗歯垢治療に用いられている。しか し、細菌耐性と過敏症反応が発生する可能性があるので、歯垢制御用に抗菌剤を 使用することは制限しなければならない。一般に抗菌剤は、口腔中の特異的な細 菌疾患に対して非常に有望であるが、歯肉上の歯垢と関連疾患とを日常制御する のには、不適切なようである。

第四級アンモニウム化合物は、カチオン界面活性剤であり、表面張力を低下させ 、負に帯電した表面に吸収され、膜を破壊することができる。塩化ベンゼトニウ ムと塩化セチルピリジウムを０．１％で１日に４回使用した時に歯垢減少効果が あることが報告されている。第四級アンモニウム化合物による副作用としては、 潰瘍形成と不快感がある。

フェノール化合物は、うがい剤もしくはのど用菱形錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）とし て口腔内で使用した長い歴史がある。チモール、ユーカリブトール、サリチル酸 メチル、安息香酸およびホウ酸からなる市販製剤（Ｌｉ５ｔｅｒｉｎｅ１登録商 標）は、プラシーボと比べである種の歯垢減少効果を示す。これらの薬剤による 歯垢阻害の程度が、歯周炎防止に長期間価値があるのかいなかは明らかではない 。

サンギナリン、すなわちペンゾフェナントラジン　アルカ口Ｏイドの１種は、最 近、歯垢制仰剤として潜在的に重要であると報告された。予備試験の結果、サン ギナリンは、歯垢と歯肉炎をいくらか軽減および防止することができることを示 している。

グルコン酸クロルヘキシンの０．１〜０．２％溶液と１％ゲルは短期間使用する と、有効な歯垢阻害および抗歯肉炎の効果を発揮することが分かっている。グル コン酸クロルヘキシジンについて少し長期間試験した場合、歯垢形成に対して有 望な効果を示した。クロルヘキシジンを口内で使用すると歯と舌の着色と苦味が 伴い、長期間使用すると、口内粘膜が変化することが多い。

この化合物はカチオン性なために、生物学的活性に影響することなしに香味剤を 添加４°ることによってこの苦味をマスクすることは回置である。アレキノシン とオクテニジンのような他の薬剤は、構造がクロルヘキシジンに類似しており、 同様な効果をもっているようである。

要約すると、歯肉炎とｌ！ＩＩＲの治療法は従来、主として予防的なものであっ て、歯石と歯垢の除去と、一般に、フッ素を含有するねり歯みがきを用いたり、 デンタルフロス、つまようじなどを用いる歯みがき操作のような機械的手段によ る口内衛生の改善の重要性を強調している。歯肉ポケットの深さを減少させるた めに、必要な場合、外科的方法が用いられている。テトラマイシンなどによる全 身的もしくは局所的の抗菌治療も、特に急性感染症にいくらかの効果を有するこ とが分かつているが、最後に、クロルヘキシジンのような消毒薬で口を洗浄モジ くはすすぐことが、限定的ではあるが、歯肉炎と歯垢形成にある種の効果がある ことが分かっている。しかしこれらの治療法はどれも完全に充分なものではない 。というのはこれらの治療法は、患者が高度に服用を遵守する必要がありおよび ／または、大きな効力をもっていないからである。

発明の要約 驚くべきことには、硫酸化糖、特にスクラルファート（５ｕｃｒａ１４ａＬｅ） が、歯らしくは歯肉に局所塗布すると、各種の歯の疾患と病状に非常に有利な効 果を発揮することが見出されたのである。

したがって、１つの態様として、この発明は、歯もしくは歯を支持する組織の疾 患らしくは病状の予防もしくは治療用の局所製剤の成分としての硫酸化糖、その 塩もしくはその錯体の用途に関する。以下、かような疾患もしくは病状は歯の疾 患もしくは病状と呼ぶ場合り匂５る。

この発明によれば、歯肉炎、歯周炎、歯槽炎および口内カンジダ症のような疾病 に対してスクラルファートのような硫酸化糖を用いることによって、歯の病状を 治療もしくは防止する公知の手段と比べて、優れた効果が得られた。スクラルフ ァートは、すでに、胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治療用（米国特許第３．４３２，４ ８９号、ヨーロッパ特許第１６１８１６号および同第１９２６４０号参照）と、 犬および猫の嘔吐と下痢の治療用（ヨーロッパ特許第１３３８８０号）に提示さ れている。まノニ、スクラルファートは、放射能の標識をつけた形態で、胃腸粘 膜を影像化する診断剤として用いられている。その理由は、上記のように、この 物質は、胃と小腸上部のｌｊｌ瘍部に選択的に結合するからである（ヨーロッパ 特許第４０７２０９号参照）。

＾−ｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、８０（３）＠、　２０８−２０９頁１９８５年：　”５ｕｃｒａｌｆａＬｅ　 ：　Ｎｏｎｕｌｃｅｒ　Ｕｓｅｓ−は、胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治療とは別の各 種の用途にスクラルファートを使用することを示唆している。その用途としては 、アスピリンの潰瘍誘発効果の中和のみならず、化学療法で誘発された口内炎（ １９スクラルフアート／１５ｘＱのグリセリン）、後硬化性潰瘍、逆流食道炎お よび胆汁逆流食道炎の治療が含まれている。またＦｅｒｒａｒｏとＭａＬＬｅｒ ｎ、Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｌｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈｓｒｍ、、１８巻、１５３頁９１ ９８４年は、スクラルファートのＩＩｌ瘍に接着する性質（上記参照）を利用し て、化学療法で誘発された口の演Ｓ＜口内炎）を治療するのにスクラルファート の＠濁液を使うことを報告している。しかしスクラルファートを、粘膜Ｉｇ瘍の 治療以外の目的に使用できるという提示はない。同様にヨーロッパ特許第１３６ ゜１００号は、スクラルファート懸濁液を口の中の潰瘍の治療に使用する可能性 を示唆しているが、この物質のいかなる非潰瘍用途ら湿水していない。

ヨーロッパ特許第２３００２３号には、創傷治癒用に、硫酸化オリゴ糖からなる 医薬組成物が開示されている。この開示は、皮膚と骨を含むコラーゲン含有組織 の創傷治癒を促進するこれら物質の用途を提示している。この特許は、侍に皮膚 障壁に孔をあけたり破裂させることを特徴とする皮膚のＩｇ瘍を特に引用してい る。ポリ硫酸化糖類は、線維芽細胞のような修復細胞を創傷部位へ移動させる刺 激に関与し、その結果新生血管が形成されると考えられると、開示している。さ らに、スクラルファートが炎症反応を起こし、新生血管形管形成と線維芽細胞（ マクロファージではなくて）の移動による創傷治癒はスクラルファートには観察 されなかったと述べている。また、０．１〜１ｚｇ／ｌＱの低濃度のポリ硫酸化 糖が、創傷部位における局所の出血もしくは炎症を避けるのに好ましいとも述べ ている。これらの開示に反し、この発明によってスクラルファートを歯肉に局所 使用して優れた抗炎症効果が得られたのである。また上記の明細書には、ポリ硫 酸化糖は、骨の治癒を促進するのに利用でき、この治癒効果があるので補てつ器 具にもしくは補てっ器具として、歯周疾患の治療および人工皮膚に用いるのに適 切であると考えられると記載されている。この記載における歯周疾患は、骨の治 癒効果が特許請求がなされていることから、推論的に列挙されたもののようであ る。

したがって上記の引用例は、スクラルファートまたはその外のポリ硫酸化糖類が 抗炎症効果、抗歯垢効果を有するとか、または上皮表面おひよび粘膜表面を含む 、細胞表面と細胞間マトリックスを安定化もしくは強化するということを提示し ていない。それどころか上記のヨーロッパ特許第２３００２３号にはスクラルフ ァートが実際に炎症に寄与していると述べられている。スクラルファートが傷を うけた粘膜表面に結合するという従来得られている結果からみて、スクラルファ ートおよび恐らくポリ硫酸化糖の全グループが、傷を受けたかまたはＩｇ瘍を生 じた口腔粘膜の症状ではなく、歯肉炎と歯周炎のような炎症疾患に用いることが できるととらに歯周ポケット中に歯垢と歯石が生成するのを防止するのに用いる ことができるということは予想外のことである。

硫酸化糖の一種であるスクラルファートを、骨潰瘍を治療するために内部に用い ると、潰瘍の表面に優先的に結合することが観察されている。この現象は、現在 、硫酸化糖に共通の性質であり、プロテオグリカンおよびヒアルロン酸と結合す る硫酸化糖の性質がもたらす結果であると考えられている。このプロテオグリカ ンとヒアルじ！ン酸は、多くの細胞の表面の成分であり、細胞表面を保護らしく は安定化して無傷のままに保持する。

例えば歯肉を含む結合組織における池の症例では、ヒアルロン酸とプロテオグリ カン類は、細胞が埋設されている保護マトリックスを形成する。その上、ある種 の硫酸化糖、例えば硫酸へｌくラン、硫酸デキストラノおよび硫酸キンロースが ヒアルロニダーゼの阻害剤であることは公知である。ヒアルロニダーゼは、辷ア ルロン酸のグルコキシド結合を触媒的に切断する酵素である。それ故にヒアルロ ン酸がヒアルロニダーゼのよって分解されると、細胞は、病原体および炎症性物 質のような各種の因子に由来する損傷にさらされることになる。歯周ポケット内 に存在する凹部液中にヒアルロン酸の分解生成物が存在することは、歯周炎の臨 床的徴候と関連があることが例証されている（Ｐ、　Ｉｇ。

ＢａｒＬｏｌｄとＲ，Ｃ，Ｐａｇｅ、　Ｊ、　０ｒａｌ　Ｐａｔｈ、、　１５巻 、　３６７〜３７４頁。

１９８６年；　Ｋ、　Ｓ、　Ｌａ５ｔら、Ａｒｃｈｓ、　０ｒａｌ　Ｂｉｏ＋、 、　３Ｇ（３）巻、２７５〜２８１頁、　１９８５年）、シたがって、ヒアルロ ニダーゼを阻害し、ヒアルロン酸とプロテオグリカン類を含有する層もしくはマ トリックスの再生を促進することによって、硫酸化糖は組織の再生を促進すると 推定される。またスクラルファートのような硫酸化糖類は、炎症反応を変化さ仕 るかまたは阻害し、および／または別のまだ充分に理解されていない機構によっ て組織の再生工程を刺激するのかもしれない。

非アルミニウム錯体形のスクラルファートは、スクロースオクタキス（硫酸水素 ）　［５ｕｃｒｏｓｅ　ｏｃｔａｋｉｓ　（ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｇｕＩｒａＬｅ ＞］の塩であり、非常に強く負に帯電した物質である。スクラルファートなどの 硫酸化糖の効果は、一部は、これらの強い静電力が原因であると考えられている 。これらの硫酸化糖は、歯の表面に薄膜が形成するのを防止するのに重要であり 、また細胞表面の修正と保護に重要な役割を演する。正常のすなわち健康な細胞 表面は強い負の電荷を有し、この電荷は、細胞表面が傷けられると妨害される。

スクロースオクタキス（硫酸水素）塩および他の硫酸化ｍ類の成分は、負のＩ！ 荷として作用し、この負の電荷は、”創傷を生した細胞領域”の負の表面電荷を 回復させることができ、その結果、細胞保護と創傷治癒との抗炎症効果を与える ことができる。

ビタミンＣとスクラルフγ−１・は、いくつかの点で関連があるようである。化 学的には、これらは両者ともに、構造上、グルコースなどのヘキソース類に関連 がある。組織のレベルでは、】　両化合物は、コラーゲンを含む細胞間物質の合 成に関連があり、ビタミンｃｈ＜硫酸化プロテオグリカン類の合成を刺激すると いうことが知られている。ビタミンＣが涸渇すると壊血病になるが、この疾患は とりわけ創傷の治癒が損われることと歯肉炎が特徴である。臨床試験において、 歯肉炎とビタミンＣの摂取と５　の間の緊密な関係を例証することができた。ス クラルファートは、局所に塗布した場合、創傷の治癒を促進し、歯肉炎を改善す ることが例証されている。最近、ビタミンＣも免疫促進効果、抗炎症効果および 抗アレルギー効果に関連があることが分かった。ビタミンＣの抗炎症効果は、と りわけ、ミエロベルオキシ１　ダーゼとアリールスルファダーゼの活性を阻害す ることと、おそらくは遊離ランカルを除くことが原因である。スクラルファート は、抗酸化剤としての効果と、炎症のプロセスに役割を果たすミエロペルオキシ ダーゼなどの酵素の阻害とに対してビタミンＣと同じ作用をもっていると考えら れる。

スクラルファートは、口腔に局所投与して用いた場合、歯垢減少効果と修正効果 を６っていることを示した。歯垢の形成に関与する機構は、まだほとんど理解さ れていない。歯垢が形成されるのに伴う粘着相〃作用は、後天的に生成する＊＊ と細胞間のマトリックスの化学組成が広範囲に変化することから先験的に推論で きるように、非常に複雑なようである。高分子量の糖タンパク質のような、唾液 の成分は、細菌が口腔表面に接着するのを阻害することによって口から細菌を除 くのに重要な役割を果たしている。これらの知見は（ＥｍｂｅｒｙとＳｄｈｏｇ ｇ、　Ｐｒｏｃ。

ｏｒ　ａ　ｆｏｒｋｓｈｏｐ　ｏｎ　５ａｌｉｖａ−ｄｅｎｔａｌ　ｐｌａｑｕ ｅ　ａｎｄ　ｅｎａｍｅｌ　５ｕｒｆａｃｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、　Ｓｔ ｒａｓｂｏｕｒｇ、　Ｒ，Ｍ、　ＦｒａｎｋとＳ、　Ａ、　Ｌｅａｃｈ編集、１ ８５〜１９４頁、　１９８１年１０Ｊｊ）、唾液が、歯の細菌が結合する部位と 上皮細胞面を似せることによって、競合的に細菌の付着を阻害することを示唆し ている。スクラルファートは、ゲルコサミノグリカン類とヒアルロン酸を、直接 にもしくは各種の酵素の阻害／刺激を通じて、調節／刺激する効果によって、細 菌結合部位をマスクしかつ細菌の凝集を誘発する唾液成分の性能を促進し、その 結果、歯肉の溝／ポケットに歯垢が生成するのを減少させるかもしくは防止する と考えられる。レクチン様の相互作用ら口腔細菌の凝集と付着については重要の ようである。その上に、歯垢と歯石の混合物中と歯肉組織中のＧＡＧ　（ゲルコ サミノグルカン類）に類似性があるということが観察されたが、これは、歯周が 破壊するのは、歯周下の歯石中にＧＡＧが蓄積することが一原因であることを示 唆している。スクラルファートによってＧＡＧの分解を阻害することにって歯垢 と歯石の形成が防止される。さらに、ゲルコサミノグルカン類に属する化合物群 は、ヒドロキシアパタイトの結合性を研究するのに有用なモデルシリーズである ことが判明している。ヒドロキシアＩ（タイトの結合性は、カルシウムイオンに よって促進されかつフッ素イオンによって阻害されるので事実上静電的である。

それ故にこの結合性は、スクラルファートなどのポリ硫酸化糖によるＧＡＧの修 飾によって、最初の＊＊形成と、細菌の歯表面への結合とを妨害できるのとは異 なっている。

別の態様において、この発明は、硫酸化糖、その塩またはその錯体の予防上もし くは治療上有効な量を、歯もしくは歯を支持する組織に局所塗布することからな る、歯の疾患もしくは症状を防止もしくは治療する方法に関する。

発明の詳細な開示 この発明に用いられろ硫酸化糖は、例えばキシロース、フルクトースもしくはグ ルコースのような単糖、特にスクロース、ラクトース、マルトースもしくはセロ ビオースのような二種であるオリゴ糖、またはデキストラン、ヘパラン、デルマ タン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、アミロー ス、グルコサミン、ゲルコサモノグリカン、およびムコ多糖もしくはそのサブユ ニットのような多糖であってもよい。

ある例では、硫酸化糖を、例えばヒアルロン酸のような非硫酸化多糖のような他 の創傷治癒物質と組合わせて用いることが有利である（実施例３参照）。

糖としては、ポリ硫酸化糖もしくはベル硫酸化糖（ｐｅｒｇｕｌｐｈａｔｅｄ　 ｇａｃｃｈａｒｉｄｅ）が好ましく、これは２つ以上の硫黄原子を含有する部分 が、炭水化物の部分の置換基として存在することを意味する。

いくつか例では、硫酸化糖は、金属、例えばＮｉ、に、Ｃ’ａ。

Ｓｒ、ＭｇもしくはＢａ、またはＡ１．Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃａ。

ＢｉおよびＭｎのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、または有機塩 基と錯体を形成するかまたは塩を形成してもよい。これらの塩としては、水に難 溶性のものから選択するのが好ましいが、これは、口腔内で局所的に用いられる 場合に徐放効果を得るためである。本願発明で好ましい金属はアルミニウムであ り任意に水酸化アルミニウムの形態である。硫酸化糖では、アルミニウムがその 硫酸部分で錯体を形成している。したがって硫酸化糖の好ましいクラスは、アル ミニウム二糖ポリスルフ７−トであり、その内、現在量も好ましい物質はスクラ ルファートである。

スルフアートは下記式で表わされる。

Ｒ１−ヨ０３【Ａコ２□（Ｑ）＋１５１この物質は、例えば、米国特許第３．４ ３２．４８９号に開示されているようにして製造することができる。すなわち、 二種ポリスルフアート、またはそのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩 の１−１０％水溶液を、アルミニウムイオン好ましくはＡＩＣＩ（ＯＨ）、を含 有する１−１０％水溶液と、室温にてｐ１１４〜４．５で反応させて１造される 。二種ポリスルフアートは、三糖をＣＩ　ＳＯ，Ｈ，Ｔ−１，Ｓｏ、またはＨｔ 　Ｓ　Ｏ４Ｃｓ　Ｈｓ　Ｎと反応させることによって製造される。

またスクラルファートは、スクロース　オクタキス（硫酸水素）アルミニウム錯 体上も呼ばれる。そのＣＡＳ番号は５４１８２−５８−０である。市販製品は、 水とほとんどの有機溶媒に事実上不溶性の白色粉末であるが、酸とアルカリには 可溶性である。実際問題として、その化学組成がわずかに変化する場合がある。

例えば硫酸化がわずかに不完全なために、例えばオクタ硫酸化（ベル硫酸化）さ れていないが、代わりに、例えばヘプタ硫酸化されたような低く硫酸化された分 子をある比率で含有する製品が提供されることがある。市販製品のかような小さ な変動は、よく知られていることで、市販製品のアルミニウム含量が１７〜２１ ％で、硫黄含量が９．５〜１２．５％の範囲にあることで示されている。このよ うな状況において、′スクラルファート”という用語は、かような一般に受容さ れる小さな変動が含まれる。

硫酸化糖類以外に、池の物質が、上記定義の歯の疾患と病状に対して類似の治療 活性もしくは予防活性を示すことが予想される。かような物質の例は、ケトチフ ェンおよびクロモグリケこのような薬剤も、ヒアルロニダーゼの活性を阻害する と考えられる。

硫酸化糖を単独で投与してもよい症例があるが、硫酸化糖は、一般に、１つ以上 の医薬として受容な担体もしくは賦形剤と配合して、歯らしくは歯を支持する組 織に局所塗布するのに適切な形態で提、供される。その形態は通常、流体、半流 体、半固体もしくは固体の製剤であり、例えば、水剤、懸濁剤、粉剤、パスタ剤 、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、画定着剤、歯周インブラント、チューインガノ １、”デユアプル錠剤、沸とう錠もしくは菱形ドロップ剤である。

局所用製剤は、局所塗布用に通常用いられる医薬用賦形剤とともに通常の医薬の 慣行にしたがって製剤される。これらの賦形剤としては、アルギン酸塩：ペクチ ン、ゼラチンおよびその誘導体；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー スもしくは酸化セルロースのようなセルロース誘導体；グアーガム：アラビアゴ ム：カラヤガム：トラガカントガム：ローカストビーンガム：ベントナイト、寒 天；カルボマー（ｃａｒｂｏ＠ｅｒ）　；ブラダ−ラック（ｂｌａｄｄｅｒｗｒ ａｃｋ）　：セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）　；デキストランとその誘導体 ：ガブティガム（ｇｈａｔｔｉ　ｇｕｍ）　；ヘクトライト（ｈｅｃＬｏｒｉｔ ｅ）　；イスバブラハスク（ｉｓｐａｇｈｕｌａｈｕｓｋ）　；ポリビニルビＣ ｌリドン：ケイ酸塩のようなンリカとその誘導体；キサンタンガム：カオリン： 白亜；リン酸二カルシウム、アルミナ、ピロリン酸塩：タルク；デンプンとその 誘導体；パラフィン；水、動物油と植物油、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエ チレン：ポリエチレンオキノド；ポリエチレングリコールと、ポリエチレングリ コールのエステル；ポリプロピレングリコール：グリセリン：エタノール；プロ パツール：プロピレングリコール：グリコール類、アルコール類；脂肪アルコー ル類：不揮発性油、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウムもしく はカルシウム塩［例えば塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩 、乳酸塩、酢酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａＬｅ）らしくは酒石酸塩 ］：チクル、ポリイソブチレンなどのようなゴムｌ＠（人口もしくは天然）；ソ ルビタンエステルＩＩ：第四級アンモニウム塩；脂肪酸の塩：およびポリソルベ ート類がある。

またこの発明の製剤は、増粘剤：懸濁剤；アニオン、カチオンおよび非イオンの 界面活性剤；安定剤：防腐剤；研磨剤；香味剤などのような通常の添加剤を含有 していてもよい。

驚くべきことには、予防用に特に存効な製剤が、硫酸化糖とねり歯磨製剤とを混 合することによって製造することができることが見出されたのである。硫酸化糖 は、市販のねり歯磨として普通に入手しうるタイプのねり歯磨剤と適合性である ことが見出されたので、例えば炎症と歯垢に関連する症状を防止する通常の生薬 に用いることかできる。

ねり歯磨は、通常、研磨剤、界面活性剤、ゲル化剤、および香味剤と着色剤のよ うな他の賦形剤を含有してる。研磨剤は、歯用製剤に研磨、用に現（［用いられ ているものから選択される。

適切な例は、水に不溶性のメタリン酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩、水和 もしくは無水のリン酸二カリシラム、ピロリン酸カルシウム、ケイ酸ジルコニウ ムまたはこれらの混合物である。特に有用な研磨剤は、種々の形態のンリカ、特 に米国特許第３，５３８，２３０号に記載されているようなシリカキセロゲルで ある。研磨剤は、一般に微粉砕され、粒子径はＩθμ藏より小さく、例えば２〜 ６μｍである。研磨剤は、ねり歯磨の１０〜９９重景％の量で用いられろ。一般 にねり歯磨製剤は、２０〜７５％の研磨剤を含有している。

適切な界面活性剤が、通常、歯ｅ製剤に含有されている。界面活性剤は、一般に 水溶性の非せっけんの合成有機界面活性剤である。適切な界面活性剤は、次のも のの水溶性の塩である。

すなわち高級脂肪酸モノグリセリドモノスルフアート類（例えば、水素化ココナ ツツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム）：高級アルキルスルフアート類 （例えばラウリル硫酸ナトリウム）：アルキルアリールスルホナート（例えばド デシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）：および高級アルキルスルホアセテート 類（例えばラウリルスルホ酢酸ナトリウム）である。

さらに低級脂肪族アミノカルボン酸の飽和高級脂肪族アシルアミドが用いられる が、そのアンルラジカルは１２〜Ｉ６の炭素原子を有し、そのアミノ酸の部分は ２〜６の炭素原子を有する低級脂肪族飽和モノアミノカルボン酸から誘導される 。これらのアミドとしては、例えば、グリツツ、サルコシン、アラニン、３−ア ミノプロパン酸およびバリンの脂肪酸アミド、特に、Ｎ−ラウリル、ミリストイ ルおよびバルミトイルのサルコシナート化合物がある。所望により通常の非イオ ン界面活性剤も含まれる。

界面活性物質は、一般に、ねり歯磨製剤の約０．０５〜１０重量％代表的なのは 約０．５〜５重量％の量で存在している。

一般に、ねり歯磨の液体は、主として水、グリセリン、ソルビトール、プロピレ ングリコールもしくはその混合物で構成されている。有利な混合物は、水とグリ セリンと、好ましくはソルビトールとの混合物である。天然らしくは合成のガム 類とガム様物質のようなゲル化剤、例えば紅藻類トチャカまたはカルボキシメチ ルセルロースナトリウムが用いられる。使用される他のガム類は、トラガカント ガム、ポリビニルピロリドンおよびデンプンである。これらのガム類は、通常ね り歯磨きの約１０重量％、一般に約０．５〜５重量％の量で用いられる。

ねり歯磨のｐｌ＋は、はぼ中性で例えば約６〜８のｐＨ値である。

所望により少量のｐＨＥＦ１節剤、例えば少量の、クエン酸のような酸またはア ルカリ性物質を添加してもよい。

またねり歯磨は、可溶性サッカリン、香味油（例えばスペアミント油、ベバーミ ンＩ・油、冬緑油）、着色剤もしくは白色剤（例えば二酸化チタン）、防腐剤（ 例えば安息香酸ナトリウム）、懸濁剤、ノリコーン類、アルコール、メントール およびクロロフィル化合物（例えばナトリウム銅クロロフィリン）のようなその 外の物質を含有していてらよい。

先に考察した上記タイプのねり歯磨中の、スクラルファートなどの硫酸化糖の含 量は、全ねり歯磨組成物の重量に対して計算して、通常１〜２０重量％で、例え ば５〜２０重量％であり、特に約１０〜２０重量％で例えば１２〜１８重量％で ある。後者の含量範囲は、特に歯肉炎と歯周炎の治療に用いられるねり歯磨用の 範囲を示す。しかし、防止もしくは予防する目的に、主として適した、スクラル ファートの含量が少ないねり歯磨を提供することも重要である。この目的のため には、約Ｏ１〜約５重量％の範囲のスクラルファートの含量範囲が重要である。

特殊タイプのねり歯磨は、はぼ透明のゲルのねり歯磨である。

このようなねり歯磨は、研磨剤を全く含有していないか、または、ゲルがほぼ透 明に見えろような微粉末の形態の研磨剤を含有している。このようなゲルタイプ のねり歯磨は、それ自体で用いられるか、または上記の研磨剤含有ねり歯磨と組 合わされる。

勿論、特定の目的に適合させたかまたは特別の利点を有する、特別のねり歯磨も しくは歯磨としては多数の例がある。したがって、例えばヨーロッパ特許第２８ ００７７号には、安定化されたリン酸二カルシウムニ水化物を含有し、そのため 高い吸水能を有し、研磨剤含量が低くても適切な粘度を有するねり歯磨が記載さ れている：米国特許第４，６１８，４８８号には、安定なねり歯磨、特に透明な ねり歯磨が開示され、この歯磨は、ねり歯磨の透明性が長期間安定になる比表面 積を存する無定形のノリ力および／またはケイ酸塩の研磨剤を含有している。米 国特許第４．６３２，８２６号は、シリカゲルおよび／または沈降ノリ力と、弱 く焼成したアルミナ混合物とを組合わせて作製された研磨剤を含有したねり歯磨 を開示しており、引っかき効果と研磨効果が低く、貯蔵安定性の高いねり歯磨が 得られている。米国特許第４，７２１．６１４号は、重炭酸ナトリウムを単一の 研磨剤として含有し、このようにして過剰の研磨特性を回避し良好な貯蔵安定性 を保持したねり歯磨を開示している、米国特許第４，７０２，９０５号と同４， ７１６．０３４号は、ポリオレフィンの包装材と接触した際のＭ液に耐性のねり ｍ磨を開示し、これらのねり歯磨は、例えばラミネートチューブ、機械的ディス ペンサーおよび可撓性小袋（５ａｃｈｅｔ　）内に充填するのに適している：米 国特許第４．５９９，３６３号には、ねり歯磨製剤用粉末を、乱流液体媒体中で 濡らし、この媒体中に分散する方法が開示され、この方法によれば、塊の生成と 粉末固体の損失を防止し、高品質のねり歯磨組成物が得られる：米国特許第４． ７［１１，３１９号には、優れた安定性と粘度と加工特性を有するねり歯磨が開 示され、このねり歯磨は、研磨剤、カルボキシビニルポリマーおよびカラゲナン 湿潤剤を含有している。

これらの歯磨は、硫酸化糖の特にスクラルファートを、上記の方法で混合するこ とができて本願発明の特徴とする驚くべき利点が得られるねり歯磨もしくは歯磨 の組成物のいくつかの例に過ぎず、当業者ならば、上記のような引用文献と、硫 酸化糖の特にスクラルファートをかような組成物に組込むのに適切な方法につい て本願に含まれている特別の情報とに基づいて、いかなる種類の適切なねり歯磨 もしくは歯磨の組成物でも製造できるということは理解されるであろう。

スクラルファートなどの硫酸化糖の、ねり歯磨製剤と他の歯もしくは口腔の製剤 への組込みは、多くの異なる方法で実施することができる。スクラルファートの ＠濁液を作製し、得られたスクラルファートの懸濁液を、ペースト形の他の製剤 の成分と組合せるのが好ましいことが多い。あるいは、乾燥したスクラルファー トの粉末を池の製剤成分と混合するのに、まず該製剤の乾燥成分と混合し次に該 製剤の液体もしくは半液体の成分と混合するか、またはスクラルファートの粉末 自体を、別の方法で仕上げた製剤に混合することができる。

これに関して、スクラルファートらしくは池の水に不溶性もしくは難溶性の硫酸 化糖の混合は、硫酸化糖の物理的および化学的性質特に下記の粒子径を考慮して 本願に記載したように最もうま〈実施できるが、スクロースオクタキス（硫酸水 素）のナトリウム塩とカリウノ、塩のような水溶性の硫酸化糖の、本願で考察さ れたねり歯磨らしくは歯磨らしくは他の製剤への混合は通常極めて簡単で、通常 、硫酸化糖を、製剤へ添加するかまたは乾燥もしくは溶解した形態の製剤の成分 に添加して行われる。

創傷領域もしくは感染領域と長期間接触させておく°ポケット充填物質”、義歯 固定剤などの製剤のようなある種の目的に対して、本願発明の製剤は、硫酸化糖 の有効な局所での作用を得るのに充分な時間、ｉ＋”ｌ性物質と問題の表面とを 確実に充分密着させるために、製剤を塗布する、歯肉、歯周溝／ポケット、歯の エナメル質、ぞうげ質、歯根セメントもしくは歯を支持する組織に粘着させるこ とができる有利な製剤である。かような接着性は、例えばペクチン、ゼラチンお よびメチルセルロースのような適切な高分子頃物質を製剤に混合することによっ て得ることができるが、この場合、中位の連鎖長のトリグリセリド、例えば約１ ２−１８の炭素原子の長さの酸の部分を有するトリグリセリドのような非水液体 の賦形剤をともに混合することが好ましい。

さらにこの発明の製〜１は、生物分解性の製剤であってもよく、これは、製剤が 消化器官以外の体内で分解しうろことを意味する。製剤中に存在する生物分解性 物質は、細胞レベルで代謝されるか、または腎臓を通して除去されるかもしくは 肝臓などで代謝される小さな成分に分解することによって、身体から容易に除去 される分解生成物を生じる物質である。有用な生物分解性物質の例としては、ポ リグリコール酸、ポリ酢酸、ポリ乳酸もしくはそのコポリマー、ポリカーボネー ト類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリオルトエステル類などのような 合成ポリマーと１例えばゼラチンとコラーゲンのごときタンパク質類、もしくは 例えばデキステラン、アガロース、ペクチン、デンプン、アルギン酸塩、ヒアル ロン酸などのごとき多糖類のような天然ポリマーとかある。製剤の生物分解性は 、製剤が歯周インブラントの形態の場合、特に有利であると考えられる。

その理由は、生物分解ヤ１によって、治療を完了した後、インブラントを外科的 に除去・（°る必要がなくなるからである。

歯周インブラントは、それ自体公知の方法で、型成形、圧縮成形、押出成形など で製造し、次いでフィルム、糸、帯状物、くさびもしくはスボンノのような所望 の形態に成形される。しかし、歯周ポケットに挿入する製剤は、ペーストもしく はゲルの形のものが好ましくは、その適切な量が、注射器のような適切な用具に よって該ポケットに導入される。

チューイングガムは、チクルもしくは合成ゴムを含有する通常のチューイングガ ムヘースに硫酸化糖を混合することによって製造することができろ。同様にチュ ーアブル錠は、硫酸化糖を、ソルビトール、キサンタノガムなどのようなＩＮ以 上の通常の賦形剤に配合することによって製造できる。

スクラルファート中の薬理学的に活性の要素は、おそらく、スクロースオクタキ ス（硫酸水素）の、非アルミニウム錯体のナトリウムおよび／またはカリウム塩 であろう。このような塩は水に可溶性であるから、難溶性のスクラルファートの 製剤をれる。小粒径のスクラルファートを得る方法には、粉砕器、摩砕器もしく は砕解器による方法がある。例えば、３０−ル粉砕器によって、スクラルファー トの粉末は、好ましくは適切な液体賦形剤とともに粉砕されるが、この液体賦形 剤としては、得られた微細粒子を有効に懸濁させるのに適した粘度と、生成した 微小粒子の凝集体による過剰蒸発が起こらないような比較的低い蒸気圧とを有す るしのが好ましく、例えばグリセリンもしはくポリエチレングリコールのような 多価アルコールがある。

生成した製剤は、通常、約５〜１０μｍより小さいかなり均一な粒径（スクラル ファートの９５重量％について）を有するスクラルファート粒子を最高６０〜７ ０重量％まで通常含有し、その粒子は賦形剤中、はぼ均一に懸濁している。次に かようなペーストは、公知の医薬の方法を用いて、どんな適切な医薬製剤中でも 懸濁させることができる。小粒子径スクラルファートの製剤のその外の出発点は 、スクラルファートの°フィルターケーキ゛であり、これは約５０重量％の水を 含有し、粒子径が約５〜ＩＯａｍより小さいスクラルファートである。この物質 は、例えば水が蒸発するのを防ＩＥするために、グリセリンのような比較的低蒸 気圧の水混和性液体と混合してもよく、そしてスクラルファート粒子はその小粒 径を保持する。スクラルファートなどの硫酸化糖の製剤を製造する場合に考慮す べきその外の重要な因子は、スクロースオクタキス（硫酸水素）の塩と、おそら くほとんどの硫酸化糖の強い負の電荷である。スクラルファート、スクロースオ クタキス（硫酸水素）の塩および他の硫酸化糖の薬理効果は恐らくこの負に帯電 した物質によってきまり、その薬剤の薬理効果は、賦形剤中に正に帯電した１価 もしくは２価のイオンが存在することによって減少する。

（以下余白） 本願の目的に用いら（１，る局所製剤は、一般に、硫酸化糖を全製剤の０．００ １〜９９重槽％、一般に０．０１〜７５重量％、より一般に０．１〜２０重量％ 、特に１〜１０重量％含有している。特に硫酸化糖がスクラルファートの場合、 製剤中の好ましい濃度は、０．５〜５０重量％の場合が多く、特に０．５〜２５ ％、特に１〜１５％、例えば１〜１０％である。この製剤は、治療する症状のタ イプと重篤度によるが、１日あたり１−１０回塗布するのが適切である。しかし 歯肉ポケットに塗布する製剤は、全治療期間にわたって、規則的な間隔をおいて 塗布するのが好ましい。

本願発明の製剤は、硫酸化糖以外の次のような活性薬剤を含有してもよい。例え ば抗生物質、抗菌剤もしくは抗微生物剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、制菌剤（例 えばスルホンアミド類）、防腐剤、消毒剤、局所麻酔剤らしくは鎮痛剤、抗炎症 剤、抗悪性腫瘍剤および抗カリエス剤（例えばツブ化物）がある。

上記のように、硫酸化糖が細菌の定着、歯もしくは歯を支持する組織の炎症およ び／または感染症で始まるどんな歯の疾患もしくは症状にも用いられることを示 している。したがって、硫酸化糖は、歯のカリエス、歯垢もしくは歯石、歯肉炎 、歯周炎、歯槽炎、歯骨髄炎および骨髄炎を、治療もしくは防止するのに使用す ることができる。さらに、硫酸化糖は、抜歯後、手術後もしくは外傷をうけた後 の創傷もしはく骨吸収、補てつ器の刺激、刺激、歯の出ぎんもしくは抜歯に関連 する炎症もしくは感染症、歯を支持する組織に起こる嚢胞とｍ癌性症状、ならび に細菌、真菌およびウィルスによる口腔感染症を防止するのに育用でであること が分かった。また硫酸化糖はカンジダのような口腔感染症の治療に有効であるこ とが判明した。

この発明をさらに、下記の実施例によって例証するがこの発明を限定するもので はない。

実施例１ 歯周ポケットへの挿入用および義歯の固定剤用の局所用パスタ製剤を下記成分て 製造した。

スクラルファート＊　３０９ カルボキシメチルセルロース　１０ｇ 中位の連ｉ長のトリグリセリド　６０ｇ＊＾ｂｉｃ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 、イスラエル提供の微粉末形態（粒径：９５重量％がく２５０μｍ） 微粉砕されたスクラルファートを、微粉末形態の他の成分と充分に混合した。得 られた粉末に、中位の連鎖長のトリグリセリドを添加して、適切なペースト櫟コ ンシスチンシーを有し実質的に均一な、上記粒子成分の分散液を得た。

実施例２ 歯周ポケットへの挿入用および義歯の固定剤用の局所用パスタ製剤を下記成分て 製造した。

スクラルファート＊　１０９ ゼラチン　１０９ ペクチン　ＩＯｙ 連鎖長が中位のトリグリセリド　１５ｇ水素化やし油　１５９ ＊　Ｆａｒｍｏｓ　Ｐｈａｒａａａｃｅｕｔ　１ｃａｌ　、フィンランドの提供 の９５重量％がく２５０μｍのもの。

微粉砕されたスクラルファートを、微粉末形態のペクチンおよびゼラチンと充分 に混合した。連鎖長が中位のトリグリセリドと水素化やし油を、得られた粉末に 添加し、適切なペースト状コンンステンシーを有し実質的に均一な、上記粒子成 分の分散液を得た。

実施例３ 感染した歯周ポケットへの挿入用の局所用パスタ製剤を下記成分で製造した。

スクラルファ−）　＊　３０９ テトラサイクリン　３ｇ ヒアルロン酸＊＊　０．３９ 連鎖長が中位のトリグリセリド　６０ｇ＊Ｆａｒ＋ａｏｓ　Ｐｈａｒｍａｅｅｕ ｔｉｃａｌ、フィンラッド提供の９５重量％がく２５０μｌのもの ＊＊ヒトの屑帯から得たもの（Ｓｉｇ…ａ）微粉砕されたスクラルファートを、 微粉末形態の他の成分と充分に混合した。得られた粉末に連鎖長が中位のトリグ リセリドを混合し、適切なコンシスチンシーを有し実質的に均一な上記粒子成分 の分散液をｉすた。

実施例４ １５ｇのスクラルファート粉末（西独Ｇｕｉｌｉｍｉ　Ｃｈｅｓｉｅが供給、９ ５重量％が＜２５０ｇｍ）を１５肩４の３％ＨＣＩと混合することによって、局 所用ゲル製剤を製造した。混合物は半透明で接着性のゲルを形成した。

実施例５ 局所用ゲル製剤を、５０９のゼラチンを溶融し、これを実施例４のスクラルファ ート粉末と同じもの２０９に混合することによって製造した。

実施例６ ねり歯磨製剤を実施例４で用いたものと同じスクラルファート粉末１５９とグリ セリン１５峠とを混合し、得られたペーストに２日後にグリセリンを添加して所 望のコンシスチンシーに調節することによって製造した。

実施例７ ねり歯磨製剤を、＋０９のスクラルファート粉末（ＧｕｉｌｉｍｉＣｈｅａｉｅ 、西独、９５重爪％が＜２５０μｍ）と１２ａＱの水と混合することによって製 造した。次にこの混合物を、研磨材含有の歯磨（Ｃｏ１ｇａｔｅ″Ｂｌｕｅ　Ｍ ｉｎじ）（２７と混合した。

実施例８ ねり歯磨製剤を、１（）９のスクラルファート粉末と予め製造され下記成分から なる基剤７０ｇとを混合し、次に蒸留水を添加することによってコンシスチンシ ーを調節することによって製造した。

モノフルオロリン酸ナトリウム　０．３８％フッ化ナトリウム　０．１１％ ソルビトール（７０％ゾル）５８％ 二酸化ケイ素　１８％ グリセリン（９８％）　１０．１％ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６００）　３％ラウリルリン酸ナトリウム　１ ．３％ サッカリンナトリウノ、　０３％ リン酸二カルシウム　０．１％ 二酸化チタン　０．０１％ チクソシル（Ｔｉｘｏｃｉｌ）　４％ 香味料　０．７％ 実施例９ ねり歯磨を下記成分を混合することによって製造した。

アルミニウム研磨剤　３５％ 滅菌水　２９．３％ グリセリン　２２％ スクラルファート＊ｌＯ％ ヒドロキシエヂルセルロース　１．４％（Ｎａｔｒｏｓｏｌ　２５０Ｍ　） ポリエチレングリコール４０ノー イソステアレート　１％ 香味料　Ｋ９１−４０３７　１％　。

サブカリンナトリウｌｔ　Ｏ，４％ ＊Ｇｕｉｌｉｎｉ　Ｃｈｍｅｉｅ、西独提供の微粉砕スクラルファート（１０μ ＩＢ） 実施例１０ 市販のチューイングガムを１００℃に加熱し、次に撹拌しながら、１０重量％の スクラルファート粉末を溶融ガム基剤に添加することによってチューイングガム を製造した。

そのガム基剤は下記組成を有する。

過酸化水素（固体）５１９ ソルビトール　２ｇ５＋１９ 他のスクラルファートチューイングガムを、チクル、ソルビトール、リン酸二カ ルシウムおよびサッカリンに基づいたガムを用いて同様のしかたて製造した。

実施例Ｉ＋ 臨床試験 Ａ）５−１０１１深さの感染した（すなわち膿が入っている）歯周ポケットを伴 う歯周炎の１０症例を、歯根面から歯石をけずり取った後、実施例３のパスタ剤 を用い、これをスバチラで該ポケットに入れて治療した。上記パスタ剤を歯周ポ ケットに入れて１週間放置し、その後この治療を繰返した。

最初の治療から２日後に検査したところ、膿もしくは歯肉の炎症はもはやなくな り、患者達は痛みや刺激を訴えなかった。

歯周ポケットの深さが減少するのが認められた。２週間後には、動く歯が歯槽に よりし−かつと固定されるようになり、炎症の臨床上の徴候は全くないことが観 察された。

このパスタ製剤は、感染した歯周ポケットと冒された歯のゆるみを伴う歯周の疾 患を治療するのに適していると結論した。

粘着性のパスタ剤が、歯垢歯石を除いてきれにいしたポケットの感染症を予防す る。

Ｂ）治療した歯周ポケットが感染していないこと（膿が存在しないことで決定し た）を除いて、Ａ）に記載したのとほぼ同様にして、実施例１のパスタ剤を使用 した。Ａ）の場合と同様に治療した患者は１０名であった。

数日後、炎症、出血および浮腫の徴候は消失し、歯周ポケットの深さが減少し、 治療された歯は動かなくなり、どの患者も治療による臨床上の副作用を経験しな かった。２週間後には歯周ポケットの深さはさらに減少した。

それ故に実施例１のパスタ剤は歯周ポケットを治療するのに適していると結論し たが、さらに患者の歯肉にはもはや痛みがなくなり、その結果患者は歯を磨いた り、その外通常の口腔衛生基準を維持することを再開できた。

Ｃ）実施例２の製剤を用いて最高５〜５ｓ＋ｙまでの深さの歯周ポケットを有す る歯周炎の患者の２４症例を治療した。歯を洗浄して磨いた後、先端がとかって いない針を備えた注射器によって、実施例２のゲル剤を歯周ポケット内に注射し た。

２日後に検査したところ、患者は治療後全く痛みを経験せず、歯肉の炎症は、数 週間に１回治療した時にだけ通常みられる程度にまで減少した。

Ｄ）実施例６に記載のねり歯磨を歯肉炎の１００症例の治療に用いた。すなわち 、最初に予防上の歯磨きと歯石けづりとりを行う場合と行わない場合の両方につ いて、柔軟な毛のついた歯ブラシを用いて上記パスタ剤を歯肉縁に、約２分間注 意深く塗布した。この治療を１日２回以上数週間にわたって実施した（最大治療 期間６ケ月）。

数日後に検査した七ごろ、はとんど健康な歯肉粘膜が観察され、最高６ケ月まで の長期間にわったて上記のねり歯磨を用いた５０名の患者は、クロルヘキシジン と抗生物質を使用したときに付随して起こる歯と舌の変色は全くみとめられなか った。

Ｅ）実施例７と実施例９のねり歯磨を、１５０名の患者に（各ねり歯磨にって７ ５名づつの患者）、３〜１２ケ間（平均６ケ月間）連続的もしくは間欠的に歯肉 炎のみを対象とした単独治療に用いた。上記ねり歯磨を朝と晩に用い、歯肉縁を 、柔軟な毛の歯ブラシで水平にみがいた。患者は歯を磨いた後１分間は口をすす がないように指示された。この単独治療の結果、出血や膨潤のない健康な歯肉が 得られ、歯垢と歯石の歯肉下の沈着が著しく減少するのがみとめられ、その結果 、歯肉縁がしっかりと結合し、歯周の疾病がさらに進行するのを有効に防止され た。

Ｆ）別の５０名の患者゛が実施例９のねり歯磨を用いたが、この歯磨は１２％の スクラルファートの代わりに２％のスクラルファートしか含有していなかった。

低音の種類とねり歯磨の使用法は上記実施例１１１つ）と同じであった。そして その抗歯肉効果は同じであり、歯磨中２％のスクラルファートという低濃度でも 歯肉炎防止治療法としては充分なようであることを示した。

Ｇ）実施例１と実施例２によるパスタ剤を義歯固着剤として用いた。めんどうな 上方義歯をもった２０名の患者が最高１年までの期間上記のパスタ剤を用いた。

−のパスタ剤によって義歯が良好に固着されるようになり、さらに追加の利点と して無味であり、長期間接着効果が続き（最高１２時間）、一種の衝撃吸収ペー ストとして機能するとともに、歯肉と粘膜をほとんど刺激しないという利点があ る。またこのパスタ剤は、即時義歯（抜歯後直ちに装着４−る）の接着剤して用 いられ、歯肉が非常に速く治癒する。

Ｈ）実施例２のパスタ剤と、実施例４のゲル剤を下側の第三大臼歯が出ぎんして いる約２０名の症例に、その粘膜支弁の下に塗布して用いた。その結果、クロル ヘキシジンおよびネバチンンのような抗生物質を使用した後に見られる効果に等 しい良好な抗炎症効果が得られた。

■）実施例２のパスタ剤を、ガーゼメッシュにのせて、下側の第三臼歯を抜歯し た２５症例に用いたが、乾燥歯槽炎は全く起こらなかった。

Ｊ）実施例５のゲル剤をインプレッション（１ｓｐｒｅｓｓｉｏｎ）形の注射器 に充填した。使用前、この注射器は水浴中７０℃に加熱され１．そのゲルを用い て歯周ポケットを満たした。約１０名の患者を治療したが効果は良好で著しい抗 炎症効果を有し、歯周ポケットは汚染からうまく保護された。

Ｋ）膨潤と出血を伴うひどい歯肉炎にかかり適切な口腔衛生を維持できない５０ 名の患者に、実施例４のゲル製剤を歯肉縁に用いて１〜２日間放置した。患者に は歯を磨かないように指示した。１日後に検査したところ、歯肉炎が著しく治癒 したのが認められ、不快感なして、関連する歯の治療を開始することが可能にな った。このゲル製剤は、ゴム様のコンノステンノーを呈するので必要なときに容 易に取り外すことができる。

し）実施例４のゲル製剤を、義歯に固定剤として用い、いくつかの症例に対して 、口腔カンツタ感染症の治療のために、感染領域に局所塗布した。また約２０症 例の口腔内の小手術をした後に用い、創傷領域に塗布したところ、痛みが寛解し 、抗炎症効果と創傷治癒効果を示した。

実施例１２ 歯周炎の全症例の約２０％を占める、深い歯周ポケット（約５ｆｆＩＩ＋以上） を有する患者の治療を管理するには、歯肉下の細菌歯垢形成を除去できて、歯肉 組織を正常化し、接触上皮を再生させて歯に接着させるのに充分に長い期間、新 しい歯垢が生成しないように歯の表面を保持する治療法を得ることが恐らく必要 である。

その目的を達成するために、修正超音波オドントソン法に基づいた特殊洗浄装置 （３Ｎ特別形、Ｌｅｎｎａｒｔ　Ｇｏｏｒ　Ａ／Ｓ、デンマーク、２９．９０　 Ｈφｒｅｈｏ１ｍ、　ＵｓｓｅｒφｄＭφ１ｉｅ）が開発された。この装置は、 ウォータージェットパイプを超音波針とほぼ平行に配置し、ウォータージェット 流を超音波針と並べ、該針の先端をビットするように修ｉＥしたちのである。こ の構造によって、超音波針とウォータージェット流の両者を歯周ポケットに同時 に向けることができる。水で超音波針の先端を激しくヒツトしながら、超音波針 を組合わせた作用をポケットと歯との表面に・　注意深く移動させると、歯の表 面から細菌歯垢を除去するのに非常に有効であることを示した。必要な水の量は 、約３０〜５０ｘ（！／ｍ１１１である。洗浄効果は、洗浄水に約０．１〜１重 量％の濃度のスクラルファートを添加することによって著しく改善される。また スクラルファートを添加すると、新しい細菌歯垢の形成が著しく遅れ、歯垢が完 全に除去されると水の泡立ちが停止するので、歯肉下の歯垢を取り除く時に歯医 者を案内する手助けになる。

歯周炎が進行し、深さが８〜１２ｚｘの歯周ポケットを有する６名を患者を上記 洗浄装置で治療した。＾ｎｔｅｐｓｉｎ　Ｇｒａｎｕｌａｔｅ。

Ｆａｒｍｏｓの形態で０．１１１１ｉ％のスクラルファートを洗浄水に添加した 。この治療を、最高４週間まで適当な間隔をおして繰返した。６症例全部が、歯 周炎の症状がほぼ完全に治癒した。同程度の歯周炎の他の６名の患者について、 歯周ポケットの同じ洗浄を行い、次に、先のとがっていない針のついた注射器を 用いて、スクラルファートのパスタ製剤（実施例２）を注射した。

７〜１４日後、深い歯周ポケットがほぼ消失し、患者達は歯周炎について大きく 改善されたものとして分類された。炎症の徴候は完全に消失し、４ケ月後に追跡 したところ、歯周炎が再発したｍ候は全くなかっｌ二。

実施例１３ スクラルファートは１コ内洗浄剤として用いると、抗炎症剤として非常に有効で 歯垢減少剤としては中程度に有効なことが分かった。

１３名の成人（１９〜４６歳）からなる試験でスクラルファートの２重量％水性 懸濁液を、１日に２〜３回、１２日間にわたって口内洗浄剤として使用した。こ の試験期間中、他の口腔衛生処理は行わせなかった。この試験を行う前に参加者 の歯の歯石を除き、参加者のだれにもひどい歯肉炎もしくは歯石がないように調 整された。被検者に、ペパーミントで香味を付けた２００μｍの口内洗剤を与え 、１日当り２〜３回、１０ｕｍづつ使って口をすずくよう指示した。試験開始時 と、８日後と１２日後に、歯垢の比較をＤｉａｐｌａｋを用いて行い、歯肉の出 血性を、歯周プローブを用いて歯肉溝の開口を調べて比較した。被検者の誰も、 試験期間中不快感はなく、また誰も口臭を経験しなかった。以下に歯肉係数（１ ，φｅ、　Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ、、　３８巻、３８〜４４頁、１９６７年） とＢａｙとＡｉｎｅｓｏ法で評価した歯垢指数との測定値を要約して示す。

開始前と研磨前の平均歯垢指数はそれぞれ０，６９と１．１７であつたが、試験 期間中、歯の歯垢評点が非常にわずか増大することを示している。口腔の唯一の 衛生手段としてスクラルファートの口内洗剤を用いた１２日間の後の歯肉の状態 は完全であり、炎症性の変化が始まる徴候は全くなく、歯肉の評点は被検者１３ 名全部いついてゼロであった。喫煙をした被験者は歯が着色したが、この着色以 外に副作用は全くなかった。

歯肉が健康な各個人に機械的な口腔衛生処理を２〜４週間すべて取止めると臨床 検出可能な歯肉炎が起こることは、先の経験から分かっている。このことに基づ いてスクラルファートを口腔内に局所投与すると、スクラルファートが歯肉炎の 発生を有効に防止できるという点で有利な作用をすると結論することができる。

実施例１４ 軽い歯肉炎の成人について、クロルヘキノジン歯磨（活性対照）とブルーミンテ ィ（Ｂｌｕｅ　ａｉｎＬｙ）歯磨（受動的対照）に対してスクラルファート歯磨 を二重盲検無作為抽出法で比較した。

この試験の目的は、定着した歯肉炎と歯垢に対する１０％スクラルファート歯垢 （実施例）の効果を、ブルーミンティゲル（負の対照）およびビーソノルゲル（ Ｃｏｒｓｏｄｙｌ　、Ｇｅｌ登録商標）歯磨（正の対照、１０％クロルヘキシジ ン）と比較することであった。被検者は一般的な歯の処理をしている患者から選 択された。試験参加基準に合致する４８名の被検者を３グループの１つに無作為 に配分した。被検者には配分した歯磨と歯ブラシ（Ｏｒａｌ　Ｂ３５、登録商標 ）だけを使用し、歯プランのヘッドを覆う充分なねり歯磨を用いて朝と晩に１分 間歯を磨き、他の口腔衛生処理を用いないよう指示した。被検音速は、試験開始 前に予防処理を全く受けなかった。

採点法 次の６本の歯：６＋、２＋、＋４．４−１−２、−６にってい採点した。膨潤度 にっては歯に対して近心の歯肉の乳頭状突起で採点した。歯肉指数（Ｇ１）は、 クイブグリー・バインＧ１指数（Ｑｕｉｇｌｙ−Ｈｅｉ＊　Ｇ　Ｉ　１ｎｄｅｘ ）を利用し０〜３で採点した。歯垢指数（Ｐｌ）は０〜５で採点した。ポケット はブロービングで測定した。各歯について、ブロービングは頬内を３回（Ｂｕｃ ｅａｌｙ）　（遠心、ｍ１ｄｉｌｅおよび近心）採点し、口腔を１回採点（ｍ１ ｄｉｌｅ）で実施した。歯垢は歯をＤｉａｐｌａｋ　（エリスミシン）で暴露し た後クイブグリーハイン歯垢指数のランプスター修正法を用いて採点した。以下 に示す数字は、各指数の２４の測定値全部の合計である。

上記の処置は３週目（３）および６週目（６）の試験に使用した。

試験結果 初めての受診で、膨潤、歯肉炎、歯垢およびポケットの深さについて得たベース ラインの採点は、４８名の患者全員がわずかに炎症変化があり、軽度の歯肉炎に かかつていることを示した。

３週目と６週目の試験の各々において、試験歯磨の効果を３７名の患者について 評価した。歯肉炎と歯垢形成に対する効果は、それぞれ試験期間中の歯肉指数（ Ｇｌ）と歯垢指数（Ｐ【）の変化として（期間の後／期間の前×１００として計 算）示される。最初の３週間で得られた効果は、３週間目の受診におとずれた患 者について計算し、同様に、６週間の効果は６週間目に受診におとずれた患者に ついて計算した。第１表と２表は３グループの平均値を示す。

第１表 平均歯肉指数（Ｇｌ） プラノーボ　り口ルへキンノン　スクラルファート０〜３週間＝１０９％　ｊ０ １％　８８％０〜６週間二１１０％　１００％　９０％平均歯垢指数（ＰＩ） Ｏ〜３通間：９１％　７１％　８３％ ０〜６週間＝９４％　８４％　９２％ ねり歯磨の受容性と効果を患者が３週間目の受診におとずれた時に、味、歯の着 色および歯磨き時の歯肉の出血傾向について質問することによって評価した。結 果を第３表に示す。

第３表 味、着色および出血の評点 結論 クロルヘキシジンは歯垢形成に対してシ）＜らかの効果をもっており、３週目の 受診では、クロルヘキシジンの歯垢指数Ｇよ、ベースラインの知見の７１％まで 低下した。クロルヘキシジンは歯肉指数は低下しなかった。スクラルファートの 歯磨（よ、歯肉に対しては中位であるが、−環して有利な効果をもってＬする。

試験期間の最初の３週間でスクラルファートの歯肉指数（よ平均値が１２３から １．０８に低下したが、これ（よ出血部位力（殆んど消失したことを示している 。またスクラルファート（よ歯石生成１こｉｔしてもいくらかの効果があった。

スクラルファートの歯磨は一般に非常ζこよく容認された。この歯磨は味がよい と評価され、数人の被検者（よ出血力（少なし）と報告した。患者のほぼ全部が スクラルファート歯磨の連続使用に積極的であった。数人の患者は、スクラルフ ァートの歯磨がたばこによる歯の着色に対して有利な効果があると、自発的に報 告した。

クロルヘキシジンは、はぼ全員が、味が悪く、歯の着色を生じ、クロルヘキシジ ンを使用する１６名の被検者から４名が試験から脱落するに至った。少数の例外 を除いてクロルヘキシジンを使う被験体は、この試験歯磨を使用を続けることは ないであろう。

国際調査報告 １ｅｆｉ＋＋、。、ｒｌｓａ、＋、ｆｉｘ＊、　ＰＣＴ＃’ＤＫ８９／　０００ ４３１１１−１１＋＊Ｍｌ　ａ鰺、ｃａ＋１１ｎ　：ＰＣＴ／ＤＫＢ９／　ＯＯ Ｏ”３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．歯または歯を支持する組織の疾患もしくは症状の予防もしくは治療、特に炎 症と歯垢に関連する症状との予防もしくは治療に用いる局所用製剤の有効成分と しての硫酸化糖、その塩もしくは錯体の用途。 ２．箔が単糖、オリゴ糖もしくは多糖である請求項１記載の用途。 ３．単糖がキシロース、フルクトースおよびグルコースから選択される請求項２ 記載の用途。 ４．オリゴ勢が、スクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースから なる群から選択される二糖である請求項１記載の用途。 ５．多糖が、デキストラン、ヘパラン、デルマタン、プロテ、オデルマタン、ヒ アルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グルコサ ミノグリカン、およびムコ多糖もしくはそのサブユニットからなる群から選択さ れる請求項２記載の用途。 ６．糖が、ポリ硫酸化糖特にベル硫酸化糖である請求項１記載の用途。 ７．ポリ硫酸化糖がスクロースオクタキス（硫酸水素）のナトリウムおよび／ま たはカリウム塩である請求項６記載の用途。 ８．硫酸化糖が、錯体を形成するかまたは塩を形成する物質が、金属であり；例 えばＮａ，Ｋ，Ｃａ，Ｓｒ，ＭｇもしくはＢａのごときアルカリ金属もしくはア ルカリ土類金属；またはＡｌ，Ｇａ，Ｚｎ，Ｃｕ，ＢｉもしくはＭｎ；または例 えばアミノ酸のごとき有機塩基である請求項１記載の用途。 ９．金属がアルミニウムで、任意に水酸化アルミニウムの形態である請求項８記 載の用途。 ｌ０．硫酸化糖がアルミニウム二糖ポリスルファートである請求項９記載の用途 。 １１．硫酸化糖がスクラルフアートである請求項１０記載の用途。 １２．局所用製剤が、さらにヒアルロン酸のような非硫酸化多糖を含有する請求 項１記載の用途。 １３．製剤が半流体から固体までのコンシステンシーを有する請求項１記載の用 途。 １４．製剤が、これを塗布する歯もしくは量を支持する組織に粘着することがで きる製剤である請求項１３記載の用途。 １５．製剤が生物分解性製剤である請求項１記載の用途。 １６．疾患もしくは症状が、歯のカリエス、歯垢、歯肉炎、歯周炎、歯肉炎、歯 髄炎、骨髄炎、抜歯後もしくは手術後の創傷、歯の出ぎん、骨吸収、補てっ器の 刺激、歯の支持組織に起こる嚢胞もしくは腫瘍性症状、および細菌と真菌とウイ ルスによる口腔感染症から選択される請求項１記載の用途。 １７．製剤が、水剤、濁懸剤、検膏剤、パスタ剤、粉剤、ゲル剤、クリーム剤、 歯定着剤、歯周インプラント、チューイングガム、チューアプル錠剤、沸とう錠 もしくは菱形ドロップ剤の形態である請求項１記載の用途。 １８．製剤が、三酸化糖を、製剤の０．００１〜９９重量％、一般に０．０１〜 ７５重量％、より一般に０．１〜２０重量％、特に１〜１５重量％、例えば１〜 １０重量％の量で含有する請求項１記載の用途。 １９．製剤が、抗生物質、抗菌剤もしくは抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤 、制菌剤、防腐剤、消毒剤、局所麻酔剤もしくは鎮痛剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍 剤および抗カリエス剤から選択される１つ以上の他の活性薬剤を含有する請求項 １記載の用途。 ２０．硫酸化糖もしくはその塩らしくは錯体の予防上もしくは治療上有効な量を 歯もしくは歯を支持する組織に局所塗布を行うことからなる、歯もしくは歯を支 持する組織の疾患もしくは症状の予防もしく治療、特に炎症と歯垢に関連する症 状の予防もしくは治療を行う方法。 ２１．糖が単糖、オリゴ糖もしくは多糖である請求項２０記載の方法。 ２２．単糖がキシロース、フルクトースおよびグルコースから選択される請求項 ２１記載の方法。 ２３．オリゴ糖が、スクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースか ら選択される二糖である請求項２記載の方法。 ２４．多糖が、デキストラン、ヘパラン、デルマタン、プロテオデルマダン、ヒ アルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グルコサ ミノグリカン、およびムコ多糖もしくはそのサブユニットから選択される請求項 ２１記載の方法。 ２５．糖が、ポリ硫酸化糖特にペル硫酸化糖である請求項２０記載の方法。 ２６．ポリ硫酸化糖がスクロースオクタキス（硫酸水素）のナトリウムおよび／ またはカリウム塩である請求項２０記載の方法。 ２７．硫酸化糖が、錯体を形成するかまたは塩を形成する物質が、金属であり； 例えばＮａ，Ｋ，Ｃａ，Ｓｒ，ＭｇもしくはＢａのごときアルカリ金属もしくは アルカリ土類金属；またはＡｌ，Ｇａ，Ｚｎ，Ｃｕ，ＢｉもしくはＭｎ；または 例えばアミノ酸のごとき有機塩基である請求項２０記載の方法。 ２８．金属がアルミニウムで、任意に水酸化アルミニウムの形態である請求項２ ７記載の方法。 ２９．硫酸化糖がアルミニウム二糖ポリスルファートである請求項２８記載の方 法。 ３０．硫酸化糖がスクラルフアートである請求項２９記載の方法。 ３１．硫酸化糖が、さらにヒアルロン酸のような非硫酸化多糖を追加して含有す る局所用製剤として、製剤される請求項２０記載の方法。 ３２．確酸化糖が流体、半流体、半固体もしくは固体の製剤として製剤される請 求項２０記載の方法。 ３３．製剤が、これを塗布する歯もしくは歯を支持する組織に粘着することがで きる製剤である請求項３２記載の方法。 ３４．硫酸化糖が生物分解性製剤として製剤される請求項２０記載の方法。 ３５．疾患もしくは症状が、歯のカリエス、歯垢、歯肉炎、歯周炎、歯肉炎、歯 髄炎、骨髄炎、抜歯後もしくは手術後の創傷、歯の出ぎん、骨吸収、補てつ器の 刺激、歯の支持組織に起こる嚢胞もしくは腫瘍性症状、および細菌と真菌とウイ ルスによる口腔感染症から選択される請求項２０記載の方法。 ３６．硫酸化糖が、水剤、懸濁剤、飲膏剤、パスタ剤、粉剤、ゲル剤、クリーム 剤、歯定着剤、歯周インプラント、チューイングガム、チューアプル錠剤、沸と う錠もしくは菱形ドロップ剤として製剤される請求項２０記載の方法。 ３７．確酸化糖が、これを、製剤の０．００１〜９９重量％、一般に０．０１〜 ７５重量％、より一般に０．１〜２０重量％、特に１〜１５重量％、例えば１〜 １０重量％の量で含有する製剤として製剤される請求項２０記載の方法。 ３８．硫酸化糖が、抗生物質、抗菌剤もしくは抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗真 菌剤、制菌剤、防腐剤、消毒剤、局所麻酔剤もしくは鎮痛剤、抗炎症剤、抗悪性 腫瘍剤および抗カリエス剤から選択される１つ以上の他の活性薬剤と共に投与さ れる請求項２０記載の方法。 ３９．確酸化糖もしくはその塩もしくはその錯体単独で含有するか、または局所 塗布用に有用な医薬の賦形剤および／または添加剤とともに含有し、歯または歯 を支持する組織の疾患もしくは症状の予防もしくは治療、特に炎症と歯垢に関連 する症状の予防もしくは治療に用いる製剤の特に局所用製剤。 ４０．糖が単糖、オリゴ糖もしくは多糖である請求項３９記載の製剤。 ４１．単糖がキシロース、フルクトースおよびグルコースから選択される請求項 ４０記載の製剤。 ４２．オリゴ糖が、スクロース、ラクトース、マルトースおよびセロビオースか ら選択される二糖である請求項４０記載の製剤。 ４３．多糖が、デキストラン、ヘパテン、デルマタン、プロテオデルマダン、ヒ アルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、アミロース、グルコサミン、グルコサ ミノグリカン、およびムコ多糖もしくはそのサブユニットから選択される請求項 ４０記載の製剤。 ４４．糖が、ポリ硫酸化糖特にペル硫酸化糖である請求項３９記載の製剤。 ４５．ポリ硫酸化糖がスクロースオクタキス（硫酸水素）のナトリウムおよび／ またはカリウム塩である請求項４４記載の製剤。 ４６．硫酸化糖が、錯体を形成するかまたは塩を形成する物質が、金属であり； 例えばＮａ，Ｋ，Ｃａ，Ｓｒ，ＭｇもしくはＢａのごときアルカリ金属もしくは アルカリ土類金属；またはＡｌ，Ｃａ，Ｚｎ，Ｃｕ，ＢｉもしくはＭｎ；または 例えばアミノ酸のごとき有機塩基である請求項３９記載の製剤。 ４７．金属がアルミニウムで、任意に水酸化アルミニウムの形態である請求項４ ６記載の製剤。 ４８．硫酸化糖がアルミニウム二糖ポリスルファートである請求項４７記載の製 剤。 ４９．硫酸化糖がスクラルファートである請求項４８記載の製剤。 ５０．追加してヒアルロン酸のごとき非硫酸化多糖を含有する請求項３９記載の 製剤。 ５１．製剤が、流体、半流体、半固体もしくは固体のコンシステンシーを有する 請求項３９記載の製剤。 ５２．塗布する歯もしくは歯を支持する組織に粘着することができるよう製剤さ れている請求項５１記載の製剤。 ５３．生物分解性である請求項３９記載の製剤。 ５４．水剤、懸濁剤、軟膏剤、パスタ剤、粉剤、ゲル剤、クリーム剤、歯定着剤 、歯周インプラント、チューイングガム、チユーアプル錠剤、沸とう錠もしくは 菱形ドロップ剤の形態である請求項３９記載の製剤。 ５５．硫酸化糖を、製剤に対して０．００１〜９９量％、一般に０．００１〜７ ５重量％、より一般に０．１〜２０重量％、特に１〜１５重量％、例えば１〜１ ０重量％の量で含有する請求項３９記載の製剤。 ５６．抗生物質、抗菌剤もしくは抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、制菌剤 、防腐剤、消毒剤、局所麻酔剤もしくは鎮痛剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤および 抗カリエス剤から選択される１つ以上の他の活性薬剤を含有する請求項３９記載 の製剤。