JPH05503283A

JPH05503283A - 可逆的閉塞性気道疾患治療剤

Info

Publication number: JPH05503283A
Application number: JP2508050A
Authority: JP
Inventors: ノリス，アラン・アントニー; ジヤクソン，デイル・マイクル; 牧野　荘平; 健福田; 阿久津　郁夫
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1990-06-06
Publication date: 1993-06-03
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: AU5721490A; DK0475994T3; CA2054203C; IE902002L; EP0475994B1; PT94292B; DE69012560T2; KR0147852B1; IE64214B1; JP2508918B2; ES2061043T3; ATE111353T1; AU639460B2; PT94292A; KR920700638A; CA2054203A1; GR900100428A; EP0475994A1; DE69012560D1; WO1990014826A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】可逆的閉塞性気道疾患の新規な治療本発明は可逆的閉塞性気道疾患の新規治療に関するが、さらに詳しく云えば可逆的閉塞性気道疾患の治療における大環状化合物の使用および該化合物を含有する組成物に関する。

ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号（藤沢薬品工業株式会社出願）にはストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏ＋＊ｙｃｅｓ）族に属する微生物から単離されるいくつかのマクロライド（ＦＲ−９００５０６、ＰＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３およびＦＲ−９００５２５の番号が付されている）およびそれらの誘導体が開示されている。該マクロライドは免疫抑制剤として示されている。

ヨーロッパ特許出願第３２３０４２号（Ｆｉｓｏｎｓ　ｐｌｃ出願）には前記ヨーロッパ特許出願第１８４１６２号に開示のものから誘導され得る多くのマクロライドが開示されている。ここでも、該化合物は主として免疫抑制剤として示されている。ヨーロッパ特許出願第３４９０４９号および第３４９０６１号（Ｍｅｒｃｋ社出願、本発明の優先権主張日後に公開された）には前記ＦＲ−９００５０６およびＦＲ−９００５２０それぞれのジヒドロキシシクロヘキシル誘導体が開示されており、それらは主として免疫抑制剤として記載されている。前記明細書のいずれにも、可逆的閉塞性気道疾患の治療用として開示された該化合物の使用は開示または示唆されていない。

本発明によれば意外なことに、前記の各明細書（これらは参考までに本明細書中に組み込まれる）中に開示されたいくつかのものをも含めた多数の大環状化合物が可逆的閉塞性気道疾患の治療に効能のあることが見出された。

すなわち、本発明は可逆的閉塞性気道疾患治療用医薬の製造における活性成分としての下記式Ｉ〔式中Ｒ１およびＲ２は一緒になって２個のビシナル水素原子を示すか、またはそれらが結合しているビシナル炭素原子間に第二の結合を形成し；Ｒ３はＨ，０１１，アルコキシまたは保護されたヒドロキシを示し：Ｒ４は０■を示し：ＲｓはＨ１アルキルまたはアルケニルを示し：Ｒ６およびＲ７は独立してＯ，（［１，ＯＨ）、（Ｈ，保護されたヒドロキシまたは（Ｈ，アルコキシ）を示し：ＸおよびＹは独立して０１（Ｈ，ＯＲ）または（Ｌ　Ｈ）を示ｎは１または２である〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の使用に関するものである。

ヨーロッパ特許出願第３２７００９号（藤沢薬品工業株式会社出願、本発明の優先権主張８後に公開された）には喘息治療用の２種の化合物およびそれらの誘導体が開示されている。該化合物の特性データは記載されているが、それらの構造は明白ではない。このヨーロッパ特許出願第３２７００９号に記載の化合物が前記式Ｉの範囲内にある場合には、それらは本発明から除外される。

Ｒ３、Ｒ８５Ｒ＠およびＲ７が炭素含有基からなる場合には、それらの基は１０個まで、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有するのが好ましく、例えばメチルまたはメトキシがよい。

Ｒ５はアリル（すなわちプロプ−２−エニル）、プロピル、エチルまたはメチルであるのが好ましい。

ｎは２であるのが好ましい。

Ｒ６およびｌ？のうちの少なくとも一方は（Ｉｆ、　ＯＲ）であるのが望ましい。

ＹはＯを示すのが好ましい。

本発明は式■の化合物の全ての立体異性体の使用に関する。しかし、式Ｉの化合物が下記式Ｉａ：で示される立体化学を有するのが好ましい。

「保護されたヒドロキシ基」の用語は処理後にヒドロキシ基になることができる基を意味する。このような基の例としては酸素原子に結合する、下記より選択される保護基をあげることができる。

ａ）　１−　（Ｃ＋〜Ｃｓ−アルキルチオ）Ｃ＋−Ｃｓ−アルキル例えばＣ１〜Ｃ６−アルキルチオメチル（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル）、好ましくは０１〜Ｃ４−アルキルチオメチル、最も好ましくはメチルチオメチル；ｂ）　トリ置換シリル例えばトリ（自〜Ｃ８−アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリーｔ−ブチルシリル）、（Ｃ，〜Ｃ０−アルキル）ジアリールシリル（例えばエチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、好ましくはトリ（Ｃ＋〜Ｃ６−アルキル）シリルおよび（Ｃ３〜Ｃ６−アルキル）ジフェニルシリル、最も好ましくはｔ −ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；並びにＣ）アシル例えば脂肪族アシル、芳香族アシルおよび芳香族基で置換された脂肪族アシル（これらはカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される）。

挙げることのできる好ましい保護されたヒドロキシ基にはトリアルキルシリルオキシ基例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシがある。

さらに別の保護基並びに保護基の導入方法および除去方法はｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋ｌ１ｓｔｒｙＪ、ＪＷ　Ｆ　ＭｃＯｍｉｅ編、ＰＬｅｎｕＩＩＰｒｅｓｓ　（１９７３）、およびｒ　Ｐｒｏｔｅｃ−ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ、Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著、ｆｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８１）に記載されている。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る誘導体としては、ヒドロキシ基とカルボン酸とで形成されるエステルおよび存在し得るいずれかの酸性基で形成される塩（例えばアルカリ金属塩）を挙げることができる。

式１で表される具体的な化合物として挙げることができるのは下記のものである。

Ｉｆ−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・０〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ第１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ第１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２− （３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・町オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン− ２，３，１０，１６−チトラオン、１７−ブロピルー１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１゜０４・０〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−チトラオン、１７−アリル−１，２，１４−トリヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）− １−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３．１．０” ］］ｒクタ：＋スー１８−ｚンー３．１０１６−　ト＋）オン、または１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン。

ここで使用する用語「治療」は疾患の予防並びに症状の軽減を包含する。

「可逆的閉塞性気道疾患」の用語は喘息例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およびじんあい喘息特に慢性または常習的喘息（例えば遅発性喘息および気道過敏症）：気管支炎等のような状態を包含する当業者ならば理解できるものである〔例えば英国特許第２０２２０７８号およびＢｒ１ｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃ（１９８７）、２４．４９８３−５０１参照〕。特に重要なのは喘息である。

活性成分の投与は局所的（例えば肺への吸入による）または全身的（例えば胃腸管への経口投与による）であることができる。

まず局所投与で取扱う場合には、室温において固形である式Ｉの化合物を、加圧するかまたは加圧しないで乾燥粉末として吸入することができる。非加圧粉末組成物中において、微粉化形態の活性成分は、例えば直径が１１００ｕまでの粒子からなるより大きな粒径の医薬的に許容し得る不活性担体との混合物として使用され得る。適当な不活性担体としては糖例えば結晶性ラクトースがある。活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は０．０１〜１０μ舅の有効粒径を有する。

大きな割合の活性成分微粒子を提供することにより、本発明は投与すべき薬物の用量を少なくすることができモして／または等量の薬物を使用してもより大きな、またはより長い持続効果をもたらすことを可能にする。それは微粒子がヒト気道のより深い領域中に浸透し易いためである。

微粉化活性成分は粉砕または製粉化することによって調製し次いで処方前には完全に乾燥するのが好ましい。

非加圧粉末組成物は０，２〜５重量％好ましくは０．５〜２．５重量％特に好ましくは１〜１．５重量％の活性成分および９５〜９９．８重量％より好ましくは９８．５〜９９重量％の担体を含有するのがよい。

あるいはまた、組成物は加圧されて圧縮ガス例えば窒素または液化ガス噴射剤を含有することもできる。

加圧組成物中では活性成分は微粉化されるのが好ましく、例えば１１０１〜１０ｐｍの質量中央径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎｄｉａＩｌｌｅｔｅｒ）を有するのがよい（活性成分のこれらの微粉化形態は本発明の１つの特徴である）。本発明によれば特に、買置中央径が４ｊ冨以下特に３，０μ冨以下最も好ましくは２．　ｇｕｍ以下である活性成分が好ましい。本発明によればまた、１０μ露以上の径を有する粒子が５重量％より多（ないことが好ましいが、さらに好ましくは６ μ票以下の径を有する粒子が９０重量％より少なくないことが好ましい。

本発明によれば、加圧組成物は０．０１〜５％、好ましくは０．１〜１％、最も好ましくは０．１〜０．５％の微粉化活性成分を含有するのが好ましい。

「質量中央径」は、微粒子状質量の半分が特定した質量中央径よりも小さい径の粒子状態にありそして半分がその特定した質量中央径よりも大きい径の粒子状態にあることを意味する。この質量中央径は本質的にはストーク直径であり、Ｊｏｙｃｅ　Ｌｏｅｂｌの分離板型遠心沈降機（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｄｉｓｃ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）を用いて、２層でまたは直入光度測定法でのいずれかで測定され得る（Ｂａｇｎｅｓｓ　Ｊ　ａｎｄ　０ｔｔａｔａｙ　Ａ　：　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、＾ｎａｌｙｔ　Ｃｈｅｗ。

Ｐａｒｔ　４．　Ｖｏｌ　９　：　（１９７２）ｐｐ　８３〜８６）。

液化噴射剤媒体、実際には全組成物は活性成分が実質的にはその中に溶解しないような媒体が好ましい。

液化噴射剤は室温（２０℃）および大気圧においてガスであるのが好ましい。すなわち、それは大気圧において２０℃以下の沸点を有するべきである。液化噴射剤はまた無毒性であるべきである。用いることのできる適当な液化噴射剤にはジメチルエーテルおよび５個までの炭素原子を有するアルカン例えばブタンもしくはペンタンまたは低級アルキルクロライド例えばメチルクロライド、エチルクロライドもしくはプロピルクロライドがある。最も適当な液化噴射剤はフッ素化ないしフルオロ塩素化低級アルカン、例えば登録商標゛フレオン（Ｆｒｅｏｎ）’ で販売されているものである（後者タイプの噴射剤の使用は今日の関心事であり、それらは入手可能な適当な代替物によって置き換えられることができる）。前記噴射剤の混合物も適当に用いることができる。これら噴射剤の例は下記のとおりである。

ジクロロジフルオロメタン（゛噴射剤１２′）、１．２−ジクロロテトラフルオロエタン（゛噴射剤１１４°）、トリクロロモノフルオロメタン（゛噴射剤１１ °）、ジクロロモノフルオロメタン（“噴射剤２１′）、モノクロロジフルオロメタン（゛噴射剤２２′）、トリクロロトリフルオロエタン（“噴射剤１１３° ）およびモノクロロトリフルオロメタン（°噴射剤１３°）。

蒸気圧特性の改善された噴射剤はこれら化合物のある種の混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１２との混合物、または噴射剤１２と噴射剤１１４との混合物を使用することにより得られる。例えば、２０℃で約５７０　ｋＰａ（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１２および２０℃で約１８０　ｋＰａ（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１１４を種々の割合で混合して、所望の中間蒸気圧を有する噴射剤を得ることができる。本発明によれば、トリクロロモノフルオロメタンを含有しない組成物が好ましい。

用いる噴射剤の蒸気圧は２０℃において３８０〜５００　ｋＰａ。

好ましくは４１０〜４７０　ｋＰａ（絶対）であるのが望ましい。このような噴射剤混合物は金属製容器で安全に使用できる。

２０℃で２３０〜３８０　ｋＰａの絶対蒸気圧を有する、噴射剤１２と噴射剤１１４との、または噴射剤１２と噴射剤１１との、または噴射剤１２と噴射剤１１および噴射剤１１４とのその他の混合物は特殊強化ガラス製容器で安全に使用できる。

加圧組成物はまた界面活性剤を含有することもできる。

界面活性剤は液状または固形の非イオン界面活性剤であるか、または固形の陰イオン界面活性剤であることができる。ナトリウム塩の形態の固形陰イオン界面活性剤を使用するのが好ましい。

好ましい固形の隘イオン界面活性剤はナトリウムジオクチル−スルホスクシネートである。

必要とされる界面活性剤の量は懸濁液の固形物含量および固形物の粒径に関係する。一般に、懸濁液の固形物含量の重量を基準にして５〜１５％好ましくは５〜８％の固形陰イオン界面活性剤を使用するのが必要である。

液状の非イオン界面活性剤が用いられる場合にはそれは１０より小さい親水性− 親油性平衡（ＨＬＢ）比を有するべきである。このＨＬＢ比は界面活性剤の界面活性性に対する規準を与える経験的数値である。ＩＴＬＢが小さければ小さい程、その界面活性剤は親油性が大きく、そして逆にＨＬ　Ｂ　庄６＜大きければ大きい稈、その剤は親水性が大きい。

ＨＬＢ比はコロイド化学者によりよく知られかつ理解されており、その測定法はＷ、Ｃ，Ｇｒｉｆｆｉｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ−、Ｖｏｌ　１．　Ｎｏ、　５．　ｐａｇｅｓ３１１〜３２６（１９４９）に記載されている。使用される界面活性剤はＨＬＢ比１〜５を有するのが好ましい。界面活性剤の混合物を用いることも可能であり、該混合物は前記範囲のＨＬＢ比を有する。

噴射剤中で可溶性であるかまたは分散性である界面活性剤が有効である。噴射剤により可溶性である界面活性剤が最も有効である。

液状非イオン界面活性剤は全組成物の重量基準で０．１〜２％好適には０．２〜１％であるのが好ましい。このような組成物は貯蔵において物理的により安定である傾向を有する。

使用し得る液状非イオン界面活性剤には６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸例えばカプロン酸、オフトン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リルン酸、オレオステアリン酸およびオレイン酸と脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物例えばエチレングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトールの無水物、ソルビトールから誘導されるヘキシトール無水物のエステルまたは部分エステル（ソルビタンエステルは登録商標名゛スパン（Ｓｐａｎ）’で販売されている）並びにこれらエステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンの各誘導体がある。混合エステル例えば混合グリセリドまたは天然グリセリドを用いてもよい。好ましい液状非イオン界面活性剤はソルビタンのオレエート例えば登録商標名゛アルラセル（＾ｒｌａｃｅｌ）　Ｃ’　（ソルビタンセスキオレート）、゛スパン８０° （ソルビタンモノオレエート）および′スパン８５′（ソルビタントリオレエート）で販売されているものであ芯。

使用し得るその他の液状非イオン界面活性剤の具体例としてはソルビタンモノラウレート、ポリオキンエチレンソルビトールテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエートおよびポリオキシプロピレンマンニトールジオレエートがある。

本発明によれば、噴射剤１２および１１４の混合物中にソルビタンまたはソルビトールエステル例えばソルビタントリオレエートを含有する組成物が特に好ましい。噴射剤１２対１１４の重量比は２：ｌ〜１：ｌ好ましくは約１，５：１であるのが好ましい。すなわち、噴射剤１２は噴射剤１１４よりも過剰であるのが好ましい。

゛組成物約８〜３０ｓ＋／を含有するパッケージ例えば１０＠Ｉの慣用のエーロゾル加圧バックが好ましい。該バックは組成物０．０２５〜０．２５ｍ１好ましくは０．０５＋＋／または０．１ｍｇの単位用量を供給するようにしたバルブを有するのが好ましい。

該バルブは活性成分２〜０．０２ｍ９例えば０．２ｍｇを供給するのが好ましくそしてこれらの量の薬物からなる単位用量が得られる。

吸入による適当な投与量はｏ、　ｏｏｔ〜０．１ｍｇ／　ｋｇ／日、好ましくは０．０１真９／１９／日である。

本発明の加圧組成物は、噴射剤が液相にありそして活性成分が固相にある温度および圧力において種々の成分を混合することによって調製され得る。

すなわち、本発明の第２の特徴によれば微粉化活性成分を医薬的に許容し得るエーロゾル噴射剤と混合することからなる、前述の定義を有する式１の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル医薬組成物の製造方法が提供される。

さらに前述の定義を有する式１の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル医薬組成物が提供される。

本発明の加圧組成物およびパッケージを製造するには、バルブのある容器に、微粉化活性成分を懸濁液状態で含有している噴射剤を充填する。最初に容器には、前もって予定の粒径に粉砕しておいた乾燥活性成分を計量して仕込むかまたは冷却した液状噴射剤中に入れた粉末のスラリーを仕込むことができる。また容器に、粉末および噴射剤を普通の冷却充填法で導入することにより充填してもよいしまたは室温以上で沸騰する噴射剤成分中に入れた粉末のスラリーを容器中に入れてもよく、次いでバルブを適所で密閉しそして噴射剤の残りをバルブノズルを介して加圧充填により導入することができる。別法としては全組成物のバルクを調製し次にこのバルク組成物の一部をバルブを介して容器中に充填することもできる。

該製剤の調製中、水分の吸収を最小にするように注意することが望ましい。バルブを操作すると、粉末が噴射剤の流れ中に分配されて蒸気化することにより乾燥粉末のエーロゾルが得られる。

全身投与の場合には、胃腸管への経口投与用の錠剤またはカプセルを製造する慣用の技法を用いて活性成分を知られた補助剤、希釈剤または担体と一緒に処方することができる。このような経口用に適当な用量は０．００３〜０．３菖９／＆９／日例えば０．０３冒ｇ／ｋｇ／日である。

本発明の第３の特徴によれば、可逆的閉塞性気道疾患の治療方法が提供される。

その方法は該疾病に罹患しているかまたは罹患し易いヒトに、前述の定義を有する式■の化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療上有効な量を投与することからなる。

本発明による治療方法は、可逆的閉塞性気道疾患の治療において前述の定義を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体が従来使用された化合物よりも効能がよく、毒性が低く、作用が長期であり、活性範囲が広く、効力が強く、副作用が少なく、吸収が容易でありまたはその他の有用な薬理性質を有する点において有利である。

投与すべき用量は勿論、個々の活性成分、治療される状態およびその重篤度によって変更する。

投与量は一時的作用よりもむしろ持続作用を与えるような量の方が好ましい。

活性成分は１日あたり１〜６回好ましくは２〜４回の分割用量で投与することもできる。

各投与量は１またはそれ以上の単位用量からなる。

挙げることのできる化合物群は前述の定義を有する式■の化合物であるが、但し１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６ −チトラオン、およびその医薬的に許容し得る誘導体は除外する。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。

実施例　Ａ加圧エーロゾル組成物ソルビタントリオレエート　０．０９１噴射剤１１４　７．０９９噴射剤１２　１０．６４９１７、８９３調製方法：ソルビタンエステルを高分散ミキサーで撹拌しながら半分までの噴射剤１２中に一４０℃で分散させる。

得られた分散液に微粉化活性成分を加え、その中で分散させる。次に残りの噴射剤１２を一５０℃で加え次いで一５０℃に冷却された噴射剤１１４も加える。得られた混合物をバイアル中に充填し、バイアル上のバルブ例えば計量バルブを引続いてクリンピングする。

実施例　ＢＦＲ−９００５０６含有の加圧エーロゾル組成物成分ＦＲ−９００５０６（質量中央径は３ミクロン以下）　０．０５４ンルビタントリオレアート　０．０９１噴射剤１１４　７．０９９噴射剤１２　１０．６４９１７、８９３該加圧エーロゾル組成物は実施例Ａの方法に従って調製される。

実施例　Ｃ呼吸抵抗および抗原誘起による気管支過敏性に対する阻害活性の測定方　法（１）吸入感作モルモットの調製ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄モルモット（体重的３０ｈ）をそれぞれプラスチック製吸入室中に入れた。超音波ネブライザー（ＮＥυＩＯＢ、オムロン社製）を用いて、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（１０＋ｓｑ／　ｍｌ＞のエーロゾル化溶液を１日に１０分間、連続１０日間にわたって吸入室中に導入して感作を行った。該動物は感作確立の５日後より実験に用いた。

（２）　ＦＲ−９００５０６による前処置感作初日から抗原チャレンジ前日にわたる期間中、各動物を隔日にｌ　ｍｙ／　ｘｉ濃度のＰＲ−９００５０６溶液（エタノール／オリーブ油ｒ　２　：　７８　ｖ／ｖ〕）で経口処置した。対照動物は同様の手法でエタノール／オリーブ油のビヒクルだけを摂取した。

（３）実験スケジュール実験期間は第１日〜第５日の５日間とし、抗原の吸入チャレンジを第２日目で行った。

第１日目におよび第２日目の抗原吸入チャレンジ３０分前に、メトピロン（−ｅｔｏｐｉｒｏｎｅ、内因性コーチゾル合成阻害剤）（１０ｍ＋９／＆ｌＦ）を静脈内投与した。各動物が比較的高濃度の抗原に耐えられるように、２回目のメトピロン投与後に抗ヒスタミン剤のクロロフェニラミンマレエート（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ　ｍａｌｅａｔｅ）を腹腔内投与（１０ｍｇ／に９）シた。以上の前処置後、各モルモットをオシレーターに接続しであるアニマルボックス内に移し、頭部を外に突出させて固定した。次にその頭部をデビルビス（Ｄｅｖｉｌｖｉｓ）　６４６ネブライザーと連結したエアロチャンバーで被った。

（４）呼吸抵抗の測定呼吸抵抗の測定は、ミード（Ｍｅａｄ）氏等のオシレーション（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）法を若干改変した方法（Ａｌｌｅｒｇｙ、　３７゜１０、９８０〜９９１．１９８８参照）で実施した。抗原吸入チャレンジは卵白アルブミンの生理食塩水溶液（２０ｗｑ／■ｌ）を５１／分の空気で霧状にして、動物に１分間吸入させることにより行った。結果は表１に示す。

（５）アセチルコリンに対する、抗原誘起による気管支過敏性の測定前述の方法で調製したモルモットを前述のアニマルボックスに入れ、ベースラインの呼吸抵抗を測定した。次に各動物に霧状にした、アセチルコリンの生理食塩水溶液（１５６１１９／　ｗ＋１より５０００１１９／　ｍｌまで濃度を増したもの）を各濃度で１分間ずつ吸入させ、呼吸抵抗値がベースライン値の２倍になるまで続けた。該アセチルコリン濃度と呼吸抵抗のデータから得られた濃度−抵抗曲線より、呼吸抵抗値がベースライン値の２倍になるのに必要なアセチルコリン濃度〔すなわちＰＣ，。。−Ａｃｈ（μｇ／＋＋１））を計算した。結果を表２に示す。

（６）データの解析結果は平均±ＳＥＭで表す。５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔを有意差の検定として用いた。

表１　：　Ｆｌ？−９００５０６による呼吸抵抗抑制効果（％）零Ｐ＜０．０５呼吸抵抗の変化率（％）表２・ＦＩ？−９００５０６による、アセチルコリンに対する抗原誘起過敏性の抑制効果本ｐ＜０．００１ＮＳ＝有意性なしこれらの結果は式■の化合物が可逆的閉塞性気道疾患の治療に最も効能があることを示している。

実施例　ＤＦＲ−９００５０６の急性毒性ｄｄｙマウスにおける腹腔内投与によるＦＲ−９００５０６の急性毒性調査では、投与量１００　＊　ｑ　／　ｋ　ｑで死亡は全く見られなかった。

補装置の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年１２月６日

Claims

【特許請求の範囲】１）可逆的閉塞性気道疾患治療用医薬の製造における活性成分としての式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中Ｒ１およびＲ２は一緒になって２個のビシナル水素原子を示すか、またはそれらが結合しているビシナル炭素原子間に第二の結合を形成し；Ｒ３はＨ、ＯＨ、アルコキシまたは保護されたヒドロキシを示し；Ｒ４はＯＨを示し；Ｒ５はＨ、アルキルまたはアルケニルを示し；Ｒ６およびＲ７は独立してＯ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ、保護されたヒドロキシまたは（Ｈ、アルコキシ）を示し；ＸおよびＹは独立してＯ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）を示し；ｎは１または２である〕で表される化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の使用。２）Ｒ５がアリル、プロピル、エチルおよびメチルから選択される請求項１記載の使用。３）Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一方が（Ｈ，ＯＨ）を示す請求項１または２記載の使用。４）ＹがＯを示す前述請求項のいずれか１項に記載の使用。５）ｎが２である前記請求項のいずれか１項に記載の使用。６）式Ｉの化合物が下記１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン、１７−プロピル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、１７−アリル−１，２，１４−トリヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン、または１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０４，９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンの化合物である請求項１記載の使用。７）前記請求項のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を含有する加圧エーロゾル医薬組成物。８）微粉化活性成分を医薬的に許容し得るエーロゾル噴射剤と混合させることからなる、前記請求項１〜６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体を含有するエーロゾル医薬組成物の調製方法。９）疾患が喘息である請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。１０）可逆的閉塞性気道疾患に罹患しているかまたは罹患し易いヒトに、請求項１〜６のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体の治療上有効な量を投与することからなる該疾患の治療方法。