JPH05504137A - イオバーゾルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオバーゾルの製法 免且ユ上！ 本発明はＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）グリコールアミド−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド ［以下、−船名　”イオバーゾル”　（ｉｏｖｅｒｓｏｌ）と呼称］の製法に関 する。

見旦コΣ１月 イオパーゾルは非イオン性のＸ線コントラスト剤として有用であることが米国特 許第４．３９６．５９８号公報しこおし１て開示された。イオバーゾルの合成中 間体である５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミトコ−Ｎ 、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２゜４．６−１−リョードイ ソフタルアミド（以下、″ヘキサアセテート”と呼称）は次の化学構造式を有し ている：この化合物およびイオバーゾル原料としての用途０二つ５ｓではカナダ 特許第１．１９８．７３９号公報に開示があり、ここ：こ参考文献として引用す る。この特許に開示のへキサアセテートは次の構造式： にて示される化合物を次の一般式： ＣＨ３ＣＯ０ＣＨ７ＣＨ２−Ｘ ［式中、Ｘはハロゲンまたは他の残基を示すコにて示される化合物でアルキル化 して合成し、イオバーゾはこれをさらに加水分解して製造する。

アルキル化は１例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ ムヒドライド、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で実施 する。またこの反応は９例えばメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド （ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはプロピレングリコール 等の希釈剤または溶剤の存在下で実施する。アルキル化剤の例としては２−ブロ モエチルアセテートが挙げられる。

加水分解反応は例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド、メタノール中の アンモニア、水性メタノール中のトリフルオロ酢酸、水性炭酸ナトリウム、水性 水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウム、水性塩化水素酸、硫酸、または水性臭 化水素酸等の加水分解剤を使用して実施するか；または例えばｒＡｍｂｅｒｌｉ ｔｅＲＩＲ−１２０８ＣＰ　Ｊ　（商品名）樹脂等のアンバーライト系樹脂をイ オン交換樹脂として使用し、水の存在下で実施する。

従来、この方法は加水分解工程に先立って実質的に純粋なヘキサアセテートの単 離および結晶化を必要とした。この方法は、′ヘキサアセテート”／ＤＭＳＯ混 合物に対して１，１．２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）を添加し、さらに水で抽 出してＤＭＳＯおよびある種の不純物を除去する工程を包含する。ＴＣＨの一部 を蒸留により除いて、生成する”へキサアセテート”／ＴＣＥ混合物を濃縮する 。

次いでアミルアセテートを添加して”へキサアセテート”を結晶化させる。結晶 は濾過・乾燥する。このような操作を行なう為には、高価な乾燥装置を必要とし 、がっ結晶化が不完全なことに起因して目的物の損失が大きい。

単離および結晶化の必要性を排除し、アミルアセテートの使用を省略し、かつ高 収率でヘキサアセテートの加水分解を実施できるような方法の出現が望まれてい る。本発明は、このような要望を満足させることを目的とする。

ｌ且立亙刀 ５−　［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ、Ｎ’− ビス（２，３−ジアセトキシプロピル”）−２，４，６４リヨードイソフタルア ミド（別称ヘキサアセテート）は５−アセトキシアセトアミド−Ｎ。

Ｎｏ−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４゜６−トリヨードイソフ タルアミドを炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ等の有機溶剤中でアルキ ル化することにより得られる。得られた反応混合物に対してハロゲン化炭素溶剤 、塩素化炭素溶剤、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２−ジク ロロエタン、１，１．２−トリクロロエチレン、１，１．２−トリクロロエタン 。

１．１．１−１−ジクロロエタンまたはテトラクロロエチレン、好ましくは１． 、］、、］２−トリクロロエタンＴＣＥ）等の抽出溶剤を添加して副性物と溶剤 とを取り除き１次いで混合物を水で抽出する。ヘキサアセテートからの抽出溶剤 の除去は、少なくとも溶剤の一部を水との共沸混合物として取り除く。次いで水 と混合しつる加水分解剤を加えてアセテート基を取り外してイオバーゾルを得る 。

この方法は抽出溶剤からヘキサアセテートを結晶化により単離する必要がない利 点があり、したがってアミルアセテートの添加および乾燥工程を必要としない。

また実質的に全ての抽出溶剤を水で置換することにより除去する利点があり、水 は加水分解工程におけるる好ましい媒体として利用できる。抽出溶剤留出油の捕 集は容易であり、所望であれば再使用できる。乾燥工程を含まないので乾燥剤の 費用がかからず、乾燥剤から発生する塩素化溶剤による人体への悪影響や環境へ の悪影響が少ない。

：； 上記カナダ特許第１．１９８．７３９号公報に開示の５−アセトキシアセトアミ ド−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミドは５−アミノ−２，４，６−）−リョードイソフタロイルク ロライドを３−アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させ１反応生成物を無 水酢酸と反応させ１次いでアセトキシアセチルクロライドと反応させることによ り製造するのが一般的である。

次いでこの化合物を２−ブロモエチルアセテートを用いて５−Ｎ位置でアルキル 化する。この反応は塩基の存在下で実施し、かつ反応原料および塩基を溶解また は懸濁しつる有機溶剤中、好ましくはＤＭＳＯ中で行なう。この際に副生ずるブ ロマイドはハロゲン化炭素溶剤、塩素化炭素溶剤、四塩化炭素、ジクロロメタン 、クロロホルム、１２２−ジクロロエタン、１．１．２−）−ジクロロエチレン 。

１．１．２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）、１．］−、］１−トリクロロエタま たはテトラクロロエチレン等の抽出溶剤を添加し、かつ混合物を水で抽出するこ とにより未反応塩基および反応溶剤と共に除去する。水洗浄後、引き続いて潰食 塩水９例えば５％食塩水、さらに１０％食塩水で洗浄し、溶剤と副生物の含量を 許容量まで低減させる。例えば、ＤＳＭＯの場合はｌ０ｐＰＤＩ以下である。こ のようにすると抽出溶剤中のヘキサアセテートは通常約２５乃至３０％濃度（固 形物として）となる。

抽出溶剤を除去して、加水分解工程に適するヘキサアセテート／水性混合物を得 るために１本発明では溶剤交換法を採用する。すなわち、抽出溶剤の留去に先立 ち、または留去中に水を添加して、抽出溶剤の少なくとも一部を水との共沸混合 物として留去する。

共沸蒸留法の種類は問わない。蒸留開始に先立ち抽出溶剤／ヘキサアセテート混 合物中に水を加え、溶剤の実質的全量を共沸混合物として留去する。別法として 、水添加に先立ち蒸留を開始し、抽出溶剤の一部を別途に留去する。

次いで水を加えて抽出溶剤の残部を共沸混合物として留去する。この際、抽出溶 剤の半量（容量基！１り以上を水の添加に先立って除去することが好ましい。

水の添加量は、添加時点に影響される。必要最小量はへましくは２０乃至２５重 量％とするに要する量と、さらに抽出溶剤と共沸するのに要する量とを決めるこ とにより計算できる。後者の量は残留ＴＣＥ容量に０．２を乗することにより計 算される。計算した最小量よりも若干過剰に使用するのが好ましい。最小量に約 １．５を乗する程度が好ましいことが分かった。

水は全量を一度に、もしくは数回に分割して添加できるが、蒸留中に連続的に添 加するのが好ましい。水の添加は、蒸留器に取り付けたレベル指示器により制御 することにより、所望の計算量に維持できる。

蒸留のポット温度は、抽出溶剤／水共沸混合物中の抽出溶剤の留出を誘発しつる 程度の最低限に保つ必要がある。

この温度は３０乃至１００℃、好ましくは５２乃至８４℃である。減圧を適用し て該最低所要温度を下げることもできる。抽出溶剤だけが留出されたり、水の添 加や共沸蒸留中に常圧に戻った場合には減圧を適用してもよい。別法として、全 蒸留工程を減圧下で実施することもできる。水の添加に先立って抽出溶剤の一部 を留去する場合には減圧を採用することが好ましい。抽出蒸留は定期的にチェッ クして抽出溶剤の除去の程度を調べる。留出油が２層とならず、すなわち全量が 水から成る場合に、溶剤交換は完了する。

交換の終点は、抽出溶剤の全量が除去されてヘキサアセテート水性蒸留残渣中の 抽出溶剤の含有量が１０ｐｐｍ以下になった時点である。この終点はＧＣまたは 他の適当な方法により測定できる。

交換が完了して蒸留を中止したら、イオバーゾルを生成させるために加水分解剤 を添加する。水性媒体中に溶解もしくは混合できる加水分解剤であれば種類は問 わないが。

イオバーゾルの安定性に悪影響を及ぼさないものを選択する。代表例としてはメ タノール中のナトリウムメトキシド、メタノール中のアンモニア、水性メタノー ル中のトリフルオロ酢酸、水性炭酸ナトリウム、水性水酸化ナトリウム、水性水 酸化カリウム、水性塩化水素酸、硫酸、または水性臭化水素酸が挙げられ；また 例えばｒＡＩＩｂｅｒｌｉｔｅＲＩＲ−１２０ＨＣＰＪ　（商品名）樹脂のよう なアンバーライト系樹脂等のイオン交換樹脂を水の存在下で使用することもでき る。好ましくは酸、さらに好ましくは硫酸である。

ヘキサアセテートの一部は水添加後の蒸留中に加水分解される。この際の加水分 解の程度は温度および水の存在時間により影響される。しかしこの際の加水分解 は一般的には大幅に進行することはない。硫酸の場合には、ヘキサアセテート１ モル当り約０．１モル使用する必要がある。

以下９本発明を実施例により説明するが９本発明を制約するものではない。

一部」１例」− 水の添加容器、撹拌機、温度計および減圧／凝縮器および受器を具備した三つロ 丸底フラスコ中に、４８１ｇの５−　［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−１リヨードイソフタルアミド（別称へキサアセテート）を含有する１４８ ５ｇ、１リツトル、の１゜１．２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）を入れた。この フラスコを温水浴上で先ず５０’Ｃに保ち、撹拌し乍らｌＯＯｍＬの水を加えた 。１２５ｍｍＨｇの減圧に保ち、浴温を徐々に６０℃に上げて蒸留を開始した。

徐々に温度を７０℃に上げ、減圧度を１００ｍｍＨｇとした。１００−ｍＬ量の 水を３回、１７分間に亙って添加して順調な蒸留速度を維持させた。さらに１０ 分経過後、加熱および減圧を中止した。この時点で留出油は水８０ｍＬとＴＣＥ １７０ｍＬ、すなわち水２５重量％に相当した。

蒸留を再開し、１時間に亙って１００−ｍＬ量の水を更に５回追加した。蒸留速 度が緩慢になったら、浴温を８４℃に上げた。この時点で留出油は水８９重量％ であった。

留出油が最早２層に分離しなくなった時点で蒸留を中止した。留出油は全量で６ ００ｍＬ　：　ＴＣＥ３１５ｍＬおよ′び水２８５　ｍ　Ｌに達し、４８％Ｗ／ Ｖ水に相当した。蒸留残渣中のＴＣＥ含有量は３０ｐｐｍ以下であった。

この残渣を４．７ｇの硫酸（０，１０７モル％）と共に撹拌し加熱した。１−１ 層２時間経過後、混合物は均一化し、ＨＰＬＣによれば未反応へキサアセテート は２％以下であった。分析により加水分解の完了を確認した。粗製イオバーゾル の純度は９４．３％であった。

−実ＪＬ医ニー ヘキサアセテートをジクロロメタン抽出物として得た。

次いでこのジクロロメタン抽出物を濃縮し、粗製ヘキサアセテートを次のように 加水分解した： １、　５００−ｍＬの三つロフラスコ中にヘキサアセテートのジクロロメタン溶 液を入れた（ジクロロメタン１１３．６ｍＬ、０．０４９０４モル、中に５１． ９５ｇ（理論量）のへキサアセテートを含有）。

２、　この溶液を機械撹拌し、５７乃至５８℃の油浴を用いてジクロロメタンの 留去を４２℃で開始し、５２℃のポット温度で終了させた。ガム状の撹拌可能な 残渣を得た。

３、５２℃で１３０ｍＬの脱イオン水（２，５ｍＬ／ｇヘキサアセテート）を加 え、撹拌を継続した（油状懸濁物を得た）。

４、　濃硫酸（０，００５モル）０．４９ｇを添加した。

５、　１時間３６分間、油浴温度を１４０℃に上げた（ここでジクロロメタンが 留出）。

６、　加水分解が完了するまで留去を続け、約５０乃至１００ｍＬの等容量の水 で置換した（１７１０ｍＬの水が留出した。全加熱時間は８．５ｈｒ、）。

要　約　書 本発明は、Ｎ’　、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル”）−５−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）グリコール目的の化合物が得られる。

国際調査報告

Claims (66)

【特許請求の範囲】
1. １．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′ −ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソフタル アミドからのイオバーゾルの製法であって，５−アセトキシアセトアミド−Ｎ， Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフ タルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反応 により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシ アセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４， ６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が：ａ． 抽出溶剤の添加により該有機溶剤を除去し，かつ生成混合物を水もしくは水性塩 化ナトリウムまたはこれらの両方を用いて洗浄する工程； ｂ．抽出溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］ −Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨード イソフタルアミドとの混合物を蒸留して該抽出溶剤を留去し，この際該抽出溶剤 の少なくとも一部を水との共沸混合物として留去する工程；および ｃ．生成した水性蒸留残渣に対して充分量の加水分解剤を添加して該５−［Ｎ− （２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３ −ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを実質的 完全に加水分解してイオバーゾルを生成させる工程：から成る製法。
2. ２．抽出溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］ −Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨード イソフタルアミドとの該混合物中に，蒸留の開始に先立ち水を添加することによ り該抽出溶剤の実質的全量を水との共沸混合物として留去して成る請求の範囲第 １項に記載の製法。
3. ３．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該抽出溶剤の一部を留去し て成る請求の範囲第１項に記載の製法。
4. ４．共沸混合物を生成させるための水の添加に先立ち，該抽出溶剤の少なくとも 半分を留去して成る請求の範囲第３項に記載の製法。
5. ５．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第１項に記載の製 法。
6. ６．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第１項に記載 の製法。
7. ７．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第６項に記載の 製法。
8. ８．該減圧度が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第６項または第７項に 記載の製法。
9. ９．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択し て成る請求の範囲第１項に記載の製法。
10. １０．該加水分解剤が硝酸である請求の範囲第９項に記載の製法。
11. １１．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第１項に記載の製法 。
12. １２．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミドからのイオバーゾルの製法であって，５−アセトキシアセトアミド−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反 応により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が： ａ．ハロゲン化炭素溶剤の添加により該有機溶剤を除去し，生成混合物を水もし くは水性塩化ナトリウムまたはこれらの両方で洗浄する工程； ｂ．ハロゲン化炭素溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセ トアミド〕−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６− トリヨードイソフタルアミドとの混合物を蒸留して該ハロゲン化炭素溶剤を留去 し，この際該ハロゲン化炭素溶剤の少なくとも一部を水との共沸混合物として留 去する工程；およびｃ．生成した水性蒸留残渣中に充分量の加水分解剤を添加し て該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ．Ｎ′ −ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソフタル アミドを実質的完全に加水分解してイオバーゾルを生成させる工程；とから成る 製法。
13. １３．ハロゲン化炭素溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシア セトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６ −トリヨードイソタルアミドとの混合物中に，蒸留の開始に先立ち水を添加する ことにより該ハロゲン化炭素溶剤の実質的全量を水との共沸混合物として留去し て成る請求の範囲第１２項に記載の製法。
14. １４．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該ハロゲン化炭素溶剤の 一部を留去して成る請求の範囲第１２項に記載の製法。
15. １５．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該ハロゲン化炭素溶剤の 少なくとも半分を留去して成る請求の範囲第１４項に記載の製法。
16. １６．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第１２項に記載 の製法。
17. １７．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第１２項に 記載の製法。
18. １８．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第１７項に記 載の製法。
19. １９．該減圧が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第１７項または第１８ 項に記載の製法。
20. ２０．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択 して成る請求の範囲第１２項に記載の製法。
21. ２１．該加水分解剤が硫酸である請求の範囲第２０項に記載の製法。
22. ２２．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第１２項に記載の製 法。
23. ２３．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミドからのイオバーゾルの製法であって，５−アセトキシアセトアミド−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反 応により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−〔２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が： ａ．塩素化炭素溶剤の添加により該有機溶剤を除去し，生成した混合物を水もし くは水性塩化ナトリウムまたはこれらの両方で洗浄する工程： ｂ．塩素化炭素溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）（アセトキシアセト アミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−ト リヨードイソフタルアミドとの混合物を蒸留して該塩素化炭素溶剤を留去し，こ の際該塩素化炭素溶剤の少なくとも一部を水との共沸混合物として留去する工程 ；およびｃ．生成した水性蒸留残渣中に充分量の加水分解剤を添加して該５−［ Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２ ，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを実 質的完全に加水分解してイオバーゾルを生成させる工程とから成る製法。
24. ２４．塩素化炭素溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセト アミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−ト リヨードイソフタルアミドとの該混合物中に，蒸留に先立ち水を添加することに より該塩素化炭素溶剤の実質的全量を水との共沸混合物として留去して成る請求 の範囲第２３項に記載の製法。
25. ２５．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該塩素化炭素溶剤の一部 を留去して成る請求の範囲第２３項に記載の製法。
26. ２６．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該塩素化炭素溶剤の少な くとも半分を留去して成る請求の範囲第２５項に記載の製法。
27. ２７．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第２３項に記載 の製法。
28. ２８．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第２３項に 記載の製法。
29. ２９．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第２８項に記 載の製法。
30. ３０．該減圧度が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第２８項または第２ ９項に記載の製法。
31. ３１．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択 して成る請求の範囲第２３項に記載の製法。
32. ３２．該加水分解剤が硫酸である請求の範囲第３１項に記載の製法。
33. ３３．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第２３項に記載の製 法。
34. ３４．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミドからのイオバーゾルの製法であって，５−アセトキシアセトアミド−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反 応により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が： ａ．四塩化炭素，ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，１ ，１，２−トリクロロエチレン，１，１，２−トリクロロエタン，１，１，１− トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレン等の抽出溶剤の添加により該有機 溶剤を除去し，生成混合物を水もしくは水性塩化ナトリウムまたはこれらの両方 を使用して洗浄する工程； ｂ．四塩化炭素，ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，１ ，１，２−トリクロロエチレン，１，１，２−トリクロロエタン，１，１，１− トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレン等の抽出溶剤と５−［Ｎ−（２− アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジア セトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドとの混合物を蒸 留して該抽出溶剤を留去し，この際該抽出溶剤の少なくとも一部を水との共沸混 合物として留去する工程；およびｃ．生成した水性蒸留残渣中に充分量の加水分 解剤を添加して該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド ］−ＮねＮ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨー ドイソフタルアミドを実質的完全に加水分解してイオバーゾルを生成させる工程 ；とから成る製法。
35. ３５．四塩化炭素，ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン， １，１，２−トリクロロエチレン，１，１，２−トリクロロエタン，１，１，１ −トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレン等の抽出溶剤と５−［Ｎ−（２ −アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジ アセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドとの該混合物 中に，蒸留に先立って水を添加することにより該抽出溶剤の実質的全部を水との 共沸混合物として留去して成る請求の範囲第３４項に記載の製法。
36. ３６．共沸混合物を生成させるための水の添加に先立ち，該抽出溶剤の一部を留 去して成る請求の範囲第３４項に記載の製法。
37. ３７．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該抽出溶剤の少なくとも 半分を留去して成る請求の範囲第３６項に記載の製法。
38. ３８．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第３４項に記載 の製法。
39. ３９．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第３４項に 記載の製法。
40. ４０．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第３９項に記 載の製法。
41. ４１．該減圧度が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第３９項または第４ ０項に記載の製法。
42. ４２．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択 して成る請求の範囲第３４項に記載の製法。
43. ４３．該加水分解剤が硫酸である請求の範囲第４２項に記載の製法。
44. ４４．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第３４項に記載の製 法。
45. ４５．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミドからのイオバーゾルの製法であって，５−アセトキシアセトアミド−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反 応により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が： ａ．ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタンおよび１，１，２−トリクロロエ タン等の抽出溶剤の添加により該有機溶剤を除去し，かつ生成した混合物を水も しくは水性塩化ナトリウムまたはこれらの両者を用いて洗浄する工程：ｂ．ジク ロロメタン，１，２−ジクロロエタンおよび１，１，２−トリクロロエタン等の 抽出溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドとの混合物を蒸留して該抽出溶剤を留去し，この際該抽出溶剤の少 なくとも一部を水との共沸混合物として留去する工程；およびｃ．生成した水性 蒸留残渣中に充分量の加水分解剤を添加して該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチ ル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビ ル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを実質的完全に加水分解してイ オバーゾルを生成させる工程；とから成る製法。
46. ４６．ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタンおよび１，１，２−トリクロロ エタン等の抽出溶剤と５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル〕アセトキシアセトア ミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリ ヨードイソフタルアミドとの該混合物中に蒸留に先立って水を添加することによ り該抽出溶剤の実質的全部を水との共沸混合物として留去して成る請求の範囲第 ４５項に記載の製法。
47. ４７．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該抽出溶剤の一部を留去 して成る請求の範囲第４５項に記載の製法。
48. ４８．共沸混合物を形成させるための水添加に先立ち，該抽出溶剤の少なくとも 半分を留去して成る請求の範囲第４７項に記載の製法。
49. ４９．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第４５項に記載 の製法。
50. ５０．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第４５項に 記載の製法。
51. ５１．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第５０項に記 載の製法。
52. ５２．該減圧度が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第５０項または第５ １項に記載の製法。
53. ５３．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択 して成る請求の範囲第４５項に記載の製法。
54. ５４．該加水分解剤が硫酸である請求の範囲第５３項に記載の製法。
55. ５５．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第４５項に記載の製 法。
56. ５６．５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタ ルアミドからのイオバーゾルの製法であって、５−アセトキシアセトアミド−Ｎ ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソ フタルアミドの２−ブロモエチルアセテートによる有機溶剤中でのアルキル化反 応により得られる反応媒体中に該５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）アセトキ シアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４ ，６−トリヨードイソフタルアミドが含有されて成る製法において該製法が： ａ．１，１，２−トリクロロエタンの添加により該有機溶剤を除去し，かつ生成 した混合物を水もしくは水性塩化ナトリウムまたはこれらの両者を用いて洗浄す る工程；ｂ．１，１，２−トリクロロエタンと５−［Ｎ−（２−アセトキシエチ ル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピ ル）−２，４，６−トリヨードフタルアミドとの混合物を蒸留して該１，１，２ −トリクロロエタンを留去し，この際該１，１，２−トリクロロエタンの少なく とも一部を水との共沸混合物として留去する工程；および ｃ．生成した水性蒸留残渣中に充分量の加水分解剤を添加して該５−［Ｎ−（２ −アセトキシエチル）アセトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジ アセトキシブロビル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを実質的完全 に加水分解してイオバーゾルを生成させる工程；とから成る製法。
57. ５７．１，１，２−トリクロロエタンと５−［Ｎ−（２−アセトキシエチル）ア セトキシアセトアミド］−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）− ２，４，６−トリヨードイソフタルアミドとの該混合物中に，蒸留に先立って水 を添加することにより該１，１，２−トリクロロエタンの実質的全部を水との共 沸混合物として留去して成る請求の範囲第５６項に記載の製法。
58. ５８．共沸混合物を生成させるための水添加に先立ち，該１，１，２−トリクロ ロエタンの一部を留去して成る請求の範囲第５６項に記載の製法。
59. ５９．共沸混合物を形成させるための水添加に先立ち，該１，１，２−トリクロ ロエタンの少なくとも半分を留去して成る請求の範囲第５８項に記載の製法。
60. ６０．該蒸留を３０乃至８４℃において実施して成る請求の範囲第５６項に記載 の製法。
61. ６１．蒸留工程の少なくとも一部を減圧下で実施して成る請求の範囲第５６項に 記載の製法。
62. ６２．実質的に全部の蒸留工程を減圧下で実施して成る請求の範囲第６１項に記 載の製法。
63. ６３．該減圧度が１２５乃至７５ｍｍＨｇである請求の範囲第６１項または第６ ２項に記載の製法。
64. ６４．硫酸，臭化水素酸，および塩化水素酸から成る群から該加水分解剤を選択 して成る請求の範囲第５６項に記載の製法。
65. ６５．該加水分解剤が硫酸である請求の範囲第６４項に記載の製法。
66. ６６．該有機溶剤がジメチルスルホキシドである請求の範囲第５６項に記載の製 法。