JPH05504961A

JPH05504961A - 複素環化合物

Info

Publication number: JPH05504961A
Application number: JP3505415A
Authority: JP
Inventors: バチェラー、ジョン・フレデリック; イーテス、クライブ・レオナルド
Original assignee: ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1993-07-29
Also published as: FI924071A7; AP271A; IE910790A1; GB9005518D0; CS63591A2; HUT68035A; FI924071A0; MY106873A; IL97501A0; WO1991013873A1; PT97002A; CA2078147A1; AP9100243A0; EP0447164A1; OA09684A; HU9202903D0; IL97501A; NZ237377A; ZA911791B; TW201734B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環化合物〔技術分野〕本発明は、複素環化合物およびそれらの化学療法における利用に関する。より特別には、本発明は、幾つかの４−ピリドン誘導体、それらを合成するための方法、それらの薬学的製剤、および幾つかの寄生虫性の伝染病の化学療法にそれらを利用することに関連する。

〔背景技術〕

米国特許第３．２０６．３５８には、３．５−ジハロ−２，６−ジアルキル−４ −ビリジノール誘導体（４−ピリドンの互変型）が、抗コクシジウム活性を有すると記載されている。

ヨーロッパ特許出願第１２３２３９には、上述の４−ビリジノール誘導体と、例えば抗マラリア性のナフトキノンのような抗原虫性ナフトキノンとを相乗作用を奏する割合で組み合、わせることか開示されている。

寄生性原生動物感染は、人のマラリアおよび鳥、魚、あるいは動物のコクシジウム症を含む医学的および獣医学的に重要な非常に多くの疾患の原因である。疾患や多くは、宿主の生命を脅かし、家畜業のかなりの経済的損失の原因となる。

寄生性原生動物には、アイメリア属、タイレリア属、バベシア属、クリプトスポリジウム、トキソプラズマ若しくはプラスモディウム属の種のようなアビコンブレキンア（Ａｐｉｃｏｍｐｌｓにり１およびリーシュマニア属の種のような鞭毛虫上鋼か含まれる。感心が高まっている他の寄生性生物は、Ｐｎｅｕｒａｏｃｙｓｌｉｓ　ｅａ＋１ｎｉｉであり、これは、ＨＩＶに感染したものも含めた免疫不全または免疫無防備状態の宿主の、たびたび生命にかかわる肺炎の原因になる。この生物の分類は、不明瞭であり、それが原生動物であるか真菌であるかについてはまた不明確である。

〔発明の開示〕

我々は、原生動物、特にマラリア性寄生虫Ｐ１ｘｓｍｏｄＩｕｍ　ｆａ１体を今回見い出した。

従って、第一の側面として、本発明は、式（１）の化合物、およびこれらの塩、およびこれらの他の生理学的官能性誘導体を提（１−する。

Ｒ１は、水素原子あるいはハロゲン原子、またはンアノ基つの芳香族環を含有する炭素環基、または０、ＮおよびＳがら選択される１から４個のへテロ原子を含む５がら］０個の環原子を有し、且つ少なくとも１つの芳香族環を有する複素環基を表わ丁。

前記炭素環基および複素環基は任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはンＣｌ−４アルキルアミノ、ｃＩ−いは複素環基Ｒ２は仕きに、基表わすか、または、Ｘはフェニル基に結合した単結合である。

ＹおよびＺは、独立に水素、ハロゲン、またはＣｌ−４アルキルを表わす。

Ｒ６はハロケン、ンアへニトロ、アミ八モノ−またアルキルを表わす。

ｎはセロまたは１から５の整数である。

ｍはゼロ、１または２である。

ｐはゼロまたは１である。

によって置換されており；該炭素環基Ｒ２または複素ＪＥ基Ｒ２は任意に、更にハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ八モノ−またはジー（Ｃ，−４）アルｎによって任意に置換され１尋るフェニル基によって置換されたものを表わす。

或いは、Ｒ２は任意にヒドロキシ、Ｃアルコキシ、ま！−６たは上述した炭素環基あるいは複素環基で置換されたＣｌ−１０アルキル基を表わす。

Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子若しくはハロゲン原子、または任意に１から３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１− ６アルキル基を表わす。

Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル基、または任きにヒドロキシ、カルボキン、アミ八モノ−あるいはジー（Ｃ，−４）アルキルアミノによって置換されたＣ１− ６アルキル基を表わヨウ素が含まれる。アルキル基およびアルキル部分には、直鎖および分岐鎖が含まれる。炭素環基は、例えば、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであり得る。複素環において、フェニル基あるいはフェニル部分、およびピリジル基はそれ自身、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノから３個のハロゲン原子、例えばフン素、塩素、臭素を有する。

Ｒ５が水素である式（１）の化合物は、式（１人）のビリジノールのような互変型で存在し寿、このような互変型は本発明の範囲に含まれることが理解される。

酸性の機能を含有する式（１）の化合物は、塩基と塩を形、成し博る。また塩基性基（例えば塩基性アミノ基）を含有する化合物は、酸と塩を形成し得る。適切な１ｉＡ１；＠性塩には、アルカリ金屑（例えばナトリウムおよびカリウム）塩、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩のような無機塩；性塩１フェニルエチルヘンシルアミン垣、ノヘンジルエチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、およびジェタノールアミン塩のような有機塩基性塩：および、リジンおよびアラギニンのようなアミノ酸の塩か含まれる。適切ｔよ酸付加塩には、塩酸、臭素酸、硝酸、遡塩素酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、リン酸、乳酸、安口香酸、グルタミン酸、ンユウ酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、酢酸、琥珀酸、フマール酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、ステアリン酸、フタール酸、メタンスルホノ酸、ｐ〜トルエンスルホン酸、ペンセノスルホン酸、ラクトビオン酸、およびグルクロン酸からＩ）３成されるものが含まれる。最も好ましくは、塩か生理学的に許容できることである。

式（１）の生理学的官能性誘導体は、宿主、または原生動物のとちらかて式（１）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで変換される誘導体である。このような誘導体には、ρｊえば互変のビリジノール型（ＩＡ）で形成されｆｅるエステルおよびエーテルが含まれる。エステルは、例えば、Ｃ１−６アルカン酸のようなアルカン酸、またはリン酸と形成され得る。適切なエーテルは、Ｃｌ−６アルキルエーテルである。

従って、本発明に従った生理学的官能性誘導体は、式（ＩＢ）のものを包含する。

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以前に定義したＲ　、Ｒ、およびＲｌＯは、例えばメチルまたはエチルのよ。

Ｒ１は、好ましくは、水素原子、または例えば塩素または臭素のようなハロゲン原子である。最も好ましいＲ１は、ハロゲン原子である。

Ｒは、好ましくは、任意に置換されたＣ３−６ンクロアルキル基、特に任意に置換されたシクロヘキシル基、または上述したような任三に置換された芳香族炭素環基、特に任意に置換されたフェニル基である。シクロヘキシルのような置換Ｃ３−６ンクロアルキル基は、好ましくは、例えばｔ−ブチルのようなＣｌ−６アルキル基によって、または有利にはハロケンで上述したように任意に置換され得るフェニル基によって置換されでいる。最も好ましくは、シクロへ牛ンル基Ｒ２は、ピリドン環との結合を基準として４位で置換されている。フェニル置換基は、好ましくは、シクロヘキシル環との結合を基準にして３位または４位で有利には塩素のようなハロゲン原子で置換されている。Ｒｏが置換されたフェニルのような芳香族炭素環基であるとき、これは、工ないし２個のハロゲン原子、またはＣアルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニル基、フェニルチオ基、ベンジル基、α、α−ジフルオロベンジル基、ベン゛フィル基またはピリジルオキシ基で置換されていることが好ましい。ここで上述の置換基において、フェニル基あるいはピリジル基、またはフェニル部分あるいはピリジル部分が、例えばフッ索、塩素、臭素のようなハロゲン；例えばトリフルオロメチルのようなハロＣ１−４アルキル；例えばメトキンのようなＣ１−４アルコキシ：例えばトリフルオロメトキシのようなハａＣｉ４アルコキン；またはメチルチオ、メチルスルフィニルあるいはメチルスルホニルのようなＳ　（０）　ｍＣ置換され得る。

ＲおよびＲは各々好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、特にメチルまたはエチルのようなＣｌ−４アルキル基を表わす。

一般式（１）の軛囲内の化合物の特に好ましい基は式（Ｉｃ）のもの、およびそれらの生理学的に許容できる塩、およびそれらの他の生理学的官能性誘導体である。

Ｒ３およびＲ４は、同しでも異なっていてらよく、それぞＣＹＺ　（ＣＨ２）１１　、または−（ＣＨ２）ｐＣＹＺを表わすか、またはＸは、フェニル基に結合した単結合である。

ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、またはＣ１４アルキルを表わす。

Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ］−４ｎはゼロ、または１から５の整数である。

ｍはゼロ、１１または２である。

ｐはゼロまたはｌである。

基Ｘは、どの未置換位置ででもそれぞれのフェニル基と結合し得る。同様に、置換基Ｒ６は、フェニル基の別のどの未置換位置にあってもよい。しかし、Ｘが、ピリドン基との結合を基準として４位に結合され、少なくとも１つのＲ６がＸに関して３位または４位にあることが好ましい。有利には、ｎが１または２てあり、最も好ましいのは１である。Ｘは好ましくは、−〇−１−５　（０）ｍ　、− ＣＹＺ、または単結合４位のハロゲン原子（例えば塩素）、ＣＦ３、またはＯＣＦに対して定義したように、好ましくはＣ１−６アルキルエーテルおよびＣ１− ６アルキルエステル若しくはリン酸エステルである。

ここでの式（１）の化合物の更に進んだ引用には、別の表示がなければ、式（ＩＡ）　、（ＩＢ　）および（ＩＣ）の化合物が含まれることを理解すべきである。

式（１）の範囲内の具体的な化合物は次のものを含む。

３−　（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル−２，６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−　［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２．６〜ジメチルピリジン−４（ＩＨ）−オン３−（４’−クロロ−４−ビフェニルイル）− ２，，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（４°−クロロ−４−ビフェニル）−２゜６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−クロロ−５−（４’−クロロ−４−ビフェニル）−２゜６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン５−ヨード−２，６−シメチルー３ −オクチルピリジン−４（ＩＨ）−オン５−シアノ−２，６−シメチルー３−オクチルピリジン−４（ＩＨ）−オン３−（４−クロロフェニル）−１，２，６−ドリメチルビリジンー４−オン３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１，２，６−ドリメチルビリジンー４−オン３−　（４−（４−）リフルオロメトキシフェノキシ）フェニル−２，６−シメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−　（４− （４−メチルスルフィニルフェノキシ）フェニル）ピリジン−４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−フェニルピリジン−４（ＬＨ）−オン３−クロロ−２，６−シメチルー５−フェニルピリジン−４ＣＩＨ）−オン２．６−シメチルー３−（４−クロロフェニル）−ピリジン−４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）　−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−クロロ−５−（４−クロロフェニル）　−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，６−シメチルビリジンー４　（ＬＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−　［４−（トリフルオロメチル）フェニルコピリジン−４（ＩＨ）−オン５−　（３，４−ジクロロフェニル）　−２，６ −シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）　−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−クロロ−５−（３，４−ジクロロフェニル）　−２，６ −シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−　（２，４−ジクロロフェニル）　 −２，６−シメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−シメチルーピリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（４−メトキンフェニル）−２，６−’、；メチルピリノンー４（ＩＨ）−オン３−（４−ビフェニル）−２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−（４−ビフェニル）−５−ブロモ−２，６−シメチルピリジンー４（ＬＨ） −オン３−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−２，６−ノメチルビリンンー４　（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニル）−２，６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−クロロ−５−（４’−フルオロ−４−ビフェニル） −２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン２．６−シメチルー３−（４− フェノキンフェニル）ピリジン−４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−（４−７二ノキシフエニル）　−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−フルオロフェノキン）フェニル］−２，６−シメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン２．６−ジメチルー３’−［４−（３−）リフルオロメチルフェノキン）フェニルコピリジン−４（ＩＨ）−オン３−　［４− （４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２゜６−ジメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−１０ロフエニルチオ）フェニル］−２，６−ノメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−　［４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−２，６−ノメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−クロロ−５−［４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−２，６−シメチルビリンンー４（ＬＨ）−オン３−　（３Ｌ　（４−クロロフェノキシ）フェニル）　−２，６−シメチルビリジンー４　（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル） −２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（３−クロロ −４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピリジンー４　（１Ｂ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニルコー２，６−シメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン３−クロロ−５−［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン２．６−シメチルー３−オクチルピリジン−４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−オクチルピリジン−４（ＬＨ）−オン３−クロロ−２，６−シメチルー５−オクチルピリジン−４（ＬＨ）−オン３−シクロへキシル−２，６−シメチルピリジンー４（１Ｈ）−オン３−ブロモ−５−シクロへキシル−２，６−ジメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−シクロヘキシルメチルー２，６−ノメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−シクロヘキシルメチルビリノン−４（ＬＨ）−オンＩｒａ口ｓ−２，６−シメチル−３−（４−ｔ−プチルシクロヘキシル）ピリジン−４（ＩＨ）−オンｌｅａロ＋−３−ブロモ−２，６−シメチルー５−（４− ｔ−ブチルシクロヘキシル）ピリジン−４（ＩＨ）−オン３−　［１ｒａｎ＋　 −４−（４−クロロフェニル）シクロへキンルコー２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−［１＋ａ口ｓ　−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）シクロヘキシル］ −２，６−ジメチルビリジンー４（ＩＨ）ルメチルー２．６−シメチルピリジンー４　（ＩＨ）−オン３−ブロモ−１，２，６−ドリメチルー５−オクチルピリル］　−１，２，６−ドリメチルビリジンー４−オン３−（４−（３−トリフルオロメトキンフェノキン）フェニル）　−２，６−シメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン３−ブロモ−５−（４−（３−トリフルオロメトキシフェノキン）フェニル）２．６−ジメチルピリジン−４（ＬＨ）−オン３−クロロ−５−（４−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル）− ２，６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー４−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニルコ　ピリジン４−アセトキシ−３−クロロ−２，６−シメチルー５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニルコピリジン３−　（４＝　（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−２，６ −シメチルビリジンー４−オン３−ブロモ−５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−ヒドロキシ−２，６−シメチルピリジンー４−オン３−ブロモ−２，６−シメチルー５−［４−（４−１リフルオロメトキシフエノキシ）フェニル］−４−ピリジル　ジエチルホスフェート式（１）の特に好ましい化合物には以下のものが含まれる。

３−プロ（−−５−［４−（４−クロロフェノキシ）フエニルコー２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−’ロロー５−［４−（４−’７０ロフエ／　−Ｆ−ン）フェニル］−２，６−シメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２，６− シメチルビリジンー４（ＩＨ）３−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］−２，６−シメチルビリジンー４（１）Ｉ）３−クロロ−５−［４−（４−１−リフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］　−２，６−シメチルピリジンー４　（１，Ｈ）３−ブロモ−２，６−シメチルー５− 　［４−（３−トリフルオロメチルフェノキン）フェニルコピリジン−４（ＬＨ）３−クロロ−２，６−シメチルー５−　［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルコピリジン−４（ＩＨ）３−クロロ−２，６−シメチルー５− 　［４−（３−トリフルオロメトキシフェノキン）フェニルコピリジン−４（ＩＨ）３−ブロモ−２，６−シメチルー５−　［４−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニルコピリジン−４（ＬＨ）４−アセトキシ−３−クロロ−２，６−シメチルー５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］３−クロロ−５−Ｅ４−　（４−１−リフルオロメチルフェノキン）フェニル］　−２，６−シメチルピリジンー４（１）１）式Ｃ１）の化合物は、ヒトマラリア性寄生虫Ｐｌａｓｕｍｏｄｉｕａ＋）　ｆａｌｃｉｐａ＋ｕｍに対してｉｎ　ｖ口「０てよい活性を示すことが見い出され、またマウスに対するＰｌａｓｍｏｄｉｕａ＋　７ｏｅｌｉｉでの実験的な感染において良い活性を示した。式（１）の化合物ではまた、これらは両方ともコクシジウムの原因菌（ｃ１ｕｓｉ＋ｉｖｓ　ｏＢｉｎｉｓｍｓ　）である。加えて、活性は、ラットに対する実験的なＰｃｘｒｉｎｉｉ　ｑ染に対して証明された。従って、本化合物は、寄生性原生動物、例えばマラリアによって引き起こされる寄生性の感染、および人間を含めた動物に於いて、Ｐ、ｃｘ＋１ｎｉｉによって引き起こされる寄生性の感染のようなものを治療および／または予防するために有効である。

寄生性の感染の治療または予防に使用するために必要な式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、または他の生理学的官能性誘導体の量は、とりわけ投与経路、治療される哺乳類（例えばヒト）の年令および体重、および治療される条件の特徴や厳しさに依存することが理解されるであろう。一般に、人に投薬するための適切な投与量は、１日当たり、１キログラム体重当たり０．１ｍｇから２００ｍｇの範囲にあり、例えば１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇＳ特に１０から４０ｍｇ／ｋｇである。新生児への投与に対してはより低い投与量が要求されることが理解されるだろう。

予防的な治療に対しても、式（１）の化合物あるいはその塩、または他の生理学的官能性誘導体が、例えば−日置きの一回投与、１週間当たり１回または２回、または１月当たり１回または２回のように、それほど頻繁ではなく与えられ得る。予防的な治療に対する投薬量は、とりわけ投与の回数に依存し、またデボ−製剤または放出を制御された製剤が使用された場合には、活性成分の放出の速度に依存する。従って、１週間に１回の投与に対して、適切な予防的投与量は、０゜１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、例えば０，５から５０ｍｇ／ｋｇ、とくに５から５０ｍｇ／ｋｇである。

上述した投薬量は、本質的に式（１）の化合物によって計算されていることを理解すべきである。

従って、本発明は、寄生性の感染、例えばマラリアあるいはコクシジウムのような寄生性原生動物感染、または例えば人のような哺乳類においてＰＣｕｉｌｌｉで引き起こされる感染を治療および／または予防するための方法であって、式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体の有効量を、前記感染にかかった哺乳類またはｉｉ７記感染に敏感な捕乳類に投与することを具備する療および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体も提供される。

本発明は、また、式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体を、以前に明らかにしたような寄生性の感染の治療および／または予防するための医薬の製造に使用する方法を提供する。

本発明に従った使用法では、式（Ｉ）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体は、好ましくは医療用（即ち薬学的または獣医学的）製剤として与えられる。

医療用の製剤は、活性成分（即ち、式（りの化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体）並びに１以上の薬学的または獣医学的に許容できるこれらのための担体、および場合によっては他の医療用および／または予防用の成分を含有する。担体は、処方の他の成分と適合するという意味において、およびそれらの受容体に有害でないという意味において許容可能でなければならな従って、本発明は、式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体並びに薬学的または獣医学的に許容できるそれらに対する担体を含有した医療用製剤を更に提供する。

式（，１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体並びに薬学的または獣医学的に許容できるそれらに対する担体を混ぜ合わすことを具備した、医療用製剤の調製のための方法も提供される。

式（１）の化合物あるいはその塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体は、都合よく単位投与形態で医療用製剤として与えられ得る。都合のよい単位投与製剤は、１０ｍｇから１ｇの轍の活性成分を含有する。

医療用製剤には、経口投与、局所投与（経皮投与、舌下錠および舌下投与を含む）直腸投与、および非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に対して適切なものか含まれる。製剤は、適切な場合には、別々の投与単位で都合よく与えられ得、薬学の分野でよく知られたどの方法によっても調製され１与る。全ての方法には、式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体を、液状担体あるいは十分に分配された固体担体またはその両方を混ぜ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に形成することが含まれる。

担体が固体である経口投与に適切な医療用製剤は、最も好ましくは、予め決定された量の活性成分を含んた巨丸薬、カプセル、または錠剤のような投与単位製剤として与えられる。

錠剤は、場合に応じて１以上の補助成分と共に圧搾またはモールディングで作られる。圧搾された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤、あるいは分散剤と任意に混合された活性成分を、粉末または顆粒のような自由に流れる形で、適切な機械で圧搾することによって調製され得る。モールドされた錠剤は、活性成分を不活性な液体希釈剤と共にモールディングすることによって作製され得る。

錠剤は、任意にコートされ１号、コートされないときは、任、きに刻み目がつけられる。カプセルは、活性成分を単独または１以上の補助成分との混合物としてカプセル容器に満たし、次にそれらを通常の方法で密封することによって製造されｉ４る。カシェ剤は、任意の補助成分と共に活性成分か、ライスペーパー包装材に密封されたカプセルの類似物である。式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体は、分散できる顆粒としても製剤化され得る。この顆粒は、例えば投与前に水に懸濁させてもよいし、また食べものに振りかけてもよい。顆粒は、例えばセシエイ（ｓｉｃｂｓｆ）にパッケージ化される。担体が液体である経口投与に対する、適切な製剤は、水溶液または非水溶液中の溶解物または懸濁物として、または水中油形成体エマルジョンとして提供され得る。

軽口投与に対する製剤には、放出が制御された投与形態、例えば活性成分が、放出を制御する適切なマトリックス中に製剤化されている錠剤か、または放出を制御する適当なフィルムでコートされた錠剤が含まれる。このような製剤は、とくに予防的な使用に便利である。

担体か固体である直腸投与に対して適当な医療製剤は、最も好ましくは単位投与生薬として与えられる。適当な担体には、ココアバターおよび当分野で通常用いられる他の材料が含まれる。生薬は、軟化された担体または溶融された担体と活性成分を混合物とし、次いでモールド中で冷却および成形して都合よく形成され出る。非経口投与に対して適当な医療製剤は、水溶液または油性の賦形剤の活性成分の無菌溶液または懸濁液を包含する。注射可能な製剤は、ポーラス注射剤または連続注入剤に対して適応され得る。このような製剤は、製剤の導入の後、使用する必要が生じるまで密封された単位投与用容器または多数回投与用容器で与えられる。一方、活性成分は、粉末形であり号、これは、使用前に無菌でパイロジエンフリーな水のような適当な賦形剤とを用いて調製される。

式（１）の化合物あるいは生理学的に許容される塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体は、長く作用するデポ−製剤としても製剤化され得る。これらは、筋肉的注射または例えば皮下的または筋肉内的な皮下注入によって投与されｉ）る。

デポ−製剤には、例えば適当な高分子性あるいは疎水性の物質、またはイオン交換樹脂が含まれる。このような長く作用する製剤は、特に予防的な使用に便利である。

上述した担体成分に加えて、上述した種々の投与経路に対する医療用製剤には、適切には、例えば、希釈剤、緩衝剤、風味添加剤、結合剤、界面活性剤、濃化剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）等の１以上の追加の担体成分および予定の受容体の血液と等張の製剤を提供する目的で含ａされる物質が含まれる。

本発明の化合物は、他の治療薬、例えばクロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｓ）　、メフロキン（＋ｎＣ１１ｏｑｕｉｎｓ）、キニン（ｑｕｉｎｉｎｅｌ　、アルテメジニン（ｘ＋ｌｅｍｆｆ＋１ｏｉｎｌ　ｓ　”ロファントリン（ｈａｌｏｌｘｎ＋＋１ｎｅ）、ピリメタミン（ｐｙ＋ｉｍ＊ｆｈａｍｉｎｅ）または欧州特許出願第１２３２３８に示されたもののようなヒドロキシナフトキノン（ｈｙｄ＋ｏｘｙｎａｐｈｌｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ）のような抗マラリア薬；モネンシン（ｍｏｎｔｎｓｉｎ）、ハロツギノンＬｈａｌｏｌｕｇｉｎＯｎｅ）、アルブリノンド（ａ＋ｐｒｉｎｏｃｉｄ！、アンプロリウム（ａｍｐ＋ｏｌｉｕｍ）　、ジニトルマイド（ｄｉｏｉｌｏｌｍｉｄｅ）　、ロベニジン（＋ｏｂｅｎｉｄｉｎｅ）、またはサリノマインン（ｉａｌｉｎＯωｙｃｉｎ）のような抗コクシジア薬、またはクリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）　、テトラサイクリン（１＊ｔｒａＣ７ｃｌｉｎｅ）、またはドキシサイクリン（ｄｏｘ７ｃｙｃｌｉ＋ｕ）のような抗菌剤と組み合わせて、または共存して投与され得る。特に式（１）の化合物は、ヒドロキシナフトキノン、例えば２−［４−（４−クロロフェニル）クロロへキシル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンのような欧州特許出願第１２３２３８に記載されているもののＰ、　Ｉａｌｃｉｐａ＋ｕｍおよびＰ、ｃａ＋１ｎｉｉに対する活性を強めることが見い出されている。従って、更に進んだ側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびヒドロキシナフトキノンを含有した相乗作用組成物を提供する。

式（１）の化合物を第２の治療薬と組み合わせて使用するとき、それぞれの化合物の投与量は、その化合物を単独で使用するときに必要な投与量から変化するだろう。適切な投与量は当業者によって容易に決定され得る。

獣医学的な使用に適当な製剤には、経口投与、非経口投与、および内腔投与に適応されたものが含まれる。

経口投与に適当な獣医学的製剤には、溶液または懸濁液であり得る水薬（経口液体投与）、錠剤、巨丸薬、ペースト、または粉末、顆粒またはベレットの形のインフィード製剤（ｌｎｉ！！ｄ　ｐ＋ｅｐｘｒｘｌｉｏｏ＋ｌが含まれる。

一方、獣医学的製剤は、無菌溶液または懸濁液の皮下注射、筋肉的注射または静脈内注射によって非経口で投与されるように適合し得、また皮下注入によって、即ち乳房内注射によって非経口で投与され、これによって懸濁液または溶液か乳首を通して乳房に導入されるように適合し得る。

内腔注射に対しては、本発明の化合物は、溶液あるいは固体、またはマイクロカプセル懸濁液として製剤され得る。典型的には、製剤は、経口液体製剤およびここで説明した非経口製剤と同様である。このような製剤は、例えば皮下注射器および皮下注射針、または−回投与あるいは多数回投与をすることができる自動注射器によって、通常わき腹を通して直接内腔に注射される。

獣医学的投与に対して、式（１）の化合物あるいはその塩、またはそれらの生理学的官能性誘導体は、好ましくは１以上の獣医学的に許容される担体で製剤される。

経口投与に対して、微細粉末または顆粒は、希釈剤、例えばラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、無機担体等、分散剤および／または界面活性剤、例えばツウィーンズ（Ｔｖｕｎ＋ｌまたはスパンズ（Ｓｐａｎｓ）のようなポリソルベートを含み、水あるいはシロップの水薬中、巨丸薬やペースト中、あるいは供給製剤中、または乾燥状態あるいは非水性懸濁液のカプセルあるいはセンエイｆｓａｃｈｅｌｓｌ　中、または水あるいはンロノブの懸濁液中に存在し得る。経口投与を予定している場合、巨丸薬は、吐き出しを抑制するための保持手段を用いて与えられる。例えば、巨丸薬は、鉄、タングステン等のような密度の高い材料で重くされ得るか、またはその形、例えば投与の後にスプリングする翼によって保持され得る。巨丸薬は、コーンスターチ、カルシウムメチルセルロースあるいはナトリウムメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーベースの植物性ゴム、アルギン酸ナトリウム、トリウム澱粉グリコレート；ゴムのり状の澱粉、「スノーフレーク」のような澱粉誘導体、タルクのようなセルロース誘導体、ステアリン酸カルシウム、メチルセルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような顆粒化剤あるいは結合剤；および／またはステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸のような潤滑化剤を含み得る。

非経口投与に対して、本化合物は、抗酸化剤あるいは緩衝剤を含む無菌の注射溶液で提供され侵るか、または注射可能な懸７Ｍ５液として提供され得る。適当な溶媒には、懸濁剤の場合には、水、およびジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、乳酸エチル、エチルアケート（ｓｌｈ７１　ａｋｔｌｅ）　、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えばエタノール、グリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキサメチレングリコール、エチレングリコールのモノマー単位を２から１５９含み、約９０から７５００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、グリセリンホルマール、グリコフラール、グリセロール、イソプロピルミリステートＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびジエチレングリコールの２−ピロリドンポリエチレングリコエーテル、および不揮発性油および中性油、例えば分別されたココナツツオイルのような有機溶媒が含まれる。非経口製剤は、また等張化剤を含み得る。

獣医学的な使用法に対して、式（１）の化合物は、動物の健康の分野で使用される他の治療薬、例えば抗コクシジア薬および／または抗テイレリア薬と共に使用され得る。

本発明の更なる側面に従えば、式（１）の化合物および生理学的に許容される塩、並びにそれらの生理学的官能性誘導体の調製のための方法も提供される。これらには（Ａ）Ｒ’が水素原子を表わす式（１）の化合物を、式（１１）の化合物とアンモニアまたはこれの誘導体との反応で（Ｂ）Ｒ’がハロゲン原子である式（１）の化合物を、Ｒ１が水素である式（１）の化合物とＩ・ロゲン化試薬との反応ヨウ素である式（１）の化合物と金属ニトリルとの反応で合成すること、（Ｄ）式（ＩＢ）の化合物を、式（１）の化合物とアルキル化剤、アシル化剤、リン酸化剤との反応で合成すること、合成するために使用され肖る。Ｒ５が水素以外である化合物を合成するためには、適切に、任Δに置換されたアルキルアミン誘導体、例えばメチルアミンまたはヒドロキシルアミンが使用されｉ岑る。反応は、２０から１７５℃の範囲の温度で都合よく行なわれｉ）る。反応は、水を混合できる有機溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で行なわれ得る。

工程（Ｂ）で使用され１４るハロゲン化試薬には、Ｎ−ハロスクシンイミド、例えばＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−プロモスクシンイミド、臭素、五塩化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、またはオキサリルクロリドが含まれる。使用され得る溶媒には、酢酸、水、およびハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンが含まれる。反応は、０°から１００℃の範囲の温度で都合よく行なわれ得る。

工程（Ｃ）で使用される好ましい金属ニトリルは、シアン化第−銅である。反応は極性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアルコール中で行ない得る。都合よくは、反応温度か１５’から２００℃の範囲である。

工程（Ｄ）に従ったアルキル化は、例えば、対応したハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸、例えばヨウ化メチルまたはジメチル硫酸のようなアルキル化剤を使用して当分野で良く知られた方法で行ない得る。アルキル化は、塩基の存在で、必要なビリジノールカルバニオンを生成させて都合よく行ない肖る。使用される塩基には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、並びに、アルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコール中、例えば炭酸カリウムまたはｔ−ブトキシカリウムが含まれる。アシル化およびリン酸化は適切な酸または対応するアシル化試薬あるいはリン酸化試薬を用いて行ない得る。使用され得るアシル化試薬には、酸ハロケン化物、例えば塩化アセチルのような酸塩化物：酸無水物；および活性エステルが含まれる。リン酸化試薬には、オキシハロゲン化リン；リン酸エステル、例えばジエチルクロロホスフェートのようなモノ−、ジーまたはトリー（ＣＩ−６アルキル）ホスフェート；および無水リン酸が含まれる。アルキル化、アシル化、およびリン酸化は、ジメチルホルムアミドの存在下で、しかも激しくない温度、例えば０から１００℃の範囲で都合よく行ない得る。

式（１１）の化合物は、式（ＩＩ＋１の化合物を、式（１ｖ）の酸無水物と反応することによって合成し得る。

化合物（１ｖ）は、混合酸無水物であり得るか、またはＲ３およびＲ４が同じである対称的な無水物であり得る。一方、Ｒ３およびＲ４が同じである化合物を合成するためには、対応した酸が使用される。反応は、リン酸の存在下で、しかも上昇される温度、例えば５０から１２０℃で有利に行なわれる。

式（ｌ　＋　１１の化合物は、類似の化合物を合成するための当分野で公知の柾々の方法によって合成されふる。この方法には、以下の工程が含まれる。

（ｉ）％Ｉえば、Ｆ、Ａ、　Ｒｚｍｉ＋ｕおよびＡ、　ＢｕＨｓ＋によって開示された方法（１，＾ｍ、　Ｃｈｓｍ、Ｓｏ（、マｏｆ　７２．２７８１．１９５０１を用いる式（Ｖ）の対応するニトロプロペン誘導体の還元。

（１１）以下の反応スキームに従って、ＤＭＦ　。

△ ヨウ化第−銅の存在下でカリウムアセチルアセトネートを反応させ、次いて初めのβ−ジケトン生成物をアルカリ性条件下で脱アセチル化することによって、Ｒ２がアリール基である式（ｌ　＋　１１の化合物を合成すること（Ｓ、　５Ｂ１ｉ、？１１１．、　Ｃｈｓｍ　Ｌｔｌｔ、　５９７１９８２を参照）。

（ｉｉｉｌ以下のスキームに示されるように、酢酸イソプロペニルとトリーｎ− ブチルチンメトキシドからその場（ｉｎ　＋ｉｔｕ　）で生成されたスズエルレートの／ぐラジウム触謀カンブリング（ｋｌ、Ｋｏ＋ｕｌｉ　Ｎ　ｉｆ、、Ｂｕｌｌ　Ｃｈｓｍ、Ｓａｃチウムと反応し、次いてメチルリチウムと反応する。

リン酸化試薬を形成し、次いでこれを酢酸無水物と反応して、式（Ｉｌ＋）の化合物を形成する。

式（Ｖ）の化合物は、それ自身対応する式（ｖＩ）のアルデヒドをニトロエタンと反応することによって合成し得る。

Ｒ２ＣＨＯ（Ｖｌ）本発明は、今度は、以下の非制限の例によって示されるだろう。

以下の略語を合成および例、で使用した。

ＤＭＦ　−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシドＤＭＥ　−１，２−ジメトキシエタン温度は全て摂氏（’Ｃ）である。

中間体の合成ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（９，５ｇ、）の攪拌した溶液へ加えた。３０分後、溶媒を減圧下に二ノくボレートした。

残った小量のメタノールを、トルエンを加え減圧下に再度エバポレートすることによって除去した。残渣をＤＭＦ　（２００ｍｌ）に取り、４−フルオロベンズアルデヒド（１９，８５ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間攪拌加熱し、冷却し、水にあけ、トルエン（２Ｘ２００’ｍ＋）で抽出した。

抽出液を合わせ、水、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、茶色のオイルを得た。蒸留によって表題化合物（２６，０３ｇ）を得た。沸点−１４０−５０°１０．５ｍｍ０以下の化合物を、合成１で説明した一般的な手順によって適切なフェノールから合成した。

（ａ）４−　（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド。

（ｂ）４−　（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンズア融点７４−７７° 。

（ｄ）４−　（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド。

融点４８−５０”。

（ｅ）４−　（４−メチルチオフェノキシ）ベンズアルデヒド。

（ｆ）４−　（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド。

（ｇ）　４−　（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド。

（ｈ）４−　（２，４−ジクロロフェノキン）ベンズアルデヒド。

（ｉ）４−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド。

融点８２−８４°。

（ｊ）４−（４−トリフルオロメトキンフェノキン）ベンズアルデヒド。

沸点１３０−１３５’　１０．５ｍｍ。

ＮＭＲδＢ　（ＣＤＣ１３）　９．８６　（ＬＨ，ｓ）　、　８．０−７．７　（２Ｈ，ｍ）、７．５−６−　９　（６Ｈ。

ｍ）。

（ｋ）４−　（３−）リフルオロメトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド。

ＮＭＲδＢ　（ＣＤＣ１３）　９．９　（ＩＨ，ｓ）　、　７．９５−７．　７５　（２Ｈ，ｍ）　、７．　４−６．　９　（６Ｈ。

ｍ）。

４−（４−クロロフェノキシ）フェニルプロパン−２−オン４−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（２５６ｇ）とブチルアミン（２３９ｍｌ）混合物をトルエン（１リツトル）中で加熱還流し、生じた水をディーン＆スタークヘアＦを通して除いた。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸（７５０ｍｌ）とニド（＋ｘタン（１１８，５ｍ１）の混合物に溶解し、１００°で２時間加熱して、水冷水にあけた。黄色の固体を濾過し、空気中で乾燥して、エタノールから再結晶し、４−（４−クロロフェノキン）フェニル− ２−ニトロプロペン（２５４，７ｇ）　、融点６９−７１°、を１すた。酢酸（１１５ｍｌ）を、よく攪拌し還流した４−（４−クロロフェノキシ）フェニル− ２−ニトロプロペン（２８゜９ｇ）、鉄粉（５６ｇ）、水（２０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍ　ｌ）の混合物へ３０分かけて加えた。３時間後、これを冷却し、水（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配した。

有機層を濾過し、水および飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮し、黄色いオイルを得た。ヘキサンで粉末にし、細かい無色の結晶として表題化合物（１４，６ｇ）を得た。

融点５０−５２°。

以下の化合物を、合成２で説明した一般的な手順によって適切なアルデヒドから合成した。

（ａ）４−　（３−クロロフェノキシ）フェニルプロパン−２−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＢ　（ＣＤＣｌ　３　）　７．４５−６．６　（８Ｈ，ｍ）　。

３．６　（２Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

（ｂ）４−　（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルプロパン−２−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＢ　（ＣＤＣｌ２）７．４−６．７　（８Ｈ，ｍ）　。

３．６　（２Ｌ　ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

（ｃ）４−　（４−フルオロフェノキシ）フェニルプロパン−２−オン。

融点５１−５４’。

Ｎ　Ｍ　ＲδＢ　（ＣＤＣＩ３）　７．３−６．７　（８Ｈ，ｍ）　。

３、　６４　（２Ｈ，ｓ）、２．　１５　（３Ｈ，ｓ）。

３．７　（３Ｈ，ｓ）、３．６　（２Ｈ，ｓ）、２．１融点７８−８０’　。

ＮＭＲｏＨ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　７．４　６．６５　（７Ｈ，ｍ）　。

３．６５　（２Ｈ，ｓ）、２．　１　（３Ｈ，ｓ）。

（ｈ）４−　（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニルプロパ３．５５　（２Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，−ｓ）。

（ｉ）４−（４−クロロフェニルチオ）フェニルプロパン−２−オン。

（ｊ）４−（４−トリフルオロメトキンフェノキン少フェニルプロパン−２−オン。

融点５７−５８°。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣＩ　３　）　７．４　６．８５　（８Ｈ，ｍ）　−３、７（２Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｋ）４−　（３−トリフルオロメトキンフェノキシ）フェニルプロパン−２− オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　７．３−６．７　（８Ｈ，ｍ）　。

３、　６　（２Ｈ，ｓ）、　２．　１　（３Ｈ，ｓ）。

合成３４−（４−クロロフェニル）フェニルプロパン−２−オン攪拌した４−ブロモ−４′　−クロロビフェニル（１６ｇ；Ｆ、Ｒ，ＳｈａｗおよびＥ、ＥＴｕｒｎｅｄ、Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、２８５　ｆ１９３２））、酢酸イソプロペニル（９ｇ）およびツクロロビス（トリー０−トリルホスフィン）パラジウム（０，４７ｇ）の乾燥トルエン（３０ｍｌ）溶液へ、窒素下でトリブチルチンメト牛シト（２５，９ｍｌ　；アルドリッチ）を加えた。混合物を１００°で５時間攪拌加熱し、冷却し、溶媒を減圧下にエバポレートした。残ｌ査をソリカケルカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロへ牛サン、次いてエーテルで溶出した。生成した結晶をクロロヘキサンから再結晶して、表題化合物（１０ｇ）をｉすた。

融点７９−８１°。

以下の化合物を、合成３て説明した一般的な手順によって適切な臭素誘導体から合成した。

（ａ）４−ビフェニルプロパン−２−オン。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣｌ２　）７．７　７　（９Ｈ，ｍ）、３６５　（２Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）、（４−ブロモビフェニル−アルドリッチから）。

（ｂ）４°　−フルオロ−４−ビフェニルプロパン−２−オン。

融点６８−７０’　。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　７．８−７．７．０　（８Ｈ，ｍ）、３．７６　（２Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，５）（Ｆ、Ｒ，５ｈａｖおよびＥ、Ｅ、Ｔｕ「ｎｅｄ、Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、２８５　（１９３２）の手順に従って、４°　−フルオロビフェニルを臭素化することによって合成した４−ブロモ −４°　−フルオロビフェニルから）。

（ｃ）　３−　（４−’ｙロロフエノキシ）フェニルプロパン−２−オン。

（ｄ）４−　（５４リフルオロメチルピリジ−２イルオキシ）フェニルプロパン −２−オン。

融点５８−６１°。

Ｎ　Ｍ　Ｒδ［１（ＣＤＣｌ２）　（４−ブロモフェノールのナトリウム塩と２ −クロロ−５−トリフルオロメチルビリジンとの反応によって合成された２−（４−ブロモフェノキン）−５−トリフルオロメチルピリドンから）。

（ｅ）４−　（４−クロロフェニルスルホニル）フェニルプロパン−２−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＢ　（ＣＤＣｌ２）８．１−７．　１　（８Ｈ，ｍ）　。

３．７’２　（２Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，５）（４−ブロモ−４′−クロロ／フェニルスルホンから、Ｌ、ＧＧｒｒｎｔ＋およびＥ、Ｅ、Ｔｕｒｎｅｄ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５０９１９２８）。

（ｆ）４−　＜４−クロロフェナシル）フェニルプロパン−２−オン。

融点９８−１００゜（４−ブロモ−４゛　−クロロベンゾフェノンから、Ｌ、Ｇ、Ｇｒ。

ＶｅｌおよびＥ、Ｅ、　Ｔｕｒｎｅｒ、　Ｊ、　Ｃｈｔｍ、ＳＯＣ，、５０９，１９２８）。

（ｇ）４−　（４−クロロヘンシル）フェニルプロパン−２−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ＣＤＣＩ３　）　７．３　６．８　（８Ｈ，ｍ）　。

３．７６　（２Ｈ，ｓ）、３．５　（２Ｈ，ｓ）、１゜９８　（３Ｈ，５）（Ｇ、　Ｗ、　Ｇｒ１ｂｂｌｓ、　Ｗ、１．　ＫｅｌｌＴ　およびＳ、　Ｅ、　Ｅｍｅｒ７．５ｙｎｌｈｓｋｉｓ、　７６３．　１９７８．の手法に従って、４ −ブロモ−４′　−クロロベンゾフェノンと水素化ホウ素ナトリウムをトリフルオロ酢酸中で還元することによって合成した４−ブロモ−（４−クロロフェニル）メチルベンゼン、融点５８〜５９″から）。

（ｈ）４−　（４−クロロジフルオロベンジル）フェニルプロパン−２−オン。

出点９０−９３’。

Ｎ　Ｍ　Ｒδ［１＜ＣＤＣＩ３）　７．８−６．８５　（８Ｈ，ｍ）　。

３、　７５　（２Ｈ，ｓ）、２．　１５　（３Ｈ，ｓ）。

４−ブロモ−（４−クロロフェニル）ジフルオロメチルベンン、融点５５−５７ °から（１１，ＶａｌｒおよびＷ、Ｄ、　ＭａＢｒ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、１４０７．　１９８１の手法に従って、４−ブロモ−４゛−クロロヘンゾフエノンから合成した）。

（ｉ）　３−’１０ロー４−（４−１０ロフエノキシ）フェニルプロパン−２− オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．５　６．８５　（８Ｈ，ｍ）　。

３．７　（２Ｈ，ｓ）、２．２４　（３Ｈ，５）（４−アミノ−２，４′　−ジクロロフェニルエーテルから合成された４−ブロモ−２，４′　−ジクロロジフェニルエーテルから）。

合成４４−ブロモ−４゛　−トリフルオロメチルジフェニルエーテル４−ブロモフェノール（８６，５ｇ）のＤＭＦ　（１，２５リツトル）溶液へ、ｔ−ブトキシカリウム（５６ｇ）および４−クロロベンシトリフリオライド（９０ｇ；アルドリッチ）を加えた。混合物を１６０’で３日攪拌加熱し、冷却し、水冷した水にあけ、トルエン（３Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。

有機層を合わせ、２Ｎ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、オイルを得た。蒸留によって、表題化合物（１３３，６ｇ）を得た。

沸点−９４−９６’　１０．１５ｍｍ０合成５４−（４−トリフルオロメチルフェノキン）フェニルプロパン−２−オンＤＭＦ　（１リツトル）の４−ブロモ−４″　−トリフルオロメチルジフェニルエーテル（５３，９ｇ）ｆｆｉｌｌ拌溶液へ、ヨウ化第−銅Ｃ３２，４ｇ）およびカリウムアセチルアセトネート０，５水和物（１２５ｇ；アルドリッチ）を加えた。混合物を１００°で２４時間攪拌加熱し、冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５０ｍ　ｌ）と１時間攪拌して、トルエン（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。

抽出液を合わせ、水、１Ｍ塩酸および飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮し、暗褐色のオイルを得た。ｌ：１エーテル／ヘキサンで粉末にし、次いでヘキサンから再結晶して無色の結晶として表題化合物（３２，１ｇ）を得た。

融点８８−９０°。

Ｎｍｒδ１１（ＣＤＣ１３）　６’、　５−７．８　（８Ｈ，ｍ）　、　３゜６２　（２Ｈ，ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）。

ｔ＋ａｎｔ　−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）酢酸（９，９６ｇ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、激しく攪拌した粉末状の水素化リチウム＜０．５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）懸濁液へ１０分かけて加えた。混合物を２．５時間還流し、水で冷却して、メチルリチウムのエーテル溶Ｍ（６３ｍｌ：１゜６Ｍ溶液）を３０分かけて加えた。次に、混合物を室温で２時間攪拌し、濃塩酸（１３，５ｍ１）と水（２００ｍｌ）の混合物にあけた。有機層を分離し、残部をエーテルで抽出した。抽出液を合わせ、炭酸大トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。蒸留によって表題化合物（７，７ｇ）を得た。

沸点９０−１００’　１０．３ｍｍ。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣｌ２）２．２８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、２．１２　（３Ｈ，ｓ）、１．８５−１．６５（６Ｈ，ｍ）、１．０５−０．８５　（４Ｈ，ｍ）。

０、　８５　（９Ｈ，ｓ）。

代盛ヱ乾燥エーテル（２５０ｍｌ）の＋＋ｉｎ＋　−（４（４−クロロフェニル）シクロヘキサン）カルボン酸（４７，７４ｇ）の攪拌した懸濁液へ、窒素下で、ボラン−メチルスルフィト錯体（８ｍｌ；約１０Ｍ溶液−アルドリッチ）を滴下した。

３０分後、混合物を加熱還流し、更にボラン−メチルスルフィド錯体（１６ｍ　ｌ）を加えた。１時間後、混合物を室温まで冷却し、メタノール（５００ｍｌ）にあけた。溶媒を減圧下にエバポレートし、残渣を再度メタノール（１００ｍｌ）で処理し、次いで減圧下に濃縮し、ｔｒａｍｓ　−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（４４ｇ）、Ｍ点６０−６３”　、を得た。このアルコールの一部（４１ｇ）を４８％臭化水素酸（６１ｇ）および濃硫酸（２０ｇ）へ加えた。混合物を１４０’で５．５時間攪拌加熱し、冷却し、氷で冷やした水にあけた。結晶を濾過し、エーテルに溶解し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下にエバポレートし、褐色のオイルを得た。冷へ牛サンで粉末にし、ｔｒａｍｓ　−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メチルプロミド（４４ｇ）、融点３６−３８°、を得た。エーテル（７０ｍ　ｌ　）中のマグネシウムの削りくず（３３，０６ｇ）へ、窒素下で、ヨウ素の結晶を加え、次いで臭化物（１９，７ｇ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を更に３０分間還流下で加熱し、室温に冷却した。次にこれを激しく攪拌したエーテル中の無水酢酸に、温度か一７０°を越えＩ工いようにして、−７８゜で滴下した。混合物を一７８°で史に１時間攪拌し、次にＯｏまて温め、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）にあけた。混合物を３０分攪拌し、次に有機層を分離し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮し、白色固体を１４だ。このものをヘキサンから再結晶し、表題化合物（９゜３ｇ）を得た。

融点５８−６０°、ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）７．３−７．０　（４Ｈ，ｍ）　。

２、　５５−２．　３　（ＩＨ，ｍ）　、２．４−２．　３（２Ｈ，ｍ）　、２．　１５　（３Ｈ，ｓ）　、２−１．　７５　（５Ｈ，ｍ）　１．　６−１．４５　（２Ｈ，ｍ）　、１゜２５−１．０　（２Ｈ，ｍ）。

４−（４−クロロフェノキン）フェニルプロパン−２−オン（２６ｇ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶液を、ポリリン酸（２００ｇ）および無水酢酸（１００ｍｌ）の激しく攪拌した混合物へ５分かけて８０°で加えた。３０分攪拌した後、混合物を水（１リツトル）にあけ、トルエン（２Ｘ　５００ｍ１）で抽出した。抽出液を合わせ、水、次いで飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして、オイルを得た。エーテルで粉末にし、黄色の固体をＩＬ）た。

これを四塩化炭素から再結晶し、表題化合物（］、４４．６４ｇを得た。

融点、１５０−１５２°。

ＮＭＲδＨ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　６．　９５　７．　４　（８ｆ（、ｍ）　。

６．２　（ＩＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２．２（３Ｈ，ｓ）。

以下の化合物を、合成３て説明した一般的な手順によって適切な置換ケトンから合成した。

（ａ）３−オクチル−２，６−ジメチルピランー４−オン。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣｌ　３　）　５．９５　（Ｌ　Ｈ，ｓ）　、　２．２５　（３Ｈ，ｓ）　、２．　２　（３Ｈ，ｓ）　、２．４−１゜９　（２Ｈ，ｍ）　、１．　６−０．　８　（１５Ｈ，ｍ）（２−ウンデカノン−アルトリ・ノチから）。

（ｂ）３−シクロへキシル−２，６−ジメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣＩ３　）　５．９５　（ＩＨ，ｓ）　、　２．３（３Ｈ，ｓ）、２．１５　（３Ｈ，ｓ）、２−０．９（ＩＩＨ，ｍ）（シクロヘキシルアセトンから一ランカスター合成）。

（Ｃ）３−シクロヘキシルメチルー２．６−シメチルピランー４−オン。

（ｄ）　３−Ｒａｎｔ　−（４−ｔ−プチルシクロヘキシル）−２゜６−シメチルピランー４−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲａＨ（ＣＤＣ１３）　５．９　（ＬＨ，ｓ）　、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．　１５　（３Ｈ，ｓ）、０．８５Ｃ９Ｈ，ｓ）、２．　７−０．８　（ＩＯＨ，ｍ）。

（ｅ）　３−１ｒｚｏ＋　−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）− ２，６−シメチルピランー４−オン。

融点１４８−１５０°。

Ｎ　Ｍ　ＲａＨ（ＣＤＣＩ３　）　７．３　７．１　（４Ｈ，ｍ）　。

６．０　（ＩＨ，ｓ）、２．８−２．５　（２Ｈ，ｍ）。

２．４−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、２．３２　（３Ｈ。

ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）、２−１．８５　（２Ｈ。

ｍ）、１．７−１．３５　（４Ｈ，ｍ）。

（ｆ）２．６−シメチルー３−フェニルピラン−４−オン。

融点７０−７５゜（Ｒ，Ｌ、Ｌｅｌｓｉｎｇｓｒおよび１、Ｄ、Ｊｘｍｉ＋ｏｎ、１．　ＯＢ、　Ｃｈｒｍ、、１９３．　１９６１によって以前に報告されている）。

（ｇ）３−　（４−クロロフェニル）−２，’６−シメチルピランー４−オン。

融点９３−９５°。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．４−６．９　（４Ｈ，ｍ）　。

６．１　（ＩＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２．２（３Ｈ，ｓ）。

（ｈ）３−　（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

融点１３２−１３６°。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣ１３）７．４８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、７．　３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　］、５Ｈｚ）、７゜０８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．　１．　５Ｈｚ）、６．　１９　ＣＩＨ，ｓ）、２．　２８　（３Ｈ，ｓ）、２．２（３Ｈ，ｓ）　。

（ｉ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲａＨ（ＣＤＣ１３）　７．４５　（ＩＨ，ｍ）　、　７．３−７．０　（２Ｂ、ｍ）、６．１５　（ＩＨ，ｓ）、２゜３　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

Ｎ）３−（４−）リフルオロメチルフェニル）　−２，６−ジメチルピランー４ −オン。

融点１２０−１２３°。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤ　Ｃ１３）　７．　６８　（２Ｈ，ｍ）、７．　３８　（２Ｈ，ｍ）、６．２２　（ＩＨ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）。

（ｋ）３−　（４−フルオロフェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

融点１１６−１１８’。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ　３　）　７．３−、７．０　（４Ｈ，ｍ）　。

６、　２　（ＩＨ，ｓ）　、２．２８　（３Ｈ，ｓ）。

（＋）３−　（４−メトキンフェニル）　−２，６−シメチルピランー４−オン。

一点９７−９９°。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ　３　）　７．０５　（４Ｈ，ｍ）　、　６．　１８　（ＬＨ，ｓ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．　１５　Ｃ３Ｈ，ｓ）。

（ｍ）　３−　（４−（３−クロロフェノキン）フェニル）−２゜６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．３５　６．７５　（８Ｈ，ｍ）、６．１５　（ＩＨ，ｓ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）。

２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｎ）３−　（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−２，６ −シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．４５　６．８５　（８Ｈ，ｍ）、６．１５　（ＩＨ，ｓ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）。

２．１５　（３Ｈ，ｓ）。

（ｏ）　３−　（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤ　Ｃ１３）　７．３−７．　１　（２Ｈ，ｍ）　。

７．１−６．９　（６Ｈ，ｍ）、６．２　（ＬＨ，ｓ）。

２．２８　（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｐ）３−　（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤ　Ｃ１３）　７．２　６．６　（８Ｈ，ｍ）　。

６．１　（ＩＨ，ｓ）、３．８　（３Ｈ，ｓ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｑ）２．６−シメチルー３−（４−（４−メチルチオフェノキシ）フェニル）ピラン−４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．３５−７．　１　（４Ｈ，ｍ）　。

７．１−６．９　（４Ｈ，ｍ）、６．２　（ＬＨ，ｓ）。

２．４８　（３Ｈ，ｓ）、２．　２８　（３Ｈ，ｓ）、２゜２　（３Ｈ，ｓ）　。

（ｒ）　３−　（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．５５−６．８　（７Ｈ，ｍ）　。

６．２５　（ＬＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２゜２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｓ）３−　（４−（３，５−ジクロロフェノキン）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

（ｔ）３−　（４−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．５５−６．６　（７Ｈ，ｍ）　。

６．１５　（ＬＨ，ｓ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）、２゜２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｕ）　３−　（４−（４−クロロフェニルチオ）フェニル）６．２　（ＬＨ，ｓ）、２．２４　（３Ｈ，ｓ）、２゜融点１８８−１９０’。

５　（３Ｈ，ｓ）。

（Ｗ）３−　（４’　〜フルオロー４−ビフェニル）　−２，６７，４−７，２５（４Ｈ，ｍ）、６．２２　（ＩＨ。

ｓ）、２．　３　Ｃ３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｘ）　３−　（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２゜６−シメチルピランー４−オン。

融点１１４−１１６’ ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭＳ　Ｏ）　７．４５　７．２　（３Ｈ，ｍ）７．１−６．８　（５Ｈ，ｍ）、６．２　（ＬＨ，ｓ）。

２．２８　（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｙ）　３−　（４−（５−トリフルオロメチルピリジ−２イルオキシ）フェニル）　−２，６−シメチルビランー４−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ＣＤＣ１３）　８．４５　（ＩＨ，ｓ）　、　７．９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、７．２５　（４Ｈ，ｍ）。

７．０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）、６．２　（ＬＨ。

ｓ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）、２．２４　（３Ｈ，５）（ａ　ｉ）　３−　（４−（４−クロロフェニルスルホニル）フェニル）−２，６−シメチルビランー４−オン。

融点１８３−１８５＠ｓ）、２．　３　Ｃ３Ｈ，ｓ）、２．　１８　Ｃ３Ｈ，ｓ）。

（ｂ　ｉ）　３−　（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２，６−ノメチルビランー４−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ＣＤＣＩ３　）　７．９−７．７５　（４Ｈ，ｍ）　。

７．５−７．３５　（４Ｈ，ｍ）、６．２５　（ＬＨ。

ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｃ　ｉ）　３−　（４−（４−クロロベンジル）フェニル）−２゜６−シメチルピランー４−オン。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣｌ　３　）　７．３−６．９　（８Ｈ，ｍ）　。

６．１　（ＬＨ，ｓ）、３．９　（２Ｈ，ｓ）、２．２（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

（ｄ　ｉ）　３−　（４−（４−クロロジフルオロベンジル）フェニル）−２，６−シメチルビランー４−オン。

Ｎ　ＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．９５　７．２５　（８Ｈ，ｍ）６．２５　（ＬＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２゜２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｅｉ）３−（３−りｏロー４−（４−りａａミツエノキシフェニル）−２，６ −ジメチルピラン−４−オン。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣ１３）　７．４−７．２５　（３Ｈ，ｍ）　。

７．１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１．７Ｈｚ）、７．０２−６．９　（３Ｈ，ｓ）、６．２　（ＩＨ，ｓ）、２゜３　（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

（ｆｉ）３−Ｃ４’−クロロ−４−ビフェニルイル）−２゜６−ジメチルピラン −４−オン。

融点１５１−１５３°。

（ｇｉ）３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２゜６−シメチルビランー４−オン。

ｉ点１０４−１０５’。

ＮＭＲδＨ（ＣＤ　Ｃ１３）　６．９５−７．８　（８Ｈ，ｍ）　。

６．２　（ＬＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２．２（３Ｈ，ｓ）。

（ｈ　ｉ）　３−　（４−（３−（トリフルオロメトキシフェノキン）フェニル）　−２，６−シメチルビランー４−オン。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ＣＤＣＩ　３　）　７．３　６．７　（８Ｈ，ｍ）　。

６．２　（ＬＨ，ｓ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）２．６−シメチルー３−（２−ピリジル）ピラン−６，９（３Ｈ，ｍ）、６．１　（ＩＨ，ｓ）、２゜２２　（３Ｈ，ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）。

１−（４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル〕プロパンー２−オン（５４゜５ｇ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶液を、ポリリン酸（２００ｇ）および無水酢酸（１００ｍｌ）の激しく攪拌した混合物へ５分かけて８０°で加えた。３０分攪拌した後、混合物を水（１リツトル）にあけた。溶液を３０分攪拌し、次いでトルエン（３Ｘ５００ｍ　ｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、水、次いで飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、オイルを１すだ。エーテルで粉末にし、黄色の固体として表題化合物！　１８．２０ｇ）を得た。

融点、８６−７°。

ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤ　Ｃ１３）　６．９５−７．８　（８Ｈ，ｍ）　。

ポリリン酸（６０ｇ）および無水酢酸（２６ｍｌ）の激しく攪拌した混合物へ９０°で、４−（４−トリフルオロメトキンフェノキシ）フェニルプロパン−２− オン（９，３ｇ）の無水酢酸（３０ｍ　ｌ）溶液を１５分かけて加えた。混合物を９０°て更に３０分攪拌し、混合物を水（１リツトル）にあけ、トルエン（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、水、次いて飽和重曹水て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、オイルを得た。このものを、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン、次いて１：１９　メタノール／ジクロロメタンで溶出し、オイルとして表題化合物（４，１ｇ）をｉ）た。

ＮＭＲδＨ（ＣＤＣＩ３　）　６．９　７．４　（８Ｈ，ｍ）　。

６．１６　（ＬＨ，ｓ）、２．２４　（３Ｈ，ｓ）、２゜１６　（３Ｈ，ｓ）。

合成１１２．６−シメチルー３−　（４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェニル）ビラン−４−オン２．６−シメチルー３−　（４−（４〜メチルチオフエノキシ）フェニル）ピラン−４−オン（６，２２ｇ）の攪拌した酢酸（７０ｍｌ）溶液へ、室温で過酸化水＊（１５ｍｌ；３０％ｖ／ｖ）を加えた。３６時間後、混合物を水にあけ、ジクロロメタン（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水、飽和重曹水、および亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、白色固体を得た。アセトンから再結晶し、表題化合物（３，３９ｇ）を得た。

融点１７０−１７３’ ＮＭＲ６Ｈ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．９５−７．８５　（２Ｈ。

ｍ）、７．３５−７．２　（２Ｈ，ｍ）、７．２−７゜０５　（４Ｈ，ｍ）、３．０５　（３Ｈ，ｓ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）。

合成１２これは、２−メチルピリジン、ブチルリチウム、およびＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドから、Ｒ，Ｃａ５ｓｉｌｙ、Ｌ、Ｔ丁ａｙＩｏｒおよびＪ、　Ｆ、　Ｗｏｌｆｅ、　Ｊ、　Ｏｔｇ、Ｃｂｅｍ、、　４３［１１１，２２８６，（１９８６１の手法に従って合成した。

例１３−　（４−（４−クロロフェノキン）フェニル）−２，６−ジメチルピラン− ４−オン（Ｌｏｇ）を０．８８０アンモニア水（２００ｍｌ）と１５００でステンレス鋼オートクレーブで１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を１１！過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、ＤＭＦから再結晶して表題化合物（６，６ｇ）を得た。

融点２７１−２７３°。

ＮＭＲδＨ（ｄ　、ｓ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　７．４２　（２Ｈ，ｍ）　、７゜１８　（２Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１　（４Ｈ，ｍ）。

５．９５　（ＬＨ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

例２３−ブロモ−５−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−　（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン（６，５ｇ）の攪拌した酢酸（５０ｍｌ）溶液へ、臭素（１，２ｍ　ｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。３時間後、混合物を１％亜硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）にあけた。

白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）から再結晶して、表題化合物（６，６ｇ）を得た。

融点３０６−３０８゜ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤｌｖｌＳＯ）　１１．　３　（ＬＨ，ｂ　ｒ、ｓ）　。

７．４２　（２Ｈ，ｍ）、７．　２　（２Ｈ，ｍ）、６゜９５−７．　１２　Ｃ４Ｈ，ｍ）、２．４２　（３Ｈ，ｓ）２、　１　（３Ｈ，Ｓ）　。

ニル）−２，６−ツメチルピリジンー４（ＩＨ）−τン３−　（４−（４−クロロフェノキン）フェニル）−２，６−ツメチルビリジンー４（ＩＨ）−オン（０，８ｇ）の攪拌した酢酸（１０ｍｌ）溶液へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（０，３９ｇ）を加えた。混合物を１００’で３０分加熱し、室温まで冷却し、結晶を濾過して、減圧下で乾燥して、表題化合物（０，３３ｇ）を得た。

融点３４０−３４３゜ＮｔｖＩＲ６Ｈ（ｄ６ＤＭＳＯ）１１．３　（ＬＨ，ｂ　ｒ、ｓ）。

７．４２　（２Ｈ，ｍ）、７．２　（２Ｈ，ｍ）、６゜９５−７．　１２　（４Ｈ，ｍ）　、２．４　（３Ｈ，ｓ）　。

２、　１　（３Ｈ，ｓ）。

例４ル）−２，６−／メチルビランー４−オン（２−４ｇ）を０゜８８０アンモニア水（３０ｍ　ｌ）と１５０”でステンレス鋼オートクレーブで１８時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、Ｄ〜ＩＦから再結晶して表題化合物＜ｉ、　４ｇ）を細かい無色の結晶として１すた。

融点２５８−２６０’　。

Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ｄｓ　ＤＭＳ　Ｏ）　７．７０　（２Ｈ，ｄ　ｄ、Ｊ５．０．５Ｈｚ）、７．Ｏ−７，３（６Ｈ，ｍ）。

５、　９７　（ＬＨ，ｓ）　、２．　２　（３Ｈ，ｓ）　、２゜１　（３Ｈ，ｓ）。

例５３−ブロモ−５−（４−（４−）リフルオロメチルフェノキン）フェニル）−２，６−ツメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン３−　（４−（４−トリフルオロメチルフェノキンル）−２．６−ツメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン（４。

１２ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）の攪拌した懸濁液へ、室温でＮ−プロモスクシンイミド（２．　２　５　ｇ＞を加えた。

２時間後、混合物を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄し、減圧下に乾燥した。

ＤＭＦから再結晶し、表題化合物（２。

１８ｇ）を得た。

融点３０４−３０５” Ｎ　Ｍ　ＲδＨ　（ｄ６ＤＭＳ　Ｏ）　７．　７　０　（２Ｈ，　ｄ　ｄ，　Ｊ５、０．５Ｈｚ）、７．０−７．３　（６Ｈ，ｍ）。

２、４２　（３Ｈ．　ｓ）、２．　１　（３Ｈ，　ｓ）。

これは、３−　（４’−クロロ−４−ビフェニル）−２，６−ノメチルビランー４−オンから例１と同様の方法で合成した。

融点＞３５０’　（分解）ＮＭＲ　６Ｈ　（ｄ　ｂ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　７．　５　５　７．　７　５　（４　Ｈ。

ｍ）、７．４５−７．５５　（２Ｈ，ｍ）、７．２−７．３　（２Ｈ，ｍ）、５．９５　−（ＬＨ，ｓ）。

２、２　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

例７３−ブロモ−５−（Ｃ−クロロ−４−ビフェニル）−２、６−ツメチルピリジンー４（ＬＨ）−オンこれは、３−　（４’　−クロロ−４−ビフェニル）　−２．　６−ツメチルピリジンー４（ＩＨ）−オンから例２と同様の方法で合成した。

融点３００°　（分解）Ｎ　ｋｌ　ＲδＨ　（ｄ６Ｄ〜ＩＳＯ）　７．　６−７、　８　（４Ｈ，　ｍ）　。

７、４５−７．５５　（、２Ｈ，ｍ）、７．２２−７。

３５　（２Ｈ，ｍ）、２．４　（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。

例８これは、３−（４’　−クロロ−４−ビフェニル）　−２．　６−７メチルビリンンー４（ＬＨ）−オンから例３と同様の方法で合成した。

融点〉３５０°　（分解）ＮＭＲδＨ　（ｄ６ＤＭ．ＳＯ）　７．　６−７、８　（４Ｈ，　ｍ）　。

７、　４５−７．　５５　（２Ｈ，　ｍ）　、７．　２２−７。

例９５−ヨード−２．６−シメチルー３−オクチルビリニン−４　（ＬＨ）−オン２、６−シメチルー３−オクチルピリニン−４ＣＩＨ）−オン（１．１７ｇ）とヨウ素（０．　６　３　ｇ）の攪拌したエタノール（１　５ｍ　ｌ）溶液へ、７０″でヨウ素酸（０．２２ｇ）の水（１ｍｌ）溶液を滴下した。３０分後、混合物を放冷し、数滴の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え過剰のヨウ素を除去した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、ＤＭＦから再結晶し、表題化合物（０．　９　３　ｇ）を得た。

融点２２４−２２６’ Ｎ　Ｐｖｌ　ＲδＨ　（　ｄ　６ＨＭ　Ｓ　Ｏ）　２．　４　２　（３　Ｈ，ｍ）　、２−３−２．　５　（２Ｈ，　ｍ）　、２．　２　（３Ｈ，　ｓ）　。

１、　１−１、４５　（１２Ｈ，ｍ）、０．　８５　（３Ｈ，ｔ）　。

５−ヨード−２，６−ノメチルー３−オクチルピリニン＝４（ＩＨ）−オン（０，５４ｇ）とシアン化第−銅（０，４ｇ）の混合物をペンタン−１−オール中で１２時間攪拌還流した。冷却後、溶媒を減圧下にエバポレートし、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１：１９メタノール／ジクロロメタンで溶出して表題化合物（０，１１ｇ）を１与た。

融点２０５−２０６゜ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）　１１．７　（ＬＨ，ｂ　ｒ、　ｓ）　。

２、　３８　（３Ｈ，ｍ）　、２．　２−２．　５　（２Ｈ。

ｍ）　、２．　２５　（３Ｈ，ｓ）　、１．　１−１．４５（１２Ｈ，ｍ）、０．８５　（３Ｈ，ｔ）。

３−（４−クロロフェニル）−２，６−シメチルビランー４−オン（２，２７ｇ）をメチルアミンのエタノール溶液（３５ｍｌ；３３％ｗ／ｖ）と１５０°でオートクレーブ中て１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、エーテルで粉末にし、ｔ！、過して表題化合物（１，２ｇ）を尚だ。

融点２２１−２２２’ ＮＭＲ６Ｈ（ｄ６ＤＭＳＯ）７．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、７．１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）、６．１（ＬＨ，ｓ）、３．５　（３Ｈ，ｓ）、２．３２　（３Ｈ，ｓ）、２．１５　（３Ｈ，ｓ）。

３−（４−クロロフェニル）−１，２，６−ドリメチルビリジンー４−オン（０，５ｇ）の攪拌した酢酸（５ｍｌ）溶液へ、臭素（０，１ｍ１）の酢酸（１ｍｌ）溶液を滴下した。

５分後、混合物を水にあけた。固体を濾過し、水で洗浄し、エタノール（１０ｍｌ）から再結晶して、所望の化合物（０゜２５ｇ）を得た。

融点２６４−２６６’ ＮＭＲｏＨ（ＣＤＣ１３）７．３−７．４　（２Ｈ，ｍ）。

７．０５−７．２　（２Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１２　（４Ｈ，ｍ）　、３．　６５　（３Ｈ，ｓ）　、２．　７（３Ｈ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）。

エニル）−２，６−ツメチルビリジンー４　（ＩＨ）−オン３−　（４−（４− トリフルオロメトキシフェノキン）フェニル）−２，６−シメチルビランー４− オン（４，１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、０．８８０アンモニア（３５ｍｌ）と１５０°でステンレス鋼オートクレーブで２４時間加熱した。冷却後、結晶性沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下に乾燥して表題化合物（２，７８ｇ）を得た。

融点２４４−２４８” ＮＭＲｏ　Ｈ（ｄ６ＤＭＳ　Ｏ）　１１．１　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ、　ｓ　）７．４　（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３　（４Ｈ，ｍ）。

７．０２　（２Ｈ，ｍ）、５．９５　（ＬＨ，ｓ）、２゜２　（３Ｈ，ｓ）、２．０８　（３Ｈ，ｓ）。

これは、例５と同様の方法で３−　（４−（４−１リフルオロメトキシフエノキン）フェニル）−２，６−ツメチルピリジンー４（ＩＨ）−オンから合成した。

融点２８４−２８６” ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）、７．３−７．４５　（２Ｈ。

ｍ）　、７．　１−７．　３　（４Ｈ，ｍ）　、７−７、　１（２Ｈ，ｍ）、２．４５　（３Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）　。

匹よ二３−クロロ−５−Ｃ４−（４−トリフルオロメトキンフェノキシ）フェニル）− ２，６−ツメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン３−　（４−（４−トリフルオロメトキシフェノキン）フェニル）　−２，６− ツメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン（０゜３７ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０，１６ｇ）の混合物をクロロホルム中、室温で３日間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＤＭＦから再結晶して、表題化合物（０，１ｇ）を得た。

融点２９８−３０２＠ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）　、　７．３５−７．５　（２Ｈ。

ｍ）、７．１−７．３　（４Ｈ，ｍ）、７−７．１（２Ｈ，ｍ）、２．３８　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

例１６３−ブロモ−２，゛６−シメチルー５−　（４−（４−メチルスルフィニルフェノキン）フェニル）ピリジン−４−オン２．６−シメチルー３−　（４−（４− メチルチオフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−オン（１ｇ）の攪拌した酢酸（１０ｍｌ）へ、臭素（０，３４ｍ１）の酢酸（５ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後、数滴の亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、過剰の臭素を放電した。次に、混合物を水にあけ、沈殿物を濾過し、乾燥し、ＤＭＦから再結晶して表題化合物（０，５７ｇ）を得た。

融点２６２−３６３゜ＮνｆＲδＨ（ｄ６ＤＭＳＯ）、７．８−７．６５　（２Ｈ。

ｍ）　、７．　３−７．　１５．（４Ｈ，ｍ）　、７．、１５−７．０５　（２Ｈ，ｍ）、２．７５　（３Ｈ，ｓ）、２゜４　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

以下の化合物は、Ｒが水素であり、ＲおよびＲ４が両方ともメチル基であり、モしてＲ５が水素であるものを例１と類似の方法で合成し１残りの化合物は、ｆＩ７２および３と類似の方法で合成した。

′ＭＲ’　Ｒ２Ｈ，ｐ、１０Ｃｆｉ　ＲＩ　Ｒ２Ｍ、ｐ、、００皿　Ｒ１Ｒ２呻・／ＱＣｆ！ｉ　Ｒ’　Ｒ２Ｈ，ρ、１０Ｃ飢旦旦これは、３−　（４−（３−トリフルオロメトキシフェノキン）フェニル）−２，６−シメチルピランー４−オンから例１３と同様の方法で合成した。

融点２４４−２４６’ Ｎ　Ｍ　ＲδＨ（ｄ６　ＤＭＳＯ）１１．１　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

７．５　（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．０　（７Ｈ，ｍ）５．９５　（ＬＨ，ｓ）、２．２　（３Ｈ，ｓ）、２゜０８　（３Ｈ，ｓ）。

これは、３−　（４−（３−）リフルオロメトキシフェノキン）フェニル）−２，６−ツメチルピリジンー４　（ＬＨ）−オンから例５と同様の方法で合成した。

融点２７４−２７７゜Ｎ　Ｐｖ１ＲδＨ（ｄ６　ＤＭＳＯ）７．６−７．４５　（ＬＨ，ｍ）７．３− ７．０　（７Ｈ，ｍ）、２．４５　（３Ｈ，ｓ）２．１　（３Ｈ，ｓ）。

３−クロロ−５−（４−（３，ｈリフルオロメトキンフ３−　（４−（３−トリフルオロメトキンフェノキン）フェニル）−２，６−ツメチルビリジンー４（ＬＨ）−オン（１ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０，４３ｇ）の混合物をクロロホルム（３０ｍｌ）中で攪拌し、５時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、ＤＭＦから再結晶して表題化合物（０，２３ｇ）を得た。

融点２４９−２５３゜ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭＳ○）１１．６　（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）。

７、　６−７、　５　（ＬＨ，ｍ）、７．　３−７．　０５（７Ｈ，ｍ）、２．４　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ。

Ｓ）。

３−ブロモ−２，６−シメチルー４−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］ピリジン３−ブロモ−５−（４−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル）− ２，６−ツメチルピリジンー４（ＬＨ）−オン（１，５ｇ）、炭酸カリウム（０，３３ｇ）　、およびヨウ化メチル（２ｍｌ）の混合物をＤＭＦ　（２５ｍｌ）中、室温で２４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエバボレートした。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、９９：１ンクロロメタン・メタノールで溶出し表題化合物（０，４ｇ）を得た。

融点３９−４１゜ＮＭＲδＨ（ＣＤＣＩ３　）７．３−７．０　（８Ｈ，ｍ）。

３、　７　（３Ｈ，ｓ）　、２．　７　（３Ｈ，ｓ）　、２．　３（３Ｈ，ｓ）。

３−クロロ−５−（４−（４−トリフルオロメトキンフェノキン）フェニル）− ２，６−ツメチルヒ“リジン−４（ＩＨ）−オン（０，４１ｇ）の攪拌した乾燥Ｄ　ＰｗＩ　Ｆ懸濁液へ、窒素下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物の０．０５ｇ）をＬ度に全部加えた。３０分間室温で攪拌した後、塩化アセチル（０，１４ｍ１）を加えた。混合物を更に２時間室温で攪拌し、水冷水にあけ、エーテルで抽出し、水および飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エバポレートしてオイルを得た。これをヘキサンで粉末にし、表題化合物（０，２ｇ）を１岑た。

融点７８−８０゜ＮＭＲ６Ｈ（ＣＤＣＩ３　）７．３−７．０　（８Ｈ，ｍ）。

２．６８　（３Ｈ，ｓ）、２．３５　Ｃ３Ｈ，ｓ）、２゜０５　Ｃ３Ｈ，ｓ）　。

３−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２，６−シメチルピランー４ −オン（１，０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，０６ｇ）　、酢酸ナトリウム（１，２５ｇ）および水（５ｍｌ）の混合物をエタノール（１０ｍｌ）中還流下で３日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ＤＭＦから再結晶し、表題化合物（０，２ｇ）を得た。

融点２Ｂ２−２３６’ ＮＭＲδＨ（ｄ６ＤＭｓｏ）７．５−７．４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　８Ｈｚ）、７．３−７．２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ）、７．１５−７．０　（４Ｈ，ｍ）、６．７５（ＬＨ，ｓ）、２．３５　（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。

ドロキシ−２，６−ジメチルビリンンー４−オン（０，５ｇ）の攪拌した酢酸（１０ｍ　ｌ）溶液へ、臭素（０，０８ｍ１）の酢酸（１ｍｌ）溶液を滴下した。

１．５時間後、数滴の亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、過剰の臭素を放電した。

混合物を水で希釈し、沈殿物をｉ！！、遇し、水で洗浄し、乾燥し、ＤＭＦから再結晶して、表題化合物（０，３２ｇ）を得た。

融点２４６−２５０°。

ＮＭＲδＨ（ｄ６　ＤＭＳＯ）７．５−７．４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　８Ｈｚ）、７．２５−７．１５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．１５−７．０　（４Ｈ，ｍ）、２．６　（３Ｈ，ｓ）、２．１　（３Ｈ，ｓ）。

３−ブロモ−５−（４−（４−トリフルオロメトキンフェノキン）フェニル）　 −２，６−ツメチルピリジンー４（ＩＨ）−オン（４，４４ｇ）の攪拌した乾燥ＤＭＦ懸濁液へ、窒素下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物の０．３９ｇ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後、ジエチルクロロホスフェート（２，１ｍ１）を滴下した。混合物を４８時間室温で攪拌し、次いで濾過した。濾液をトルエン（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウムで洗浄し、゛硫酸マグネシウムて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルてカラムクロマトグラフィーにか（ブ、１：４酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出し、表題化合物（１，２２ｇ）を得た。

融点８０−８１’ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣＨ）７．３’３−７．０　（８Ｈ，ｍ）。

４−３．　８　Ｃ４Ｈ，ｍ）　、２．　７　Ｃ３Ｈ，ｓ）　、２゜２５　（３Ｈ，ｓ）　、１．　２５−１．　１５　（６Ｈ，２ｘｔ）。

薬学的処方以下の例では、本発明に従って採用され得る薬学的処方を例示する。

式（Ｉ）の化合物　９．５重量部ジメチルスルホキシド　１９．０重墓部ソルビタンモノオレエート　４．５重量部トウモロコシ油　６７．０重量部１００．０Ｂ、注射可能な溶液式（１）の化合物　５　重量部Ｎ−メチルーピロリドン　４８．３重鰍部ツウィーン８０　２　重足部スパン８０　４．７重Ｍ部ミグリオール８１２　４０　重Ｍ部Ｃ１錠剤式（１）の化合物　２５．　０ｔｎｇラクトースＢＰ　４８．５ｍｇ微結晶性セルロースＢＰ　１０．０ｍｇ（「アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ｐＨ１０１Ｊ　）低置換ヒドロキシプロピル　１０．０ｍｇセルロースＢＰ（“Ｌ［ＩＰＣＬｉｔ−１１”　）ナトリウム澱粉グリコレート　３．　Ｏｍｇ（「エキスプロータブ（ＥｘｐｌｏｌａｂｌＪ　）ポビドンＢＰ（“Ｋ３０°）　玉　ＯＩＩ１ｇステアリン酸マグネシウムＢＰ　０．　５ｍｇ１００．０ｍｇＤ、経口懸濁液式（１）の化合物　５０　ｍｇアビセルＲＣ５９１７５ｍｇスクロースンロソブ　３．　５ｍｌメチルヒトヒトシベンゾエート　５　ｍｇ谷色剤　０．０１％ｗ／ｖサクランボ風味　０．　１％ｖ／ｖツウィーン８０　’　０．　２％ｖ／ｖ式（Ｉ）の化合物　１００ｍｇポリビニルピロリドンＣＰＶＰ）　１７１Ｊｍｇツウイン８０　０．２ｈ／ｖメチルヒドロキシベンゾエート　０．１％Ｖ／Ｖ注射用水　３ｏ＋ｌにＦ、カプセル式（１）の化合物　１００　ｍｇ澱粉１５００　１５０　ｏ＋ｇステアリン酸マグネシウム　２．　５ｍｇ硬カプセルに詰めた試験化合物のｉｎ　ｖ山ｏ活性は、ｄｅｓｉｇｒｄｉｎｓら（１９７９年）の半自動化微量希釈法を修正して用いることによって決定した。初期の希釈は、乾燥エタノールに溶解した化合物の１００分の１の分子ｊｉ（ｍｇで）から調製され、最初の１：１００希釈をエタノールで行ない、次の希釈を１ｏ％ｖ／ｖのヒト結漿を添加したＲＰＭＩ　１６４０培地で行なった。段階的な１；２薬物希釈を、マイクロダイリュータ−を用いて、マイクロタイトレーンラントレー中で調製し、各々の希釈は３倍に調節した。これへ、ｌＯ％Ｙ／マのヒト結漿を補充したＲＰＭ　Ｉ　１６４０培地と、新鮮で感染されたＡ型のＲｈ　（Ｒｂｒ＋ｕ＋　ｐｏｓｉ＋１マｅ）陽性ヒト赤血球を加え、３％のへマドクリット値を有する０、２５−０．５％の寄生虫感染血を１７た。［３Ｈ］−ヒポキサンチンを添加し、１２．５−１６μＣ１／１の最終濃度の培養物を得た。プレートを密封し、５％ｏ２　；３％Ｃ○インキュベーターで培養した。試験を、Ｄ！ｓｉ１＋ｄｉａｓら（１９７９年）によって示されたようにして完了した。データーを表１Ｐｌｓｓｍｏｄｉｕｍ　ＩｔｌＣｉｐｘｕｍに対する１Ｉｌｙｉｌｏｒｏ活性化合物の例の番号　ＩＣ（μＭ）　試験数２、マウスのＰ、７ｏｓｌｉｉに対するｉａ　ｙｉｙｏ活性１ｎマｉｖｏ活性は、ＣＤＩマウスにおいて１１当たり３× １０６の寄生虫感染赤血球によるＰ、ｙｏｅ１口のＹＭ株の感染および４日間で与えられた７経ロ投与を含む、修正された４日間の抑制試験を用いて決定した。

薬物は、細かい粒子懸濁液を形成するために、無菌のスチールボールを用いて０．２５％のセラフール中で一晩ボールミリングすることによって製剤化された。

全必要量が試験の初めに製剤化され、この後、４０で保存された。５日月の朝に、足面のスミア標本を各々のマウスから：Ａ製し、寄生虫感染血をカウントし、対象動物と表２ＰＹｏｅｌｉｉに対するマウス４日間の抑制試験化合物の例の番号　Ｅ　Ｄ　５ｏ　（ａｔ／ｋｔ　）　試験数５　０．２６　（２７８０，６（９１２１６，４（１）１４　０．３４　（１）１５　（Ｃ１９’（１）要約書式（１）の化合物、およびこれらの塩およびこれらの他の生理学的官能性誘導体。

Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ−を表わし、Ｒ−は、６から１０個の環原子を有し、且つ少なくとも１つの芳香族環を含有する、任意に置換した炭素環基；○、Ｎ、およびＳから選択された１から４個のへテロ原子を含Ｇする５から１０個の環原子を有し、且つ少なくとも１つの芳香環を含有する、任意に置換した複Ｔ：環基、または任伍に置換しるいはハロゲン原子、または】から３個のハロゲン原子によって任意に置換されたＣ　アルキル基を表わし、Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル基、またはヒトＯキシ、カルホキ／、アミノ、モノ− あるいはジー（Ｃ，−４）アルキルアミノで場合によって置換されたＣ１−６アルキル息を表わす。この化合物は、例えば、マラリア、コクシジウム症およびＰｎｒｕ＋ｔ＋ｏＣｙｓｌ補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年９月１４日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）の化合物、またはこれらの塩あるいはこれらの他の生理学的官能性誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１は、水素原子あるいはハロゲン原子、またはシアノ基を表わし、Ｒ２は、６から１０個の環原子を有し、且つ少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環基；またはＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０個の環原子を有し、且つ少なくとも１つの芳香族環を含有する複素環を表わす。前記炭素原基および複素環基は任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、ハロＣ１−４アルキルによって任意に置換されたピリジル、ハロＣ１−４アルキルによって任意に置換されたピリジルオキシによって置換されるか、または該炭素環基Ｒ２あるいは複素環基Ｒ２は任意に、基▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸは−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ２Ｏ−、 −ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２−、または−ＣＹＺ（ＣＨ２）ｐ、−（ＣＨ２）ｐＣＹＺを表わすか、または、Ｘはフェニル基に結合した単結合である；ＹおよびＺは、独立に水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルを表わす；Ｒ６はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシあるいはハロ−（Ｃ１−４）アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキルを表わす；ｎはゼロまたは１から５の整数である；ｍはゼロ、１または２である；ｐはゼロまたは１である；によって置換されており；また、該炭素環基Ｒ２または複素環基Ｒ２は任意に、更にハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから選択される１または２個の置換基によって置換されている；或いは、Ｒ２は任意に、Ｃ３−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル− Ｃ１−６アルキル基であって、該シクロアルキル基またはシクロアルキル部分が任意にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルによって置換されるか、またはそれ自身が上述した（Ｒ６）ｎによって任意に置換され得るフェニル基によって置換されたものを表わし、或いは、Ｒ２は任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシによって、または上述した炭素環基あるいは複素環基によって置換されたＣ１−１０アルキル基を表わし；Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子若しくはハロゲン原子、または任意に１から３個のハロゲン原子によって置換されたＣ１−６アルキル基を表わし：Ｒ５は、水素原子、水酸基、または任意に水酸基、カルボキシ、アミノ、モノ− あるいはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノによって置換されたＣ１−６アルキル基を表わす。
２．式（ＩＢ）の、請求の範囲第１項に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以前に定義したとおりであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基；基ＯＣ（Ｏ）Ｒ８（ここでＲ８はＣ１−６アルキル基を表わす）；または、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）（ここでＲ９およびＲ１０は、同じでも異なっていてもよく、それぞれが水素、Ｃ１−６アルキル基を表わす）を表わす。
３．請求の範囲第１項および請求の範囲第２項に記載の化合物であって、Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子である化合物。
４．請求の範囲第１項から請求の範囲第３項に記載の化合物であって、Ｒ２が任意に、Ｃ１−６アルキル基、またはそれ自身が任意にハロゲンで置換されたフェニル基によって置換されたＣ３−６シクロアルキル基；または、Ｒ２が、１または２個のハロゲン原子によって、またはＣ１−４アルコキシ基、ハロＣ１−４アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニル基、フェニルチオ基、ベンジル基、α，α−ジフルオロベンジル基、ベンゾイル基あるいはピリジルオキシ基によって置換されている芳香族炭素環基であって、上述の置換基において、フェニル基あるいはピリジル基、またはフェニル部分あるいはピリジル部分が、ハロ；ハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロＣ１−４アルコキシ；またはＳ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル（ここでｍはゼロ、１、または２である）から選択される１または２個の置換基で任意に置換され得る化合物。
５．請求の範囲第１項から請求の範囲第３項に記載の化合物であって、Ｒ２が任意に、フェニル、ピリジル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルスルホニル、フェニルチオ、またはベンゾイルによって置換された芳香族炭素環基であり、上述の置換基において、フェニル基あるいはフェニル部分、またはピリジル基が更に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−あるいはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１ −４アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１− ４）アルコキシまたはＳ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキル（ここでｍはゼロ、１、または２である）によって任意に置換され得る化合物。
６．請求の範囲第１項から請求の範囲第５項のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ４が、各々Ｃ１−６アルキル基を表わす化合物。
７．請求の範囲第１項から請求の範囲第６項のいずれかに記載の化合物であって、Ｒ５が水素原子である化合物。
８．式（ＩＣ）の、請求の範囲１に記載の化合物あるいは生理学的に許容な塩、またはこれらの他の生理学的官能性誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）ここでＲ１は、ハロゲン原子を表わす。Ｒ３およびＲ４は、同じでも異なっていてもよく、それぞれＣ１−４アルキル基を表わす。Ｒ５は、水素原子を表わす。Ｘは、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＣＨ２Ｏ− 、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２−、ＣＹＺ（ＣＨ２）ｐ、または−（ＣＨ２）ｐＣＹＺを表わすか、またはＸは、フェニル基に結合した単結合である。ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルを表わす。Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、または−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−４アルキルを表わす。ｎはゼロ、または１から５の整数である。ｍはゼロ、１または２である。ｐはゼロまたは１である。
９．３−ブロモ−５−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン３−クロロ−５−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２，６−ジメチルビリジン−４（１Ｈ）−オン３−ブロモ− ５−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン３−ブロモ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］− ２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン３−クロロ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］− ２，６−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン３−ブロモ−２，６−ジメチル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン３−クロロ−２，６−ジメチル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン３−クロロ−２，６−ジメチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン３−ブロモ−２，６−ジメチル−５−［４−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］ピリジン−４（１Ｈ）−オン４−アセトキシ−３−クロロ−２，６−ジメチル−５−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］ピリジンから選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
１０．請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物と共に、薬学的または獣医学的に許容なそれらの担体を含有する治療製剤。
１１．追加の治療薬を含む請求の範囲第１０項に記載の治療製剤。
１２．請求の範囲第１１項に記載の治療製剤であって、追加の治療薬が、ヒドロキシナフトキノンである治療製剤。
１３．単位投与形態の、請求の範囲第１０項から第１２項のいずれかに記載の治療製剤。
１４．請求の範囲第１０項から第１３項のいずれかに記載の治療製剤を製造するための方法であって、請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物およびそれらの薬学的あるいは獣医学的に許容な担体、並びに場合に応じて追加の治療薬とを混ぜること具備した製造方法。
１５．寄生性の感染を治療および／または予防するための方法であって、前記感染にかかった動物または前記感染に敏感な動物に、請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物の効果的な量を投与することを具備した方法。
１６．治療に使用するための請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物。
１７．寄生性感染の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物の使用。
１８．請求の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の化合物を合成するための方法であって、（Ａ）Ｒ１が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物とアンモニアまたはこれの誘導体との反応で合成すること、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（Ｂ）Ｒ１がハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物とハロゲン化試薬との反応で合成すること、（Ｃ）Ｒ１がシアノ基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１がヨウ素である式（Ｉ）の化合物と金属ニトリルとの反応で合成すること、（Ｄ）式（ＩＢ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物とアルキル化剤、アシル化剤、リン酸化剤との反応で合成すること、続いて、必要かまたは所望の場合に、塩を形成することを具備する方法。
１９．式ＩＩの新規な中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義した通りである。