PT97002A - Processo para a prparacao de derivados de 4-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a prparacao de derivados de 4-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT97002A
PT97002A PT97002A PT9700291A PT97002A PT 97002 A PT97002 A PT 97002A PT 97002 A PT97002 A PT 97002A PT 9700291 A PT9700291 A PT 9700291A PT 97002 A PT97002 A PT 97002A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
PT97002A
Other languages
English (en)
Inventor
John Frederick Batchelor
Clive Leonard Yeates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PT97002A publication Critical patent/PT97002A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrição referente à patente de invenção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Unicom House, 160 Euston Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inventores: John Frederick Batche-lor e Clive Leonard Yeates, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 4-PIRIDONA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
Descrição A presente invenção refere-se a compostos heterocí-clicos e à sua utilização em quimioterapia. Mais especificamen-te, a presente invenção refere-se a determinados derivados de ^-piridona, a processos para a sua preparação, ás suas formulações farmacêuticas e à sua utilização na quimioterapia de determinadas infecções parasíticas.
Um grupo de derivados de 3,5-di-halo-2,6-di-alquil-4--piridinol (a forma tautomérica de 4-piridonas) está descrito na patente Norte Americana n^ 3206358 como possuindo actividade anti-cocidal. 0 pedido de patente Europeu n^ 123239 descreve combinações dos derivados de 4-piridol atrás referidos com naftoqui-nonas anti-protozoárias, por exemplo, naftoquinonas anti-malá-ria, numa proporção potenciadora.
As infecções protozoárias parasíticas são responsá-• veis por uma vasta variedade de doenças de importância médica e 1
veterinária, incluindo malária no homem e várias cocidíoses em passaros, peixes e mamíferos. Muitas doenças são um perigo para a vida do hospedeiro e originam perdas económicas consideráveis na criação de animais. Os protozoários parasitas incluem a Api-complexa, tais como, as espécies de Eimeria, Theileria, Babesia Crysptosporidium, Toxoplasma, e Plasmodium; e a Mastigophora, tais como, as espécies de Leishmania. Outros organismos parasitas de importância crescente é o Pneumocystis carinii, que pode originar uma pneumonia muitas vezes fatal em hospedeiros imuno--deficientes ou imuno-comprometidos, incluindo os infectados com HIV. A classificação deste organismo não é clara e existe ainda incerteza se é um protozoário ou um fungo.
Descrobriu-se, agora, uma nova classe de derivados de 4-piridona que apresenta actividade contra os protozoários, em particular, contra o parasita da malária Plasmodium falciparum, e espécies de Eimeria, assim como, contra o organismo parasita Pneumocystis carinii.
Assim, num primeiro aspecto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
em que representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo ciano; R^ representa um grupo carbocíclico possuindo de 6 a 10 átomos no anel e contendo, pelo menos, um anel aromático; ou um grupo heterocíclico possuindo de 5 a 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de 0, N e S, e contendo pelo menos um anel aromático, sendo os referidos car-bocíclicos e heterocíclicos, opcionalmente, substituídos por - 2 -
um substituinte seleccionado de halogéneo, ciano, nitro, a-mino, mono ou di-alquil-CC.j-C^-amino, alquilo(C1 -C^), halo--alquiloíC^-C^), alcoxi(Ci-Cij), alquil(C^-C^)-sulfonilo, al-quil(C,|-C^)-tio, alcano(Ci-C5)-ilo, piridino, opcionalmente, substituído por halo-alquilo(C^-C^), piridiloxi opcionalmente substituído por halo-alquilo(C^-C^) ou o grupo R^ carbo-cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído por um grupo
(X)--O —
em que X representa -0-, -C-, S(0)m, -CHgO- -OCH2-, -CH^SCCOm, -S(0)mCH2“, CYZ(CH2)p} ou -(CH2)-pCYZ, ou X representa uma ligação simples dos grupos fenilo; Y e Z representam, independentemente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo(C1-Cit); representa halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di--alquil(C^_C^)-amino, alquil(C<|-C4) , halo-alquilo(C-|-C^) , alcoxi(C^-C^) ou halo-alcoxiíC^-C^) , ou S(0)m-alquilo(C-|-Cit) n representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5; m representa 0, 1 ou 2; e p representa 0 ou 1; sendo 0 grupo R2 carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído, ainda, por um ou dois substituintes selecciona-dos de halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di-alquil--(C^C^)-amino, alquilo(C.|-Ci|) , halo-alquilo(C-|-Ci|) , alcoxi-(C^-C^) e alquil(C-|-C^)-tio; 2 ou R representa um grupo ciclo-alquilo(Cg-Cg) ou um grupo ci-clo-alquiHC^-C^-alquiloíC^-Cg) , em que 0 grupo ou radical cicloalquilo é, opcionalmente, substituído por alquilo(C^- 3
-Cg), ciclo-alquiloCC^-Cg) ou por um grupo fenilo que pode ser opcionalmente substituído por (R^)n como definido ante-riormente;
O ou R representa um grupo alquilo(C^-C^Q) , opcionalmente, substituído por hidroxi ou alcoxi(C^-Cg), ou por um grupo carbo-cíclico ou heterocíclico como definido anteriormente; o li RJ e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam, individualmente, um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo(C^-Cg) ou halogéneo, um grupo alquilo(C^-Cg) opc:L onalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo(C^-Cg), opcionalmente, substituído por hidroxi carboxi, amino ou mono ou di-alquil(-C^)-amina, e seus sais e outros derivados fisiológicamente funcionais.
Nas definições anteriores, halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos e radicais alquilo incluem cadeias lineares e ramificadas. Um grupo carbocíclico pode ser, por exemplo, fenilo, naftilo ou tetra-hidro-naftilo. Um grupo heterocíclico pode ser, por exemplo, furilo, tienilo ou piridi-lo. Os substituintes preferidos num grupo R carbocíclico aromático ou heterocíclico incluem fenilo, piridilo, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di-alquil-(C^-C^)-amina, alquil--(C^-C^)-halo-alquilo(Ci-Ci|) , alcoxi(Ci-Cij) , fenoxi , alquil--(C-j-C^-sulfonilo, alquil-(C-|-Ci|)-tio , alcano( C-|-Cg)-ilo, fe-nil-sulfonilo, fenil-tio e benzoílo, em que um grupo ou radical fenilo ou um grupo piridilo nos substituintes atrás referidos podem ser ainda, opcionalmente, substituídos por halogéneo, ciano, nitro, amino, mono ou di-alquilo-(C^-C^)-amino, alquilo-(C^-Cjj), halo-alquiloíC.j-C^) , alcoxiCC^-C^), halo-alcoxiíC^-C^) ou -S(0)m- alquilo(C^-C^), em que m representa 0, 1 ou 2. Um substituinte halo-alquilo(C^-C^) presente no grupo R^ suporta, de preferência, de 1 a 3 átomos de halogéneo, por exemplo, flúor, cloro ou bromo. Ê de notar que os compostos de fórmula (I) em que R^ • representa hidrogénio podem existir numa forma tautomérica, co-. mo um piridinol de fórmula (IA) - 4 -
R3 e tais formas tautoméricas estão incluídas na presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) que contêm uma função ácida podem formar sais com bases e os compostos que contêm um grupo alcalino (por exemplo, um grupo amino alcalino) podem formar sais com ácidos. Os sais de bases adequados incluem sais de bases inorgânicas, tais como, sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio) e sais de metais alcalino terrosos (por exemplo cálcio); sais de bases orgânicas, por exemplo, fe-nil-etil-benzilamina, di-benzil-etileno-di-amina, etanol-amina e di-etanol-amina; e sais amino-ácidos, por exemplo, lisina e arginina. Os sais de adição adequados incluem os formados a partir de ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, perclórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, benzóico, glutâmico, oxálico, aspártico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleíco, oxalo-acético, isetiónico, esteárico, ftáli-co, metano-sulfónico, o-tolueno-sulfónico, benzeno-sulfónico, lactibiónico e glucurónico. Mais preferivelmente, os sais são fisiológicamente aceitáveis.
Os derivados fisiológicamente funcionais de fórmula (I) são derivados que são convertidos in vivo pelo hospedeiro ou pelo parasita num composto de fórmula (I). Tais derivados incluem ésteres e éteres que se podem formar, por exemplo, com a forma piridinol tautomérica (IA). Um éster pode formar-se, por exemplo, com ácido alcanóico, por exemplo, um ácido alca-nóico (C^-Cg) ou com ácido fosfórico. Os éteres adequados incluem éteres de alquilo(C^-Cg).
Assim, os derivados fisiológicamente funcionais de acordo com esta invenção incluem os de fórmula (IB): 5 OR7
1 p Q li 7 em que R , R , R3 e R são como definidos anteriormente e R' Ο Λ representa um grupo alquilo(C^-C^); um grupo 0C(0)R em que R° representa um grupo alquilo(C^-Cg), um grupo -0P(0)(OR^)(OR10), em que R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, individualmente, hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg). De preferência, cada um de R7, R^, R^ e R^ representa um grupo alquilo(C^-C^), por exemplo, metilo ou etilo.
Nos compostos de fórmula (I), (IA) e (IB), R^ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, tais como, cloro ou bromo. Mais preferivelmente, R^ representa um átomo de halogéneo. R representa, de preferencia, um grupo ciclo-alquilo(C^-C^), opcionalmente, substituído, especialmente, um grupo ciclo--hexilo, opcionalmente, substituído, ou um grupo carbocícli-co aromático, opcionalmente, substituído como atrás definido, especialmente um grupo fenilo opcionalmente substituído. Um grupo ciclo-alquilotC^-Cg) substituído, tal como, ciclo--hexilo é, de preferência, substituído por um grupo alquilo-(C^-Cg), por exemplo, t-butilo ou por um grupo fenilo, que pode ser opcionalmente substituído como anteriormente definido, com vantagem, por halogéneo. Mais preferivelmente, um grupo R^ ciclo-hexilo é substituído na posição 4 relativamente ao anel de piridona. 0 substituinte fenilo é, de preferência, substituído na posição 3 ou 4 relativamente ao a-nel de ciclo-hexilo, com vantagem, por um átomo de halogéneo, tal como, cloro. Quando R2 é um grupo carbocíclico aromático substituído, tal como, fenilo este é, de preferência, substituído por 1 ou 2 átomos de halogéneo, ou por um grupo alcoxKC^-C^), halo-alquilo(C^-C^), fenilo, fenoxi, fenil- 6
-sulfonilo, fenilo-tio, benzilo, ^fcf-di-fluoro-benzilo, ben-zoílo ou piridiloxi, em que um grupo ou radical fenilo ou piridilo nos substituintes atrás referidos pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de halo, por exemplo, flúor, cloro ou bromo; halo, alquilo-(C^-C^), por exemplo, tri-fluoro-metilo; alcoxi(C^-C^), por exemplo, metoxi; halo-alcoxKC-j-C^), por exemplo, tri-fluor--metoxi; ou S(0)m-alquilo(C^-C^) em que m representa 0, 1 ou 2, por exemplo, metil-tio, metil-sulfonilo ou metil-sulfoni-lo. •3 il R e R representam, de preferencia mdividualmente, um grupo alquilo(C^-Cg) , especialmente, um grupo alquilo(C-|-C]j) , tal como, metilo ou etilo. R^ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio.
Um grupo de compostos particularmente preferido dentro da fórmula geral (I) é o de fórmula (IC):
em que representa um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo ; o li RJ e R que podem ser iguais ou diferentes representam, mdivi-dualmente, um grupo alquilo(C^-C^); R^ representa um átomo de hidrogénio; X representa -0-, -(!-, S(0)m, -Ct^O-, OCH2-, -CH S(0)m, -S(0)mCH2, CYZ(CH2)p ou -(CH2)pCYZ, ou X representa uma ligação simples de ligação aos grupos fenilo; - 7 - «tcciuoaau
Y e Z representam independentemente um átomo de hidrogénio, de haloglneo, ou um grupo alquilo(C-j-C^); R° representa halogéneo, ciano, nitro, amina, mono- ou di-al-quil-ÍC.j-C^-amino, alquilo(C^-C^), halo-alquiloíC^-C^), al-coxi(C<|-C^), halo-alcoxiíC^C^); ou -S(0)m- alquiloCC^-C^); n representa 0 ou número inteiro de 1 a 5; m representa 0, 1 ou 2; e p representa 0 ou 1; e os seus sais fisiológicamente aceitáveis e outros derivados fisiológicamente funcionais. 0 grupo X pode ligar-se a cada um dos aneis fenilo em qualquer das posições não substituídas. Da mesma forma os subs-
C tituintes R° podem estar em qualquer outra posição não substituída do anel fenilo. Contudo, X está, de preferência, ligado à posição 4 relativamente ao grupo piridona e, pelo menos, um R^ está na posição 3 ou 4 relativamente a X. Com vantagem, n representa 1 ou 2, mais preferivelmente, 1. X representa, de preferência, -0- -S(0)m, CYZ ou uma ligação simples.
Mais preferivelmente, R° representa um átomo de halogéneo (por exemplo cloro), CF^ ou 0CFg> de preferência, nas posições 3 ou 4 relativamente a X.
Os derivados fisiológicamente funcionais dos compostos (IC) são, de preferência, éteres de alquilo(C^-C^) e ésteres de alquilo(C^-Cg) e de fosfato, como definido para a fórmula (IB) anterior. É de notar que posteriores referências a compostos de fórmula (I) incluem compostos de fórmula (IA), (IB) e (IC), ex-cepto se indicado de outro modo.
Os compostos específicos dentro do âmbito de fórmula (I) incluem: 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)-ona 3-cloro-5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)_ -ona 8
3-[4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4--(1H)-ona 3_(1| ’-cloro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4-( 1H)-ona 3-bromo-5-(4’-cloro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-cloro-5-(4'-cloro-4-bi-fenil-il)-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)--ona 5-iodo-2,6-di-metil-3-octil-piridin-4-(1H)-ona 5-ciano-2,6-di-metil~3-octil-pir*idin-4-(1H)-ona 3-(4-cloro-fenil)-1,2,6-tri-metil-piridin-4-ona 3-bromo-5-cloro-5-(4-eloro-fenil)-1,2,6-tri-metil-piridin-4-ona 3-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4--(1H)-ona 3-bromo-2,6-di-metil-5-(4-(4-metil-sulfinil-fenoxi)fenil)piri-din-4-(1H)-ona 3-bromo-2 ,6-di-metil-5-fenil-piridin-4-(1H)-ona 3-oloro-2,6-di-metil-5-fenil-piridin-4(1H)-ona 2.6- di-metil-3-(4-cloro-fenil)-piridin-4-(1H)-ona 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)-ona 3-cloro-5-(4-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)-ona 3-bromo-5-(4-fluoro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-cloro-5-(4-fluoro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-2,6-di-metil-5-[4-tri-fluoro-metil]fenil]piridin-4(1H)--ona 5-(3,4-di-cl0r,0-fenil)“2,6-di-metil-piridin-4( 1H)-ona 3-bromo-5-(3,4-di-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4 (1H)-ona 3-cloro-5-(3, 4-di-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-(2,4-di-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-(2,4-di-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-(4-metoxi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)-ona 3-(4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-(4-bi-fenil)-5-bromo-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-(4’-fluoro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-(4’-fluoro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-cloro-5-(4’-fluoro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 2.6- di-metil-3-(4-fenoxi-fenil)-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-(4-fenoxi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-[4-(4-fluoro-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)_ 9
ona 2,6-di-metil-3-[4-(3-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]-piridin--4(1H)-ona 3-[4-(4-cloro-fenil-tio-)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-[4-(4-cloro-fenil-tio)fenil]-2,6-di-metil-piridin--4(1H)-ona 3-[4-(4-cloro-fenil-sulfonil)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona 3-bromo-5-[4-(4-cloro-fenil-sulfonil)fenil]-2,6-di-metil-piri-din-4-ona 3-cloro-5-[4-(4-cloro-fenil-sulfonil)fenil]-2,6-di-metil-piri-din-4(1H)-ona 3-(3-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-[3-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona 3-bromo-5-(3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piri-din-4(1H)-ona 3-bromo-5-[4-(4-cloro-benzoíl)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4( 1¾ -ona 3-cloro-5-[4-(4-cloro-benzo£l)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4--(1H)-ona 2,5-di-metil-3-octil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-2,6-di-metil-5-OGtil-piridin-4-(1H)-ona 3-cloro-2,6-di-metil-5-octil-piridin-4-(1H)-ona 3-ciclo-hexil-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-ciclo-hexil-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-ciclo-hexil-metil-2,6-di-metil-piridin-4-(1H)-ona 3-bromo-2,6-di-metil-5-ciclo-hexil-metil-piridin-4(1H)-ona Trans-2,6-di-metil-3-(4-t-butil-ciclo-hexil)piridin-4(1H)-ona trans-3-bromo-2,6-di-metil-5-(4-butil-ciclo-hexil)piridin-4(1H^_ -ona 3[trans-4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil]-2,6-di-metil-piridin--4(1H)-ona 3-bromo-5-[trans-4-(4-cloro-fenil)eiclo-hexil]-2,6-di-metil-pi-ridin-4(1H)-ona trans-3-cloro-5-[4-(4-Gloro-fenil)oiclo-hexil]-2,6-di-metil-pi-ridin-4(1H)-ona 10
3(trans-4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil-metil-2, 6-di-metil-piri-din-4(1H)-ona 3-bromo-1,2,6-tri-metil-5-octil-piridin-4(1H)-ona 3[trans-4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil)-1,2,6-tri-metil-piridin--4-ona 3-(4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,ó-di-metil-piridin-^OHl-ona 3-bromo-5-(4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona 3-cloro-5-(4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona 3- bromo-2, 6-di-met il-4-me toxi-5-[ 4-(4-tri-f luoro-metoxi-f enoxi)_ fenillpiridina 4- acetoxi-3-cloro-2,6-di-metil-5-[4-(4-tri-fluoro-metoxi-feno-xi)fenillpiridina 3-(4-(4-oloro-fenoxi)-1-hidroxi-2,6-di-metil-piridin-4-ona 3-bromo-5-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-1-hidroxi-2,6-di-metil-pi-ridin-4-ona di-etilo-fosfato de 3-bromo-2,6-di-metil-5-[4-(4-tri-fluor-me-toxi-fenoxi)fenil]-4-piridinilo.
Os compostos particularmente preferidos de fórmula (I) incluem: 3-cloro-5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona 3-cloro-5-[4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona 3-bromo-5-[4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 3-bromo-5-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona 3-cloro-5-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona 3-bromo-2,6-di-metil-5-[4-(3-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]-• -piridin-4(1H)-ona; - 11 -
3-cloro-2,6-di-metil-5-[4-(3-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil]--piridin-4(1H)-ona; 3-cloro-2,6-di-metil-5-[4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil]--piridin-4(1H)-ona; 3- bromo-2,6-di-metil-5-[4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil]--piridin-4(1H)-ona; e 4- aceroxi-3-cloro-2,6-di-metil-5-[4-(4-tri-fluoro-metoxi-feno-xi)-fenil]piridina.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I) apresentam boa actividade in vitro contra o parasita da malária humana Plasmodium falciparum, e também apresentam boa actividade em infecçSes experimentais com Plasmodium yoelii em ratos. Verificou-se também que os compostos de fórmula (I) apresentam actividade in vivo em pássaros infectados com Eimeria tenella e Eimeria maxima, que são organismos causadores de cocidioses. Além disso, demonstrou-se a actividade contra uma infecção experimental por P. carinii em ratazanas. Os compostos são, assim adequados para tratamento e/ou profilaxia de infecçSes parasí-ticas, tais como, as causadas por protozoários parasitas, por exemplo, malária e as causadas por P, carinii, em mamiferos, incluindo o homem. > É de notar que a quantidade do composto de fórmula (I) ou o seu sal ou outro derivado fisiologicamente funcional necessária para utilização no tratamento ou profilaxia de in-I fecções parasíticas depende, inter alia, da via de administração, da idade e peso do mamífero (por exemplo o homem) a ser tratado e da natureza e gravidade do estado a tratar. Em geral, uma dose adequada para administração ao homem está compreendida entre 0,1 mg e 200 mg por quilograma de peso do corpo por dia, por exemplo, entre 1 mg/kg e 100 mg/kg, particularmente entre 10 e 40 mg/kg. É de notar que para administração a recém-nascidos podem ser necessárias doses inferiores.
Para tratamento profiláctico, o composto de fórmula (I) ou o seu sal ou outro derivado fisiologicamente funcional pode também ser administrado menos frequentemente, por exemplo, . como uma dose única em dias alternados, uma ou duas vezes por 12 semana, ou uma ou duas vezes por mes. A dosagem para o tratamento profiláctico depende, inter alia, da preferência de administração, e, quando se utiliza uma preparação depósito ou formulação de libertação controlada da velocidade de libertação do ingrediente activo. Assim, para administração, uma vez por semana, uma dose profiláctica adequada está compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg, por exemplo, 0,5 e 50 mg/kg, particularmente, entre 5 e 50 mg/kg. É de notar que as dosagens referidas atrás são calculadas em termos do composto de fórmula (I) per se. A presente invenção proporciona, assim, um método para o tratamento e/ou profilaxia de infecções parasíticas, por exemplo, infecções de protozoários parasitas, tais como, malária ou coccidiose, ou infecções causadas por P. carinii, em mamíferos, por exemplo homens, o qual consiste na administração a um mamífero que sofre ou é susceptível à referida infeeção, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiológicamente aceitável ou um outro seu derivado fisiológicamente funcional.
Proporciona-se também um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou outro derivado fisio-logicamente funcional para utilização em terapia, por exemplo, no tratamento e/ou profilaxia de doenças parasíticas como definidas anteriormente. Esta invenção proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um seu derivado fisiologicamente funcional para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções parasíticas como atrás definidas.
Para utilização de acordo com a presente invenção um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um outro seu derivado fisiologicamente funcional apresenta-se, de preferência, como Cima formulação terapêutica (isto é, farmacêutica ou veterinária).
As formulações terapêuticas incluem o ingrediente activo (isto é, um composto de fórmula (I) ou um sal fisiologicamente aceitável ou outro seu derivado fisiologicamente funcio- 13 -
nal) em conjunto com um ou mais veículos farmacêutica ou vete-rinariamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos. Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da fórmula e não causarem prejuízo ao seu recipiente. A presente invenção proporciona, assim, uma formulação terapêutica que inclui um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um seu derivado fisiologica-mente funcional em conjunto com um veículo farmacêutico ou ve-terinariamente aceitável.
Proporciona-se, também, um método para a preparação de uma formulação terapêutica que consiste em pór em associação um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou o seu derivado fisiologicamente funcional, com um veículo farmacêutico ou veterináriamente aceitável. 0 composto de fórmula (I) ou o seu sal ou outro derivado fisiologicamente funcional pode, convenientemente, apresentar-se como uma formulação terapêutica em formas unitárias de dosagem. Uma formulação de dose unitária conveniente contém 0 ingrediente activo numa quantidade compreendida entre 10 mg e 1 g.
As formulações terapêuticas incluem as adequadas para administração oral, tópica (incluindo dermal, bucal e sub-lin-gual), rectal e parentérica (incluindo subcutânea, intradermal, intramuscular e intravenosa). As formulações podem, quando a-propriado, apresentar-se, convenientemente, em unidades de dosagens discretas e podem preparar-se por qualquer um dos métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de se colocar em associação o composto de fórmula (I) ou o seu sal fisiologicamente aceitável ou um seu outro derivado fisiologicamente funcional com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou os dois e, depois, se necessário, moldagem do produto na formulação desejada.
As formulações terapêuticas adequadas para administração oral em que o veículo é um sólido apresentam-se, mais 14 -
preferivelmente, oomo formulações de dose unitária, tais como, pastilhas grandes, cápsulas, ou pastilhas contendo cada uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo. Uma pastilha pode ser feita por compressão ou moldagem, opiconalmente, com um ou vários ingredientes acessórios. As pastilhas comprimidas podem preparar-se por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo numa forma de fluxo livre, tal como, em pó ou grânulos, opcionalmente, misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente lubrificante, agente tensio-activo ou agente dispersante. As pastilhas moldadas podem ser feitas por moldagem do ingrediente activo com o diluente líquido inerte. As pastilhas podem, opcionalmente, ser revestidas e, se não forem revestidas, podem ser entalhadas. As cápsulas podem preparar-se por enchimento do ingrediente activo, sozinho ou em mistura com um ou mais ingredientes acessórios, em invólucros de cápsulas e depois fazendo a vedação de forma usual. Os comprimidos são análogos a cápsulas em que o ingrediente activo, em conjunto, com qualquer ingrediente acessório é vedado num envolucro de papel de arroz. Um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável ou um outro seu derivado fisiologicamente funcional pode também formular-se como grânulos dispersíveis, que podem, por exemplo, ser suspensos na água antes da administração, ou aspergidos nos alimentos. Os grânulos podem embalar-se, por exemplo, num saco. As formulações adequadas para administração oral em que o veículo é um líquido podem apresentar-se como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso, ou como uma emulsão liquida de óleo em água.
As formulações para administração oral incluem formas de dosagem de libertação controlada, por exemplo, pastilhas em que o ingrediente activo é formulado numa matriz de controlo de libertação apropriada, ou é revestida com uma película de controlo de libertação adequada. Tais formulações podem ser convenientes para utilização profilática.
As formulações terapêuticas adequadas para adminis-• tração rectal em que o veículo é um sólido apresentam-se, de 15 -
preferência, como supositórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comummente utilizados na especialidade. Os supositórios podem ser, convenientemente, formados por mistura do ingrediente activo com o veículo amaciado ou fundido seguido por enchimento e moldagem em moldes.
As formulações terapêuticas adequadas para administração parentérica incluem soluções ou suspensões estéreis do ingrediente activo em veículos aquosos ou oleoginosos. As preparações injectáveis podem adpatar-se para injecção de grandes volumes ou infusão contínua. Tais preparações apresentam-se, convenientemente, em recipientes de dose unitária ou de multi--dose que são vedados depois da introdução da formulação, até serem necessários para utilização. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó, que é constituído com um veículo adequado, tal como, água estéril, livre de pirogénio, antes da utilização.
Os compostos de fórmula (I) ou o seu sal fisiologica-mente aceitável ou um seu derivado fisiologicamente funcional podem também ser formulados como uma preparação de depósito de acção. longa, que se pode administrar por injecção intra-muscu-lar ou por implantação, por exemplo, sub-cutaneamente ou intra--muscularmente. As preparações de depósito podem incluir, por exemplo, materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados, ou resinas permutadoras de iões. Tais formulações de acção longa são particularmente convenientes para utilização profiláctica. É de notar que além dos veículos ingredientes atrás referidos as formulações terapêuticas para as várias vias de administração atrás descritas podem incluir, quando adequado, um ou vários ingredientes veículos adicionais, tais como, dilu-entes, agentes tampão, agentes aromatizantes, ligantes, agentes tensio-activos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo anti-oxidantes) e análogos e substâncias incluídas com o objectivo de tornar a formulação isotónica com o sangue do recipiente pretendido.
Os compostos da presente invenção podem administrar- 16
-se em combinação, ou concorrentemente, com outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes anti-malária, tais, como cloroquina, mefloquina, quinino, artemesinina, halofantrina, pirimetanamina ou hidroxinaftoquinonas, tais como, as descritas no pedido de patente Europeu n2 123238; agentes anti-coccidais, tais como, monensin, halofuginona, arprinocide, amprolio, dini-tolmida, robenidina ou salinomicina; ou antibióticos, tais como, clindamicina, tetraciclina ou doxiciclina. Em particular, verificou-se que os compostos de fórmula (I) potenciam a acti-vidade de hidroxi-naftoquinonas, por exemplo, as descritas no pedido de patente Europeu n^ 123238, tais como, 2-[4-(4-cloro--fenil)-ciclo-hexil]-3-hidroxi-4-naftoquinona, contra P. falci-parum e P. carinii. Num outro seu aspecto, a presente invenção, proporciona composições sinérgicas incluindo um composto de fórmula (I) e uma hidroxi-naftoquinona.
Quando se utilizam os compostos de fórmula (I) em combinação com um segundo agente terapêutico a dose de cada composto varia relativamente à necessária quando se utiliza o composto sozinho. As dosagens apropriadas podem ser fácilmente determinadas pelos especialistas.
As formulações adequadas para utilização veterinária incluem as adaptadas para administração oral, parentérica e intra-rumenal.
As formulações veterinárias adequadas para administração oral incluem remédios líquidos (dosagens líquidas orais) que podem ser soluções ou suspensões, pastilhas, pastilhas grandes, pastas ou preparações para alimentação na forma de pós, grânulos ou pequenas bolas.
Alternativamente, as formulações veterinárias podem adaptar-se para se administrarem parentéricamente, por injecção sub-cutânea, intra-muscular ou intra-venosa de uma solução, suspensão ou solução estéril, por implantação ou como uma injecção intra-mamária em que se introduz uma suspensão ou solução no úbere por intermédio da teta.
Para injecção intra-rumenal, os compostos desta invenção podem ser formulados como soluções ou sólidos ou suspen-
sões em micro-cápsulas. Normalmente as formulações são semelhantes ás preparações líquidas orais ou ás preparações paren-téricas aqui descritas. Tais formulações são injectadas, direc-tamente, no rumen, normalmente através do lado do animal, por exemplo por uma seringa e agulha hipodérmicas ou por intermédio de um dispositivo de injecção automático susceptível de proporcionar doses únicas ou múltiplas.
Para administração veterinária, um composto de fórmula (I) o seu sal ou outro derivado fisiológicamente funcional é, de preferência, formulado com um ou vários veículos veterináriamente aceitáveis.
Para administração oral, os pós finos ou grânulos podem conter agentes de diluição, por exemplo, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, veículos minerais, agentes dis-persantes e/ou tensio-activos, por exemplo, poli-sorbatos, tais como, Tweens ou Spans, e podem apresentar-se como um medicamento líquido, em água ou num xarope, numa massa grande, pasta ou numa preparação para alimentação, em cápsulas ou sacos no estado seco ou numa suspensão não aquosa, ou numa suspensão em água ou xarope. Sempre que desejável ou necessário, podem incluir-se conservantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou emulsionantes. Para utilização oral, uma massa grande pode ser dotada com meios de retenção para inibir a regurgitação, por exemplo, pode ser tornada mais pesada com um material altamente denso, tal como, ferro ou tungsténio ou equivalentes ou pode ser retida pela sua forma, por exemplo, por meio de asas que se libertam depois de administração. As pastilhas grandes podem eonter agentes de desintegração, tais como, amido de milho ou metil-celulose de cálcio ou sódio, hidroxi-propil-butil-celulo-se, gomas vegetais com base em guar, alginatos de sódio ou ami-do-glicolatos de sódio; agentes de granulação ou ligantes, tais como, amido na forma de mucilagem, derivados de amido, tais como "Snow Flake'1, derivados de celulose, tais como, talco, este-arato de cálcio, metil-celulose, gelatina ou poli-vinil-pirro-lidona; e/ou agentes lubrificantes, tais como, estearato de [ magnésio ou ácido esteárico. 18 -
Para administração parentérica, os compostos podem apresentar-se em solunões de injecção estéreis que podem conter agentes anti-oxidantes ou agentes tampão, ou como suspensões injectáveis. Os solventes adequados incluem água, no caso de suspensões, e solventes orgânicos, tais como, di-metil-formami-da, di-metil-acetamida, di-etil-acetamida, lactato de etilo, acato de etilo, sulfóxido de di-metilo, alcoóis, por exemplo, etanol, glicóis, por exemplo, etileno glicol, propileno-glicol, butileno-glicol e hexa-metileno-glicol, poli-etileno-glicóis contendo de 2 a 159 unidades do monómero etileno-glicol e possuindo pesos moleculares médios compreendidos entre aproximada-mente 90 e 7500, glicerina formal, glicofural, glierol, isopro-pil-miristato, N-metil-pírrolidona, 2-pirrolidona-poli-etileno glico-ésteres de álcool tetra-hidrofurílico e di-etileno-glicol e óleos estáveis e neutros, por exemplo, óleo de coco fraccio-nado. As formulações parentéricas podem conter também agentes isotónicos.
Para utilização veterinária pode utilizar-se um composto de fórmula (I) em conjunto com outros agentes terapêuticos utilizados no âmbito da saúde animal, por exemplo, com a-gentes anti-coccidais e/ou anti-teileriais.
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) e seus sais fisiológicamente aceitáveis e outros derivados fisiológicamente funcionais, o qual inclui: (A) para preparar um composto de fórmula (I) em que repre- senta um átomo de hidrogénio, reacção de um composto de fórmula (II) 0
com amónia ou um seu derivado. 19 - (II) (B) para preparar um composto de fórmula (I) em que r1 representa um átomo de halogéneo, reacção de um composto de fórmula (I) em que R^ representa um átomo de hidrogénio com um agente de halogenação; (C) para preparar um composto de fórmula (I) em que R** representa um grupo ciano, reacção de um composto de fórmula (I) em que R^ representa iodo, com um nitrilo de metal; (D) para preparar um composto de fórmula (IB), reacção de um composto de fórmula (I) com um agente de alquilação, de acilação ou de fosforilação. 0 processo (A) pode efectuar-se utilizando um compos-to H2NR:?. Assim, por exemplo, pode utilizar-se amónia aquosa para preparar um composto em que R^ representa um átomo de hi-drogenio. Para preparar um composto em que R3 e diferente de hidrogénio, pode utilizar-se o derivado de alquil-amina, opcionalmente substituída, apropriado, por exemplo, metil-amina ou hidroxil-amina. A reacção pode efectuar-se, convenientemente, a uma temperatura compreendida entre 20° e 175°C. A reacção pode efectuar-se num solvente orgânico miscível em água, por exemplo, um álcool, tal como etanol.
Os agentes de halogenação que se podem utilizar no processo (B) incluem N-halo-succinímida, por exemplo, N-cloro ou N-bromo-succínimida, bromo, pentacloreto de cloreto ou brometo de tionilo ou cloreto de oxalilo. Os solventes que se podem utilizar incluem ácido acético, água e solventes halogena-dos, por exemplo, di-cloro-metano. A reacção pode, convenientemente, efectuar-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C. 0 nitrilo de metal preferido para utilização no processo (C) é cianeto cuproso. A reacção pode efectuar-se num solvente polar, tal como, N,N-di-metil-formamida ou um álcool. Convenientemente a temperatura da reacção está compreendida entre 15 e 200°C. A alquilação de acordo com o processo (D) pode efectuar-se por métodos bem conhecidos na especialidade, utilizando 20
por exemplo, um agente de alquilação, tal como, halogeneto de alquilo ou sulfato de di-alquilo correspondente, por exemplo, iodeto de metilo ou sulfato de di-metilo. A alquilação efectua--se, convenientemente, na presença de uma base, para gerar o piridinol carbanião necessário. As bases que se podem utilizar incluem carbonatos de alcóxidos de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, por exemplo carbonato de potássio ou t-butó-xido de potássio. A acilação ou fosforilação pode efectuar-se utilizando o ácido apropriado ou um agente correspondente de acilação ou fosforilação. Os agentes de acilação que se podem utilizar incluem halogenetos ácidos, por exemplo, cloretos ácidos, por exemplo, cloreto de acetilo, anidridos ácidos; e ésteres activados. Os agentes de fosforilação incluem oxi-halogene-tos de fósforo; éter do ácido fosfórico, por exemplo, o mono-, di-ou tri-alquil(C^-Cg)-fosfato, tal como, di-etil-cloro-fosfa- to; e anidridos de ácido fosfórico. A alquilação, acilação e fosforilação podem, convenientemente, efectuar-se na presença de um solvente, tal como, di-metil-formamida, e a uma temperatura não extrema, por exemplo, compreendida entre 0 e 100°C.
Os compostos de fórmula (II) podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula (III): 8 2 h3c-c-ch2r^ (III) com anidrido ácido de fórmula (IV) 0 0 Ο II II 4 R -C-O-C-R (iv) 0 composto (IV) pode ser um anidrido misto, ou, quan-do R e R são os mesmos, um anidrido simétrico. Alternativamente, para preparar compostos em que r3 e R^ são iguais, pode utilizar-se o ácido correspondente. A reacção efectua-se, de • preferência, na presença de ácido poli-fosfórico, e a uma tem-. peratura elevada, por exemplo, compreendida entre 55 e 120°C. 21
Os oompostos de fórmula (III) podem preparar-se por vários métodos conhecidos na especialidade para a preparação de compostos análogos, métodos que incluem: (i) redução do derivado de nitropropeno correspondente de fórmula (V): no2 h3c-c=chr2 (V) utilizando, por exemplo, o método descrito por F.A. Ramirez and A. Burger (J.Am.Chem.Soc. vol 72, 2781, 1950); (ii) para preparar o composto de fórmula (III) em que R2 é um grupo arilo, reacção com acetil-acetona de potássio na presença de iodeto cuproso, seguida por desacetilação do produto p-dicetona inicial, sob condições alcalinas, de acordo com o esquema de reacção seguinte: 0 R2Br ++KCH(COCH3)2-^· [R2CH(COCH3)2]-^ R2CH2CCH3 (III)
Cul 0H- DMF, Δ (ver S. Sugai, et al., Chem Letts, 597 1982). (iii) ligação catalizada por paládio de um enolato de estanho, gerado, in situ, de acetato de isopropenil e metóxido de tri-n-butil-estanho como apresentado no esquema seguinte: ococh3 0 R2Br + H2C=C-CH3 -£ R2CH2CCH3 (III)
Bu^SnOMe
Pd[(o-tolyl)3P]2Cl2 Toluene, 100°C 22 (ver M. Kosugi et al, Buli Chem Soo. Japan, vol, 57, 242, 1984). (iv) reacção do ácido carboxílico correspondente R2CH2C00H com hidreto de lítio, seguido por metil-lítioj e 2 (v) reacção do brometo R CH2Br com magnésio para formar um reagente de Grignard que, depois, reage com anidrido acético para formar um composto de fórmula (III).
Os compostos de fórmula (V) podem preparar-se por reacção do aldeído correspondente de fórmula (VI): R2CH0 (VI) com nitro-etano.
Esta invenção é, em seguida ilustrada pelos exemplos seguintes não limitantes.
Utilizam-se as abreviaturas seguintes nas preparações e exemplos: DMF - N,N-di-metil-formamida. DMSO - sulfóxido de di-metilo. DME - 1,2-di-metoxi-etano.
Todas as temperaturas são em graus (°C).
Preparação de intermediários Preparação 1 4-(4-oloro-fenoxi)benzaldeído
Adicionou-se 4-cloro-fenol (22,6 g) a uma solução agitada de metóxido de sódio (9,5 g) em metanol (80 ml). Depois de 30 minutos evaporou-se o solvente in vacuo. Removeram-se os vestígios residuais de metanol, por adição de tolueno e evaporação, de novo, in vacuo. Absorveu-se o resíduo em DMF (200 ml) e adicionou-se 4-fluoro-benzaldeído (19,85 g). Agitou-se a mistura e arrefeceu-se a 120°C durante 4 horas, arrefeceu-se, verteu-se em água e extraíu-se com tolueno (2x200 ml). Lavaram-se - 23 -
~ os extractos combinados com água, hidróxido de sódio 2M e solução salina saturada, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se para proporcionar um óleo castanho. A destilação proporcionou o composto em epígrafe (26,03 g), p.e.= 140--50°/0,5mm.
Prepararam-se os compostos seguintes a partir de fe-nóis apropriados, pelo procedimento geral descrito para a preparação 1: (a) 4-(3-cloro-fenoxi)benzaldeído. (b) 4-(3-tri-fluoro-metil-fenoxi)benzaldeído. (c) 4-(4-fluoro-fenoxi)benzaldeído, p.f. 74-77°. (d) 4-(4-metoxi-fenoxi)benzaldeído, p.f. 48-50°. (e) 4-(4-metil-tio-fenoxi)benzaldeído, (f) 4-(3,4-di-cloro-fenoxi)benzaldeído. (g) 4-(3,5-di-cloro-fenoxi)benzaldeído. (h) 4-(2,4-di-cloro-fenoxi)benzaldeído. (i) 4-(4-cloro-fenil-tio)benzaldeído, p.f. 82-84°. (j) 4-(4-tri~fluoro-metoxi)benzaldeído, p.e. 130-135/0,5mm, RMN &H (CDC13) 9,86 (1H, s), 8,0-7,7 (2H, m), 7,5-6,9 (6H, m). (k) 4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)benzaldeído. RMN Sh (CDCl^) 9,9(1H, S); 7,95-7,75 (2H, m); 7,4-6,9 (6H, m).
Preparação 2 4-(4-cloro-fenoxi)fenil-propan-2-ona
Aqueceu-se uma mistura de 4-(4-cloro-fenoxi)benzal-deído (256 g) e butil-amina (239 ml) em tolueno (1 litro), ao refluxo, e removeu-se a água formada através de uma cabeça Dean & Stark. Depois de 2 horas concentrou-se a mistura in vacuo e dissolveu-se o resíduo em ácido acético (750 ml) e nitro-etano * (118,5 ml), aqueceu-se a 100°C durante 2 horas, arrefeceu-se e - 24
verteu-se em água gelada. Filtrou-se o sólido amarelo, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir de etanol (750 ml) para proporcionar 4-(4-cloro-fenoxi)fenil-2-nitropropeno (254,7 g), p.f. 69-71°C. Adicionou-se ácido acético (115 ml), durante 30 minutos, a uma mistura bem agitada, ao refluxo de 4-(4-cloro--fenoxi)fenil-2-nitropropeno (28,9 g), ferro em pó (56 g), água (200 ml) e metanol (150 ml). Depois de 3 horas, arrefeceu-se e fraccionou-se entre água (500 ml) e di-cloro-metano (200 ml). Filtrou-se a fase orgânica, lavou-se com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. A trituração com hexano proporcionou o composto em epígrafe como cristais finos incolores (14,6 g), p.f. 50-52°C.
Prepararam-se os compostos seguintes a partir de aldeído apropriado, pelo procedimento geral descrito para a preparação 2: (a) 4-(3-cloro-fenoxi)fenil-propan-2-ona, RMN Sh (CDCl^) 7,45--6,6 (8H, m), 3,6 (2H, s), 2,1 (3H, s). (b) 4-(3-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN Síl (CDC13) 7,4-6,7 (8H, m), 3,6 (2H, s), 2,1 (3H, s). (c) 4-(4-fluoro-fenoxi)fenilpropan-2-ona, p.f. 51-54°, RMN Sh (CDC13) 7,3-6,7 (7H, m), 3,64 (2H, s), 2,15 (3H, s). (d) 4-(4-metoxi-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN $H (CDCl^) 7,3--6,6 (7H, m), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, s), 2,1 (3H, s). (e) 4-(4-metoxi-tio-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN Sh (CDClg) 7,4-6,7 (8H, m), 3,64 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,15 (3H, s). (f) 4-(3,4-di-cloro-fenoxi)fenilpropan-2-ona, p.f. 78-80°C, RMN 6h (CDC13) 7,4-6,65 (7H, m), 3,65 (2H, s), 2,1 (3H, s). (g) 4-(3,5-di-cloro-fenoxi)fenilpropan-2-ona. (h) 4—(2,4-di-cloro-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN £h (CDC13) 7,3-6,3 (7H, m), 3,55 (2H, s), 2,1 (3H, s). (i) 4-(4-cloro-fenil-tio)fenilpropan-2-ona. - 25 -
(j) 4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenilpropan-2-ona, p.f. 57--58°c, RMN $H (CDC13) 7,4-6,85 (8H, m), 3,7 (2H, s), 2,2 (3H, s). (k) 4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN $H (CDC13) 7,3-6,7 (8H, m); 3,6 (2H, s); 2,1 (3H, s).
Preparação 3 4-(4-cloro-fenilpropan-2-ona A uma solução agitada de 4-bromo-4'-cloro-bi-fenilo ) (16 g; F.R. Shaw and E.E. Turner. J. Chem. Soc., 285 (1932)), acetato de isopropenilo (9 g) e di-cloro-bis(tri-o-tolilo-fos-fina)paládio (0,47 s) em tolueno seco (30 ml), sob atmosfera de azoto, adicionou-se métoxido de tri-butil-estanho (25,9 ml; Aldrich). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 100°C durante 5 horas, arrefeceu-se e evaporou-se o solvente in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica, eluída com ciclo-he-xano e depois éter. Recristalizou-se o sólido resultante a partir de ciclo-hexano para proporcionar o composto em epígrafe (10 g), p.f. 79-81°C.
Prepararam-se os compostos seguintes a partir do derivado de bromo apropriado pelo procedimento geral descrito pa-| ra a preparação 3: (a) 4-bi-fenilpropan-2-ona, RMN £h (CDCl^) 7,7-7 )9H, m), 3,65 (2H, s), 2,1 (3H, s).(de 4-bromo-bi-fenilo - Aldrich). (b) 4’-fluoro-4-bi-fenil-propan-2-ona, p.f. 68-70°C, RMN Se (CDC13) 7,8-7,0 (8H, m), 3,76 (2H, s), 2,2 (3H, s). (De 4-_bromo-4f-fluoro-bi-fenil preparado por bromação de 4r--fluoro-bi-fenilo seguindo o procedimento de F.R. Shaw and E.E. Turner, J. Chem. Soc., 285, 1932). (c) 3-(4-cloro-fenoxi)fenilpropan-2-ona. - 26 - (d) 4-(5-tri-fluormetilpirid-2-iloxi)fenilpropan-2-ona, p.f. 58-6l°C, HMN Sh (CDCl^). (De 2-(4-bromo-fenoxi)-5-tri-flu-oro-metil-piridina, preparada por reacção do sal sódio de 4-bromo-fenol com 2-cloro-5-tri-fluoro-metil-piridina). (e) 4-(4-cloro-fenil-sulfonil)fenilpropan-2-ona, RMN $H (CDCl^) 8,1-7,1 (8H, m), 3,72 (2H, s), 2,1 (3H, s). (De 4-bromo-4'--cloro-di-fenil-sulfona, L.G. Groves and E.E. Turner, J. Chem. Soc., 509, 1928). (f) 4-(4-cloro-fenacil)fenilpropan-2-ona, p.f. 98-100°C. (De 4--bromo-4’-cloro-benzofenona, L.G. Groves and E.E. Turner, J. Chem. Soc., 509, 1928). (g) 4-(4-clorobenzil)fenilpropan-2-ona, RMN £h (CDCl^) 7,3-6,8 (8H, m), 3,76 (2H, s), 3,5 (2H, s), 1,98 (3H,s). (De 4-bro-mo-(4-cloro-fenil)metil-benzeno, p.f. 58-59°C, preparado por redução de 4-bromo-4'-cloro-benzofenona com boro-hidre-to de sódio em ácido tri-fluoro-acético, seguindo o procedimento de Gribble, W.J. Kelly and S.E. Emery, Synthesis, 763, 1978). (h) 4-(4-cloro-di-fluoro-benzil)fenilpropan-2-ona, p.f. 90-93°C, RMN SH (CDC13) 7,8-6,85 (8H, m), 3,75 (2H, s), 2,15 (3H, s). De 4-bromo-(4-cloro-fenil)di-fluoro-metil-benzeno, p.f. 55--57°. (Preparado a partir de 4-bromo-4?-cloro-benzeno seguindo o procedimento de H. Volz and W.D. Mayer, Ann. Chem. 1407, 1981). (i) 3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)fenilpropan-2-ona, RMN 8h (CDCl^) 7,5-6,8 (7H, m), 3,7 (2H, s), 2,24 (3H, s). (De éter 4-bro-mo-2,4’-di-cloro-di-fenílico preparado de éter 4-amino- -2,4’-di-cloro-di-fenil-fenílico).
Preparação 4 Éter 4-bromo-4'-tri-fluoro-metil-di-fenílico A uma solução de 4-bromo-fenol (86,5 g) em DMSO (1,25 - 27 -
litros) adicionou-se t-butóxido de potássio (56 g) e 4-eloro--benzotrifluoreto (90 g; Aldrich). Agitou-se a mistura e aque-ceu-se a 60°C durante 3 dias, arrefeceu-se, verteu-se em água gelada e extraíu-se com tolueno (3x400 ml). Lavaram-se os ex-tractos combinados com hidróxido de sódio 2N e água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se para proporcionar um óleo. A destilação proporcionou o composto em epígrafe (133»6 g), p.e. = 94-96°/0,15mm.
Preparação 5 4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenilpropan-2-ona > A uma solução agitada de éter 4-bromo-4'-tri-fluoro--metil-di-fenílico (53,9 g) em DMF (1 litro) adicionou-se iode-to cuproso (32,4 g) e acetil-acetonato de potássio hemidratado (125 g; Aldrich). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 100°C durante 24 horas, arrefeceu-se, agitou-se com hidróxido de sódio 2M (250 ml) durante 1 hora e extraíu-se com tolueno (2x500 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, ácido clorídrico 1M e bicarbonato de sódio aquoso saturado, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo para proporcionar um óleo castanho escuro. A trituração com 1:1 de éter/hexa-no seguida de recristalização a partir de hexano proporcionou o composto em epígrafe como cristais incolores (32,1 g), p.f. 88--90°C, RMN Sh (CDC13) 6,5-7,8 (8H, m), 3,62 (2H, s), 2,18 (3H, s).
Preparação 6 trans-(4-t-butil-ciclo-hexil)propan-2-ona
Adicionou-se uma solução de ácido trans-(4-t-butil--ciclo-hexil)acético (9,96 g) em DMF seco (30 ml), durante 10 minutos, a uma suspensão vigorosamente agitada de hidreto de lítio em pó (0,5 g) em DME seco (30 ml). Fez-se o refluxo da . mistura durante 2,5 horas, arrefeceu-se em gelo e adicionou-se - 28 - uma solução de metil-lítio em éter (63 ml; solução 1,6M) durante 30 minutos. Agitou-se, depois, a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e verteu-se numa mistura de ácido clorídrico concentrado (13,5 ml) e água (200 ml). Separou-se a fase orgânica e extraíu-se o resíduo com éter. Combinaram-se os ex-tractos, lavaram-se com carbonato de sódio aquoso e solução salina saturada, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo. A destilação proporcionou o composto em epígrafe (7,7 g), p.e. 90-100°/0,3mm, RMN &H (CDClg) 2,28 (2H, d, J 7Hz), 2,12 (3B, s), 1 ,85-1,65 (6H, m), 1,05-0,85 (4H, m), 0,85 (9H, s).
Preparação 7 trans-(4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil)propan-2-ona A uma suspensão agitada de ácido trans-(4-(4-cloro--fenil)ciclo-hexano)carboxílico (47,74 g) em éter seco (250 ml) sob atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, um complexo borano-sulfito de metilo (8 ml; uma solução aproximadamente 10M-Aldrich). Depois de 30 minutos, aqueceu-se a mistura ao refluxo e adicionou-se mais complexo borano-sulfito de metilo (16 ml). Depois de 1 hora arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e verteu-se em metanol (500 ml). Evaporou-se o solvente in vacuo e tratou-se 0 resíduo, de novo, com metanol (100 ml) e, a seguir, concentrou-se in vacuo, para proporcionar trans-(4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil)metanol (44 g), p.f. 60--63°C. Adicionou-se uma porção deste álcool (41 g) a ácido bro-mídrico a 48% (61 g) e ácido sulfúrico concentrado (20 g). Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 140°C durante 5,5 horas, arre-feceu-se e verteu-se em água gelada. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em éter, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. A trituração com hexano frio proporcionou brometo de trans-(4-(4-cloro-fenil)ciclo-hexil)metilo (44 g), p.f. 36-38°C. A magnésio em bocados (33,06 g) em éter seco (70 ml) adicionou- 29 - -se, sob atmosfera de azoto, um oristal de iodo e, em seguida, uma solução de bromo (19,7 g) em éter (20 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 3o minutos, arrefeceu-se à temperatura ambiente e depois adicionou-se, gota a gota, a anidri-do acético em éter seco (70 ml) vigorosamente agitado a -78°C, de tal forma que a temperatura não excedeu -70°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante mais 1 hora e, depois, permitiu-se que aquecesse a 0°C e verteu-se em cloreto de amónio aquoso saturado (200 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e, depois, separou-se a fase orgânica e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo, para proporcionar um sólido branco, que se recristalizou a partir de hexano para proporcionar o composto em epígrafe (9,3 g), p.f. 58-60°, RMN 6h (CDCl^) 7,3-7,0 (4H, m), 2,55-2,3 (1H, m), 2,4-2,3 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2-1,75 (5H, m), 1,6-1,45 (2H, m) , 1,25-1,0 (2H, m).
Preparação 8 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona
Adicionou-se uma solução de 4-(4-cloro-fenoxi)fenil-propan-2-ona (26 g) em anidrido acético (100 ml), durante 5 minutos, a uma mistura vigorosamente agitada, de ácido poli--fosfórico (200 g) e anidrido acético (100 ml) a 80°C. Depois de agitação durante 30 minutos verteu-se a mistura em água (1 litro) e extraíu-se com tolueno (2x500 ml). Lavaram-se os ex-tractos combinados com água e, depois, com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se para proporcionar um óleo. A trituração com éter proporcionou um sólido amarelo, que se recristalizou a partir de tetra-cloreto de carbono para proporcionar o composto em epígrafe (14,64 g), p.f. 150-152°, RMN Sh (CDClg) 6,95-7,4 (8H, m) 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Prepararam-se os compostos seguintes a partir das ce-tonas substituídas apropriadas pelo procedimento geral descrito para a preparação 3: - 30 -
(a) 3-0ctil-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDCl^ 5,95 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,4-1,9 (2H, m), 1,6--0,8 (15H, m). (De 2-undeeanona - Aldrich). (b) 3-Ciclo-hexil-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDCl^) 5,95 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2-0,9 (11H, m). (De ci-clo-hexil-aeetona - Lancaster Synthesis). (c) 3-Ciolo-hexil-metil-2,6-di-metilpiran-4-ona. (d) 3-trans-(4-t-Butil-ciclo-hexil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDClg) 5,9 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,15 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2,7-0,8 (10H, m). (e) 3-trans-(4-(4-Cloro-fenil)ciclo-hexil)-2,6-di-metilpiran-4--ona, p.f. 148-150°, RMN Sh (CDClg) 7,3-7,1 (4H, m), 6,0 (1H, s), 2,8-2,5 (2H, m) , 2,4-2,15 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2-1,85 (2H, m) , 1,7-1,35 (4H, m). (f) 2,6-di-metil-3-fenilpiran-4-ona, p.f. 70-75°. (Anteriormen-te referido por R.L. Letsinger and J.D. Jamison, J. Org. Chera., 193, 1961). (g) 3-(4-Cloro-fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 93-95°, RMN Sh (CDC13) 7,4-6,9 (4H, m), 6,1 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).
(h) 3-(3,4-Di-cloro-fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 132— -136°, RMN SH (CDC13) 7,48 (1H, d, J 9Hz), 7,33 (1H, d, J 1 ,5Hz), 7,08 (1H, dd, J 9, 1,5Hz), 6,19 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s). (i) 3-(2,4-di-cloro-fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDCIj) 7,45 (1Η, m), 7,3-7,0 (2H, m), 6,15 (1H, s), 2,3 (3Η, s), 2,1 (3Η, s). (j) 3-(4-Tri-fluoro-metil-fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 120-123°, RMN $H (CDC13) 7,68 (2H, m), 7,38 (2H, m), 6,22 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,18 (3H, s). - 31
- (k) (1) (m) (n) ) (o) (P) (q) ) (r) (s) (t) (u) 3-(4-Fluoro-fenil)-2,6-di-metil-piran-4-ona, p.f. 116-118° RMNSH (CDC13) 7,3-7,0 (4H, m), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s). 3-(4-Metoxi-fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 97-99°, RMN &H (CDC13) 7,05 (4H, m), 6,18 (1H, s), 3,78 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2,15 (3H, s). 3-(4-(3-Cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDC13) 7,35-6,75 (8H, m), 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,2 (3H, s). 3-[4-(4-(3-trifluorofenoxi)fenil)]-2,6-dimetil-piran-4-ona, RMN 8h (CDClg) 7,45-6,85 (8H, m), 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s). 3-(4-(4-Fluoro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDC13) 7,3-7,1 (2H, m), 7,1-6,9 (6H, m), 6,2 (1H,s), 2.28 (3H, s), 2,2 (3H,s). 3-(4-(4-Metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDClg) 7,2-6,6 (8H, m), 6,1 (1H, s), 3,8 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). 2,6-Di-metil-3-(4-(4-metil-tio-fenoxi)fenil)piran-4-ona, RMN SH (CDC13) 7,35-7,1 (4H, m), 7,1-6,9 (4H, m), 6,2 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s). 3-(4-(3,4-di-cloro-henoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDClg) 7,55-6,8 (7H, m), 6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2.2 (3Η, s). 3-(4-(3,5-di-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona. 3-(4-(2,4-di-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDClg) 7,5-6,6 (7H, m), 6,15 (1H, s), 2,25 (3H, s), 2.2 (3H, s). 3-(4-(4-Cloro-fenil-tio)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDClg) 7,5-7,0 (8H, m), 6,2 (1H, s), 2,24 (3H, s), 2,16 (3H, s). - 32 -
(ν) 2,6-dimetil-3-(4-bifenilil)-piran-4-ona, p.f. 188-190°, RMN Sh (dg-DMSO) 8,1-7,3 (9H, m), 6,4 (1H, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s). (w) 3-(4’-Fluoro-4-bifenilil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (dg-DMSO) 7,8-7,65 (4H, m) , 7,4-7,25 (4H, m), 6,22 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). (x) 3-(3-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 114-116°, RMN Sh (dg-DMSO) 7,45-7,2 (3H, m), 7,1-6,8 (5H, m), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,2 (3H, s). (y) 3-(4-(5-trifluoro-metilpirid-2-iloxi)-fenil-2,6-dimetil-_piran-4-ona, RMN Sh (CDCl^) 8,45 (1H, s), 7,9 (1H, d, J 9Hz), 7,25 (4H, m), 7,0 (1H, d, J 9Hz), 6,2 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s). (ai) 3-(4-(4-cloro-fenil-sulfonil)fenil)-2,6-di-metilpiran-4--ona, p.f. 183-185°, RMN (CDC13) 8,0-7,85 (4H, m), 7,55-7,35 (4H, m), 6,18 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,18 (3H, s) (bi) 3-(4-(4-cloro-fenacil)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDC13) 7,9-7,75 (4H, m), 7,5-7,35 (4H, m), 6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). (ci) 3-(4-(4-clorobenzil)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, RMN Sh (CDC13) 7,3-6,9 (8H, m), 6,1 (1H, s), 3,9 (2H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s). (di) 3-(4-(4-cloro-di-fluorobenzil)fenil)-2,6-di-metilpiran-4--ona, RMN Sh (CDC13) 7,95-7,25 (8H, m), 6,25 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). (ei) 3-(3-cloro-4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4--ona, RMN Sh (CDClg) 7,4-7,25 (3H, m), 7,1 (1H, dd, J 1, 7Hz), 7,02-6,9 (3H, s), 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). . (fi) 3—(4,-cloro-4-bi-fenilil)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. * 151-153°. - 33 -
(gi) 3-(4-Tri-fluoro-metil-fenoxi)-2,6-di-metilpiran-4-ona, p.f. 104-105°, RMN Sh (CDC13) 6,95-7,8 (8H, m), 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s). (hi) 3-(4-(3-Tri-fluoro-metoxi-fenoxi)-2,6-di-metilpiran~4-ona, RMN Sh (CDCIj) 7,3-6,7 (8H, m); 6,2 (1H, s); 2,3 (3H, s); 2,25 (3H, s). (ii) 2,6-di-metil-3-(2-piridil)piran-4-ona, RMN Sh (CDCl^) 8,7— -8,4 (1H, m), 7,8-6,9 (3H, m), 6,1 (1H, s), 2,22 (3H, s), 2,18 (3H, s).
Preparação 9 3-(4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil-2,6-di-metil-piran-4-ona
Adicionou-se uma solução de 1-(4-(4-tri-fluoro-metil--fenoxi)fenil)propan-2-ona (54,5 g) em anidrido acético (100 ml), durante 5 minutos, a uma mistura vigorosamente agitada de ácido poli-fosfórico (200 g) e anidrido acético (100 ml ) a 80°C. Depois de agitação durante 30 minutos verteu-se a mistura quente em água (1 litro). Agitou-se a solução durante 30 minutos e, de pois, extraíu-se com tolueno (3x500 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e, depois, com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo para proporcionar um óleo. A trituração com éter proporcionou o composto em epígrafe como um sólido amarelo (18,20 g), p.f. 86-7°, RMN Sh (CDClg) 6,95-7,8 (8H, m), 6,2 (1H, s), 2,3 (3H, s) , 2,2 (3H, s).
Preparação 10 3-(U-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metilpiran-4-ona A uma mistura vigorosamente agitada'de ácido poli--fosfórico (60 g) e anidrido acético (26 ml) a 90°C, adicionou--se, durante 15 minutos, uma solução de 4-(4-tri-fluoro-metoxi--fenoxi) fenil-propan-2-ona (9,3 g) em anidrido acético (30 ml) - 34 -
Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos a 90°C e, depois, verteu-se em água (1 litro) e extraíu-se com tolueno (2x500 ml). Lavaram-se os extraetos combinados com água e., depois, com bicarbonato de sódio aquoso saturado e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A concentração in vacuo proporcionou um óleo laranja ao qual se fez a cromatografia em gel de sílica, eluída com di-cloro-metano e, depois, com 1:19 de metanol/di-cloro-me-tano, para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo (4,1 g), RMN SH (CDC13) 6,9-7,4 (8H, m), 6,16 (1H, s), 2,24 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Preparação 11 2,6-di-metil-3-(4-(4-metil-sulfonil-fenoxi)fenil)piran-4-ona A uma solução agitada de 2,6-di-metil-3-(4-(4-metil--tio-fenoxi)fenil)piran-4-ona (6,22 g) em ácido acético (870 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se peróxido de hidrogénio (15 ml; 30$ p/v). Depois de 36 horas, verteu-se a mistura em água e extraíu-se com di-cloro-metano (2x100 ml). Lavaram-se os extraetos combinados com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma solução aquosa de sulfito de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo para proporcionar um sólido branco. A recristalização a partir de acetona proporcionou o composto em epígrafe (3,39 g), p.f. 170-173°, RMN Sh (dg-DMSO) 7,95-7,85 (2H, m), 7,35-7,2 (2H, m), 7,2-7,05 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Preparação 12 3(2-piridil)propan-2-ona
Preparou-se este composto a partir de 2-metil-piridi-na, butil-lítio e N,N-di-metilacetamida, de acordo com o procedimento de R. Cassity, L.T. Taylor and J.F. Wolfe, J. Org.
Chem., 43(11), 2286, (1986). - 35 -
Exemplo 1 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona
Aqueceu-se 3-4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piran-4-ona (10 g) a 150°C com amónia aquosa a 0,880 (200 ml) num autoclave de aço inoxidável, durante 18 horas. Depois do arrefecimento filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe (6,6 g), p.f. 271-273°, RMN Sh (dg-DMSO) 7,42 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,95-7,1 (4H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 2 3-bromo-5-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona A uma solução agitada de 3-(4-cloro-fenoxi)fenil)--2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (6,5 g) em ácido acético (50 ml) adicionou-se, gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de bromo (1,2 ml) em ácido acético (10 ml). Depois de 3 horas, verteu-se a mistura em sulfito de sódio aquoso a 1$ (250 ml). Filtrou-se o precipitado branco, lavou-se com água, secou-se ao ar e cristalizou-se a partir de DMF (125 ml), para proporcionar o composto em epígrafe (6,6 g), p.f. 306-308°, RMN £h (dg-DMSO) 11.3 (1H, s.lg), 7,42 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 3 3-cloro-5-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-2,6-di-ffletil-piridin-4(1H)~ -ona A uma solução agitada de 3-(4-cloro-fenoxi)fenil)--2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (0,8 g) em ácido acético (10ml) adicionou-se N-cloro-succínimida (0,39 g). Aqueceu-se a mistura
a 100°C durante 30 minutos, arrefeceu-se à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (0,33 g), p.f. 340-343°, RMN $H (Dg-DMSO) 11,3 (1H, s.lg), 7,42 (2H, m), 7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 4 3-(4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin--4(1H)-ona
Aqueceu-se 3-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil)-2,6--di-metil-piran-4-ona (2,4 g) a 150°C, com amónia aquosa a 0,880 (30 ml), num autoclave durante 18 horas. Depois de arrefecimento, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou--se ao ar e recristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe como cristais pequenos incolores (1,4g). p.f. 258-260°, RMN Sh (dg-DMSO) 7,70 (2H, dd, J 5, 0,5Hz), 7,0--7,3 (6H, m), 5,97 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 5 3-bromo-5-(4-(4-tri-fluoro-metil-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona A uma suspensão agitada de 3-(4-(4-tri-fluoro-metil--fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (4,12 g) em clorofórmio (50 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se N-bromo--succínimida (3,25 g). Depois de 2 horas filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido com clorofórmio e secou-se in vacuo. A recris-talização a partir de DMF proporcionou o composto em epígrafe (2,18 g), p.f. 304-305°, RMN 8h (dg-DMSO) 7,70 (2H, dd, J 5, 0,5Hz), 7,0-7,3 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 6 ! 3-(4’-cloro-4-bi-fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona - 37 -
Preparou-se este composto a partir de 3-(4'-cloro-4--bi-fenil)-2,6-di-metil-piran-4-ona de uma forma semelhante ao do exemplo 1. P.f. >350° (decomp.), RMN Sh (dg-DMSO) 7,55-7,75 (4H, m), 7,45-7,55 (2H, m) , 7,2-7,3 (2H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 7 3-bromo-5-(4'-cloro-4-bi-fenilil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)--ona
Preparou-se este composto a partir de 3-(4’-cloro-bi--fenilil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona de uma forma semelhante ao do exemplo 2. P.f. 300° (decomp.), RMN &H (dg-DMSO) 7,6--7,8 (4H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Exemplo 8 3-cloro-5-(4 t-cloro-4-bi-fenilil)-2>6-di-metil-piridin-4(1H)--ona
Preparou-se este composto a partir de 3-(4’-cloro-4--bi-fenilil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona de uma forma semelhante ao do exemplo 3· P.f· >350° (decomp.), RMN Sh (dg-DMSO) 7,6-7,8 (4H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,22-7,35 (2H, m), 2,4 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Exemplo 9 5-iodo-2,6-di-metil-3-octil-piridin-4(1H)-ona A uma solução agitada de 2,6-di-metil-3-octil-piri-din-4(1H)-ona (1,17 g) e iodo (0,63 g) em etanol (15 ml) a 70°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido iódico (0,22 g) em água (1 ml). Depois de 30 minutos permitiu-se que a mistura . arrefecesse e adicionaram-se algumas gotas de uma solução aquo- - 38 - sa de sulfito de sódio para remover o excesso de iodo. Filtrou--se o precipitado, lavou-se com etanol, e cristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe (0,93 g) , p.f. 224-226°, RMN $H (dg-DMSO) 2,42 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,2 (3H, s), 1,1-1,45 (12H, m), 0,85 (3H, t).
Exemplo 10 5-ciano-2,6-di-metil-3-ootil-piridin-4(1H)-ona
Agitou-se uma mistura de 5-iodo-2,6-di-metil-3-octil--piridin-4(1H)-ona (0,54 g) e cianeto cuproso (0,4 g) em penta- i. no-l-ol e fez-se o refluxo durante 12 horas. Depois de arrefecimento evaporou-se o solvente in vacuo e fez-se a cromatogra-fia do resíduo em gel de sílica, eluída com 1:19 de metanol/di--cloro-metano para proporcionar o composto em epígrafe (0,11g), p.f. 205-206°, RMN &Í (d6-DMS0) 11,7 (1H, s,lg), 2,38 (3H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,25 (3H, s), 1,1-1,45 (12H, m), 0,85 (3H, t).
Exemplo 11 3-(4-cloro-fenil)-1,2,6-tri-metil-piridin-4-ona
Aqueceu-se 3-(4-cloro-fenil)-2,6-di-metil-piran-4-ona (2,27 g) a 150°C com uma solução de metilamina em etanol (35 ml: 33% p/p) num autoclave durante 12 horas. Concentrou-se a mistu-ra in vacuo, triturou-se com éter e filtrou-se, para proporcionar o composto em epígrafe (1,2 g), p.f. 221-222°, RMN Sfí (d6-DMS0) 7,42 (2H, d, J 5Hz), 7,1 (2H, d, J 5Hz), 6,1 (1H, s), 3,5 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Exemplo 12 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-1,2,6-tri-metil-piridin-4-ona A uma solução agitada de 3-(4-cloro-fenil)-1,2,6-tri-• * 7 • -metil-piridin-4-ona (0,5 g) em ácido acético, (5 ml) adicio- - 39 -
nou-se, gota a gota, uma solução de bromo (0,1 ml) em ácido acético (1 ml). Depois de 5 minutos verteu-se a mistura em água. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de etanol (10 ml) para proporcionar o composto desejado (0,25 g), p.f. 264-266°, RMN Sh (CDClg) 7,3-7,4 (2H, m), 7,05--7,2 (2H, m), 6,95-7,12 (4H, m), 3,65 (3H, s) 2,7 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Exemplo 13 3-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-tri-metil-piridin--4(1H)-ona
Dissolveu-se 3-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)--2,6-di-metil-piran-4-ona (4,1 g) em etanol (10 ml) e aqueceu--se num autoclave de aço inoxidável, com amónia a 0,880 (35 ml) a 150°C durante 24 horas. Depois de arrefecimento, filtrou-se o precipitado cristalino, lavou-se com acetato de etilo e secou--se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (2,78 g), p.f. 244-248°, RMN Sh (dg-DMSO) 11,1 (1H, s.lg.) 7,4 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,02 (2H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Exemplo 14 3-brorno-5-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona
Preparou-se este composto de uma forma semelhante ao exemplo 5, a partir de 3-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)--2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona, p.f. 284-286°C, RMN Sh (dg-DMSO) 7,3-7,45 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7-7,1 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Exemplo 15 3-clor0-5-(4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona - 40 -
Agitou-se uma mistura de 3-(4-(4-tri-fluoro-metoxi--fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (0,73 g) e N-clo-ro-succínimida (0,16 g) em clorofórmio, à temperatura ambiente durante 3 dias. Filtrou-se o precipitado e cristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe (0,1 g), p.f. 298-302°, RMN &H (dg-DMSO) 7,35-7,5 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7-7,1 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 16 3-bromo-2,6-di-metil-5-(4-(4-metil-sulfinil-fenoxi)fenil)piri-dina-4-ona A uma solução agitada de 2,6-di-metil-3-(4-(4-metil--tio-fenoxi)fenil)piridina-4-ona (1 g) em ácido acético (10 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (0,34 ml) em ácido acético (5 ml). Depois de 1 hora, adicionaram-se algumas gotas de uma solução aquosa de sulfito de sódio para remover o bromo em excesso. Verteu-se, depois, a mistura em água, filtrou -se o precipitado, secou-se e recristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe (0,57 g), p.f. 262--263°, RMN Sh (d6-DMS0) 7,8-7,65 (2H, m), 7,3-7,15 (4H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Prepararam-se os compostos seguintes em que R*' representa hidrogénio, R^ e R^ representam metilo e R^ representa hidrogénio, de uma forma análoga ao exemplo 1, e os compostos remanescentes por um método análogo ao dos exemplos 2 e 3. - 41
17 18 Br Cl -o 280-5 338-40 19 H 316-9 20 Br ^0~ci 320-1 21 Cl ?330 (dec) 22 Br -f\-F 276-8 23 Cl w 361-4 24 Br 315-317 25 H Cl 310-13 26 27 Br Cl ~Ú~ci 301-3 325-8 28 29 H Br ~0~a Cl 246-8 320-1 30 31 Br H —OMe 296-8 246-8 42
! )
>340 (dec.) 308-11 >340 (dec.) >330 (dec.) >330 (dec.) 293-6 291-3 319-21 275-77 261-3 299-300 265-8 272-6 292-4 >325 (dec.) >330 (dec.) >345 (dec.) 247-50 260-3 - 43 -
50 51
268-70 (dec.) 256-60 ) ) 52 53 Br μ - jXOl o o O C\1 Λ A 54 55 r -0-0^ 326-7 56 57 58 Η Sr C8H17 Cl 130-2 250-5 222-4 59 60 Br “O 314-6 278-81 61 62 H Br CH2 \ / 249-50 310-12 63 64 H Br * ^ But 342-4 289-90 44 P.f,/oc
Exemplo
No. 65 66 67 H Br Cl ' ^ C1 334-9 323-6 358-60 68 69 H Br —0{}0Me 278-280 300-303 70 H —0-^~^-SMe 253-255 71 Br —0-^ySQMe 262-263 72 73 H Br —OhQ- S02Me 303-305 308-310 74 75 76 H Br Cl -O—Q Cl 232-234 286-290 268-272 77 78 79 H Br Cl —^"^-0-^"^—Cl 288-291 (dec.) 313-315 333-335 80 81 81a H Br Cl Cl 299-301 (dec.) 305-308 340-344 (dec.)
Cl - 45 -
294-298 323-324 (dec.) 317-319 (dec.) 314-315 287-289 252-253
Exemplo 88 3-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metll-pirldin-4(1H)--ona
Preparou-se este composto a partir de 3-(4-tri-fluoro--metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piran-4-ona de uma forma semelhante ao do exemplo 13. P.f. 244-246°, RMN Sh (dg-DMSO) 11,1 (1H, s.lg), 7,5 (2H, m), 7,25-7,0 (7H, m), 5,95 (1H, s), 2,2 (3H, s) 2,08 (3H, s).
Exemplo 89 3-bromo-5-(4-(3-trl-fluoro-metoxi-fenoxi)-2,6-di-metil-piridin--4-(1H)-ona
Preparou-se este composto de uma forma semelhante ao do exemplo 5 a partir de 3-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)- - 46
p.f. 274-277°, RMN $H (dg-(7H, m), 2,45 (3H, s), 2,1 -2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona, -DMSO) 7,6-7,45 (1H, m), 7,3-7,0 (3H, s).
Exemplo 90 3-cloro-5-(4-(3-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil--piridin-4(1H)-ona
Agitou-se uma mistura de 3-(4-(3-tri-fluoro-metoxi--fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona 1 g) e N-cloro--succínimida (0,43 g) em clorofórmio (30 ml) e fez-se o refluxo durante 5 horas. Depois de arrefecimento à temperatura ambiente filtrou-se o precipitado e recristalizou-se a partir de DMF para proporcionar o composto em epígrafe (0,23 g), p.f. 249-253°, RMN $H (dg-DMS0) 11,6 (1H, s.lg), 7,6-7,5 (1H, m), 7,3-7,05 (7H, m), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 91 3-bromo-2,6-di-metil-4-metoxi-5-[4-(4-tri-fluoro-metoxi-fenoxi)-fenil]-piridina
Agitou-se uma mistura de 3-bromo-5-(4-(3-tri-fluoro--metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (1,5 g), carbonato de potássio (0,33 g) e iodeto de metilo (2 ml) em DMF seco (825 ml), à temperatura ambiente, durante 24 horas. Diluiu--se a mistura com água e extraíu-se com clorofórmio, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vácuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica, eluída com 99:1 de diclorometano/metanol, para proporcionar o composto em epígrafe (0,4 g), p.f. 39-41°, RMN &H (CDClg) 7,3-7,0 (8H, m), 3,7 (3H, s), 2,7 (3H, s), 2,3 (3H, s).
Exemplo 92 * 4-acetoxi-3-cloro-2,6-di-metil-5-[4-(4-tri-fluoro-metoxi-feno- • ~ " ~ ----- 1 *' 1 1 * -* “ ~ --- - 47 -
A uma suspensão agitada de 3-cloro-5-(4-(4-tri-fluo-ro-metoxi-fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (0,41 g) em DMF seco, adicionou-se, sob atmosfera de azoto, de uma vez, hidreto de sódio (0,05 g) de uma dispersão a 60$ em óleo mineral). Depois de agitação durante 30 minutos, adicionou-se cloreto de acetilo (0,14 ml). Agitou-se a mistura durante mais 2 horas, verteu-se em água gelada, extraíu-se com éter, lavou-se com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação proporcionou um óleo que se triturou com hexano para proporcionar o composto em epígrafe (0,2 g), p.f. 78-80°C, RMN Sh (CDClg) 7,3-7,0 (8H, m), 2,68 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Exemplo 93 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil-1-hidroxi-2,6-dl-metil-piridin-4-ona
Aqueceu-se uma mistura de 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)--2,6-di-metil-piridin-4-ona (1,0 g) cloridrato de hidroxilamina (1,06 g), acetato de sódio (1,25 g) e água (5 ml) em etanol (10 ml), ao refluxo durante 3 dias. Depois de arrefecimento, diluiu-se a mistura com água (20 ml), filtrou-se o precipitado e lavou-se com acetato de etilo. A recristalização a partir de DMF proporcionou o composto em epígrafe (0,2 g), p.f. 232-236°, RMN dH (dg-DMSO) 7,5-7,4 (2H, d, J 8Hz), 7,3-7,2 (2H, d, J 8Hz), 7,15-7,0 (4H, m), 6,75 (1H, s), 2,35 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Exemplo 94 3-bromo-5-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)-1-hidroxi-2,6-di-metil-pi-ridin-4-ona A uma solução agitada de 3-(4-(4-cloro-fenoxi)fenil)--1-hidroxi-2,6-di-metil-piridin-4-ona (0,5 g) em ácido acético • (10 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (0,08 ml) em ácido acético (1 ml). Depois de 1,5 horas, adicionaram--se algumas gotas de uma solução aquosa de sulfito de sódio para remover o bromo em excesso. Diluiu-se a mistura com água e filtrou-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se e recris-talizou-se a partir de DMF para proporcionar o gomposto em epígrafe (0,32 g), p.f. 246-250° (dec.) RMN dH (d6-DMS0) 7,5-7,4 (2H, d, J 8Hz), 7,25-7,15 (2H, d, J 8Hz) , 7,15-7,0 (4H, m), 2,6 (3H, s), 2,1 (3H, s).
Exemplo 95
Di-etil-fosfato de 3-bromo-2,6-di-metil-5-[4-(4-tri-fluoro-me-toxi-fenoxi)fenilj-4-piridinilo A uma solução de 3-bromo-5-(4-(4-tri-fluoro-metoxi--fenoxi)fenil)-2,6-di-metil-piridin-4(1H)-ona (4,44 g) em DMF seco (30 ml), adicionou-se, sob atmosfera de azoto, hidreto de sódio (0,39 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral). Depois de agitação durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, cloro-fosfato de di-etilo (2,1 ml). Agitou-se a mistura durante 48 horas e depois filtrou-se. Diluiu-se o filtrado com to-lueno (200 ml), lavou-se com barbonato de sódio 2M, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em sílica, eluída com 1:4 de acetato de etilo/diclorometano para proporcionar o composto em epígrafe (0,22 g), p.f.80-81°C, RMN dH (CDCI3) 7,35-7,0 (8H, m), 4-3,8 (4H, m), 2,7 (3H, s) 2,25 (3H, s), 1,25-1,15 (6H, 2 x t).
Formulações farmacêuticas
Os exemplos seguintes ilustram formulações farmacêuticas que se podem utilizar de acordo com a presente invenção: A. Solução injectável
Pode preparar-se uma solução para injecção intramuscular por mistura de: - 49 -
Composto de fórmula (I) Sulfóxido de di-metilo Mono-oleato de sorbitano Óleo de milho 9,5 partes em peso 19,0 partes em peso 4,5 partes em peso 67,0 partes em peso 100,0 B. Solução Injectável
Composto de fórmula (I) 5 partes em peso N-metil-pirrolidona 48,3 partes em peso Tween 80 2 partes em peso Span 80 4,7 partes em peso Miglyol 812 40 partes em peso 100,0 C. Pastilha
Composto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactose BP 48,5 mg
Celulose microcristalina BP 10,0 mg ("Avicel pH 101")
Hidroxipropil celulose BP substituí- 10,0 mg da inferior ("LHPC LH-11»)
Amido Glicolato de sódio BP 3,0 mg ("Explotab")
Povidona BP ("K30") 3,0 mg
Estearato de Magnésio BP 0,5 mg 100,0 mg 50
50 mg 75 mg 3,5 ml 5 mg 0,01% p/v 0,1 # v/v 0,2 # v/v até 5 ml
Composto de fórmula (I) Avicel RC 591 Xarope de sacarose Hidroxi-benzoato de metilo Corante
Aroma de Cereja Tween 80 Água E. Suspensão Injectável
Composto de fórmula (I) 100 mg
Polivinil-pirrolidona (PVP) 170 mg
Tween 80 0,2# v/v
Hidroxi-benzoato de metilo 0,1# p/v Água para Injecção até 3 ml F. Cápsula
Composto de fórmula (I) Amido 1500 Estearato de magnésio introduzido numa cápsula 100 mg 150 mg 2,5 mg de gelatina dura
Resultados dos ensaios biológicos 1. Actividade in vitro vs. Plasmodium falciparum
Determinou-se a actividade in vitro dos compostos de ensaio utilizando uma modificação da técnica de micro-diluição semi-automática de Desjardins et al (1979)· Prepararam-se diluições iniciais a partir de 1/100^ peso molecular (em mg) dos compostos dissolvidos em etanol, sendo a primeira diluição de 1:100 em etanol e as diluições subsequentes em meio RPMI 1640 | suplementado com plasma humano a 10# v/v. Prepararam-se dilui- 51
ções de fármacos em série 1:2 em tabuleiros de micro-titulação utilizando micro-diluidores, sendo cada diluição feita em triplicado. A estas adicionaram-se meio RPMI 1640 suplementado com plasma humano a 10% v/v, eritrócitos humanos tipo A Rhesus positivo frescos e infectados para proporcionar um hematócrito de
φ O 3$ e uma parasitémia de 0,25-0,5$. Adicionou-se [~)H]-hipoxanti-
na para proporcionar uma concentração final de cultura. Vedaram-se as placas e incubaram-se num incubador modular numa mistura de gás a 5$ de 0^, 3$ de COr, e 92$ de em volume a 37°C. Completaram-se os ensaios como descrito por Desjardins et at (1979). Analisaram-se os dados para proporcionarem valores de IC^q, pelo melhor ajustamento a uma curva do-se-resposta sigmóidal. Os resultados apresentam-se no quadro 1 adiante. - 52 QUADRO 1
Actividade in vitro vs Plasmodium falciparum Composto de IC50 No. de Exemplo No: (jiM) ensaios 1 2,5 (4) 2 0,2 (17) 3 1,4 (2) 4 1,1 (D 5 0,22 (9) 6 8,4 (4) 7 2,0 (2) 8 0,5 (9) 10 2,3 (1) 12 23,5 (1) 14 0,023 (6) 15 0,02 (5) 16 1,6 (1) 2. Actividade in vivo vs. P. yoelii em ratos
Determinou-se a actividade in vivo utilizando um ensaio supressivo de 4 dias modificado envolvendo uma infecção da espécie YM de P.yoelii por 3x10^ de eritrocitos parasitizados/ ml e deram-se 7 doses orais em 4 dias em ratos CD1. Formularam--se fármacos por moagem em moinho de bolas durante a noite em calacol a 0,25% com bolas de aço inoxidável para formar uma suspensão de partículas finas. Formularam as necessidades totais no início de um ensaio e depois armazenaram-se a 4°C. Na manhã do 52 dia prepararam-se manchas de sangue do rabo de cada um dos ratos, contou-se as parasitlmias e calculou-se a inibição comparada com os animais de controlo. Analisaram-se os dados para proporcionar os valores de ED^q pelo melhor ajustamen- - 53 -
to a uma curva dose-resposta sigmóidal, e apresentam-se os resultados no quadro 2 adiante. QUADRO 2
Ensaio supressivo de 4 dias em ratos vs P.yoelli
I
Composto do ED50 No. de Exemplo No: (mg/kg) ensaios 1 2,5 (D 2 0,7 (2) 3 1,6 (1) 4 1 ,25 (1) 5 0,26 (2) 6 1,6 (1) 7 1,4 (1) 8 0,6 (4) 12 16,4 (1) 14 0,34 (1) 15 0,19 (1) >
Estudos Toxicológicos
Os compostos da presente invenção dos exemplos n2s 14 e 15 foram administrados oralmente aos murganhos em solução de celacol a 0,25$, uma vez por dia, durante 14 dias, em doses de 200 mg/kg/dia e de 2000 mg/kg/dia, para os dois compostos. Não foram observados quaisquer efeitos toxicológicos significativos. _ 54 -

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES - 1ã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I
    em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano;
  2. 2 R representa um grupo carbociclico que possui entre 6 e 10 á-tomos no anel e que contem pelo menos um anel aromático; ou um grupo heterociclico que possui entre 5 e 10 átomos no anel, incluindo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre 0, N e S, e que contem pelo menos um anel aromático, sendo esses grupos carbociclico e heterociclico opcionalmente substituídos por um substituinte seleccionado entre halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquil (C-j-C^-amino, alquilo (C^-C^), halo-alquilo (C-j-C^), alcoxi (C^-C^), al-quil (C^-C^)-sulfonilo, alquil (C^-C^)-tio, alcanoilo (C^--Cg), piridilo opcionalmente substituído por halo-alquilo (C^-C^), piridiloxi opcionalmente substituído por halo-alquilo (C^ —C21) ou 0 grupo R2 carbociclico ou heterociclico é opcionalmente substituído por um grupo de fórmula
    (R6)n 55 - -(X) ο V em que X representa -0-, -C-, S(0)m, -CHgO-, -OCHg-, -CH2S(0)m, -S(0)mCH2-, -CIZ(CH2)p ou -(CH2)pCYZ, ou X representa uma ligação simples que une grupos fenilo; Y e Z representam independentemente hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C^-C^); representa halogéneo, oiano, nitro, amino, mono- ou di-al-quil (C^-C^)-amino, alquilo (0^-0^), halo-alquilo (C^-C^), alcoxi (C-j-C^) ou halo-alcoxi (C-j —) , ou S(0)m alquilo (C^ — “C4) 5 n representa zero ou um inteiro compreendido entre 1 e 5; m representa zero, um ou dois; e p representa zero ou um; 2 sendo ainda o grupo R carbociclico ou heterociclico opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados entre halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquiKC^--C^)-amino, alquilo (C^-C^) , halo-alquilo (C^-C^), alcoxi (C^--C4) e alquil (C<j-C4)-tio; ou R2 representa um grupo eiclo-alquilo (C^-Cg) ou um grupo ci-clo-alquil (C^-Cg)-alquilo (C^-Cg), em que o grupo ou radical ciclo-alquilo é opcionalmente substituído por um grupo alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg) ou fenilo o qual pode ser ainda opcionalmente substituído por um grupo (R^)n ante-riormente definido; ou R representa um grupo alquilo (C^C^q), opcionalmente substituído por hidroxi ou por alcoxi (C^-Cg), ou por um grupo heterociclico ou carbociclico anteriormente definido; R3 e R4, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (C-|-Cg) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo; e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo (C^-Cg), opcionalmente substituído por hidroxi, carboxi, amino, mono- ou di-alquil(C^-C^)-amino, ou - 56 -
    um seu sal ou outro derivado fisiologicamente funcional, caracterizado por: (A) se fazer reagir um composto de fórmula II 0
    I com amónia ou com um seu derivado, para proporcionar um composto de fórmula I em que R^ representa o átomo de hidrogénio ; (B) se fazer reagir um composto de fórmula geral I em que representa o átomo de hidrogénio, com um agente de haloge-nação, para proporcionar um composto de fórmula I em que R** representa um átomo de halogéneo; (C) se fazer reagir um composto de fórmula geral I em que R1 2 representa o átomo de iodo, com um grupo metal-nitrilo, para proporcionar um composto de fórmula I em que representa o grupo ciano;
    (D) se fazer reagir um composto de fórmula geral I com um agente de alquilação, acilação ou fosforilação, para proporcionar um composto de fórmula IB OR 7
    R2 R3 (IB) - 57 - 1 o q η 2 em que os radicais R , R R-3 e R possuem as significações an-teriormente definidas e R? representa um grupo alquilo (C^-Cg), • um grupo 0C(0)R^ em que R^ representa um grupo alquilo (C„-C^), 3 • lo
    ou um grupo -0P(0) (OR^) (OR^) em que R^ e R^, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg), seguindo-se sempre que necessário ou desejado a formação de um sal. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por representar um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo.
  3. - 3§ - > Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por R2 representar um grupo ci-clo-alquilo (C^-Cg) opcionalmente substituído por um grupo alquilo (C^-Cg) ou por um grupo fenilo, o qual ainda pode ser substituído por halogéneo; ou por R2 representar um grupo car-bociclico aromático opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo, ou por um grupo alcoxi (C^-C^), halo-alqui lo (C^-C^), fenilo, fenoxi, fenil-sulfonilo, fenil-tio, benzilo ofjcC-difluoro-benzilo, benzoilo ou piridiloxi, em que um grupo ou radical fenilo ou piridilo nos substituintes anteriormente referidos ainda pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes seleccionados entre grupos halo, halo-alqui-lo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halo-alcoxi (C^-C^) ou S(0)m alquilo (C^-C^) em que m representa zero, um ou dois. _ _ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R^ representar um grupo carbociclico aromático opcionalmente substituído por fenilo, piridilo, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquil (C-j-C^)-amino, alquilo (C-j-C^), halo-alquilo (C^C^), alcoxi (C-j-C^), fenoxi, alquil (C^-C^)-sulfonilo, alquil (C^-C^-tio, alcanoilo (C^ —Cg) • fenil-sulfonilo, fenil-tio ou benzoilo, em que um grupo ou ra- - 58 - dical fenilo ou um grupo piridilo nos substituintes anterior-mente referidos pode ainda ser facultativamente substituído por halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquil(C^-CI|)-ami-no, alquilo (C-j-C^), halo-alquilo (C-j-Cjj), alcoxi (C-j-C^), halo -alcoxi (C-|-Ci|), ou -S(0)m-alquilo (C-i-C^), em que m representa zero, um ou dois. - 5& - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por R^ e representarem individualmente um grupo alquilo (C^—Cg). - 6^ - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por R^ representar o átomo de hidrogénio. - 7§ _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (IC)
    (IC) em que R^ representa halogéneo; R^ e r\ os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um grupo alquilo(C^-C^); R representa um atomo de hidrogénio; - 59 ο II X representa um grupo -0-, -C-, S(0)m, -CH^O-, -OCH^-, -CH2S(0)m, -S(0)mCH2-, -CYZ(CH2)p ou -(CH2)pCYZ, ou X representa uma ligação simples que une grupos fenilo; Y e Z representam, independentemente, hidrogénio, halogéneo ou alquilo (C^-C^); R^ representa halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-alquil (C-j-C^J-amino, alquilo (C^-C^), halo-alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halo-alcoxi (C^-C^), ou -S(0)m-alquilo (C^-C^); n representa zero ou um inteiro compreendido entre 1 e 5, m representa zero, um ou dois; e p representa zero ou um; ou um seu sal fisiolégicamente aceitável ou outro seu derivado fisiológicamente funcional. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se preparar um composto seleccionado de entre: 3-bromo-5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,6-dimetil-piridin-4(1H)--ona; 3-bromo-5-[4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)fenil]-2, 6-dimetil-piri-din-4(1H)-ona; 3-bromo-5-[4-(4-trifluoro-metoxi-fenoxi)fenil]-2,6-dimetil-pi-ridin-4(1H)-ona; 3-cloro-5-[4-(4-trifluoro-metoxi-fenoxi)fenil]-2,6-dimetil-pi-ridin-4(1H)-ona; 3-bromo-2,6-dimetil-5-[4-(3-trifluoro-metilfenoxi)fenil]-piri-din-4(1H)-ona; 3-cloro-2,6-dimetil-5-[4-(3-trifluoro-metil-fenoxi)fenil]-piri-din-4(1H)-ona; 3-cloro-2,6-dimetil-5-[4-(3-trifluoro-metoxi-fenoxi)fenil]-pi-ridin-4(1H)-ona; 3-bromo-2,6-dimetil-5-[4-(3-trifluoro-metoxi-fenoxi)fenil]-pi-ridin-4(1H)-ona; e .
  4. 4-aeetoxi-3-cloro-2,6-dimetil-5-[4-(4-trifluoro-metoxi-fenoxi)-fenil]-piridina. 60 - 9a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo farmaceuticamente aceitável ou aceitável em veterinária e facultativamente ainda outro agente terapêutico. - 10* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o agente terapêutico facultativo ser hidroxinafto-quinona. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 12 de Março de 1990, sob o ne 90 05 518.7. Lisboa, 11 de Março de 1991
    - 61
PT97002A 1990-03-12 1991-03-11 Processo para a prparacao de derivados de 4-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem PT97002A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005518A GB9005518D0 (en) 1990-03-12 1990-03-12 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT97002A true PT97002A (pt) 1991-11-29

Family

ID=10672464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97002A PT97002A (pt) 1990-03-12 1991-03-11 Processo para a prparacao de derivados de 4-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0447164A1 (pt)
JP (1) JPH05504961A (pt)
AP (1) AP271A (pt)
CA (1) CA2078147A1 (pt)
CS (1) CS63591A2 (pt)
FI (1) FI924071A0 (pt)
GB (1) GB9005518D0 (pt)
HU (1) HUT68035A (pt)
IE (1) IE910790A1 (pt)
IL (1) IL97501A (pt)
MY (1) MY106873A (pt)
NZ (1) NZ237377A (pt)
OA (1) OA09684A (pt)
PT (1) PT97002A (pt)
TW (1) TW201734B (pt)
WO (1) WO1991013873A1 (pt)
ZA (1) ZA911791B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2244054B (en) * 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU1555897A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Ihara Chemical Industry Co. Ltd. Pyridone derivatives and herbicides
JP2008531638A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 グラクソ グループ リミテッド 抗マラリアピリジノン誘導体
EP1967515A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-10 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
KR20090012342A (ko) 2006-05-31 2009-02-03 글락소 그룹 리미티드 신규한 헤테로시클릭 화합물
EP1862459A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-05 Glaxo Group Limited Novel heterocyclic compounds
ATE541841T1 (de) 2007-11-15 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Inhibitoren der replikation des human immunodeficiency virus
EA019259B1 (ru) 2007-11-16 2014-02-28 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
JP2011504914A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 グラクソ グループ リミテッド 抗マラリア化合物の結晶形態
EP2246329A1 (en) 2009-01-19 2010-11-03 Glaxo Group Limited 4(1H)-pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
WO2010081904A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Glaxo Group Limited 4 ( 1h) -pyridinone derivatives and their use as antimalaria agents
TW201039834A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Glaxo Group Ltd Novel heterocyclic compounds
CN113943294A (zh) * 2020-07-15 2022-01-18 成都海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124395C (pt) * 1963-09-25
FR1451373A (fr) * 1965-07-06 1966-01-07 Nouveaux dérivés de la pyridine utilisables notamment comme parasiticides, et procédé pour leur préparation
JPS448514Y1 (pt) * 1966-09-10 1969-04-04
GB1291571A (en) * 1969-03-29 1972-10-04 Fisons Pharmaceuticals Ltd Aza chromone-2-carboxylic acids
DE2162238C3 (de) * 1971-12-15 1981-07-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-Methyl-3,5-dijod-4-hydroxy-6-chlorpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
AT362613B (de) * 1975-08-27 1981-06-10 Lilly Co Eli Herbizides mittel
JPS6032631B2 (ja) * 1976-01-17 1985-07-29 日清製粉株式会社 ｒ−ピリドン系化合物、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
US4235619A (en) * 1977-06-27 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds and algae
JPS6059236B2 (ja) * 1977-07-06 1985-12-24 日清製粉株式会社 γ−ピロン誘導体、その製造方法およびそれらの化合物からなる農業用薬剤
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
EP0304057B1 (en) * 1987-08-18 1994-04-20 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyridinone derivatives, and agricultural and horticultural fungicidal compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202903D0 (en) 1993-04-28
CS63591A2 (en) 1991-12-17
NZ237377A (en) 1993-10-26
GB9005518D0 (en) 1990-05-09
AP9100243A0 (en) 1991-04-30
OA09684A (en) 1993-05-15
IL97501A (en) 1995-03-15
HUT68035A (en) 1995-05-29
IL97501A0 (en) 1992-06-21
JPH05504961A (ja) 1993-07-29
WO1991013873A1 (en) 1991-09-19
EP0447164A1 (en) 1991-09-18
IE910790A1 (en) 1991-09-25
ZA911791B (en) 1992-11-25
MY106873A (en) 1995-08-30
TW201734B (pt) 1993-03-11
FI924071A7 (fi) 1992-09-11
CA2078147A1 (en) 1991-09-13
FI924071A0 (fi) 1992-09-11
AP271A (en) 1993-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5284971A (en) 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
US3261859A (en) Basically substituted phenyl acetonitrile compounds
PT97002A (pt) Processo para a prparacao de derivados de 4-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4238492A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids
AU721452B2 (en) Antidiabetic agents
JP5592253B2 (ja) 過剰増殖性疾患およびマイトジェン細胞外キナーゼ活性関連性疾患を治療するための置換フェニルアミノ−ベンゼン誘導体
Zask et al. Synthesis and antihyperglycemic activity of novel 5-(naphthalenylsulfonyl)-2, 4-thiazolidinediones
JPH02202876A (ja) 薬理学的に活性な中枢神経系化合物
HU222234B1 (hu) Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US4371537A (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
PT85035B (pt) Processo para a preparacao de agentes antialergicos e anti-inflamatorios de benzoxazolonas ou analogos
HU201004B (en) Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
JP2004533486A (ja) 治療薬としての４−アリールキノール類およびその類似体
US4652584A (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
US5403934A (en) Heterocyclic compounds
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
JPS63227552A (ja) ２−フルオロエチル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
US5534532A (en) Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors
US4987135A (en) Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumor compositions containing them
US4554282A (en) Substituted 2,2-dimethyl-5-phenoxypentanoic acid benzamides as anti-arteriosclerotic agents and method
JP3154298B2 (ja) 製薬上活性の３―アリール及び３―ヘテロアリール―２―フルオロ―１―オレフィン類
US4406907A (en) Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action
JPH0819061B2 (ja) アミノアルコ−ル類
AU644425B2 (en) Heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910724

FC3A Refusal

Effective date: 19970828