JPH05505802A

JPH05505802A - 固体作用物質形の製法及びこうして得られた生成物

Info

Publication number: JPH05505802A
Application number: JP91506304A
Authority: JP
Inventors: ローゼンベルク，イェルク; ヘーベルガー，ユルゲン
Original assignee: クノル　アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1990-03-29
Filing date: 1991-03-20
Publication date: 1993-08-26
Also published as: ATE98482T1; WO1991014425A1; US5354561A; DE59100740D1; CA2076527C; DK0524963T3; CA2076527A1; EP0524963A1; DE4009984A1; EP0524963B1; ES2046895T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】固体作用物質形の製法及びこうして得られた生成物本発明は、固体作用物質形の製法及びこの方法を用いて得られた生成物及び医薬品製造のためのこの生成物の使用に間する。

ポリエチレングリコールからの水溶液と、同じくデキストランの水溶液とを混合する際に、凝離が起きることは公知である。米国特許（ＵＳ−ＰＳ）８４７９４０００号明細書によれば、「コロイド豊富な（ｋｏｌｌ。

１ｄｒｅｉｃｈｅ）　Ｊ下相は、場合により、更に助剤、例えばレシチンを加えた後に、作用物質の調合のために使用することができる。ここに記載された全ての調合物は、ただし、高粘度の、従って、殊に経口適用形のためには不利な液体医薬形である。更に、殊に液体状態における、物理学的（凝離、再結晶等）及び化学的性質（加水分解反応、酸化等）の重要な安定性の開運を考慮すべきである。

調合に使用される全ての助剤（ポリエチレングリコール６０００．デキストラン４０並びに卵レシチン）は、ワックス様の、砧着性特性を示し、かつ従って、作用物質の調合の際に問題が生じる０作用物質それ自体は、ガレヌス処理を困難にする硬度を有していてもよい。

さて、固体作用物質形を製造するための、非常に簡単で、かつ良好な方法が見つけられた。

本発明の目的は、水性系中で良好な再分散性を有する固体作用物質形の製法であり、これは、ＰＥＧ及びデキストランを水と混合し、かつ相分離が生じた場合、その上相を除去し、作用物質を混合物中に溶かし、場合により生理学的に認容性の両親媒性物質を加え、かつ引き続き水を除去することを特徴とする。

作用物質としては、とりわけ水中で溶解性ものが適当である。ＰＥＧ　（＝ポリエチレングリコール）としては、殊に、分子量２０００〜２００００を有するもの、例えばＰＥＧ４００Ｃ１びＰＥＧ１００ＯＯ！ｌ＜使用される。殊に、ＰＥＧ６０００が適当である。

作用物質の添加後に、混合物に、両親媒性物質を加えることが望ましい。両親媒性物質としては、生理学的に認容性であるもの全て、例えば２重層膜−形成脂質が適当である。このようなものは、例えばリン脂質又は合成両親媒性物質である。合成両親媒性物質の例は、欧州特許（ＥＰ−Ｏ３）第３３１０９２号明細書中に記載されている。殊に、リン脂質、特にレシチン、例えば卵レシチン、大豆レシチン及び合成リン脂質が非常に好適である。

物質混合物からの水の除去は、例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥により行なわれる。

本発明の目的は、更に、公知の方法で完成医薬形に加工できる、記載の方法により得られた作用物質形である。作用物質形は、インスタント形、例えば注射調合物並びに飲用溶液、更に殊に固形の経口医薬形（硬いゼラチン状挿入カプセル（）ｌａｒｔｇｅｌａｔｉｎｅｓｔａｃｋｋａｐｓｅｌｎ）中に粉末を充填するか又は錠剤に圧縮することによる）を製造するために非常に好適である。

意外にも、これらの粘着性で、ワックス様の助剤からなる、前記混合物は、種々異なる作用物質と組み合わせた場合も、水の除去後に、硬（て、もろい、かつ良好に粉末化可能な物質を生じ、これは、流動性であり、かつ従って、問題なく、例えば硬いゼラチン状挿入カプセル中に充填することができる。これらの生成物特性は、出発物質の硬度故に、従来見られなかった。

更に、意外であるのは、水を除去する際、例えば溶液を平らなシャーレ中で乾燥させる場合に、透明なフィルムが形成されることである。フィルムは、ガラス上に非常に弱（粘着し、かつ更に処置せずども自ら、基体から消える。この特性も、出発物質の硬度故に従来見られなかった。作用物質含有フィルムの透明度は、作用物質が、分子分散形で、いわば「固溶体」の形で存在すると考えられる。

本発明により製造された固体作用形は、意外にも簡単に、水中で再び再分散することができる。

次の例で本発明を明らかにする：例１ａ）コロイド豊富な下相の製造デキストラン４０　５０．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００　１５．Ｏｇに蒸留水２００ｍ１を加えた。８０℃で、双方の物質が完全に溶けるまで撹拌した。分液漏斗中に移動後に、室温まで冷却し、かつ次いで無色澄明な下相を分離しく約１６０ｍ１）、上相を除いた。

ｂ）レシチン及び作用物質を有する調合物例１で得られた溶液２０、Ｏｇに、６５°Ｃで、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）−ヒドロクロリド０．５ｇを加えた０作用物質を溶かした後に、レシチンＥ１００　（卵レシチン、Ｌｉｐｏｉｄ　ＫＧ社、ルートヴイヒスハーフエン）１．０ｇを撹拌下に、同じく６５℃で、澄明な、蜂蜜様物質が形成されるまで溶かした。

ｃ）１１合物の乾燥例２で得られた調合物から、回転蒸発器の丸底フラスコ中で（浴温度６０℃、水流真空）、十分に水を除去した。引き続き、水を完全に除去するために、フラスコ内容物を、デシケータ−中で、乾燥剤（Ｐ、Ｏ，、）上で、真空中で２４時間乾燥させた。引き続き、残留物質を、乳鉢中で粉末にした。

収量：６．８４ｇ例２例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、ベラパミル−ヒドロクロリド１．０ｇを用％Ｎた。

収量ニア、５ｇ例３例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、アニパミル（Ａｎｉｐａｍｉｌ）−ヒドロクロリド０．５ｇを用いた。

収量：６．７５ｇ例４例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、アニパミルーヒドロクロリド１．Ｏｇを用いた。

収量＋７．０８ｇ例５例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、ガロパミル（Ｇａｉ　ｌｏｐａｍｉ　ｌ）−ヒドロクロリド０．５ｇを用いた。

収量ニア、０１ｇ例６例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、ガロパミル−ヒドロクロリド１．Ｏｇを用いた。

収量・７．３３ｇ例７例１に記載したのと同様にして、調製を行なったが、（Ｓ）−エモバミル（Ｅｍｏｐａｍｉ　Ｉ）−ヒドロクロリド０゜５ｇを用いた。

収量ニア、３ｇ例８例１に記載したのと同様にして、調製を行なった力（。

（Ｓ）−エモバミルーヒドロクロリド１．０ｇを用ｂ）た。

収量・７．６ｇ例９例１に記載したのと同様にして、調製を行なった力く、（Ｓ）−エモバミルーヒドロクロリド２．Ｏｇを用（１だ。

収量：８．４ｇ要　約　書ＰＥＧ及びデキストランを水と混合し、かつ相分離が生じた場合、その上相を除去し、作用物質を混合物中に溶かし、場合により生理学的認容性の両親媒性物質を加え、かつ水を除去することを特徴とする、水性系中で良好な再分散性を有する固体作用物質形の製法を記載する。

国際調査報告国際調査報告ＥＰ　９１００５３８

Claims

【特許請求の範囲】

１．水性系中で良好な再分散性を有する固体作用物質形の製法において、ＰＥＧ及びデキストランを水と混合し、かつ相分離が生じた場合、その上相を除去し、作用物質を混合物中に溶かし、必要に応じて生理学的に認容性の両親媒性物質を加え、かつ引き続き水を除去する固体作用物質形の製法。
２．請求項１記載により得られる、固体作用物質形。
３．医薬品を製造するための、請求項２記載による作用物質形の使用。