JPH05505955A - イオン導入による投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオン導入による投与デバイス 発明の詳細な説明 技−術一分一野 本発明はイオン導入法によって、皮膚または粘膜を通して薬剤を投与するデバイ スに間する。より詳細には、本発明は、少なくとも一部分が疎水性ポリマーより 成る薬削溜めを有する電気作動方式のイオン導入による投与デバイスに関する。

背−員一技一術 垣吐工（、旦凡１．１（與屯９［敗、朦ヨユによれば、イオン導入法（Ｉｏｎｔ ｏ−ρｈｏｒｅｓｉｓ）とは、「治療のために、電流を用いて可溶性塩類のイオ ンを体の組織内に導入」することと定義される。イオン導入デバイスは１９００ 年代の初めから公知となっている。英国特許明細書第４ＩＯ，００９号（１９３ ４年）は、当時技術的に公知であった初期の該デバイスの１つの欠点、すなわち 、患者をその傍に固定しなければならないことになる特殊の低電圧電流源の必要 性を克服したイオン導入デバイスを記載している。該英国特許明細書のデバイス は、電極および皮膚を通して投与する薬剤または薬物を含有する物質から電池を 形成させることによって構成された。電池は薬剤をイオン導入によって投与する のに必要な電流を発生した。

従って、この移動可能なデバイスによって、患者の日常活動には実質的にあまり 支障にならないイオン導入による薬剤投与が可能となった。

さらに最近になって、イオン導入法の分野に多数の米国特許が出されて、この薬 剤投与方式に対する関心が復活したことを示している。たとえば、ｖｅｒｒｔｏ ｎらに与えられた米国特許第３，９９１，７５５号ＨＪａｃｏｂｓｅｎらに与え られた米国特許第４，１４１゜３５９号；Ｗｉｌｓｏｎに与えられた米国特許第 ４，３９８，５４５号；およびＪａｃｏｂｓｅｎに与えられた米国特許第４，２ ５０，８７８号は、イオン導入デバイスの例およびその適用を開示している。イ オン導入法は、塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、リ ン酸デキサメタシンナトリウム、インスリンおよび他の多くの薬剤を含む薬剤ま たは薬物の皮膚貫通投与に有効であることが認められている。イオン導入法のも っとも一般的な用途は、多分、ピロカルビン塩類をイオン導入により投与するこ とによって嚢包（のうほう）性線維症を診断することにあるであろう、ピロカル ビンが発汗を刺激し、その汗を集め、その塩化物含有を分析して、疾病の存在を 検知する。現在公知のイオン導入デバイスでは、少なくとも２種類の電極が用い られる。これら両電極を体の皮膚のある部分と密に電気的接触をするように置く 、活性電極またはドナー電極と呼ぶ一方の電極は、イオン性物質、薬剤、薬物前 駆物質または薬物をイオン導入法によって体内に投与する電極である。対電極ま たは帰電極と呼ぶ他方の電極は体を通って電気回路を閉じる働きをする。回路は 、電極が接触する患者の皮膚と連結して、電極を電気的エネルギー源、たとえば 、電池に接続することによって完成する。たとえば、体内に投与するイオン性物 質が正に帯電しているならば（すなわち、カチオン）、アノードが活性電極で、 カソードは回路を完成するのに役立つ。投与するイオン性物質が負に帯電してい るならば（すなわち、アニオン〉、カソードが活性！極で、アノードは対電極で ある。

もしくは、アノードとカソードとの両方を、反対荷電の薬物を体内に投与するの に使用することができる。このような場合には、両極が活性またはドナー電極と 考えられる。たとえば、アノードは正に帯電したイオン性物質を体内に投与する ことができ、一方力ソードは負に帯電したイオン性物質を体内に投与することが できる。

イオン導入による投与デバイスは、無電荷の薬物または薬剤を体内に投与するの に用いることができる。これは、電気浸透と呼ぶ方法によって行われる。電気浸 透は、ドナー電極により皮膚を通して付与される電界の存在によって誘起される 液体溶剤（たとえば、無荷電薬物または薬剤を含有する液体溶剤）の皮膚貫通束 である。

さらに、既存のイオン導入デバイスは、通常、イオン導入によって体内に投与す なわち導入される薬効剤（好ましくはイオン化されているがもしくはイオン化可 能な薬剤または該薬剤前駆物質）の溜めまたは源が必要である。イオン化されて いるかまたはイオン化可能な薬剤の前記溜めまたは源の例には、前記Ｊａｅｏｂ ｓｅｎの米国特許第４，２５０，８７８号に記載されているようなパウチまなは Ｗｅｂｓｔｅｒの米国特許第４，３８３，５２９号およびＡｒ１ｕｒａらの米国 特許第４，４７４，５７０号に記載されているような成形ゲル体がある。このよ うな薬物溜めはイオン導入デバイスのアノードまたはカソードに電気的に接続さ れて、１つ以上の所望の薬剤の固定的または更新可能な源となる。

さらに最近になって、ドナーおよび対電極集成体が「多層」構造を有するイオン 導入による投与デバイスが開発された。該デバイスにおいては、ドナーおよび対 ｉｓ集成体は多層の（通常）ポリマーマトリックスがらそれぞれ形成されている 。たとえば、ｈｒｓｉの米国特許第４，７３１，０４９号は、親水性ポリマーを 基材とする電解液溜め層および薬物溜め層、皮膚に接触するヒドロゲル層、なら びに任意に１つ以上の半透膜層を有するドナー電極集成体を開示している。さら に、Ａｒ１ｕｒａらの米国特許第４，４７４，５７０号は、電極集成体が、導電 性樹脂フィルム電極層、親水性ゲル溜め層、ならびにアルミ箔導体層および絶縁 支持層を含むデバイスを開示している。

イオン導入による投与デバイスの薬物および電解液溜め層は親木性ポリマーで作 られている。たとえば、Ａｒ１ｕｒａらの米国特許第４，４７４，５７０号；　 Ｗｅｂｓｔｅｒの米国特許第４，３８３，５２９号および５ａｓａｋ　ｉの米国 特許第４，７６４，１６４号を参照のこと、親水性ポリマーを使用するのにはい くつかの理由がある。第１に、多くの薬物塩類をイオン化させるのに水は好まし い溶媒である。第２に、親水性ポリマー成分くすなわち、ドナー電極中の薬物溜 めおよび対電極中の電解液溜め）はその場で（すなわち、体に接触している間に ）皮膚から（すなわち、皮膚からの水分喪失または汗により）または粘膜から（ たとえば、口腔粘膜の場合には唾液の吸収によって）水分を吸収することによっ て水和することができる。一旦水和すると、デバイスは体にイオン化した薬剤を 投与しはじめる。したがって、薬物溜めは乾燥状態で作ることができ、それによ ってデバイスの貯蔵寿命を長くできる。

ヒドロゲルは、いくぶんかは、その高平衡水分含量および水分迅速吸収能力とに よってイオン導入による投与デバイスの薬物溜めマトリックスおよび電解液溜め マトリックスとしての使用がとくに好まれている。さらに、ヒドロゲルは、皮膚 ならびに粘膜との良好な生体適合性を有する傾向がある。しかしながら、これら の利点にもかかわらず、ヒドロゲルおよび他の親水性ポリマー成分は投与系の他 の成分に積層させにくい。たとえば、親水性ポリマーより成る薬物溜めマトリッ クスまたは電解液溜めマトリックスを利用する場合には、皮膚から水分を吸収す るにつれてマトリックスは膨潤しはじめる・ヒドロゲルの場合には、膨潤ががな り著しい。典型的には、薬物または電解液溜めはｔｆ！と直接接触しているか、 または導電性接着剤の薄層を介して接触している。典型的には、電極は金属（た とえば金属箔または支持層上に析出させた金属の薄層）または導電性充填剤を含 む疎水性ポリマー（たとえば、炭素繊維および／または金属微粒子を配合した疎 水性ポリマー）より成る。他方、電極（すなわち、金属電極かまたは導電性充填 剤を含有する疎水性ポリマー）は水分を吸収せず、またｍ潤もしない、１１水性 溜めと電極との異なる膨潤性はその接触面にせん断作用を生じさせる。ひどい場 合には、せん断作用が、電極と溜めとの間の電気的接触の完全な消滅をきたして 、デバイスを作動不能にすることがある。

光−明一〇−鷹−丞 本発明の目的は、イオン導入による投与デバイス用のすぐれた薬物溜めマトリッ クスおよび電解液溜めマトリックスを提供することにある。

本発明の別の目的は、従来技術のイオン導入による薬物投与デバイスの離層問題 を回避する改良されたイオン導入による投与デバイスを提供することにある。・ 前記および他の目的は、ドナー電極集成体、対電極集成体ならびにドナー電極集 成体および対電極集成体に電気的に接触するように使用されるｔｍを含む電気作 動方式のイオン導入による薬剤投与デバイスによってかなえられる。ドナー電極 集成体は、投与する薬剤を含有する薬剤溜めを包含する。薬剤溜めは健全な皮膚 または粘膜のような体表面に対して薬剤を送る関係にあるように使用される。

ドナー電極集成体も、を源に電気的に接続するように使用されるドナー電極を包 含する。ドナー電極は、ＮＷＩ溜めに接触している表面を有している。薬剤溜め は、約１０ないし６０重量％の親水性ポリマー、約１０ないし６０重量％の疎水 性ポリマー、および最高約５０重量％の薬剤から成る。該薬剤溜めは、積層によ って、金属箔電極または疎水性ポリマーを基材とする電極に固定することができ 、薬剤溜めが水和し−ｂ後でさえも電極からＭ層する傾向は極めて少ない。

好適な１！！櫟においては、投与デバイスの対電極集成対は、を源に電気的に接 続するよつに使用される対電極および体に対して電解液を送る関係にあるように 使用される電解液溜めを包含する。対電極は電解液溜めと接触し７ている表面を 有している。を解液溜めも、約１０ないし６０重量９６の親水性ポリマー、約１ ０ないし６０重量％の疎水性ポリマーおよび最高約６０重量％の電解液から成る 。該電解液溜めは、積層によって、金属箔電極または疎水性ポリマーを基材とす る電極に固定することができ、電解液溜めが水和した後でさ！、も、電極から離 層する傾向は極めて少ない６ 匿」トヘタ」（ス」１明 図１は、本発明によるイオン導入による薬剤投与デバイスの略図である３図２は 、本発明によるイオン導入による投与デバイスの別の９様の略図である。

図３は、実施例Ｈに示す！掻集成体の経時的な電流密度のグラフである。

図４は、実施例Ｈに示す電極集成体の経時的な電気抵抗のグラフである。

魚」Ｌの」Ｌ施」１嘩 図１は体表面２２を貫通して薬効剤を投与するイオン導入による投与デバイス１ ０の略図である０体表面２２は典型的には健全な皮膚または粘膜である。イオン 導入による投与デバイス１０はドナー電極集成体８および対電極集成体９を包含 する。電極集成体８および９は、典型的には１つ以上の低電圧電池である電源２ ７、および後に詳細に説明する任意の制御回路１９に直列に接続される。デバイ ス１０が蓄電状態にあるときは、デバイスは閉路を形成しないので電流は流れな い、デバイス１０を患者の皮膚または粘膜上に置き、電極集成体８および９を水 和させると、電極間の回路が閉じて、電源はデバイスおよび患者の体を通って電 流を送り始める。ドナー電極集成体８および対電極集成体９は通常、体表面２２ に電極集成体８および９を当てる前に除去される剥離可能な剥離ライナーを含ん でいる。

ドナー電極集成体８はドナー電極１１および薬剤溜め１５を包含する。薬剤溜め １５は、デバイス１０によりイオン導入によって投与される薬効剤を含んでいる 。ドナー電極集成体８はイオン伝導接着層］７によって体表面２２に付着する。

デバイス１０は、電極集成体８から離間した位置にある体表面２２上に！かれる 対電極集成体９を包きする。対ｔｆｉ集成体９は対電極１２および電解液溜め１ ６を包含する。対電極集成体９はイオン伝導接着層１８によって体表面２２に付 着する。図１および図２に示すイオン伝導接着層１７および１８の代りとして、 接着剤上塗層を用いて、イオン・導入による投与デバイスＩＱおよび２ｏを皮膚 に付着させることができる、受動的な皮膚を貫通して投与するデバイスを皮膚に 固定するのに用いられる任意の通常の接着剤上塗層を使用することができる。

電極１１および１２は導電性であり、金属、たとえば金属箔もしくは適当な支持 体上に析出させたかまたは塗布した金属で形成させることができる。適当な金属 の例には銀、亜鉛、銀／塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレス鋼、金および チタンがある。らしくは、電極１１および１２を、導電性充填剤、たとえば、金 属粉、粉末黒鉛、炭素繊維または他の公知の導電性充填剤物質を含有する疎水性 ポリマーマトリックスで形成させることができる。疎水性ポリマーを基材とする 電極は疎水性ポリマーマトリックス中に導電性充填剤を混合することによって作 ることができる。たとえば、亜鉛粉末、銀粉、銀／塩化銀粉末、粉末炭素、炭素 繊維およびそれらの混合物を疎水性ポリマー（たとえば、エチレン酢酸ビニルコ ポリマー）のマトリックス中混合することができ、導電性充填剤の好ましい量は 約３０ないし９０容量％の範囲にあり、残りが疎水性ポリマーマトリックスであ る。

電極１１および１２は、周知の手段、たとえばフレキシブルプリント回路、金属 箔、金属線、または直接接触という周知の手段を用いてＪ電源２７に電気的に接 続される。電源２７としての電池の代りとして、異種の電気化学対を構成し、か つ相互に電気的に接触するように置かれているドナー電極１１および対電極１２ によって形成されるガルバニック対によって、デバイス１０に電力を供給するこ とができる。カチオン性薬剤を投与する典型的なガルバニック対物質には亜鉛ド ナー電極１１および銀／塩化銀対極１２がある。Ｚｎ−へｇ／＾ｇｃ１ガルバニ ック対は約１ボルトの電位を与える。

電解液溜め１６は適当な薬理的に許容しうる塩類を含有する。適当な塩類には塩 化ナトリウム、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、たとえば塩化物、硫酸塩、 硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、および有機酸塩、たとえばアスコルヒシ酸塩、クエ ン酸塩、＃酸塩、ならびにそれらの混合物がある。溜め１６は、また、Ｍ衝剤を 含むことができる。塩化ナトリウムは、対電極１２がカソードで、銀／塩化銀で 構成される場合に適当な電解液であって、任意にリン酸ナトリウム綾衡剤ととも に用いられる。

図２は数字２０によって表わされる別のイオン導入による投与デバイスを示す。

デバイス２０も、デバイス１０と同様に、電源２７（たとえば、電池）および任 意のｆ９Ｊ御回路１９を包含する。しかし、デバイス２０では、ドナー電極集成 体８および対ｔ［ｉ＋集成体９が絶縁体２６と物理的に結びついて、単一の非分 離型装置を形成する。絶縁体２６は、電極集成体８および９の間の電気的および ／またはイオン的輸送を阻止することによって、電極集成体８および９が体を短 絡させないようにする。絶縁体２６は、イオンおよび水のいずれも通さない疎水 性の不導電ポリマー物質より成るのが好ましい、好ましい絶縁材料は非多孔質の エチレン酢酸ビニルおよび独立気泡のプラスチックである。

本発明による薬剤溜めおよび電解液溜めはそれぞれ、約１０ないし６０重量％の 親水性ポリマーおよび約１０ないし６０重量％の疎水性ポリマー、好ましくは、 約２０ないし４０重量％の親水性ポリマーおよび約３０ないし５０重量％の疎水 性ポリマー、もっとも好ましくは、約２５重量％の親水性ポリマーおよび約４０ 重量％の疎水性ポリマーより成る。薬剤溜めマトリックスは最高約６０重量％の 薬剤、好ましくは約２５ないし５０重量％の薬剤、もっとも好ましくは約３５重 量％の薬剤を含有する。！解液溜めマトリックスは最高約６０重量％の電解液、 好ましくは約２５ないし５０重量％の電解液、もっとも好ましくは約３５重量％ の電解液を含有する。

本明細書で使用する親水性ポリマーは、相対湿度が約９０％を上回る雰囲気に長 時間曝露した後に、平衡水分含量が、少なくとも２０重量％、好ましくは、少な くとも約３０重量％、もっとも好ましくは、少なくとも約４０重量％のポリマー である。また、本明細書で使用する疎水性ポリマーは、相対湿度が約９０％を上 回る雰囲気に長時間曝露した後に、平衡水分含量が２０重量％未溝、好ましくは 約１５重量％未満、もっとも好ましくは約１０重量％未満の任意のポリマーであ る。

親水性ポリマーの適正な最少量は、溜め全体に親水性ポリマーの通路の相互連結 網目を付与する量で、一般には少なくとも約１０重量％の親水性ポリマーである 。他方、疎水性ポリマーの適正な最少量は、他の疎水性表面に結合するだけの構 造を与える量である。疎水性ポリマーは熱融解可能で、ポリマーを基材とする電 極または膜のような他のポリマー表面に熱融着できるのが好ましい。もしくは、 を掻が適当な支持体上の金属、たとえば金属板、金属箔または金属化表面から成 る場合には、疎水性ポリマーは樹脂質の粘着付与剤を含有することが望ましい。

溜め１５および１６のマトリックス中に使用するのに適当な疎水性ポリマーは、 無制限に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン類およびポリアルケ ン類、ゴム類、Ｋｒａｔｏｎｏのようなコポリマー、ポリ酢酸ビニル、エチレン 酢酸ビニルコポリマー、ナイロン票のようなポリアミド類、ポリウレタン類、ポ リ塩化ビニル、アクリル酸またはメタクリル酸とアルコール類たとえばｎ−ブタ ノール、ｎ−ペタノール、イソペンタノール、２−メチルブタノール、１−メチ ルブタノール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチル ペンタノール、２−エチルブタノール、イソ−オクタツール、ｎ−デカノールま たはｎ−ドデカノールとのエステル類単独またはエチレン性不飽和モノマー、た とえばアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ア ルコキシメチルアミド類、Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド票、Ｎ−第三 級ブチルアクリルアミド、およびイタコン酸、Ｎ−分枝アルキルマレアミド酸く ただしアルキル基は炭素原子が１０ないし２４個）、グリコールジアクリレート 顛、ならびにそれらの混合物と共重合させたポリマーのようなアクリルもしくは メタクリル樹脂を包含する。上記疎水性ポリマーのほとんどは熱融解可能である 。これらの中では、エチレン酢酸ビニルコポリマーが好ましい。

！極が金属箔または金属化ポリマーフィルムの場合には、付着性を高めるために 、疎水性ポリマー成分に粘着付与樹脂を添加する必要があるかもしれない。粘着 付与樹脂の添加によってさらに粘着性にすることができる適当な疎水性ポリマー は、無制限に、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチ ルセルロース、ポリ（スチレン−ブタジェン）およびポリ（スチレン−イソプレ ン−スチレン）のブロックコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマーのような 米国特許第４，１４４，３１７号に記載されているポリマー、可塑化または無可 塑化のポリ塩化ビニル、天然または合成ゴム、Ｃ２−Ｃ，ポリオレフィン類、た とえばポリエチレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレンおよびポリブタジェン を包含する。適当な粘着付与樹脂の例には、無制限に、完全水素化芳香族炭化水 素樹脂、ポリイソブチレンの水素化エステルおよび低分子１品がある。とくに適 当であるいる粘着付与剤である。

溜め１５および１６のマトリックス中に使用するのに適当な親水性ポリマーにク リルアミド、Ｋｌｕｃｅｌ’　、架橋デキストランたとえば５ｅｐｈａｄｅｘ　 （スエーデン、オワ州、Ｍｕｓｃａｔｉｎｅのにｒａｉｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎ ｇＣｏｒｐ、　）　、セルロース誘導体たとえばヒドロキシエチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースお よび架橋Ｎａ−カルボキシメチルセルロースたとえばＡｃ−Ｄｉ−３ｏｌ　（ペ ンシルバニア州、　ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＦＭＣＣｏｒｐ　）　、ヒドロ ゲルたとえばポリヒドロキシエチルメタクリレート（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐａｔ ｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐ−ｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐ　）　、天然ゴム、キトサン、ペ クチン、デンプン、グアゴム、ロカストビーンゴム等、ならびにそれら混合物が ある。これらの中では、ポリビニルピロリドン類が好ましい。

薬剤または電解液と疎水性および親水性ポリマー成分との混合は、たとえば溶液 状態か、または混線、押出もしくは熱融混合により、機械的に行う。次に、得ら れた溜め層は、たとえば溶液流延、押出または溶融加工によって調製することが できる。

溜め１５および１６は、薬剤および電解液のほかに、他の通常の物質、たとえば 染料、顔料、不活性充填剤、および他の賦形剤を含むこともできる。

本発明による２相の溜めマトリックスは、薬剤および／または電解液（たとえば 薬剤イオンまたは電解液イオン）を電界の影響下に溜めを通過させるために親水 性通路を有している。すなわち、溜めは最小の物質輸送抵抗を示す６溜めは、ま た、適切な水和速度を有しているので、水分（たとえば、体からの）を吸収して 、電流を通し始めるのに要する時間は満足できる。定常状態の水分含量に達する のに適当な時間は約５時間未満、好ましくは１時間未満、もっとも好ましくは１ ０分未満である。さらに、溜めのｌは、組織の損傷をもたらす恐れがある著しい 局部電流密度を避けるように一様な電流分布を与える。

本発明の溜めマトリックスはすぐれたイオン伝導率を示し、したがって溜めマト リックスは速度制限的ではなく、また系の作動生簀しい電圧は必要どせず、すな わち溜めは最小の電気抵抗を示す。本発明の溜めは、親水性ポリマー相を加える ことによって、厚さが約３ミルの溜めの場合には、約１０Ｋｏｈ論−０１１２未 満、好ましくは約５Ｋｏｈｍ−ｅｍ２未満、もっとも好ましくは約Ｉ　Ｋａｈｎ −ａｍ”未満の面積抵抗を示すことが知られている。

制御回路１９が任意に設けられる。制御回路１９は、「要求に応じて」薬剤を投 与する（たとえば、痛みを和げるために鎮痛剤を患者に対して規制して投与する ）オン・オフスイッチ、タイマー、固定または可変電気抵抗器、体の正常なすな わち生物学的サイクルのパターンに合わせるようにデバイスをある望ましい周期 で自動的に作動させたり止めたりする制御装置、または技術的に公知の他のさら にすぐれた電子制御装置の形をとることができる。たとえば、一定の電流レベル は薬物または薬剤が皮膚から一定速度で投与されることを確実にもたらすので、 デバイス１０から所定の一定レベルの電流を送ることか望ましいのであろう。電 流レベルはいろいろの公知の手段、たとえば抵抗器または抵抗器および電界効果 トランジスタを使用する単純回路によって制御することができる。制御回路１つ は、また、所定の投薬管理を維持するように投薬を規制するために、薬効剤の投 与を制御するか、さらにはセンサ信号に応答するように設計ができうる集積回路 を包含することもできる。比較的簡単な回路が電流を時間の関数として制御する ことができ、必要に応じて、パルスまたは正弦波のような複雑な電流波形を生成 させることができる９さらに、制御回路１つは、生物信号をモニターし、療法の 評価を行い、さらにそれに応じて薬剤の投与を調節する生物フィードバックシス テムを使用することができる。典型的な例は糖尿病患者にインスリンの規制的な 投与を行うための血糖値のモニターである。

もしくは、ドナー電極集成体８のみならず対電極集成体９も、体表面２２を通し て種々の薬効剤をイオン導入によって投与するのに用いることができる。たとえ ば、正の薬剤イオンはアノード電極集成体から体表面２２を通して投与すること ができ、一方負の薬剤イオンはカソード電極集成体から投与することができる。

もしくは、中性薬物は電気浸透によっていずれかの電極集成体から導入させるこ とができる。

図２に示すドナー電極集成体８、絶縁体２６および対電極集成体９の並列配置に 代るものとして、対電極集成体を中心に配置し、絶縁体２６およびドナー電極集 成体で包囲させて電極集成体を同心的に配列させることができる。必要な場合に は、電極集成体を逆にして、中心に配置したドナー電極集成体を対電極集成体で 包囲させることもできる。電極集成体の同心的配置は、円形、だ円形、矩形また は任意のさまざまの幾何学形状であることができる。

電極集成体８および９の皮膚に接触する面積の合計は１ｃｍ２未満から２００ｃ ｍ２を超える大きさにわたることができる。しかし、平均的なデバイス１０は、 電極集成体の皮膚に接触する面積の合計が約５から５０ｃｍ”の範囲にある。

本発明は、体表面から導入させることができるような薬剤の投与に関して効用が ある０本明細書で用いる「薬剤」および「薬物Ｊという表現は相互に交換して使 用することができ、生物に投与して所望の、通常は有効な効果を生じる任意の治 療上効力がある物質として、もっとも広義の解釈の仕方をとるつもりである。

一般に、これには、以下に限定されないけれども、以下を含むあらゆる主要治療 分野の治療薬剤が含まれる。すなわち、抗生物質および抗ウィルス薬のような抗 伝染病薬、鎮痛薬および鎮痛剤配合物、麻酔薬、食欲抑制薬、抗不整脈薬、抗喘 ２艷薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、 消炎薬、抗偏頭痛薬、乗物酔治療薬、制吐薬、抗新生物薬、抗パーキンソン薬、 鎮痛薬、抗精神病薬、下熱薬、胃腸および尿の抗興奮剤、抗コリン薬、交感神経 遮断剤、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断剤を含む心血管作用薬、ベ ータ遮断剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、全身性、冠状、末梢および脳性 を含む血管拡張薬、中枢神経興奮薬、せきおよびかぜの薬剤、充血除去薬、診断 法、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経 性作動薬、たんばく質、ペプチド、精神興奮薬、鎮痛薬ならびに精神安定剤があ る。

電気浸透法によって投与デバイス１０および２０から非イオン化した薬剤を投与 することができるけれども、投与する薬物または薬剤の水に溶解可能な塩を用い るのがもっとも好ましい。

本発明は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および他の巨大分子の規制投与 にも有効である。これら巨大分子の物質は、典型的には、少なくとも約３００ダ ルトンの分子量を、より典型的には約３００から４０．０００ダルトンの範囲の 分子量を有している。この大きさの範囲のペプチドおよびタンパク質の特定の例 には、これに制限されないけれども、ＬＨＲＨ、プセレリン、ゴナドレリン、ナ フタリン、およびロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲ）ｆ、インスリ ン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフィン、ＴＲＨ，ＮＴ−３６（化学名： Ｎ＝［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジ ル−Ｌ−７０リンアミド）、リブレシン、甲状腺ホルモン（たとえば、ＨＧＨ− ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモプレシン等）、卵胞ルテオイド票、αＡＮＦ、成長 因子放出因子（ＧＦＲＦ）　、βＭＳ）（、ソマトスタチン、ブラディキニン、 ソマトトロピン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸プレオマイシン 、キモババイン、コレストキニン、コリオニンクゴナドトロビン、コルチコトロ ピン（ＡＣＴＨ）、エリスロボイエチレン、エボプロステノールく血小板凝集阻 害薬）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン −２、メツトロピン類（ウロフォリトロビン（ＦＳＨ）およびＬＨ）　、オキシ トシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、 バンプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス抑制剤、アンジオ テンシン■拮抗薬、抗利尿ホルモン主働薬、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニ ン拮抗薬、ＣＤ４、セルダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン、ＦＡＢフラグメン ト、ＩｇＥペプチドサプレッサ、ＩＧＦ−１、神経栄養性要素、上皮小体ホルモ ンおよび主動筋、上皮小体ホルモン拮抗薬、１０スタグランジン拮抗薬、ペンチ ゲチド、タンパ質Ｃ、タンパク質Ｓ、レニン抑制剤、チモシンアルファ−１、血 栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バンプレシン拮抗薬類似体、アルファー１抗トリ プシン（組換え形）がある。

以上のように本発明を概説したけれども、下記の実施例は本発明の好適な！ｇ様 を示す。

栗−膳一遡一工 以下の材料を混合して、イオン導入による投与デバイスの薬物溜めをつくった７ ２５重量部の親水性ポリビニルピロリドンにュージャージー州、ＷａｙｎｅのＧ ＡＦ　Ｃｏｒｐ、販売のＲｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　ＸＬ■−１０）：３５重量 部のイオン化可能なモデル薬物塩（正に帯電した薬物イオンおよび負に帯電した 対イオン）；および４０重量部の酢酸ビニル含量が２８％の疎水性エチレン酢酸 ビニルコポリマー（ＥＶＡ２８）、材料は５０ｃｍ’のブラベンダーミキサーに ュージャージー州、５ｏｕｔｈ　ＨａｃｋｅｎｓａｃｋのＣ，Ｗ、　Ｂｒａｂｅ ｎｄｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、　Ｉｎｃ、販売のＭｏｄｅｌ　００４０／ rＢ　） 中で混合した。ミキサーボールは７０℃の温度に過熱し、ブレードの速度は４０ ｒｐ−であった、材料は約２０分間混合した。

混合物は、つぎに、油圧プレス（カルフォルニア州、ＥＬ　ＭｏｎｔｅのＰａ５ ａｃｌｅｎｔａＨｙｄｒａｕｌｉｃｓ、　Ｉｎｃ、製、Ｍｏｄｅｌ　Ｎｏ、ＰＭ −２２０）で、圧力３０，０００　Ｐｓｉｇ、温度８５℃で溶融加圧した。フィ ルムの厚さは約１２ミルであった。フィルムはさらに疎水性ポリマーを基材とす る電極に積層させた。を極は、電気化学的に酸化可能な物質および炭素繊維を配 合した酢酸ビニル含量が９％のエチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ９）より構 成された。フィルムおよびポリマーを基材とする電極を、次に、加熱したホット プレート（約８０ないし１００゛の温度）の上に１き、ローラーを用いて手で加 圧しながら相互に接層させた。積層電極溜め集成体は、さらに、室温のＮａ、Ｈ ＰＯ，・７Ｈ２０飽和溶液を含有するガラスのデシケータ−チャンバー内で相対 湿度９５％の雰囲気に曝露して、−夜間水和させた。ＥＶＡ９を基材とする電極 と薬物溜めとは、水和中のみならず水和後も申し分のない密着が保たれた。

実施例■ イオン導入による薬物投与デバイスの薬物溜めのみならず電解液溜めに、実施例 ■の溜めマトリックス材料を使用した。薬物溜めマトリックス材料の中に３５重 量％の量の塩酸メトクロプラミドを混合して、厚さ６ミルのシート状に押出した 。ドナー電極は実施例Ｉに述べたＥＶＡ９を基材とする電極と同じ組成であった 。ドナー電極は、熱および圧力を用いて電極を溜めに積層させることによって薬 物溜めに固定した。

ドナー電極／薬物溜め集成体の４つの試料を積層品から切り取って、浸透セルに 入れた。積層物の薬物溜め側をＤｕ　ｌ　ｂｅｅｃｏのリン酸塩緩衝食塩水を含 有する区画と接触させるように置いた。Ｄｕｌｂｅｅｃｏ溶液中にへｇ／＾ｇｄ 電極を入れた。１００μ＾／ｃ−２の直流を送出する電源を積層物のポリマー電 極とΔｇ／＾ｇｄ電極との間に接続した。各積層物を流れる電流を時間の関数と して測定し、そのデータを図３に示す、４個の供試試料の場合には、薬物溜めは 、僅か約１ないし２分後に、実質的にすべての電流を通すほど水和した０図３は 、本発明の薬物溜めマトリックス物質が、迅速に水和して、僅か数分以内に（溜 めからのモデル薬物塩のイオン導入によって示されるように）薬物を投与しはじ めることができることを示す。

積層物の抵抗も、電圧計を用いて標準の１０Ｋｏｈ−抵抗器前後の電圧低下を測 定し、さらにオームの法則を用いて抵抗を計算する（Ｒ＝Ｉ／Ｖ）ことにより経 時的にモニターした。結果を図４に示す。４個の供試試料すべてについて、積層 物は、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ溶液に曝露してから数分後に、層か約１　ｋｏｈｍ　− ｃｍ２の抵抗しか示さなかった。

対を極および電解液溜めを含む対！掻集成体もつくった。対ｔｔｆｌは電気化学 的に還元可能な物質および炭素繊維を配合したＥＶＡ９より構成された。電解液 溜めマトリックス物質中に３５重量％の量の塩化ナトリウを混合して、厚さ６ミ ルのシート状に押出した。対電極は、熱と圧力とを用いる積層法により電解液溜 めに固定した。

上記ドナーおよび対電極集成体は低電圧電池に電気的に接続させることができ、 該デバイスは皮膚を通してメトクロプラミドを投与するのに効果的である。

以上のように本発明を概説し、ある好ましい態様を詳細に述べたけれども、本発 明の範囲を逸脱せずに本発明に種々の変更が可能なことおよび本発明が以下のク レームによってのみ限定されることは当業者にとって容易に明らかなことであろ う。

時間９分 時間１分 一！−〕γ−１− 金属または導電性充填剤を配合した疎水性ポリマーを含むドナー電極（１１）お よび対電極（１２）を有するイオン導入による薬剤投与デバイス（１０）が提供 される。ドナー電極集成体（８）中の薬剤溜め（１５）は約１０ないし６０重量 ％の疎水性ポリマー、約１０ないし６０重量％の親水性ポリマーおよび最高５０ 重量％の薬剤を含有する。同様に、電解液溜め（１６）は約１０ないし６０重量 ％の疎水性ポリマー、約１０ないし６０重量％の親水性ポリマーおよび最高５０ 重量％の電解液を含有する。薬剤溜め（１５）、電解液溜め（１６）および電極 （１１，１２）は相互に積層されているフィルム状であるのが好ましい。薬剤／ 電解液溜め（１５，１６）中の疎水性ポリマー成分は、溜め（１５，１６）の水 和後であっても、溜めが金属／疎水性ポリマーを基材とする電極（１１，１２） から離層しないようにする。

ｍｓ調査報告　ＭＴ／Ｉ＋（０１／ｎ１０７＜国際調査報告 υＳ　９１０１９７５

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．ドナー電極集成体、対電極集成体ならびにドナー電極集成体および対電極集 成体に電気的に接続するように使用される電源を含み、ドナー電極集成体が薬剤 を含有する薬剤溜めを含み、薬剤溜めが体表面に対して薬剤を送る関係にあるよ うに使用され、かつドナー電極が電源に電気的に接続するように使用され、ドナ ー電極が薬剤溜めに接触している表面を有する電気作動方式のイオン導入による 薬剤投与デバイスにおいて、薬剤溜めが約１０ないし６０重量％の親水性ポリマ ー、約１０ないし６０重量％の疎水性ポリマーおよび最高約５０重量％の薬剤を 含むことを特徴とするデバイス。
2. ２．ドナー電極が金属箔を含む請求項１のデバイス。
3. ３．金属が銀および亜鉛からなる群から選ばれる請求項２のデバイス。
4. ４．ドナー電極が導電性充填剤を含有する疎水性ポリマーマトリックスを含む請 求項１のデバイス。
5. ５．該導電性充填剤が金属粒子を含む請求項４のデバイス。
6. ６．該導電性充填剤が炭素繊維を含む請求項４のデバイス。
7. ７．疎水性ポリマーがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む請求項１のデバイス 。
8. ８．親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含む請求項１のデバイス。
9. ９．薬剤溜めおよびドナー電極がそれぞれフィルム状である請求項４のデバイス 。
10. １０．ドナー電極および薬剤溜めが相互に積層されている請求項９のデバイス。
11. １１．積層フィルムがイオンで機能する導電性接着剤で相互に接着されている請 求項１０のデバイス。
12. １２．電源に電気的に接続するように使用される対電極および体表面に対して電 解液を送る関係にあるように使用される電解液溜めを含み、対電極が電解液溜め に接触している表面を有する対電極集成体において、電解液溜めが約１０ないし ６０重量％の親水性ポリマー、約１０ないし６０重量％の疎水性ポリマーおよび 最高約５０重量％の電解液を含むことを特徴とする請求項１のデバイス。
13. １３．対電極が金属箔を含む請求項１２のデバイス。
14. １４．金属が銀および亜鉛よりなる群から選ばれる請求項１３のデバイス。
15. １５．対電極が導電性充填剤を含有する疎水性ポリマーを含む請求項１２のデバ イス。
16. １６．導電性充填剤が金属粒子を含む請求項１５のデバイス。
17. １７．導電性充填剤が炭素繊維を含む請求項１５のデバイス。
18. １８．電解液溜め中の疎水性ポリマーがエチレン酢酸ビニルコポリマーを含む請 求項１２のデバイス。
19. １９．電解液溜め中の親水性ポリマーがポリビニルピロリドンを含む請求項１２ のデバイス。
20. ２０．対電極および電解液溜めがそれぞれフィルム状である請求項１５のデバイ ス。
21. ２１．対電極および電解液溜めが相互に積層されている請求項２０のデバイス。
22. ２２．積層フィルムがイオンで機能する導電性接着剤で相互に接着されている請 求項２１のデバイス。