JPH05506424A - 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法およびこうして得られた圧縮単位投薬形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法　、およびこうして得られた 圧縮単位投薬形態本発明は、圧縮力により変化する自己遅延性を示す治療上活性 な物質からの成形され、圧縮された徐放性単位投薬形態の調製法に関するもので あり、またこうして得られた単位投薬形態に関するものである。

“成形され、圧縮された単位投薬形態“が多くの異なる変型で医薬目的および獣 医薬目的に使用されることは、公知である。この用語は主として通常の錠剤、フ ィルム被覆錠剤および糖被覆錠剤を表すのに使用されるが、本発明はまた特別な 型の治療単位段を毀損するものではない。

徐放性錠剤は長期にわたる治療活性成分の遅くて定常の放出を確実にするように しばしば工夫される。これは薬剤の作用持続期間をしばしば増大でき、またはそ れは患者のためにその摂取パターンを少なくとも簡素化し得る。

活性が圧縮に使用される圧力に依存する物質の放出を遅くすることは特に容易で ある。このような活性物質の例はベザフイプレート（ｂｅｚａｆ　１ｂｒａｔｅ ）であり、これは高（なった血中脂質レベルの治療に非常に重要になった脂質低 下薬剤である。この物質は針状結晶を形成し、これは特別な放出遅延剤を使用し ないで徐放性錠剤およびその他の固体単位投薬形態に圧縮でき、その放出の遅延 はここでは適用される圧縮力により調節される。この錠剤形成の力が強い程、活 性成分の放出は遅い。圧縮力による放出の速度のこの変化は約１０ｋＮ／ａｍ” の比較的低い値であっても顕著である。

この活性物質およびその調製に適した方法に関する更なる詳細が米国特許第３． ７８１．３２８号明細書およびドイツ特許出願第２．１４９゜０７０号明細書に 見られる。

この型のその他の活性物質は４−［２〜（クロロベンゼンスルホニルアミノ）− エチルコーフェニル酢酸および４−　［２−（ベンゼンスルホニルアミノ）−エ チル］−フェノキシ酢酸である。何となれば、再化合物の生体外放出の速度は使 用される錠剤形成圧力にかなりの程度に依存し、その結果としてそれらの放出が この圧力により遅延されるからである。これらの活性物質は二つの欧州特許出願 第３１．９５４号および同第４，０１１号並びに二つの米国特許第４．４４３． ４７７号および同第４．２５８．０５８号明細書に詳しく記載されている。

自己遅延放出を有するこれらの活性物質の特別な利点は、それらがごく少量の添 加剤を必要とし、その結果、比較的多量の活性物質それ自体が比較的小さい単位 投薬形態に充填し得ることである。

しかしながら、これらの有利な性質にかかわらず、この型の既知の徐放性製剤は あらゆる点で満足であるわけではない。特に、それらの放出遅延はむしろ大きな 変動を示す。これは、製造パラメーターが非常に正確に制御される必要があるこ とを意味し、そして生産量の一部が必要とされる医薬特性を有していないために 拒絶されなければならないという大きなリスクがある。しかしながら、活性成分 の放出ができるだけ一様であり、再現性があり、かつ線形であることを確実にす ることは、医療の観点から望ましい。

それ故、本発明の目的は、序論に記載した徐放性製剤のこれらの特性を改良する ことである。同時に、混入される添加剤の合計量は、高い活性物質含量を有する コンパクトな単位投薬形態の製造を可能にするようにできるだけ少なくすべきで ある。

序論に記載された型の方法でこの目的を達成するために、活性物質の放出の自己 遅延を抑制または補償する添加剤装填物および活性物質は、更に別の添加剤を使 用しないでこの粒状物から調製された（予備の）圧縮物体（スラグ）が単位投薬 形態の製造に意図された圧縮力の値の範囲にわたって迅速な放出（必要とされる 遅い放出と比較して）を示すような方法で製造の第一段階で粒子に変換され、そ の後、粒子と放出遅延添加剤が製造の第二段階で必要とされる最終単位投薬形態 に圧縮される。

本発明の単位投薬形態（これは、放出遅延が使用される圧縮力に依存する治療上 活性な物質を含む圧縮粒子と、成る種の錠剤形成添加剤を含む外相を含む）は、 粒子が、（予備の）圧縮物体（これらは更に別の添加剤を使用しないでこれらの 粒子からつくられる）が圧縮力に意図される値の全範囲にわたって迅速な放出（ 必要とされる遅い放出と比較して）を示すような方法で活性物質の自己遅延を抑 制または補償する添加剤装填物を含むこと、そして錠剤の外相が放出遅延物質を 含むことを特徴とする。

製造の第一段階で調製された粒状物は顆粒、特に湿式顆粒化により得られた顆粒 であることが好ましい。しかしながら、それはまたその他の通常の方法により、 注目すべきは、乾式顆粒化または通常の方法のベレット形成によりつくることが できる。錠剤の製造に特に適しているベレットが欧州特許出願第２１８．９２８ 号明細書に記載されている。

製造の第一段階で調製された粒子のサイズは広い範囲内で変化し得る。ＲＲ３Ｂ メツシュ系で最も頻繁に生じる粒径ｄ′は約０．２〜０．５Ｉｌ１ｍであること が好ましく、粒子サイズは約０．０１ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲であり得る。

この説明は、“放出要件”、即ち、更に別の添加剤を使用しないで粒子からつく られた予備圧縮物体からの活性物質の放出と単位投薬形態からの活性物質の放出 の必要とされる遅延との間の上記の関係を満足する好適な添加剤を当業者が選択 することを可能にする。特に、活性物質は多量の親水性添加剤、例えば、糖、糖 アルコールまたはポリエチレングリコールで処理し得る。また、製造の第一段階 は大きい比表面積を有する成る種の添加剤の使用を伴ってもよく、これらの添加 剤は錠剤中で成る種の芯として作用し、錠剤構造中への水または胃液の浸透を促 進する。

しかしながら、下記の操作が特に好ましい。何となれば、それらは本発明の主題 に特に適し、そして非常に少量の添加剤の使用を可能にするからである。

製造の第一段階は、薬剤との使用に適し、医薬工業で通常使用される錠剤崩壊添 加剤（Ｔａｂｌｅｔｔｅｎｚｅｒｆａｌｌｈｆｌｆｓｍｆｔｔｅｌ）　、例えば Ｐ、ＨｏＬｉｓｔおよびＵ、　Ａ、　Ｍｕａｚｚａｍ：“Ｑｕｅｌｌｕｎｇ−ｃ ｆｆｅ　ｔｒｅｉｂｅｎｄｅ　Ｋｒ−ａｆｔｂｅｉｍ　Ｔａｂｌｅｔｔｅｎｚｅ ｒｆａｌｌ”（膨潤−錠剤の崩壊後の推進力）　、　Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、　 、　４１．　Ｎｏ、　５（１９７９）４５９ｆｆに記載された錠剤崩壊添加剤の 使用を伴うことが好ましい。これらの物質は不連続の個々の粒子（−次粒子）へ の凝集物の崩壊を加速し、その三つの例は改質澱粉、改質セルロースおよび架橋 ポリビニルピロリドンである。簡略のため、これらの物質は本明細書ではそれら の通常ではあるがそれ程正確ではない名称“崩壊剤（Ｓｐｒｅｎｇｍｉ　ｔｔｅ ｌ）″と称される。

別の好ましい実施態様では、製造の第一段階は、好ましくは水溶性の結合剤と一 緒に、湿潤剤の使用を伴う。これは、正確には、特に一様であるだけでなく、錠 剤の異なる製造バッチで再現性のある活性物質の放出を確実にする組み合わせで ある。

好適な添加剤、注目すべきは錠剤崩壊剤、湿潤剤および水溶性結合剤は、通常の 医薬文献の研究、特に１９７８年にＧｅｏｒｇ　Ｔ−ｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ、 　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔにより発行されたＨ、５ｕｃｋｅｒ、　Ｐ、Ｆｕｃｈｓお よびＰ、　５ｐｅｉｓｅｒ（編集）：“Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｉｅ″（医薬技術）に明記されている。

本発明は、図面および表に示された実験データにより更に説明される。

図１は従来技術の単位投薬形態からの生体外放出に関する線図を示す。

図２は本発明の単位投薬形態からの生体外放出に関する線図を示す。

図１は従来技術の徐放性ベザフィプレート製剤の６種の製剤に関する生体外溶解 の速度（時間の経過時の％で表される）を示し、これらの製剤は全て直径１１ｍ ｍの錠剤の形態である。圧縮力は以下のように変化した。

ＰＬ＝１０ｋＮ（曲線１ａおよびｌｂの場合）、Ｐ２＝２０ｋＮ（曲線２ａおよ び２ｂの場合）そしてＰ３＝２８ｋＮ（曲線３ａおよび３ｂの場合）夫々の対ａ およびｂに関して、曲線ａに使用したベザフィプレートおよび曲線すに使用した ベザフィプレートは嵩容積（Ｓｃｈｕｔｔ−ｖｏｌｕｍｅｎ）を異にしていた。

曲線ａの場合、その嵩容積は徐放性製剤のその下限（約ｏ、４ｍ”／ｇの比表面 積に相当する）であり、そして曲線すの場合、その嵩容積は徐放性製剤のその上 限（約０．９ｍ”／Ｈの比表面積に相当する）であった。

図１は、従来技術により知られているこのような徐放性錠剤の生体外溶解の速度 が圧縮力により大きく変化し、ベザフィプレートの嵩容積がそれに非常に小さな 影響を及ぼすことを明示する。

対照的に、図２は、実施例７ａに記載したようにして調製した本発明の製剤に関 する相当する線図を示す。その錠剤は図１の場合と同じサイズを有しており、同 じ圧力（曲線４．５および６の場合、夫々ｌ０１２０および２８ｋＮ）で圧縮さ れた。ここで生体外の溶解の速度は実際には圧縮力から独立しており、実際に線 形であることが見られる。また、このパターンは種々の製造バッチにわたって優 れた再現性を有することがわかった。

実施例１〜４および相当する表１は“放出要件”を説明するのに役立つ。この要 件は、製造の第一段階で調製された粒子が活性物質の放出の自己遅延を抑制また は補償する添加剤装填物を含むべきであり、その結果、更に別の添加剤を使用し ないで粒子から得られた予備圧縮物体が単位投薬形態の製造に意図される圧縮力 の値の範囲にわって迅速な放出（必要とされる遅い放出と比較して）を示すこと を規定することを呼び起こすであろう。

実施例１〜４の夫々で、錠剤形成（“顆粒製剤化”）に適した粒状物の配合の特 定成分を乾燥状態で混合し、次に通常の速度で操作される錠剤成形機の助けによ り直径１１ｍｍの単位投薬形態に圧縮した。物質の処理特性、即ち、その流動性 およびダイからの放出を改善するために、通常の錠剤成形添加剤（高度に分散さ れたシリカ３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ）を乾燥状態で顆粒 に添加したが、これは実際には生体外の溶解速度に影響しなかった。

生体外の放出の速度を下記の条件下で測定し、これは活性物質の放出の目安を示 す。

溶媒：　Ｋｕｓｔｅｒ　Ｔｈｔｅｌのリン酸緩衝液１０００ｍｌｐＨ：　６．８ パドル攪拌機の速度：　９０ｒｐｍ 温度：３７℃ 生体外の方法は、生体内の放出と良好な相関関係を示す方法を使用して所定の製 剤が放出要件を満足するか否かを調べるのに一般に都合がよい。勿論、同じ生体 外のモデルが、徐放性を有する最終単位投薬形態からの放出を測定するのに関し て予備圧縮物体からの放出を測定するためにここで使用された。

ベザフィプレート　４００ｍｇ 単糖類またはオリゴ糖（ここではラクトース０８０）　５１ｍｇポリビニルピロ リドン２５．０００　１５ｍｇこの製剤は、通常のように顆粒の形成において希 釈剤として通常使用されるが、また錠剤への顆粒の圧縮を促進するオリゴ糖を含 む。ポリビニルピロリドンは、このような顆粒製剤中の結合剤として通常使用さ れる水溶性ポリマーである。

それ故、この製剤は、活性物質の放出の自己遅延を抑制または相殺するための特 定の目的を有する添加剤を含まない。表１のデータは、生体外の溶解の速度が実 際に非常に遅く、そして圧縮力によりかなりの程度に変化することを示す。５時 間後の溶解の程度は３３％および２３％に相当し、徐放性製剤に必要とされる数 値を充分に下回る（図２に相当する例を参照のこと）。

撚又 ベザフィプレート　４００ｍｇ 単糖類またはオリゴ糖（ここではラクトース０８０）　５１ｏｇドデシル硫酸ナ トリウム（湿潤剤）　１０ｍｇ低い圧縮力を使用する場合、湿潤剤（ドデシル硫 酸ナトリウム）は生体外の溶解の速度をかなり増大するが、この速度は依然とし て圧縮力により大幅に変化し、そして圧縮物体の機械的性質は充分に満足である とは言えない。

ベザフィプレート　４００ｍｇ　４００ｏｇ単糖類またはオリゴ糖（ここではマ ンニトール）　５３ｍｇ　５３ｍｇポリビニルピロリドン２５，０００　１５ｍ ｇ　１５＋ｎｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　４ｍｇ　８ｍｇこれらの製剤 は二つの濃度で崩壊剤ナトリウムカルボキシメチル澱粉を含む。表１中のデータ が示すように、これは、両方とも迅速であり、かつ圧縮力の大きさに対し独立で ある圧縮製品の生体外の溶解をもたらす。本発明で規定される放出要件はこれら の例で得られた製品の場合に充分に満足される。また、非常に少量の崩壊剤（活 性物質に対して１％）でさえもがこの目的に充分であり、こうして錠剤のサイズ が実際に変化されないことがわかる。

例４ ベザフィプレート４００ｍｇ　４００ｍｇ単糖類またはオリゴ糖（ここではラク トースＤ８０）　５１ｍｇ　５１ｍｇポリビニルピロリドン２５，０００　１５ ｍｇ　１５ｍｇドデシル硫酸ナトリウム　１０ｍｇ マクロゴールステアレート２５００　１０ｍｇこれらの製剤は水溶性の高分子結 合剤（ポリビニルピロリドン）および湿潤剤の両方を含むが、一方、例４Ａの製 剤はアニオン系湿潤剤ドデシル硫酸ナトリウムを含み、例４Ｂの製剤はノニオン 系湿潤剤マクロゴールステアレート（Ｍａｃｒｏｇｏｌ　５ｔｅａｒａｔｅ）２ ５００を含む。表１中のデータは、放出要件が圧縮力に使用された全ての値に関 して製剤４Ａにより満足されることを示す。しかしながら、製剤４Ｂの場合、圧 縮物体のかろうじて充分な溶解が圧縮力に使用された比較的低い値でのみ得られ る。

−自己遅延を抑制または補償する比較的少量の添加剤の助けにより、通常の錠剤 製造圧力で単位投薬形態の迅速な放出（必要とされる徐放性と比較して）を示す 予備圧縮物体をベザフィプレートから製造することが可能である。

−これは崩壊剤の使用により特に有効に達成し得る。また、非常に良好な結果が 水溶性の結合剤および好ましくはアニオン系の表面活性剤の組み合わせにより得 ることができる。

例５〜８は遅延剤としてのメチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）と 組み合わせて本発明の有効性を実証するのに利用できる。

例５−７Ａでは、ベザフィプレート４００ｍｇを夫々の場合に水溶性の結合剤お よび上記の例３Ｂ、４Ａおよび４Ｂの崩壊剤または表面活性剤により湿式顆粒化 する。顆粒を外相として表示した成分と一緒に圧縮して直径１１ｍｍを有する錠 剤を形成する。生体外の放出速度を上記のようにして観察する。

例５，６および７Ａ 顆粒：　５　６　７Ａ ベザフイプレート　４００ｍｇ　４００ｍｇ　４００ｍｇラクトース０８０　５ ３ｍｇ　５１ｍｇマンニトール　５３ｍｇ ポリビニルピロリドン２５．０００　１５ｍｇ　１５ｍｇ　１５ｍｇナトリウム カルボキシメチル澱粉　８Ｂドデシル硫酸ナトリウム　１０ｍｇ マクロゴールステアレート２５００　１０ｍｇ外相： ＭＨＰＣＫ　ＬＯＯＬＶ　５１ｍｇ　４９ｍｇ　５１ｍｇ高度に分散されたシリ カ　３ｍｇ　３ｍｇ　３ｍｇステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ　１０ｍｇ　 １０ｍｇこれらの配合で得られた結果を表２に示す。これらは、活性物質の放出 が全ての三つの場合に圧縮力から一般に独立していることを示す。その放出は例 ５および６で同様であるが、製剤５は高い圧潰強さおよび低い摩耗値を有する。

驚くことに、例１〜４で好適であるがそれ程好ましくないことがわかった顆粒製 剤は、それがアニオン系表面活性剤および水溶性の高分子結合剤の両方を含む場 合に、特に一様であり、線形であり、そして圧縮力から独立している放出をここ で示す。更にまた、充分に満足な機械的性質がこの場合に得られる。放出の速度 がわずかに小さな変化を示すという事実が特に有利である。これは、表中の生体 外の溶解の後の括弧中に示された変動の係数（Ｃｖ″）に反映される。製剤７ａ の溶解挙動が図２に示される。

また、この例は、放出要件が、予備圧縮物体の即時の溶解速度が遅延された溶解 の全期間にわたって最終錠剤の速度より高くあるべきであるという意味に解され てはならないことを実証する。

こうして、この場合には、即時の溶解速度は、表１中の例４Ａに関するデータを 表２中の例７Ａに関するデータと比較することによりわかるように、比較的高い 圧縮力において最初の時間では両方の場合に実際に同じである。

しかしながら、その溶解は徐放性製剤に典型的な時間間隔に関してかなり異なる 必要がある。量的な表現では、予備圧縮物体の溶解は３時間後に最終錠剤の溶解 の少なくとも１．５倍進められるべきである。

例７Ｂ−７Ｂは種々の濃度のメチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ） の製剤（それ以外は好ましい例７Ａで使用したものに相当する）中の遅延作用を 実証する。

７８　７Ｃ７Ｄ　７ｇ ３１ｍｇ　４１ｍｇ　７１ｍｇ　１０１ｍｇ表２に示した値は、Ｍ）ＩＰＣが非 常に少量（活性物質に対し約１０％未満）で使用される場合に、放出遅延が圧縮 力により変化することを示す。しかしながら、そのデータは、純粋な活性成分そ れ自体の挙動に基いて予想されることにもかかわらず、圧縮力の増大による生体 外の溶解の速度の予想される低下を示さない。逆に、高い圧縮力で調製された錠 剤は速く溶解する。

記載された最小値より上のＭＨＰＣ濃度では、放出遅延は広範囲内で随意に設定 し得る。

表面活性剤の効果を分離するために、７Ａと同様であるが、表面活性剤を含まず 、水溶性ポリマーのみを含む製剤を以下の例で試顆粒： ベザフィプレート　４０（１ｍｇ 単糖類またはオリゴ１１（ここではラクトースＤ８０）　５１ｍｇポリビニルピ ロリドン　１５ｍｇ 外相： ＭＨＰＣＫ　１００ＬＶ　５１ｍｇ 高度に分散されたシリカ　３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　Ｌｏｎｇ 表２中のデータは、放出遅延がここでは圧縮力によりそれ程大きく変化しないこ とを示すが、この変化は依然として問題であり、最悪のことに、変動係数が非常 に高い値を有し、こうして製剤の性質は良好な再現性を示さない。

全般に、特に好ましい効果が、 製造の第一段階（粒状物）で 一水溶性結合剤（特にポリビニルピロリドン）および−アニオン系表面活性剤（ 特にドデシル硫酸ナトリウム）を含み、そして製造の第二段階（外相の形成）で −放出遅延剤（″遅延剤”）としてのゲルマトリックスを形成する物質（特にＭ ＨＰＣ） を含む製剤で観察される。放出遅延の量は、予備錠剤の溶解性に基いて予想され るよりも良好であり、その結果、相乗作用がここで仮定でき、これはおそらくア ニオン系湿潤剤とＭＨＰＣの間の相互作用による。

しかしながら、また本発明は添加剤のその他の組み合わせを用いて、注目すべき はその他の通常の放出遅延剤（遅延剤）を用いて、その一般の形態で有利に使用 し得る。こうして、アルギン酸ナトリウムが一連の実験で好適とわかり、そして セルロース誘導体の中で、ナトリウムカルボキシメチルセルロースが使用し得る 。

水溶性結合剤ポリビニルピロリドンはセルロース誘導体（例えば、低粘度のメチ ルヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度のヒドロキシプロピルセルロー ス）により置換し得るだけでなく、糖エステルおよび固体のポリエチレングリコ ールにより置換し得る。

しかしながら、可能性は表面活性剤に関して制限される。イオン系のうち、ドデ シル硫酸ナトリウムのみが医薬用添加剤として使用することが許可されている。

一方、ノニオン系表面活性剤はまた例えばマクロゴールステアレート（例えば、 マクロゴール５０ステアレート）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８ ０）またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、プ ルロニックＦ６８）であってもよい。

こうして多くの医薬用添加剤が市場で入手でき、製造の第一段階で（即ち、粒子 と共に）使用される添加剤または製造の第二段階で（即ち、外相と共に）使用さ れる放出遅延剤の即時の選択には規則を示すことができない。しかしながら、こ の説明に含まれる情報に基いて、当業者は利用できる範囲から正しい添加剤を見 出し、そしてそれらを簡単な実験によりそれらの適性に関して試験することがで きる。

しかしながら、市場で入手できる種々の型のメチルヒドロキシプロピルセルロー スの中で、下記の値を有する製品が特に好適であることがわかった。

一ヒドロキシプロピルの量；〈９％ −平均分子量：約２６．０００ 一２０℃で２％の溶液の平均粘度：　０．　ＩＰａ、秒。

表１ 表２ Ｆｉｇ、　２ 手続補正書 平成５年　５月１２日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．使用した圧縮力に応じて変化する放出の自己遅延性を示す治療上の活性物質 から、成形および圧縮された徐放性単位投薬形態を製造する方法であって、活性 物質と、その自己遅延を抑制または補償する添加剤装填物を、第一の製造段階で 粒子に変換し、その結果、別の添加剤を使用せずにこれらの粒子からつくられた 圧縮物体が、単位投薬形態の製造において意図される圧縮力の範囲にわたって、 必要とされる遅い放出と較べて、迅速な放出を示し、第二の製造段階で、これら の粒子を放出遅延剤と共に圧縮して単位投薬形態を得ることを特徴とする方法。
2. ２．第一の製造段階で使用される添加剤装填物が医薬用の錠剤崩壊剤を含むこと を特徴とする請求項１に記載の方法。
3. ３．錠剤崩壊剤を、活性物質の量に対して計算して、０．１〜１０重量％、好ま しくは０．２５〜５重量％の濃度で配合することを特徴とする請求項２に記載の 方法。
4. ４．第一の製造段階で使用される添加剤装填物が湿潤剤を含むことを特徴とする 請求項１に記載の方法。
5. ５．湿潤剤がアニオン系表面活性剤、特にドデシル硫酸ナトリウムであることを 特徴とする請求項４に記載の方法。
6. ６．湿潤剤を、活性物質の量に対して計算して、０．１〜１０重量％、好ましく は０．５〜５重量％の量で使用することを特徴とする請求項４または５に記載の 方法。
7. ７．第一の製造段階で使用される添加剤装填物が医薬用結合剤を含むことを特徴 とする請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. ８．水溶性結合剤を、活性物質の量に対して計算して、０．１〜１０重量％、好 ましくは０．２５〜６重量％の量で配合することを特徴とする請求項６に記載の 方法。
9. ９．放出遅延剤がヒドロゲルを形成する物質であり、そして活性物質の量に対し て計算して、５〜４０重量％の量で使用されることを特徴とする請求項１に記載 の方法。
10. １０．ヒドロゲルを形成できる物質がセルロース誘導体、特に５０，０００未満 の分子量および９％未満のヒドロキシプロピル含量を有するメチルヒドロキシプ ロピルセルロースであり、またはそれがナトリウムカルボキシメチルセルロース であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
11. １１．放出遅延剤がアルギン酸塩、特にアルギン酸ナトリウムであることを特徴 とする請求項１に記載の方法。
12. １２．使用した圧縮力に応じて変化する放出遅延を示す治療上活性な物質を含む 圧縮粒子と、錠剤形成添加剤を含む外相とを含む成形および圧縮された徐放性単 位投薬形態であって、該粒子が活性物質の放出の自己遅延を抑制または補償する 添加剤装填物を含み、その結果、別の添加剤を使用せずに該粒子からつくられた 圧縮物体が、単位投薬形態の製造において意図される圧縮力の範囲にわたって、 必要とされる遅い放出と較べて、迅速な放出を示し、それに加えて、外相が放出 遅延剤を含むことを特徴とする徐放性単位投薬形態。