JPH05506865A - ７α―アルコキシセフェム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ７α−アルコ　シセフエムー　の　１　゛本発明は、７α−アルコキシセフェム （７ａ　−ａｌｋｏｘｙｃｅｐｈ’ｅｍ）誘導体の新規な製造方法に関する。

ある種のフα−アルコキシセフェムスルホンは、効果的なプロテアーゼ阻害剤、 特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤であることが知られている（目え ばＪ、Ｂ、Ｄｏｈｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ　１９８６，３２２二１９２　；　 ＩＡ、に、ｔｌ＆１ｍａｎｎら、　Ｅｕｒ　、Ｊ　、Ｎｅｄ、Ｃｈｅｍ。

１９８９．２４：５９９　；　Ｒ，Ｊ、Ｂｏｎｎｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ 　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｂｉｏ−ｃｈｔｖｉｓｔｒｙ、１９８９．３９＋４７９照 ）。

７トアミノ、セフェム、即ち７トアミノセフアロスボラン酸（７［１−ａ’ｍ１ ｎｏｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃ　ａｃｉｄ、７−ＡＣ八）及び７トアミノ ー３−デスアセトキシ−セファ０スボランＷ！１（７ｆｌ−ａｍｉｎｏ−３−ｃ ｌｅｓａｃｅｔｏｘｙ−ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃ　ａｃｉｄ、　７−Ａ ＤＣ＾）は、フグ−アルコキシセフェムご製造するための最も便利な出発材料で ある。７α−アルコキシセフェムは、例えばＥＰ−＾−３３７，７０４号に記載 のように、前記エラスターゼ阻害剤及びトラクタマーゼ阻害剤の合成における有 用な中間物質である。

７α−アルコキシセフェムを製造するための公知の合成操作は、 −出発材料のＣ，カルボキシル官能基の保護、−不安定な７−ジアゾ化合物への ジアゾ化、−適当な条件下、特にロジウム触媒の存在下における、７−ジアゾ化 合物と所望のアルコールとの反応、並びに−０４カルボキシル官能基の任意的な 脱保護を含む、この操作は複雑で、危険で、収率が妊い。

本光明者らは、７−ジアゾ化合物のような不安定な中間物質登使用せずに、且つ 危険な副産物の蓄積を洋わずに、単一ステップの直接的変換処理によって７−＾ Ｃ＾、７−八〇Ｃ＾及びこれらの酸化誘導体（廉価で入手が容易な化合物）をそ れぞれの７α−アルコキシ雇似体に変換するための、簡単で安全で収率の高い新 規な方法を発見した。

本発明では、式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法を提供する。

前記式中、 Ｒ１は、 （ａ＞炭素原子数１〜２０の直ｉもしくは分枝鎖アルキル基、 （ｂ）炭素原子数２〜６の直属もしくは分枝鎖アルクニル基、 （Ｃ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は （ｄ）フェニル（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）基のようなアリールＣ２〜Ｃ，アルキル 基 を表し、 （ａ）〜（ｄ）で定義した各基は未置換であるか、又は（ｉ）ハロゲン・原子、 （ｉｉ）Ｃ，〜Ｃ，アルコキシ基、 （ｉｉｉ）シアノ基及び （ｉｖ）Ｃ＋〜Ｃ，アルキルチオ基 のうちの１つ以上でＩｆ摸されており、Ｒ２は、 １）水素原子、 ２）塩素１子、 ３）メトキシもしくはエトキシ基、又は４）アセトキシ基 を表し、 ｎは０．１又は２である。

この方法は１式（Ｉｆ）　： （式中、Ｒ２及びｎは前述の定義に従う〕で示される化合物を、アルコールＲ， ＯＨ［式中Ｒ１は前述の定義に従う］中か又はアルコールＲ，ＯＨと有機溶剤と の混合物中で、無機酸又は有機酸を存在させて、無機又は有機°ニトライトと反 応させ、その結果得られたｎ＝０の式（Ｉ）で示される化合物を任意に酸化して ｎ＝１又は２の式（Ｉ）で示される化合物に変換することからなる。

前記反応は通常０℃〜約６０℃の温度で実施する。この反応は好ましくは１０℃ 〜約４０℃の温度で実施する。この反応はまた、例えばロジウムもしくは銅の塩 のような遷移金属触媒の存在下で実施してもよい。

Ｒ，は好ましくは、 （ａ゛）炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、 （ｂ′）炭素原子ａ２〜５の直属もしくは分校望アルゲニル基、 （Ｃ゛）炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分枝頷アルキニル基、又は を表し、（ａｏ）〜（ｄ′）で定義した各基は未置換であるか又は、 （ｉ′）塩素もしくはフッ素原子、 （ｉｉ’）メトキシもしくはエトキシ基、（ｉｉｉ’　）シアノ基、又は （ｉＶ’）メチルチオ基゛ のうちの１つ以上で置換されているのが好ましく、Ｒ２は好ましくは、 １′）水素原子、 ２°）塩素原子、 ３′）メトキシ基、又は ｎは好ましくは１又は２である。

より好ましくは、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−１０ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペン チル、ローヘキシル、インプロピル、５ｅｃ−ブチル、ｊｅｒｋ−ブチル、アリ ル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、 プロパルギル、２−ブチニル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−メ トキシエチル、２−エトキシエチル、シアノメチル、２−メチルチオメチル又は ベンジルを表し、Ｒ２が水素原子又はアセトキシ基を表す。

無機又は有機ニトライトは式Ｒ，ＯＮＯで示されるものが好ましい、前記式中、 Ｒ１はアルカリ金属、アルカリ土類金属、０１〜Ｃ，アルキル基、アンモニウム 基又はテトラＣ１〜Ｃ，アルキルアンモニウム基を表す。

Ｒ３はより好まし・くは、ナトリウム、カリウム、ブチル、ｔ−ブチル、アミル スはテトラブチルアンモニウムを表す。

好ましい無ａ＊は、過塩素酸、硫酸、硝酸、フルオロホウ酸、クロロスルホン酸 、三フッ化ホウ素（ＢＦｓ）である、好ましい有ＩＩＩ！はスルホン酸、例えば ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸で ある。

アルコールＲ，ＯＨを有機溶剤と混合する場合の有機溶剤は、テトラヒドロフラ ン（ＴＦＩＦ）　、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホラ ミド（［ＩＭＰ＾）、ジメチルホルムアミド（Ｉ）ＭＦ　’）又はＮ−メチルピ ロリドンが一般的であり、好ましくはＴｆｌＦ、ＤＭＦ又はＨＭＰ＾を使用する 。

ｎが１らしくは２の式ＣＩ）で示される化合物を得るために、ｎがゼロの式（Ｉ ）で示される化合物を酸化する任意の操作は、無機もしくは有機過酸又はその塩 、例えば過酢酸、−りロロベルオキシ安、！、香酸（ＭＣＰＢ＾）、モノ過フタ ル酸もしくはモノペルオキシスルフェート酸を用いて、通常は無機溶剤と有機溶 剤との混合物中で実施し得る。

この酸化は好ましくはモノペルオキシ′ｆｆＬ酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ’）を用 いて、通常はアセトニトリル／水、メタノール／水、エタノール／水、ジメチル ホルムアミド／水又はアセトン／水の中で実施し、より好ましくはアセトニトリ ル／水又はメタノール／水の中で実施する。

この酸化は通常１０℃〜約１００℃、好ましくは３０℃〜約７０”Ｃの温度で実 施する。

式ＩＩの出発化合物は公知の化合物であり、又は公知の方法で公知の化合物から 調製し得る。

本明細書中の化学式における点線（・・・も°・・・）はα位置の置換基、即ち 環の平工の下にある置換基を表し、楔形の線（−一）は８位置の置換基、即ち環 の平面の上にある置換基と表す。

本発明をより明らかにするために、以下に非限定的実施例を挙げる。

Ｘ１ＪＬＬ ７α−シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ルボン７トアミノ〜３−デスアセト キシセファロスポラン＊（７−ＡＤＣＡ）（４３ｇ）ドア０ＸＡ！ｇａ（８５ｍ Ｉ）Ｊ＝メタ／−ル（Ｌ４００ｓ＊ｌ）との溶液に室温で亜硝酸ナトリウム（Ｂ ｏｇ）を加え−１得られた混合物を２５〜２７℃で６時間撹拌した。

ＢｚＯ（１５００−１）及びＣＬＣｌｚ　（８００ｍｌ）に混入した後、有機相 ３ブラインで洗浄し、次いでＨａ　２　ＳＯ，で脱水し、最後に濃縮乾固させた 。

赤みを帯びた残留物を水−アセトニトリル混合物で溶離しながらＬｉＣｈｒｏｐ ｒｅｐ”　ＲＰ１８でクロマトグラフィーにかけて精製した１表題の化合物が螺 状固体物質として得られた（　１８．５ｇ）　。

ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３．９０ＭＨｚ） ８２．２２　（３［１，ｓ） ３．３７　（２ＦＩ、＾Ｂｑ、　Ｊ＝Ｌ８．ＩＨｚ）３．５７　（３Ｈ，ｓ） ４．５２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＜２Ｈｚ）４．７２　（１［１，ｄ、　Ｊ＜２Ｈｚ ）８．８５　（［、ｂｓ、　０２０と交ｔｒｉ＞ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　ｖ最大１ ７７５．１７２５ｃｍ−’実施例１と類似の手順で、メタノールの代わりにしか るべきアルコールを反応溶剤として用いて、下記の化合物と調製した。

７α−エ　シー３−メ　ルー３−セ　ムー４−　ル、５ンＮＭＲ（ＣＤＣｈ　＋ 　０２０．２００Ｍ［ＩＺ）、δ１．２７　（６８，Ｊ＝７．０Ｈ２）、２．２ １　（３１（、ｓ）、 ３．２ｆ　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８．］ＩＨｚ　、３．５４　（１［（、ｄａ、　 Ｊ＝０．９及び１８．３Ｈｚ）、３．６−３．９　（４Ｈ，論）、 ４．５４（１［１，ｄ、Ｊ＝１．５［１ｚ）　、４．６３　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝ １．５■Ｚ）。

ＩＲ（ＣＨＣｈ）　ｖ最大Ｌ７７０．１７２５ｃｍ−’。

７α−イ゛　ロボーシー３−メ　ルー３−セフェム−４−ルボンＮＮＲ（ＣＤＣ Ｉ！＋ＤＺ０．２０ＯＮＩｌｚ）δＬ、２６　（３Ｅｉ、　ｄ、　Ｊ＝６．２■ Ｚ）２．２１　（３Ｈ，ｓ） ３．２０　（ＬＨ，ｄ、　δ４８．１Ｈｚ＞３．５４　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　に ０．９及び１８．［ｚ）３．３２　（１［１，醜） ４．５２　（ＩＨ，ｄ、　δ４．６Ｈｚ）４．６１　（ＬＨ，ｄ、　、ｂｌ、６ ＦＩｚ）ＩＲ（ＣＨＣＩｚ）　ｖ最大１７ｉ３０．１７２５ｃｍ−’７α−ブト 　シー３−メ　ル−３−セフェム−４−力！レボン′ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋ＤＺ Ｏ，２００８■２）δ０．９２　（３ｔｌ、ｌ　Ｊニア、２Ｔ（ｚ）１３−１． ５　（２）１．　鴎） １．５−１．８　（Ｚｌ（、醜） ２．２２　（３１’［、ｓ） ３．２３　（ＩＩＩ、む　Ｊ４ＬＨ１ｚ）３．５３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ｌ■２ 及び１８．１Ｈｚ）３．５−３．８　（２Ｈ，鴎） ４．５６　＜　ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．６ＦＩｚ）４．６９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ １．６１（ｚ）ＩＲ（ＣＨＣｈ）シ最大１７３０．１７２５ｃｍ＋−’７α−（ ２−メトキシエト　シ　−３−メ　ルー３−セフェム−４−ルＬと１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋Ｄ、０．２０ＯＮＨｚ＞δ２．２０　（３Ｈ，ｓ） ３．１９　（０１，ｄ、　Ｊ＝１８．［ｚ）３．３９　（３１１，ｓ） ３．５２　（Ｉｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝Ｌ８．ＩＨｚ＞３．５−４．０　（４ｔｌ、 ｓ） ４．６１　（１［１，ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ＞４．７２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１ ．５Ｈｚ）ＩＲ（ＣＩＩＣ＋、）　シ１ｉ艷大１７３５．　１７２０ｃｍ−’７ α−ア１ル、、′シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ル７、〉・ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｆｆ＋−Ｄｉｏ、　２（ＦＯＮＨｚ）δ２．２０　（３［１，ｓ） ３．２０　（１［１，ｄ、　Ｊ＝ＩＳ、２１１ｚ）３．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝１８．２１ｆｚ）４．０−４．４　＜２１？、鴎） ４．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．６■２）４．６８　（１）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝１ ．８Ｈｚ）５．２９　（１１１１，ｄｄ、　Ｊ＝１．１及びＩＯ，２Ｈｚ　）ｓ 、ａｓ（１■、　ｄｄ、　Ｊ＝１．４及び７．１Ｈｚ　）５．８−８．０　（Ｉ ｌｌ、雛） ＩＲ（ＣＨＣｌコ）　ｖｌｔ大ヱ７７５及び１７２５ｃｍ−’衷１」ＬＬ ７α−メ　ゝシー３−　セト　シメ　ルー３−セフェム−４−ルボン」虹 実施例１と類似の手順で、７トアミ八３−デスアセトキシ七ファロスボラン酸（ ７−ＡＤＣΔ）の代わりに７トアミノセフアロスボラン酸（７−ＡＣ，ヘン３用 いて操作したところ、表題の化合物が白色面＃、物質として得られた。

ｒＲ（ＣＨＣＩ３）１７８５．１７４０−１７２０ｃｍ−’Ｘｉ医」エ フグ−メト　シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ルボン　１１−ジＵ三 ７トアミノー３−デスアセトキシセファロスボランｉｔＧ２（４３ｇ＞と、７０ ％過塩素酸（ＳＯＯ１２とメタノール（１３００ｍｌ）と亜硝酸ナトリウム（４ ５ｇ＞との混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いでＨ２０／ＣＲ，ＣＩ２に混入 した。有機相をブラインで洗浄し、次いて真空下で濃縮しな。

残留物をアセトニトリル（３００ｍｌ）及び水（３０ｏ謄Ｉ）で処理した。　０ ｘｏｎｅ’　（ペルオキシモノ！￥１ｉカリウム＞　＜９０ｇ　）を加え、得ら れた混合物と撹拌下５５℃で２時間加熱した。この混合物を一過し、Ｐ液を１１ ２０／酢酸エチルに混入した。有機相をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮 した。

残留物をジエチルエーテルで処理すると表題の化合物が白色結晶として分離され た（１２ｇ＞。

ｒＲ（ＫＢｒ）　１７８８．１７３１ｃｍ−’。

叉」１脛ｊ− ７α−メ　シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ルボン　１１−ジＬ立り乙と シ゛クロロメタン・／ジオキサン１：１（６００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル７ ８−アミノ−３−デスアセトキシセファロスボレート（２５１１）の溶液を、ｊ ｅｒｋ−プチルベルカーボネ−？−（３２，７ｇ）及びトリエチルアミン（１４ ｍｌ）て処理した。この溶液を室温で一晩静置した険濃縮し、残留物をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製すると、ｊｅｒｔ−ブチル７Ｂ−ＬｅｒＬ−ブトキ シカルボニルアミノ−３−デスアセトキシセファロスボレ−ト（２７ｇ＞がΔ３ 異性体とΔ２異性体との３：ｌ混合物として得られた。この生成物をジクロロメ タン（４００＠ｌ　）に溶解し、−１０℃で５５％ＭＣＰＢ＾（６５ｇ）で処理 し、次いで室温で６時間撹拌した。この混合物を一過し、ｆ液を４％ＮａＨＳＯ ３水溶液、４％ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｉ飽和水溶液で逐次洗浄した。有 機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。

残留物をジエチルエーテルで処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル７トＬｅｒＬ−ブト キシカルボニル−３−デ昭トキシセファ口スポレート１．１−ジオキシド（Δ１ 異性本）が白色結晶物質として得られた（３０ｇ）、この化合物（ｌ１ｇ＞をジ クロロメタン（５０１）に溶解し、アニソール（１（］＋ｌ）及びトリフルオロ 酢酸（１００ｍｌ）で室温で３時間処理した。この混合物を少量になるまで真空 下で濃縮し、次いでジエチルエーテルで処理した。

その結果生成された黄色固体物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これ を水（３００ｍｌ）に混入した。Ｎａ［ＩＣ０ｚを少しずつ加えることにより９ Ｈ値と４にＴｉ２Ｎシた。　、ｌＴ４．１０℃で１時間撹拌した後、この混合物 を濾過し、得られた白色固体物質を水及びアセトンで順次洗浄した。真空下で脱 水すると、７トアミノー３−デスアセトキシ七）７０スボラン酸スルホンが白色 粉末物質として５．５ｇ得られた。

［Ｒ（ＫＢｒ）　１８１０．１６４０．１５５０ｃｍ−’ＮＮＲ（２００８■ｚ 、　ＣＦ＊Ｃ００Ｄ）　δ２．３３　（３Ｂ、　ｓ）４．１２　（１Ｂ、ｄ、Ｊ ＝１８．７Ｈｚ）４．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１８．７Ｈｚ）５．３７　（１Ｂ 、ｄ、Ｊ：４．６ｆｌｚ）５．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ＞。

区ｊニム７ｂ− メチルアルコール（７０ｍ　ｌ　）及び７０％ｆｌｃＩｏ、（２ｍｌ）中の７ロ ーアミノー３−デスア七トキシセファロスボラン酸スルホン（２，５ｇ）の溶液 を撹拌しながら、２０℃で亜硝酸ナトリウム（３ｇ）を加えた。

得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水／酢酸エチル中に混入した。

有機相をＮＩＬ２ＳＯ＋＋−で脱水し、真空下で濃縮した。

残留物を水／アセトニトリル混合物で溶離しなから逆相クロマトグラフ４−　（ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ”　ＲＰ　１８）で精製すると。

表題の化合物が白色粉末物質として得られた（４５０ｍｇ）　。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ！　）δ１．９１　＜３ＦＩ、　ｓ）３．５２　（３１１ ，ｓ） ４．２０　（２Ｈ，ｓ） ５．１３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ＞５．３５（１■、３） 夾１ｊ１［ ７α−メ　シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ルボン７トアミノー３−デスア セトキシセファロスポラン酸（４，３ｇ）とメタンスルホン＊（３，８８ｍ１） とメタノ−Ｉしく１４０ｍ１）との溶液に室温で亜硝酸カリウム（３，５ｇ）を 加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を実施例１と 同様に処理すると、表題の化合物が無色の油状物質として得られた（１．６ｇ＞ 、この物質は冷蔵厚で凝固した。

ＩＲ（ＣＨＣ！３）　シ最大１７７５，１７２５ｃｍ−’　。

１敷に ７α−シー３−メ　ルー３−セフェム−４−ル５、ンメタノール（１）０−り中 の三フフ化ホウ素エーテル錯化合物（ｄ”１．１３　、２２鴎！）の溶液に１０ ℃で７トアミノー３−デスアセトキシセファロスポラン酸（７−＾ＤＣＡ）　（ ５，２５ｇ）を加えた。１分後、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮ０□）を加え、得ら れた混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いでＣ）ｆ、ｃＩ□／水に混入した。

有機相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、真空下で濃縮した。

得られた粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーで精製した（＾ｍｂｅｒｌｉ Ｌｅ　ＩＲ＾−４５８、ｐＦ［７のリン酸塩Ｈａ液で溶離）。

種々のフラクションと含む生成物（ＩＩＰＬｃモニタリング）をＮａＣＩで処理 し、？、Ｏ％ＭＣＩ水溶液で酸性化し、ＥＴＯＡｃで抽出した。

乾燥ＥＴＯ＾Ｃ溶液の蒸発険に、表題の化合物が螺状固体物質として得られた（ ３．２ｇ＞　、この物質は、実施例１で調製した化合物と同じ物理化学的特性を 有していたゆ及１１［ ７α−メト　シー３−メ　ルー３−セフ　ムー４−　ルボン　１１−ジ庄」＝乞 正一 温度を０℃以下に維持しながら、メタノール（３５０ｍ　ｌ　）中の７−八〇Ｃ ＾（１０，５ｇ）溶液に９６％！１２ｓＯ４（１５鴎！）をゆっくりと加えた。

次いで亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ□）（１５ｒ）ｅ加え、得られた混合物を１ ８℃で１５時間撹拌した。これをＥＴＯ＾Ｃ／水に混入し、有撮相″ｉ、説水し くＮａｚＳＯ−）、蒸発させた（ｒｅｔｏｅｖａｐｏｒａＬｅｄ）　。

残留ｍ　（Ｌｏｇ）　’ニアセトニトリル（２００＋ｓｌ）及び水（２００＋ｌ ）に溶解した１次いでモノペルオキシ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ”）（５０ｇ） を注意深く加え、得られた混合物を激しく撹拌しながら５５℃で１．５時間加熱 した。この反応混合物をＥＴＯ＾Ｃ／水に混入した。有機相をＮａＨ５（ｈ水溶 液及びブラインで順次洗浄し、任意に脱水し濃縮した。残留物をジエチルエーテ ル−ジイソプロビルエーテルで処理し、４℃で一晩静置した。

表題の化き物が白色固体物質として得られた（４．１ｇ）、この物質は、実施列 ５で調製した化合物と同じ物理化学的特性を示した。

要約 式（Ｉ） ［式中、Ｒ３は有機残基であり、Ｒ２は水素原子、塩素原子、メトキシ、エトキ シ又はアセトキシ基であり、ｎは０．１又は２を表すコ で示される化合物の製造方法を提供する。

この方法は、式（ＩＩ） αχ８ ［式中、Ｒ２及びｎは前述の定義に従う］で示される化合和分、アルコールＲ， Ｏ１ｌ　［式中、Ｒ，は前述の定義に従うコ中が又はＲ，Ｏｌ（と有機溶剤との 混合物中で、無機酸又は有機酸を存在さきて、無機又は有機二１〜ライトと反応 させることからなる。

式（Ｉ）の化合物は、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤（ＨＬＥ＞の合成における 公知の中間物質である。

補正書の写し〔翻訳文〕提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１１月２０日 １゜特許出願の表示　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１００９４５２、発明の名称　７α− アルコキシセフェム誘導体の製造方法３、特許出願人 住　所　イタリー国、２０１５９　・ミラン、ヴイア・カル口・インボナテイ・ ２４ 名　称　ファルミタリア・カル口・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ４、代　理 　人　東京都新宿区新？ｆｆ１丁目１番１４号　山田ビル５、補正書の提出年月 日　１９９２年４月２３日６、添附書類の目録 （１）補正書の翻訳文　１通 ４）アセトキシ基 を表し、 ｎは０．１又は２である］ て示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）　：［式中、Ｒ１及びｎは前 述の定義に従う］で示される化合物を、アルコールＲ，ＯＨ［式中Ｒ２は前述の 定義に従う］中か又はアルコールＲ，ＯＨと有機溶剤との混合物中で、無ｗ１酸 又は有機酸を存在させて、０℃〜６０℃の温度で無機又は有機ニトライトと反応 させ、任意に、その結果得られたｎ＝ｏの式（Ｉ）で示される化合物を酸化して ｎ＝１又は２の式（Ｉ）で示される化合物に変換することからなる方法。

２、Ｒ＋が、 （ａｏ）炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分校層アルキル基。

（ｂｏ）炭素原子数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルクニ８、Ｒ，が、ナトリウ ム、カリウム、ブチル、【−ブチル、アミル又はテトラブチルアンモニウムを表 す請求項７に記載の方法。

９、　無＠酸が、過塩素酸、硫酸、硝酸、フルオロホウ酸、クロロスルホン酸、 三フン化ホウ素である請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

１０、　有機酸がスルホン酸である請求項１から８のいずれか一項に記載の方法 。

１１、　スルホ〉′酸がｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル オロメタンスルホン酸である請求項１０に記載の方法。

１２、　反応を１０℃〜４０℃の温度で生起させる請求項１から１１のいずれか 一項に記載の方法。

１３、　ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物を、ｎが１もしくは２の式（Ｉ） で示される化合物に変換する最終操作を、モノペルオキシ硫酸カリウムを用いて 無機溶剤と有機溶剤との温き物中て実施する請求項１から１２のいずれか一項に 記載の方法。

１４、　有ｖ１溶剤と無機溶剤との混合物が、アセトニトリル／水、メタノール 、′水、エタノール／′水、ジメチルホルムアミド／水又はアセトン／′水であ る請求項１３に記載の方法。

１５、　ｎがゼロの式＜Ｉ）で示される化合物を酸化によってｎが１又は２の式 （Ｉ）で示される対応する化合物に変換する操作を３０℃〜７０℃の温度で実施 する請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

国際調査報告 −１・怜−１６１＾ｗ＆ａａ＋呻−１１＠　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１００９４５国 際調査報告 εＰ　９１００９４５ Ｓ＾　４７５１６

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、 （ａ）炭素原子数１〜２０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、 （ｂ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、 （ｃ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は （ｄ）アリールＣ１〜Ｃ４アルキル基 を表し、 （ａ）〜（ｄ）で定義した各基は未置換であるか、又は（１）ハロゲン原子、 （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、 （ｉｉｉ）シアノ基及び （ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基 のうちの１つ以上で置換されており、 Ｒ２は、 １）水素原子、 ２）塩素原子、 ３）メトキシもしくはエトキシ基、又は４）アセ トキシ基 を表し、 ｎは０、１又は２である］ で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２及びｎは前述の定義に従う］で示される化合物を 、アルコールＲ１ＯＨ［式中Ｒ１は前述の定義に従う］中か又はアルコールＲ１ ＯＨと有機溶剤との混合物中で、無機酸又は有機酸を存在させて、無機又は有機 ニトライトと反応させ、任意に、その結果得られたｎ＝０の式（Ｉ）て示される 化合物を酸化してｎ＝１又は２の式（Ｉ）で示される化合物に変換することから なる方法。
2. ２．Ｒ１が、 （ａ′）炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、 （ｂ′）炭素原子数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、 （ｃ′）炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、又は （ｄ′）ベンジル を表し、（ａ′）〜（ｄ′）で定義した各基が未置換であるか又は、 （ｉ′）塩素もしくはフッ素原子、 （ｉｉ′）メトキシもしくはエトキシ基、（ｉｉｉ′）シアノ基、又は （ｉｖ′）メチルチオ基 のうちの１つ以上で置換されている請求項１に記載の方法。
3. ３．Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ キシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、２−メチ ル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、プロパルギル 、２−ブチニル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル 、２−エトキシエチル、シアノメチル、２−メチルチオメチル又はベンジルを表 す請求項１又は２に記載の方法。
4. ４．Ｒ２が、 １′）水素原子、 ２′）塩素原子、 ３′）メトキシ基、又は ４′）アセトキシ基 を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. ５．Ｒ２が水素原子又はアセトキシ基である請求項４に記載の方法。
6. ６．ｎが１又は２である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ７．無機又は有機ニトライトが式Ｒ３ＯＮＯ〔式中、Ｒ３はアルカリ金属、アル カリ上類金属、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、アンモニウム基又はテトラ（Ｃ１〜Ｃ４ アルキル）アンモニウム基を表す］ で示されるものである請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. ８．Ｒ３が、ナトリウム、カリウム、ブチル、ｔ−ブチル、アミル又はテトラブ チルアンモニウムを表す請求項７に記載の方法。
9. ９．無機酸が、過塩素酸、硫酸、硝酸、フルオロホウ酸、クロロスルホン酸、三 フッ化ホウ素である請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. １０．有機酸がスルホン酸である請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
11. １１．スルホン酸がｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ メクンスルホン酸である請求項１０に記載の方法。
12. １２．反応を０℃〜６０℃の温度で生起させる請求項１から１１のいずれか一項 に記載の方法。
13. １３．反応を１０℃〜４０℃の温度で生起させる請求項１２に記載の方法。
14. １４．ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物を、ｎが１もしくは２の式（Ｉ）で 示される化合物に変換する最終操作を、モノベルオキシ硫酸カリウムを用いて無 機溶剤と有機溶剤との混合物中で実施する請求項１から１３のいずれか一項に記 載の方法。
15. １５．有機溶剤と無機溶剤との混合物が、アセトニトリル／水、メタノール／水 、エタノール／水、ジメチルホルムアミド／水又はアセトン／水である請求項１ ４に記載の方法。
16. １６．ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物を酸化によってｎが１又は２の式（ Ｉ）で示される対応する化合物に変換する操作を３０℃〜７０℃の温度で実施す る請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。