JPH05507496A

JPH05507496A - 抗高コレステロール血ビス―トリフルオロメチル置換イミダゾリンおよびその誘導体

Info

Publication number: JPH05507496A
Application number: JP91512272A
Authority: JP
Inventors: ビルハイマー，ジエフリー・トマス; ボスウエル・ジユニア，ジヨージ・アルバート; デ・ルツカ，インダワテイ; ドラモンド・ジユニア，スペンサー; ギリーズ，ピーター・ジヨン; トジヤスコス，ジエイムズ・マイクル
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1993-10-28
Also published as: WO1991019476A1; AU650026B2; KR930700453A; NZ238390A; ZA914285B; AU8194391A; EP0536316A1; IE911909A1; EP0536316A4; CA2084399A1; IL98342A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称抗高コレステロール血ビスートリフルオロメチル置換イミダシリンおよびその誘導体本発明は、アシルＣｏ＾：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）の阻害剤としてのビストリフルオロメチル置換イミダシリン、その製造方法、および抗高コレステロール血剤または抗アテローム性動脈硬化剤としてのその使用に関する。

発明の背景高コレステロール血症、即ち血中コレステロールの上昇はアテローム性動脈硬化症の発症における確立された危険因子である。血清コレステロール濃度を制御する治療薬は冠状動脈疾患の治療に有効であることがわかっている。既存の薬剤もコレステロール担持リポ蛋白の循環濃度を調節できるが、これらの薬剤はコレステロールの揚吸収に対する作用は極僅かであるか殆ど無い。食餌中コレステロールはアテローム性動脈硬化症の発症または悪化の危険性が高まる濃度にまで血清中コレステロール濃度を増大させうる。腸粘膜細胞により吸収される遊離または未エステル化のコレステロールの多（が先ずＡＣＡＴによりエステル化された後にカイロミクロンと呼ばれる大型のリボ蛋白粒子として血流中に導入分泌されるため、ＡＣＡＴを阻害することにより食餌中コレステロールの吸収を低減できる。より重要な点は、動脈壁におけるコレステリルエステルの蓄積および貯留は増大した＾ＣＡＴ活性を伴う。この酵素の阻害は逆コレステロール輸送を促進することにより哺乳類におけるアテローム性動脈硬化性病変の形成または進行を抑制すると期待される。

特に＾ＣＡＴ阻害剤として、そして一般的には抗アテローム性動脈硬化剤として有用である化合物を開示している特許文献の数は限定されている。例えばＤｅ　Ｖｒｉｅｓに１９８６年１１月１８日に発行された米国特許４．６２３．６６２号は、動脈壁のコレステロールエステル含有量の低減、アテローム性動脈硬化性病変の発生の抑制および／または哺乳類の高脂血症の治療に有用なＡＣＡＴ阻害剤としての尿素および千オ尿素を開示している。１９８８年２月２日にＨｏｌｍｅｓに発行された米国特許４．７２２．９２７号は、コレステロールの腸吸収を抑制するのに有用な＾ＣＡＴ阻害剤としてのオレイン酸およびリルン酸のジ置換ピリミジンアミドを開示している。

１９８４年７月１７日にＬａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ等に発行された米国特許４．４６０．５９８号は、２−置換−１，４，５−トリアリールイミダゾールを開示している。これらの化合物の合成および血栓塞栓性、炎症性および／またはアテローム性動脈硬化症の治療における使用が開示されている。

１９８７年３月３１日にＬａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ等に発行された米国特許４．６５４．３５８号は２−置換−１，４，５−１−リアリールイミダゾールを開示している。これらの化合物の合成および炎症性疾患、脂質代謝疾患および／または高脂血症の治療における使用が開示されている。

１９８６年８月１４日に公開された独国特許出願公開３、５０４．６７９号および３．５０４．６８０号は（Ｌａｕｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ等）、１、２．４．５−テトラ置換イミダゾールを開示している。これらの化合物の合成および、一般的に血栓塞栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化性および脂質代謝性の疾患における使用が開示されている。

Ｋ、Ｂｕｒｇｅｒ等のｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　、１．４４（１９８８）は、５ −イミノ−２−フェニル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４１１−イミダゾール系の別の合成を記載している。この系は１−メンチル置換基を有する化合物を生成し、これは容易に除去できないため、１位に水素またはメチルを有する本発明の化合物の合成には使用できない。生物学的活性の開示はない。

１９８８年１２月５日および１９８９年ＩＯ月１０日にそれぞれ提出されたＵＳＳＮ　０７／２７９．９８１号および０７／４１６．６０６号の共同譲渡出願は、酵素ＡＣＡＴの阻害剤としてのンアリールイミダゾールおよび哺乳類における血清コレステロール低下のためのその使用に関する。

本発明のビストリフルオロメチル置換イミダシリン、その人ＣＡＴ阻害剤としての使用またはアテローム性動脈硬化症の治療における使用を開示する知られた参考文献は無い。

本発明の化合物は極めて強力な＾ＣＡＴ阻害剤および／またはコレステロール生合成抑制剤である。後記する表６および７に示すデータかられかるとおり、本発明の化合物は現在ある文献に記載されている多（のＡＣＡＴ阻害剤の効力以上の効力でＡＣＡＴ酵素を阻害する。本発明の化合物はまた、正常脂血（非コレステロール給餌）ハムスターの血清コレステロール濃度の低下をもたらすが、一般的には知られている＾ＣＡＴ阻害剤は非コレステロール給餌動物において血清コレステロール濃度を低下させることはできない。本発明の化合物はまた肝臓におけるコレステロール合成を抑制することがわかっている。本発明の化合物は全身性の活性を有し、従ってアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると期待される。本発明の化合物は、経口投与後、血清コレステロールを低下させ全身性＾ＣＡＴ阻害作用を示すことがわかっており、本発明は作用の特定の抗アテローム性動脈硬化機構に限定されない。

発明の要約本発明は式（Ｉ）を有する新規な化合物、その製造方法、ビストリフルオロメチル置換イミダシリンおよびその誘導体を含有する医薬組成物、および、抗高コレステロール血／抗アテローム性動脈硬化剤としてのその使用のための治療方法を提供する。

本発明は、下記式：ｃ式中Ａｒ’はフェニル、またはモノ−、ジーまたはトリー置換フェニルであり、これらは場合により−Ｆ、　−ＣＩ。

−Ｂｒ、　−Ｌ−ＣＦｓ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨｏ、　−ＣＯ２Ｅｔ、　−ＣＮ。

−Ｏ□ＣＲ’、−ＳＣ［Ｔ、、、−５ＣＦ３、−５ｏ２ＣＦ３、−３Ｏ２ＣＨ８，５−テトラゾリル、−Ｎ（０）（ＣＨ３）２．０■、輸〜Ｃ７アルコキシ、Ｎ −ビベリンル、０１〜ＣＩＧアルキル、０３〜Ｃ７シクロアルキルまたは０３〜ＣＩＯ置換シクロアルキルで置換されていてよく、また、Ａｒ１はＣ１〜Ｃ１゜アルキル、０３〜Ｃ７シクロアルキル、または上記のとおり置換されているＣ４〜Ｃ７置換シクロアルキルであり、ここでＲ９はＨまたは炭素原子１〜２０個のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり。

ＱはＯまたはＸ−１？２であり、ここでＸはＷに結合しているが、ただしＱがＯである場合はａは二重結合であり：ＸハＮ、Ｎｌ？’、ＣＨ，Ｃｆ（ｌ？’＊りｆ；ｉｓテあり、ソＬテＲ６１ＬＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルてあり；ＷはＣまたはＣ１！であるが、ただしａが単結合である場合はＸはＮＲ’またはＣＦＩ、であり、ＷはＣｌｌであり、モしてａが二重結合である場合はＸはＮまたはＣ１ｌであり、ＷはＣであり：アルキルであり：ＺはＣまたはＣＨであるが、ただし、ｂが単結合である場合はＹはＮＲ’であり、ＺはＣＨであり、モしてｂが二重結合である場合はＹはＮでありそしてＺはＣであり：そしてａおよびｂは独立して、単結合または二重結合であり：ＲＩはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ２は０４〜ＣＩ５アルキル、Ｃ４〜ＣＩ５アルキニルまたはＣ１〜ＣＩ５アルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖または環状であってよく、場合により末端Ｃ００■または０■基を有しており；またはＲ２はＣＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ４〜ｃｐｓアルキル、Ｃ２〜ＣＩＳアルキニル、またはＣ２〜ＣｔＳアルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖、または環状であってよく、場合により末端ｃｏｏＨまたはＯＲ基を有しており：またはＲ２はＣ０Ａｒ２、ＣＨ，Ａｒ２、ＣＯ２Ａｒ’、Ｃ０ＮＲ”Ａｒ”であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ，Ａｒ２．５ＯＪＨＡｒ”またはＳＯ□Ｒ３であり；Ａｒ”はフェニルまたは置換フェニルであり、これらは場合により１つ以上の− Ｆ、　−ＣＩ、　−Ｏｒ、−Ｉ、−ＣＦ、、ｐ−Ｎｏ２、−ＣＮ、−Ｃ１１０、 −Ｎ３．０１〜Ｃ７アルキル、０１〜Ｃ７アルコキシ、フェニルまたはＮＲ’Ｒ ’で置換されていてよく、ここでＲ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ０〜Ｃ３アルキルであるか、または−緒になって炭素原子３〜５個の炭素環を示すか、またはＡｒ２は０２〜ＣＩ＋の飽和、不飽和または芳香族であり、そして直鎖、分枝鎖または環状であり：あるいは、Ｎ−モルホリル：２−または３−チオフィル：２−または３−ピロリル；または２−または３−フリルであるが：ただし、ＸがＣＲまたはＣ１１□でありＲ２がＣＯ＾ｒ２である場合は、＾ｒｌおよびＡｒ２は独立してフェニルまたは置換フェニルであり、モしてＸがＣＢ、である場合はＲ２はＣＯ＾ｒ２、Ｃ０２＾ｒ２またはＣＯ□Ａｒ”である〕の化合物またはその任意のキラルな型の分割された光学対掌体；または薬学的に許容されるその塩を提供する。

好ましい化合物は、Ａｒ１はフェニル、またはモノ−、ジーまたはトリー置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、　−Ｉ、　− ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮ［Ｉ２、−〇Ｈ１−Ｎｏ２．５−テトラゾリル、Ｃ３〜Ｃ７アルコキシ、Ｎ−ピペリジル、−０２ＣＲ’で置換されており、ここでＲ９はＣ，−Ｃ２゜アルキル、アルケニルまたはアルキニル、Ｃ８〜Ｃ１゜アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ８〜ＣＩＯ置換シクロアルキルであるか、またはＡｒ’はシクロヘキシルであり：Ｑは０またはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しているが、ただしＱが０である場合は、ａは二重結合であり　。

ＸはＮ、　ＮＲ’、ＣＩ、　Ｃ）ＩＲ’またはＳであり、そしてＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣまたはＣＨであるが、ただしａが単結合である場合はＸはＮｌ？’またはＣＬであり、ＷはＣｌｌであり、そしてａが二重結合である場合はＸはＮまたはＣＩＩであり、ＷはＣであり；ＹはＮまたはＮＲ７であり、そしてＲ７はＨまたはＣｔｌ３であり；ＺはＣまたはＣ１ｌであるが、ただし、ｂが単結合である場合はＹはＮＲ’であり、ＺはＣｔｌであり、モしてｂが二重結合である場合はＹはＮでありＺはＣであり：そしてａおよびｂは独立して、単結合または二重結合であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり：Ｒ２はＣＯ＾ｒ２、Ｃｌｌｌ２Ａｒ２、Ｃ０ＩＡｒ”またはＣ０ＮＲ”Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキルであり：そしてＡｒ２はフェニルまたは置換フェニルであり、これらは場合により１つ以上の−Ｆ、−ＣＩ、− Ｂｒ、−■、−Ｃｔｌ、−Ｎ３、フェニル、Ｃ，−Ｃ７アルキル、ＣＩ’＝　Ｃｔアルコキシ、ｐ−Ｎｏ、、−ＣＢＯ，−ＣＮまたはＮＲ’Ｒ’で置換されていてよく、ここでＲ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ，−Ｃ３アルキルであるか、または−緒になって炭素原子３〜５個の炭素環を示すか、またはＡｒ２は０３〜ＣＩ＋の飽和、不飽和または芳香族であり、モして直鎖、分枝鎖または環状てあり：あるいは、Ｎ−モルホリル；２−または３−チオフィル：２−または３− ピロリル；または２−または３−フリルである式（Ｉ）の化合物である。

より好ましい化合物は、Ａｒ’はフェニルまたはモノ置換れたフェニルであり、これらは−Ｆ、　−ＣＩ、　−Ｂｒ、　−ＣＮ。

−ＣＦ、、−０ＩＬ　Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、〜Ｎｏ２、−ＣＯＮＨ２、Ｎ−ピペリジル、ＣＩ（３または一０□ＣＲ９で置換されており、ここでＲ９はＣ３〜Ｃ２０アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、または＾ｒｌはシクロヘキシルであり。

ＱはＸ−１？”であり、ここでＸはＷに結合しており。

ＸはＮＲ’または０日、であり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり：ＷはＣＨであり：ＹはＮであり；ＺはＣであり：Ｒ１はＨ，ＣＩ（３またはＣ２Ｌであり；そしてＲ２はＣＯ＾ｒ２またはＣ０ＮＲ８＾ｒ！であり、ここでｅはＨまたはＣ５〜Ｃ，アルキルであり；そしてＡｒ”はモノ置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、　−Ｃｉ！、　−Ｂｒ、　−ＣＮ、−Ｃｔｌ、Ｃｌ”’−Ｃｉアルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、　ｐ−Ｎｏ□、フェニル、Ｎ−ピペリジルまたはジメチルアミノで置換されていてよ（、あるいはＡｒ２は飽和０６〜Ｃ１１であり、これは直鎖または分枝鎖であってよい式（Ｉ）の化合物である。

より一層好ましい化合物は、＾ｒｌはフェニルまたはモノ置換されたフェニルであり、これらは−Ｆ、　−ＣＩ、　−Ｂｒ。

−ＣＮ、−０Ｒ１−０Ｃ１１３、Ｎ−ピペリジル、−ＣＯＮＨ２または一０２ＣＲ’でｐ−置換されており、ここでＲ９はＣ１〜Ｃ２゜アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり：ＱはＸ−Ｒ’であり、ここでＸはＷに結合しており：ＸはＮＲ’またはＣＨ２であり、Ｒ６はＨまたはＣ，〜Ｃ，Ｃ３アルキルルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣ［Ｉであり：ＹはＮであり：ＺはＣであり：Ｒ１はＣＤ３であり：Ｒ２はＣ０Ａｒ２またはＣ０ＮＲ’Ａｒ”であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＡｒ２はモノ置換されたフェニルであり、これらは−Ｆｌ−ＣＩ、フェニル、Ｃ４〜Ｃ４アルキル、ｐ−Ｎｏ、、Ｎ−ピペリジル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、−ＣＮでｐ−置換されているか、またはＡｒ２は飽和０６〜Ｃ１ｌであり、これは直鎖または分枝鎖であってよい式（Ｉ）の化合物である。

特に好ましい化合物は下記式の化合物である。

ａ）　（実施例１１）　Ｒ１０・Ｆ、　Ｒ６・ＣＨ３，Ｒ２・−！−（）−ｏ（ｃＨ，）３ｃ＋＋。

ｂ）　（実施例１３）　Ｉ’ｌ”・「、Ｒ６・ＣＨ３，Ｒ２・−ンベ：ンーＣ（ＣＲ３）！ｄ）　（実施例３１）　ＲＩＯ、Ｆ、　Ｒ６・ｔｔ、　Ｒ２・＝Ｌべ＝）−Ｎ○ｅ）　（実施例１０＾）　ＲＩＯ−Ｆ、　Ｒ６−ＣＨ３，Ｒ２−−ｃ −Ｃ）−ｒｇ）　（実施例１６）　Ｒ１０・Ｆ、　Ｒ６−Ｃｌ４３　Ｒ２−Ｃ０Ｃ６Ｈｌ３ｈ）（実施例３０）　Ｔ１１０・Ｆ、　Ｒ６・Ｈ−２−−８−０−圓Ｈ，ＣＨ。

ユ）（実施例１２）　Ｒ１０・Ｆ、　Ｒ６・Ｃ１４３Ｒ２・−しべ；）−父■３Ｄ　（実施例１５）　Ｒ”　”　Ｆ、　Ｒ６・ＣＨ３Ｒ２−−？、−べ’ＪＪＪ）−Ｃ４ＮＨｍ）　（実施例３４）　Ｒ１０・Ｃ）＋３０．　Ｒ６”　ＣＨ３Ｒ ”　＜０（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）２ｎ）（実施例２７）　Ｒ”　−Ｆ、　Ｒ６−Ｃ１４３Ｒ２−−ｃ−ｓ−Ｃ）←Ｃ）ｌ（Ｃ）１３）ｚｏ）（実施例１ｇ）　Ｒ１０−Ｆ、　Ｒ６・Ｃ）１３　Ｒ２＜０（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）２ｐ）（実施例２９）　ＲＩＯ−Ｆ、　Ｒ６・ＣＨ３Ｒ２−Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３ｑ）（実施例Ｑ）　ＲＩＯ−ＣＭ　Ｒ＆・ＣＨ３Ｒ２−−εべ巨ヒＦｒ）　（実施例Ｒ）　Ｒ”−ＣＮ　Ｒ６・ＣＨ３Ｒ２・−Ｃ８ＣＮｔ）　Ｒ”＜０ＯＣ１７）＋３３　Ｒ６電ＣＨ３Ｒ２−Ｃ０Ｃ６Ｈｌ３ｕ）　ＲＩＯ−１００Ｃ）＋３　Ｒ６１１ＣＨ３Ｒ２１１ＣＯＣ６Ｈ１３ｖ）　Ｒ１０＝Ｆ　Ｒ６１ＩＣ８３Ｒ２１１ＣＯＣ６Ｆ５ｘ）（実施例７３）　Ｒ”−ＣＭ　Ｒ６＜Ｒ３Ｒ２□　−Ｃ舎ＣＮ　Ｒ−異性体また特に好ましい化合物は・ニー（４−ンアノフェニル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）−４，５− ジヒドロ−１−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）　−エタノン：１−（４−フルオロフェニル）−，２−（２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕　−エタノン；および１−（４−フルオロフェニル）−２−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４，５ −ジヒドロ−１−エチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕　−エタノンである。

式（ｒ）の新しい化合物は本セクションに記載する反応および方法を用いて製造することができる。反応は使用する試薬および物質に適し、行なう変換に適する溶媒中で行なう。イミダシリン上に存在する官能基および分子の他の部分は考えられる試薬および反応条件に合致するものでなければならないことは有機合成の当該技術者が知るところである。所定の種類に属する式（Ｉ）の化合物の全てが記載する方法のいくつかで必要とされる反応条件の一部に合致するものではない。反応条件に合致する置換基のこのような規制は当該技術者には明白なことであり、その際には記載する別法を使用しなければならなＸがＮであり、ＷがＣであり、ＺがＣであり、ＹがＮであり、Ｒ２がＣ０Ａｒ２であり、Ａｒ’がフェニルまたは置換フェニルであり、そしてＲ１がＨまたはＣＴＪｓであるような式（［）の化合物は、スキーム１に示す経路で製造できる。

必要な２−へキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−ジアリールイミダゾール（１）は米国特許４．３４８．４０４号に記載の通り製造でき、その教示は参考のために本明細書に組込まれる。

２時間還流クロロホルム中２回以上に分けて好ましくは３当量以上のｍ−クロロバー安息香酸（ＩＩＣＰＢ＾）のような過剰の過酸で２−ヘキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−ジアリールイミダゾール（１、Ｒ１＝ＨまたはＣＴ１３）を処理することにより、相当するＮ−（（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−２−アリール−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５− イリデン）〕−ベンズアミド（２、ＲＩ＝ＨまたはＣ１１，）が生成する。あるいは、２−ヘキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−ジアリールイミダゾール（１）からビストリフルオロメチル置換イミダシリン（２）への変換において、クロロホルム中の１１ｃＰＢ＾の代わりに氷酢酸中のモノパーオキシフタル酸マグネシウム塩（ＭＭＰＰ）を用いてもよい。

スキーム１あるいは、クロロホルム：メタノール（１：１）中触媒量のメチレンブルーの存在下タングステンランプ（４００ワツト）で酸素を照射して発生した一重項酸素で２−ヘキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−ジアリールイミダゾール（１）を酸化し、次いで酸処理すると、スキーム１゜１に示すとおり、ビストリフルオロメチル置換イミダシリン（２）が生成する。

ＸがＮｌ’ｌＸＹがＮＳＷがＣａｌ、　ＺがＣ，Ｒ２がＣＯ＾「２、そしてａが単結合でありｂが二重結合であるような式（Ｉ）の化合物はスキーム２に示す経路で製造できる。式（３）のベンズアミドは１〜２４時間室温でテトラヒドロフラン中すチウムアルミナムハイドライド（好ましくは２当量）で、または還流エタノール中ナトリウムボロハイドライド（好ましくは１．１当量）で、式（２）の必要なイミンを還元することにより製造できる。ナトリウムボロハイドライドによる還元は３と環還元生成物４の混合物を生成するため、リチウムアルミナムハイドライドの方が好ましい還元剤である。リチウムアルミカムトリｔ−ブトキシハイドライドのようなその池のハイドライド型の還元剤も使用できる。

４　４＋環還元生成物４はナトリウムハイドライドのような塩基の添加により相当するアルカリ金属塩に変換でき、そして塩は室温でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中ヨウ化メチルでアルキル化して化合物４１になる（スキーム２．１）。

Ｒ２が上記したような式（１）のアミド、カーバメートおよび尿素はスキーム３に示す経路で製造できる。式（３）の必要なベンズアミドは、ナトリウムハイドライドのような塩基の添加により相当するアルカリ金属塩に変換でき、そして塩は室温でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中ヨウ化メチルでアルキル化される。式（５）のＮ−メチルベンズアミドはスキーム３に示す経路で式（６）のＮ−メチルアミナールに分解できる。室温でエーテル中カリウムｔ−ブトキシド（６当量）および水（２当量）で必要なＮ−メチルベンズアミドを処理することにより、式（６）の相当するＮ−メチルアミナールが形成され、これはエーテル中塩酸で塩酸塩に変換できる。式（７）のアミド、尿素およびカーバメートはスキーム３に示す経路でアシルクロリド、イソシアネートまたはクロロホルメートと式（６）のアミナールをカップリングさせることにより製造する。あるいは、カルボン酸およびアミンの反応に関わるその他の文献記載のアミド結合形成方法を用いてもよい。

アミド結合形成の１つの方法は、混合無水物または活性エステルのような反応性中間体を形成するカンプリング剤を用いることである。このようなカップリング剤の例はジ置換カルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドなどである。例えばカップリングは塩化メチレン、アセトニトリル、トルエンまたはジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミドのようなジ置換カルボジイミドを用いて実施できる。極めて活性の高いエステルを形成するｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールのような核ヒドロキシ化合物を添加して反応を触媒することができる。

室温でピリジンおよび塩化メチレン中適切なアシルまたはアロイルクロリドと必要なアミナール（６）との反応により式（７）の相当するアミドが生成する。同様に、室温で塩化メチレン中アルキルまたはアリールイソシアネートとアミナールの反応により式（７）の相当する尿素が生成する。式（７）のカーバメートは、室温から溶媒還流温度までの塩化メチレン中成（６）の必要なＮ−メチルアミナールをアルキルまたはアリールクロロホルメートと反応させることにより製造する。

スキーム３ベンズアミド基および懸垂フェニル基上に異なるバラ置換基を有する式（７）のベンズアミドはスキーム４に示す経路で製造する。＾ｒ’　＝　Ａｒ”＝　ｏ− フルオロフェニルであるスキーム１に示すとおりに製造できる０−フルオロフェニル類縁体から出発することにより、オルト置換類縁体をスキーム４に示す芳香族求核置換により製造できる。Ａｒ２がオルト、メタおよび／またはバラ置換されていてよい化合物は、スキーム３の経路を用いて、適切なモノ−、ジーまたはトリ置換された（任意の部位の任意の組合わせ）ベンゾイルクロリドと化合物（６）を反応させ、所望の式（７）の化合物とすることにより製造することができる。室温から溶媒沸点迄の温度でジメチルスルホキシド（ＤＩＩＳＯ）のような極性溶媒中、例えばシアニド、エトキシドまたはピペリジンのような適切な核物質で式（８）の必要なベンズアミドを処理することにより式（９）、（１０）および（１１）のベンズアミドが得られ、これらは結晶化、高圧液体クロマトグラフィー（■ＰＬＣ）　、従来のカラムクロマトグラフィーおよびその他の当業者の知る方法のような従来の方法で分離することができる。

あるいは、Ｒ２がＣｏｔ？　３でありＲ３がＣ１〜ＣＩ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルまたはＣ２〜ＣＩ５フルキニルであり、末端ＣＯ，）ＩまたはＯＨ基を有するような式（１３）のアミドは、スキーム５に示す経路で製造できる。

例えばメトキシド、ピペリジンなどのような所望の核試薬で式（１２）の必要なアミドを処理することにより、懸垂フェニル基のバラ−フッ素か新しい基で置換された式（１３）の相当するアミドが得られる。

式（１６）のビストリフルオロメチル置換イミダシリンはスキーム６に示す経路で製造する。式（１４）の必要な２−へキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−ジアリールビロールは、米国特許４．３３５．１３６号に従って製造し、その教示は参考のために本明細書に組込まれる。式（１４）のこれらの化合物は、スキーム１．１について上記したように、−重項酸素により酸化する（下記スキーム６．１）。あるいは、式（１４）の化合物をスキーム１について上記したように過剰のＭＣＰＢ＾と反応させてスキーム（１６）のビストリフルオロメチル置換イミダゾールおよび式（１５）の新規なヒドロキシピロリネンとし、これらはクロマトグラフィーまたは当業者の知るその他の方法で分離できる。式〈１７）のアルキル化誘導体はナトリウムハイドライドのような塩基の添加により式（１Ｇ）の所望のイミダシリンを相当するアルカリ金属塩に変換することにより製造し、そして、塩は室温から溶媒還流温度までの温度でジメチルホルムアミドのような極性溶媒中ヨウ化メチルでアルキ式（１７，１）のイミダゾールはスキーム７．１に示すとおり、還流酢酸中の亜鉛粉で式（１７）のイミダゾールを還元することにより製造できる。

フェニルケトンおよび懸垂フェニル基上に異なるバラ置換基を有する式（１７または１７．１）のイミダゾールは、スキーム７に示す経路で製造する。オルトおよび／またはメタ置換フェニル基を有する化合物は、適切な置換＾ｒ１およびＡｒ”基を有する化合物（１４）から出発することにより製造できる。室温から溶媒沸点までの温度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性溶媒中適切な核試薬で式（１８）の所望のイミダゾールを処理することにより、式（１９）、（２０）および（２１）のイミダゾールが得られ、これらは結晶化、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、従来のカラムクロマトグラフィーおよびその他の当業者の知る方法のような従来の方法で分離できる。

スキーム７＋＋式（２４、Ｒ”＝Ｃ０２Ａｒ”）のカーバメート、式（２４、Ｒ２＝１．７　１７．１ＣＯＡｒ２）のベンズアミドおよび式（２４、Ｒ”＝　Ｃ０ＮＨＡｒ２）の尿素は、スキーム９に示すとおりにも製造できる。１〜４８時間、室温〜溶媒還流温度でメタノール中の水酸化アンモニウムまたはアンモニアで、または１０〜１５分間室温でスキーム９Ａｒ１がＡｒ”と異なるかまたはＡｒ１がアルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるようなスキーム１の式（２）のベンゾイルイミンの別の合成をスキーム１０に示す。Ｒ１がＣ［ｌ、またはＨであるような式（１）の必要な２−へキサフルオロイソプロピルアミノ−４，５−シア１ノールイミダゾールを、還流ベンゼン中４日間、また１まそのまま４時間１５０℃で、または酸クロリドおよびビレッジ中で１２０℃で、Ｒ１１がＡｒ１、Ｃ５〜ＣＩ０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは０３〜Ｃ７置換シクロアルキルであるような適当な酸クロリドＲ”ＣＯＣｌでアシル化することにより、式（２５）の相当する２環誘導体が得られる。Ａｒ１力（オルト、メタおよび／または（う置換されたフェニルであるような化合物は、スキーム１０で示すように製造でき、ここでは化合物（１）をＲ１＋がモノ、ジーおよび／また（まトリ置換されたフェニル（任意の部位の任意の組合わせ）酸クロリド［１”Ｃ０Ｃ４と反応させる。あるいは、Ｒ１＋はへテロ芳香環または脂肪族（直鎖、分枝鎖、シクロアルキル）であってよく、これらは、例えばＸΣＯＨのような置換基を更に有していてもよい。

トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンのようなより高い沸点の溶媒を用いて反応を加速することができる。式（２５）の必要な２環誘導体を還流クロロホルム中過剰のＭＣＰＢＡと反応させて式（２６）のビストリフルオロメチル置換イミダシリンとし、これは後処理の間に窒素上の＾ｒ’ｃＯ置換基を失い（２７）となる。

式（２８）のＮ−置換ビストリフルオロメチル置換イミダシリンを合成するには、式（２７）の必要なベンズアミドを、ナトリウムハイドライドのような塩基の添加により、相当するアルカリ金属塩に変換し、得られた塩をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中ヨウ化メチルでアルキル化する。

スキーム１０式（２９）のイミダゾリノンは、スキーム１１に示すように製造する。１〜４８時間、室温〜溶媒還流温度でエーテル中、クロマトグラフィー等級の塩基性アルミナ（活性■−ＩＶ）に式（２）の必要なベンゾイルイミン（スキーム１）を曝露することにより、式（２９）の相当するイミダシリン−２−オンが得られる。

テトラヒドロフランのようなその他の溶媒も用いてよい。

スキーム１１式（Ｉ）の薬学的に適する塩の製造は、知られた塩形成方法を用いて行なうことができる。生理学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等である。

キラル中心を有する本出願の化合物は当業者の知る任意の適切な方法で純粋な、または部分的に純粋な光学異性体に分割することができる。

本発明の化合物およびその製造方法は以下に記載する実施例により更に理解できるが、これらは本発明を制限するものではない。これらの実施例では、特段の記載が無い限り、全ての温度は摂氏であり、部および％は重量によるものである。

実施例２Ｎ−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イリデン〕−４−フルオロベンズアミドの製造方法Ａクロロホルム（１，８１）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＦＩ−イミダゾール−２−メタンアミン（３６，Ｏｆ、０．０７６モル）の溶液にｍ−クロロバー安息香酸（ＭＣＰＢＡ、　２６．］ｇ、０、１５２モル）を少しずつ添加した。反応混合物を１時間窒素下に還流した。次に更にＭＣＰＢＡ（１３，０９，０，０７６モル）を添加し、混合物を１時間還流した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１１）に注ぎ込んだ。有機層を順次飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物をヘキサンで摩砕し、オフホワイトの固体として標題化合物（２３，２９，６８％）を得た。分析用試料をメタノール −ヘキサンから再結晶して製造し、白色固体とした。融点１１２−１１３６：　ＨＲＭＳ　１１１ｅ理論値Ｃ＋ＪｚｌｈＯＦ８（ＩＩ”）　４４９．０７７４、実測値４４９．０７７０　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３／ＴＭＳ）δ３．１３　（ｓ、　３０゜ＮＣ１１３）、７．１．３−７．３０　（ｍ、　４１１１．　［ＩａｒｏＪ　、７．７３　（ｑ、　２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、８、０６　（Ｑ、　２Ｈ，Ｈ□。ｌｌ）。理論値Ｃ＋　９１Ｔ＋　＋　Ｎ３０Ｆ８　：　Ｃ，５（１７９；Ｈ，２，４７，Ｎ、９．３５゜実測値ＩＣ，５０，８１；）Ｊ、２．７２：Ｎ、９．１０゜クロロホルム（１，２！Ｍ）中α、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−メタンアミン（１７，６ｇ、０．０４モル）の溶液に、ｍ−クロロパー安息香酸（ＭＣＰＢＡ、１７．２９．０．１０モル）を少しずつ添加した。反応混合物を１時間窒素下に還流し、室温に冷却し、１０５重炭酸ナトリウム（ＩＩ）に注ぎ込んだ。有機層を順次１０％重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物をヘキサンで摩砕し、白色固体として標題化合物（８，８ｇ、５０％）を得た。融点１０９−１１４’　；　Ｉｌｌ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣＡ’ ！／ＴＭＳ）６３．１３　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｓ）、７．１３−７．３０　（ｍ、４０．■ａｒｏＬＲ）　、７．７３　（Ｑ、２１．Ｈａｒｏｍ）、　８．０６　（ｑ、２１゜酢酸（ＩＯＩＩＡ’）中α、α−ビス（トリフルオロメチル） −４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１０−イミダゾール− ２−メタンアミン（０，２４９，０，５ミリモル）の溶液に、モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩（ＭＭＰＰ。

０．３ｈ、１．０ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を一夜窒素下に撹拌した。次に、更にＭＭＰＰ　（０，１５９，０，５ミリモル）を添加し、混合物を４時間１１２℃で加熱した。

溶液を室温に冷却し水に注ぎ込んだ。有機層を順次飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物をヘキサンで摩砕し黄色固体として標題化合物（０，６０ｇ、２５％）を得た。’［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３／ＴＮＳ）δ　３’、　１３　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ（Ｊ１３）、７，１３づ、　３０　（ｔａ、　４１’１．　Ｈａｒｏｍ）　、７．７３　（Ｑ、　２＋１．　Ｈａｒｏｌｌ）、８．０６（ｑ、　２Ｈ。

メタノール（１，５Ａ’）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，Ｈ−イミダゾール−２−メタンアミン（０，５ｇ、１１モル）の溶液に、メチレンブルー（１０ｍｖ）を添加した。酸素ガスまたは空気を溶液にバブリングしながら、８時間タングステンランプ（４００ワツト）を照射した。エーテル中ＩＭ塩酸（ｌｏｇ／）を反応混合物に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＡ’）で処理し、次に真空下に濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２００＋ｓｌ）および水（５０ｍＡ’）に再懸濁した。有機層を飽和塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、真空下に蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで残存物を精製し、標題化合物（３１２ｍｇ、６１％）を得た。

実施例　５Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イリデン〕−４−メチルベンズアミドクロロホルム（１０薦１）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５ −ビス（４−メチルフェニル）−１−メチル−１ｌｌ−イミダゾール−２−メタンアミン（１，０９，２，３ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロバー安息香酸（０，４ｈ、２３ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間窒素下に還流した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＡ’）に注ぎ込んだ。有機層を順次飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物（１０％インプロパノ−ルーヘキサンを溶離剤とする（ＤＬ）−フェニルグリシンカラムを用いたＨＰＬＣによる分析で、７５％ベンズアミドおよび２５％エステル）をシリカソーパックスカラム上、のＨＰＬＣで精製し、ジクロロメタンで溶離させ半固体として標題化合物（４０ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ　ｍ／ｅ　４４２（Ｍ’−＋−Ｂ）　；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７’！／ＴＭＳ）δ３．００　（ｓ、　６［１，ＣＨ２）、３．１３　（ｓ、　３Ｈ。

ＮＣＨ３）　、　７．２７−７．３７　（ｔｓ、４Ｈ，日ａ、ｒｏｆｆｉ）　、　７．５７　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ。

Ｈａｒｏｍ）　、７．９０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ，Ｈａ、。ｍ）。

実施例２および５の化合物および同様の方法で製造した、即ち製造できたａが二重結合の式（ｒ）の他の化合物を表１に列挙する。表１に列挙したその他の化合物は実施例２の方法Ｂを用いて製造した。実施例２の方法Ａを用いることにより収率は改善できる。モノバーオキシフタル酸マグネシウム塩（ＭｉｌＰＰ）のような別の過酸を実施例２の方法Ｃに示すとおり使用できる。

ｉ　ＣＨ３Ｉ　’１１　１’ｌ　Ｈ８０−８１注：実施例１　：　ＭＳ　ｍ／ｅ　４１４　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ３．１０（ｓ。

３Ｈ，ＮＣＨ３）　、７．４３−７．６６　（ｓ、　８＋１．　ｌｌａｒｏｍ）　、８．００−８．０３　（ｍ。

２１１、　Ｈａ、。ｍ）。

実施例２　：　４１３　ｔａｌｅ　４４９　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δ ３．１３（ｓ。

３Ｈ，ＮＣ［＋３）、７．１３−７．３０（ｍ、　４Ｈ，Ｈａｒｏｌ、＋）、７．７３　（１，２Ｈ，Ｔｌａｒｏｍ）、８、０６　（１，２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）。

実施例３　：　ＭＳ　ｌｌ／ｅ　４８１　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ３．１０（ｓ。

３Ｈ，ＮＣ［３）　、７．４３−７．６６　（ｓ、　６Ｈ，Ｈａｒｏｍ）　、７．９０−７．９７　（ｔｓ。

２Ｈ１ｆｌａｒｏＩ１１）。

実施例４　：　ＭＳ　ｍ／ｅ　４４２　；　’Ｂ　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　δ ２．４０（ｓ。

６Ｈ，２ＡｒＣＨ，）、３．０７（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、”ｒ、　３３−７．５０（１，６［１，ｎ、、。Ｗｌ）、７、７７−７、８３　（ｔｓ、２Ｂ、　Ｈａ−０１）。

実施例５　：　ＭＳ　ｔａｌｅ　４４２　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）６３．００（ｓ。

６［１，＾ｒｃｌ’ｌ　ｓ　）、３．１３（ｓ、　３１．　ＮＣＨｓ）、７゜２７−７、３７（ｍ、　４［１，Ｈａｒｏｍ）、７、５７　（ｄ、　２Ｈ１Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｂａｒｏｎ）、７．９０（ｄ、　２１１．　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｆｌａｒｏｍ）。

実施例６　：ＭＳ　１ｌｌｅ　４００；’■ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）δ７．４７− ７．７０　（ｉ、６［＋、Ｈａｒｏｍ）　、８．００−８．０３　（ｍ、２１１．Ｈａｒｏ、）　、８．３３−８、３７　（１，２１１，［Ｉａｒｏｍ）　、１１．７３　（Ｓ、　Ｉｔｌ、　ＮＨ）。

実施例７　：　ＭＳ　ｔａｌｅ　４６８−ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ７．４３− ７．５３　（１１，４１Ｔ、［Ｉａｒｏｍ）　、７．９３−８．００　（１，２Ｈ，Ｈａｒｏ＋＊）　、８．２０−８．２３　（ｍ、２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）　、１１．７３　（ｓ、１■、Ｎ）Ｉ）。

実施例８　：　ＭＳ　ｍ／ｅ　４２８　：　’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ２．５０（２ｓ。

６Ｈ，２ＡｒＣＨｓ）　、７．４３−７．５７　（１，４Ｈ，１Ｉａｒｏ、）　、７．７７−７．９０　（Ｗ。

２１１、　Ｆｌａｒ−ｏｌ、ｌ）、８．１７−８．２３（ｍ、　２Ｈ，Ｈａｒｏｆｆ＋）、１１．７０（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）。

実施例９　：　ＭＳ　ＩＩｌ／ｅ　４２８　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤ（：！！３）６２．４６（２ｓ、　６Ｈ。

２＾ｒｃｌ１３）　、７．２７−７．４０　（ｍ、４）１．Ｈａｒ、、）　、７．８７−７．９０　（ｍ、２Ｈ。

Ｈａｒｏｍ）、８．２３−８．３０（ａ、　２！Ｊ、　Ｈａｒｏｍ）、１１．７０（ｓ、　０１．　Ｎｕ）　。

実施例　９ＲＮ−〔２，シクロへキシル−４，５−ジヒドロ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）、　１．Ｈ−イミダゾール−５−イリデン〕　−４−フルオロベンゼンカルボキサミドの製造Ａ部ピリジン（］、、７９）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−メタンアミン（３，３８９，７，８ミリモル）の溶液にシクロヘキサンカルボニルクロリド（３，５ｇ、２３．９　ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間１３０℃ で加熱した。混合物をヘキサン次いでヘキサン−酢酸エチル（９：　１）を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として５−シクロへキシル−２，３〜ビス（４−フルオロフェニル）−７，７−ビス（トリフルオロメチル）−７Ｈ−イミダゾｒ　１．５−Ａ）−イミダゾール（１，８８ｑ、３７％）を得た。融点１６２．２−１６２．６ｏ理論ｆｉｉＩ　ＣｚｓＨ＋ＪｇＮｓ　：　Ｃ，５ｇ、　６０　；　Ｂ、　３．５４　：　Ｎ、　８．２０゜実測値：Ｃ，５ｇ、４３：　Ｈ，３，７９；　Ｎ、　８．１６゜Ｂ部クロロホルム（３００腫ｌ）中の５−シクロへキシル−２，３−ビス（４−フルオロフェニル）−７，７−ビス（トリフルオロメチル）−７Ｈ−イミダゾ〔１，５−＾〕イミダゾール（３，８８ｇ、７．６ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロバー安息香酸（ＭＣＰＢ＾、２．６ｇ、１５．２ミリモル）を添加した。混合物を１時間窒素下に還流した。次に更にＭＣＰＢ＾（１，３ｇ、７．６ミリモル）を添加し、混合物を１時間還流した。混合物を後処理し、実施例２の方法Ａに記載したとおりカラムに適用し、標題化合物（０，５ｂ、１７％）を得た。

実施例　１ＯＮ−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＬＨ−イミダゾール−５−イルゴー４−フルオロベンズアミドの製造方法Ａ窒素下−７８°Ｃの無水テトラヒドロフラン（１００＋＋４）中のＮ−（４，４ −ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イリデン）−４−フルオロフェニルベンズアミド（８，８９，１９，６ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムアルミナムハイドライド（ＬＭ溶液４０ｍ１）を滴下して添加した。

反応混合物を２時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、水で反応停止させ、次に塩化メチレンで抽出した。有機層を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去した。残存物をヘキサンで摩砕し、白色固体として標題化合物（５，６５ｇ、７５％）を得た。融点１４５−１４６’　；　ＭＳ　１１／ｅ４５２０１’ ＋ｌＩ）　；　’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３／Ｔ）Ｉｓ）６２．９７　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、６．４３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、ｃＨ）　、６．６３　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨ）　、７．１３−７．２７（■、４Ｂ、）１．、ｏｌ、ｌ）　、７．６０−７．７０　（ｍ、２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）　、７．８３−７．９０　（Ｉｌｌ、　２１１．　Ｈ，ｒｏ−）、理論値Ｃ＋Ｊ＋５Ｎ３０Ｆｓ　：　Ｃ，５０，５７：ＩＩ、２．９０：Ｎ、９．３１゜実測値：Ｃ，５０，７９；Ｈ，３，０５；窒素上室温のエタノール（５０ｍｌ）中のＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ− １−メチル−ＩＩＩ−イミダゾール−５−イリデン〕−４−フルオロベンズアミド（１，８ｑ、４ミリモル）の溶液に、ナトリウムボロハイドライド（１７０腐り、４５ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、次に一夜室温で撹拌した。反応混合物を水浴中で冷却し、水および塩酸（ＩＯＨ／、　ＩＮ溶液）で反応停止させ、水酸化ナトリウム（ＩＮ）で塩基性とし、次にエーテルで抽出した。有機層を順次、水酸化ナトリウム（ＩＮ）、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、ヘキサン次いでヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで残存物を精製し、２種類の生成物を得た。多い方の生成物（０，８ｑ、４５％）は実施例１０の方法Ａの生成物と同様であった。融点１４５−１４６°；　ＭＳ　ｔａｌｅ　４５２　（Ｍ”＋Ｈ）　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）６２．９７　（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨり、６．４３　（ｄ、　１［１，Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨＩ）、６．６３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７［１ｚ、　ＮＨ）、７．１３−７．２７　（ＩＩ、　４Ｈ，！Ｉａｒｏｍ）、７、６０４．７０　（１，２１，［Ｉａｒｏｌｌ）、７．８３−７．９０　（ｍ、　２Ｌ　Ｂａｒｏ、ｌ）。少ないほうの生成物はＮ−Ｃ２−Ｃ４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１■−イミダゾール −５−イリデン〕−４−フルオロベンズアミド（０，５９，２７％）であり、固体として単離された。融点１３２−１３３°；　ＭＳ　ｖｉｌｅ　４５２　（Ｍ ”＋Ｈ）：　’ＩＴ　ＮＭＲ（ＣＤＣら／ＴＭＳ）δ　２．５７　（ｓ、　３［＋、　ＣＨｓ）、３．１７（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、　ＮＨ）、５．６３　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ＝７Ｈｚ、　ＣＨ）、７．０３−７．２０　ＣＩＩ＋。

４［＋、■ａｒｏｍ）、７．４０−７．５０　（ｔｓ、　２Ｈ，Ｈ，、、ｌＩ）、８．０３−８．１３（ｍ、　２Ｈ。

１１ａｒｏｍ）　ｏ理論値ＣＩ９■＋ｓＮ＋ＯＦｓ　：　Ｃ，５０，５７；　Ｈ，２，９０：　Ｎ。

９．３１゜実測１ｉ！［：Ｃ，５０，３４，Ｈ，２，６８，Ｎ、　９．１５゜実施例　１０ＡＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−４−フルオロフェニル−Ｎ−メチルベンズアミドの製造ナトリウムハイドライド（１，５ｇ、３．７５ミリモル）の油中６０％懸濁液をヘキサンで洗浄し、次に無水ジメチルホルムアミド（５０ｍ１）中に懸濁した。

この懸濁液に、Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１ｌｌ−イミダゾール−５−イル〕−４−フルオロベンズアミド（６，８５ｇ。

１５ミリモル）を少しずつ添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。ヨードメタン（４，５ｈ、３０ミリモル）を滴下溢水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を順次水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して結晶固体として標題化合物（６，４ｈ、９１％）を得た。ｍｐ　１１２−１１３°；　ＭＳ　ｍ／ｅ　４６６　（Ｍ”−１−Ｈ）＋　ＩＦＩ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）δ２．９３（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）、３．００（ｓ、３Ｈ，ＮＣＬ）、６．７９（ｓ、　［１，Ｃｌ０）、７．１７（１１，４１１゜Ｈｌ。１１１）、７．３４−７．５０（ｍ、　２■、　［ｌａｒ。ｌ、Ｉ）、７．６３−７．７０（ｍ、　２Ｈ。

１ｉａｒ。１）。

実施例　工ｌＮ−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−１■−イミダゾール−５−イルゴー４−ブトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造Ａ部エーテル（３００ｍ／）中のＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２− （４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イルシー４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６，４６９，１３，９ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（９，３５９，６当量）および水（０，５９，２当量）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。懸濁液を水に注ぎ込み、相を分離させた。有機層を順次、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して黄色油状物（４，８３ｇ、１００％）を得た。エーロメチル）　−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−１■−イミダゾール塩酸塩を白色固体として得た。ｌｐ　２０６−２０７°、ＭＳｔｓ／ｅ　３４４（Ｍ’＋Ｈ）；　’ロ　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ／ＴＭＳ）　δ　２．６７（ｓ、３Ｈ。

ＮＣＲ，）、２．９３（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＲ３）、４．６７（ｓ、ｌ■、　ＣＨ）、７．１０−７．２０（＋ｅ、２■ｌ　”ａｒｏＩｌ＋）、７．５３−７．６３（ａｔ、２＋１．　Ｈａｒｏ＋＊）　；理論値ＣＩ３■Ｉ　Ｊ３Ｆ？・ＦｉＣｌ：　Ｃ４１，１２；　Ｉ’ｌ　３．４５：　Ｎ　１１．．０７；　実測値：　Ｃ４１，３６：　Ｈ３，７９：　Ｎ　１１．２４゜Ｂ部ジクロロメタン（１０ｔ／）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロー５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＬＩＴ−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｐ−ブトキシベンゾイルクロリド（０，６４９，３ミリモル）およびピリジン（０，２４９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（０，４８ｇ、９２％）をジクロロメタン−メタノール −石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物を得た。ｍｐ　８４ −８５’　；　ＭＳ　ｍ／ｅ５２０（Ｍ”＋ｌ＋）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／、／ＴＭＳ）δ　１．００（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７ＢＺ、　Ｃ）＋３）、１．、４３ −１．６０（ｍ、　２Ｈ，Ｃ１１２）、１．７３−１．８７（ｍ、　２Ｈ。

ＣＨ，）、２．９７（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｌ）、３．００（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、４．００（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７０ｚ、０ＣＨｚ）、　６．７３（ｓ、１［＋、Ｃａ１）、　６．９３（ｄ、２１ｉ。

Ｊ＝１０Ｈｚ、　■ａｒＱｎｌ）、７．１３−７．２７（ｍ、　２Ｈ，［Ｉａｒｏ−）、７．４３（ｄ。

２１’１．　Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈａｒｏｍ）、７．６３−７．７０（ｍ、２Ｈ，Ｈａｒｏ−）。理論値ｃ２４ｕ２Ｊ３ｏ２１”７：　Ｃ５５，４９；　Ｈ４，６６；　Ｎ　８．０９゜実測＠：Ｃ５５，２７：ロ４．５６：Ｎ８．０２゜実施例　１２Ｎ−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−４−メトキシーＮ−メチルベンズアミドの製造ジクロロメタン（１０鳳ｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）〜４．５−ジヒドロー５−アミンーＮ、Ｎ−１，５−ジメチル−１１’ｌ−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｐ−アニソイルクロリド（０，５１９，３ミリモル）およびピリジン（０，２４ｇ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物（０，２５９，５２％）を得た。ｍｐ　１３６− １３７°；　ＭＳ　ｍ／ｅ　４７８（Ｍ”＋Ｈ）。ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、／Ｈ１ｓ）δ２．９３（ｓ、　３Ｌ　ＮＣＨｓ）、２．９７（ｓ、　３１１．　ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲｓ）、６．７３（ｓ、　１Ｂ。

ＣＨ）、６．９７（ｄ、　２Ｈ，Ｊ”７Ｈ２，Ｈａｒｏｍ）、７．１３−７．２０（■、２■。

ｔｌａｒｏｍ）、７．４３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　１Ｉａｒｏ＋＋＋）、７．６０−７．７０（＋＊、　２Ｈ。

［Ｉａｒｏｍ）。

実施例　１３Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＬＩＴ−イミダゾール−５−イル］−４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造ジクロロメタン（１０真ｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，，５− ツメチル−１■−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｐ−（ｔ −ブチル）ベンゾイルクロリド（０，５９ｑ、３ミリモル）およびピリジン（０，２４ｑ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。

粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン −酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（０，４０ｑ、７９％）をジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物（ｇ（Ｈ９，１６％）を得た。

ｍｐ　１２９−１３０°；　ＭＳ　＠／ｅ　５０４（Ｍ”＋［Ｉ）；　’ＥＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ／ＴＭＳ）　δ１．３３（ｓ、　９［＋、　（Ｃ［１３）３）、２．９３（ｓ、　３Ｂ、　ＮＣＨ，）、３．００（ｓ、　１１．　ＮＣＨ３）、６．８３（ｓ、　１■、　ＣＨ）、７．１７−７、２７（ｍ。

２Ｈ，Ｌ、、ｏ、）、７．２０−７．５０（■、　４Ｈ１！ｌａｒｏｍ）、７．６３−７．７０（０１゜２Ｈ，ｔｌａｒｏｍ）。理論１ｍ　Ｃ２５ＨｘＮｓＯＦ￥　Ｃ５７，２６；　Ｈ４，８１；Ｈ８，３５゜実測値：Ｃ５７゜２０：　Ｈ４，８２：　Ｎ　８．２９゜実施例　１４Ｎ−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル −４−二トロペンズアミドの製造ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）〜４．５−ジヒドロー５−アミンーＮ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（０，５６ｇ、３ミリモル）およびピリジン（０，２４ｇ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止し、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（０，４０９，８１％）をジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物（２００ｍｇ、４１％）を得た。

ｉｍｐ　１７４−１７５°；　ＭＳ　ｍ／ｅ　４９３（］ｌ”＋Ｈ）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＴＭＳ）δ２．９０（ｓ、　３Ｈ，ＮＣ１ｂ）、３．０７（ｓ、　３Ｂ、　ＮＣＥＩ３）、６．７７（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）、７．１７−７、２７（１１，２Ｈ，Ｈａｒｏｆｆｌ）、７．６ｆ）−７，７３（ｍ、４１．　Ｒａｒｏｍ）、８．３７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ、■ａｒｏＪ。理論値Ｃ２゜［Ｉ＋５ＮｔＯｓＦｔ：　Ｃ４８，７９：　［１３，０７；　Ｎ　１１．３ｇ。実測値：Ｃ４８，７６；　［＋　２．８１；　Ｎ　１１．２７゜実施例　１５Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−）ルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル −［１，１’−ビフェニル〕−４−カルボキサミドの製造ジクロロメタン（１０肩り中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４ −フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−１■−イミダゾール（０゜３４９．１ミリモル）の溶液に、ｐ−ビフェニルカルボニルクロリド（０，６５９，３ミリモル）およびピリジン（０，２４９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素上室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物（０，０９９，１７％）を得た。ｍｐ　１８６−１８７°：ＭＳ　ｌｌｌｅ　５２４（Ｍ’＋Ｈ）；　’ＨＮＭｌ？　（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）δ３．０Ｏ（ｓ、　３ｔ（、ＮＣ［ｌｓ）、３．０３（ｓ、　３Ｈ，ＮＣ！１３）、６．８７（ｓ、　１８．　ＣＨ）、７．１７−７．７７（１，１４１’ｌ、Ｈａｒｏｍ）ｏ　理論値Ｃ２６■ｚｏＮ３Ｆ７０：　Ｃ５９，６６：　Ｈ３，８５；　Ｎ　８．０３゜実測値：Ｃ５９，４８；　Ｈ３，７２；　Ｎ７．８９゜実施例　ｌ６Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルへブタンアミド塩酸塩の製造ジクロロメタン（１０ｍＩり中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４９，１ミリモル）の溶液に、ヘプタノイルクロリド（０，４５９，３ミリモル）およびピリジン（０，２４９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素上室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（０，２０９，４１％）をジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物を得た。ｍｐ　１３４−１３６ °；　ｌＩｓ　ｍ／ｅ　４５６（Ｍ”＋Ｈ）：　’Ｆｉ　ＮＭ！？　（ＣＤＣ１ｓ／７ＭＳ）６１．９０（ｓ、　３１１．　ＣＩ’ｌｙ）、１．３３（ｍ、　６Ｈ，（ＣＬ）り、１．７０（Ｉｌ、　２１’ｌ、　ＣＨｚ）、２．４７（ｌｌｌ、　２１１゜ＣＨｚ）、３．００（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨ３）、３．２３（Ｓ、　３ｔ１．　ＮＣ［ｌｓ）、７０３（Ｓ、　１Ｂ、　Ｃ１１）、７．２０−７．４０（ｍ、　２ｔ１．　Ｈａｒｏ−）、７．９３−８．１７（ｍ。

２■、［’ａｒｏｍ）。

実施例　１８Ｎ−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ、５−ジメチルヘキサンアミド塩酸塩の製造ジクロロメタン中の５−メチルベキサン酸（０，５３ｇ、４ミリモル）の溶液にオギサリルクロリドＣ０，７７ｑ、６ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次いで真空下に蒸発させて粗製の５−メチルヘキサノイルクロリドを得た。ジクロロメタン（１５＋＋／）中の４゜４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，６０９，１，フロミリモル）の溶液に、５−メチルヘキサノイルクロリドおよびピリジン（０，４２９，５ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素上室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（２０：１〜５０　：　５０）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（０，４２ｇ、８５％）をエーテル中塩酸で処理し、ジクロロメタン−メタノール−石油エーテルから再結晶させ、白色固体として標題化合物を得た。ｍｐ　１１２−１１４″；　ＩＩｓ　ｓ／ｅ　４５６（Ｍ”＋Ｈ）：’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／　ＴＭＳ）６０．９０（ｓ、　３Ｆｌ、　Ｃ１ｌ、）、０．９３（ｓ、　３Ｂ、　ＣＨｓ）、１．２７（ｆｆｉ、　２Ｈ，ＣＨｔ）、１．６７（ｔｓ、　３Ｈ，ＣＨ２，ＣＦ）、２．４７（ｍ、　２１１゜ＣＨ２）、３．００（ｓ、３８．　ＮＣｌｌ３）、３．２３（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、７．０３（ｓ。

１■、ＣＩ）、７．３３（ｌ１１．　２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、８．００（ｍ、２Ｈ，［Ｉａｒｏ−）。

実施例２５および２６Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−カンフアニルアミドのジアステレオマーの製造ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、カンフアニルクロリド（０，８５９，３ミリモル）およびピリジン（０，２４ｑ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素上室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化六トリ、ラム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られたジアステレオマーをヘキサン−ジクロロメタン混合物から再結晶させた。最初に溶離したジアステレオマー（１００厘９．１９％）は固体であった。ｍｐ　１２Ｂ− １２７°：Ｃａ　］”ｏ＝　８．９１°（ｃ、　０．６０６．　ｊｌｅＯＨ）；　ＭＳ　ｍ／ｅ　５２４　（Ｍ”＋［ｆ）　：　１１　ＦＩＭＲＣＣＤＣ１３／ＴＭＳ）δ　１．０３（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ，）、１．１３（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．．２３（ｓ、３１．　ＣＨ３）、　１．６３−２．４３（ｔ　４Ｈ。

（ＣＨｚ）ｚ）、　２．９７（ｍ、３■、ＮＣＣ１０、３，１３（ｓ、３１１．　ＭＣ１１３）、６．５３（ｓ、］、、Ｈ，ＣＨｌ）、７．２０（１１，２Ｈ，［ＩａｒｏｌＩ）、７．６７（ｉ、２Ｈ。

Ｈａｒｏ＋＋＋）。理論値ＣｚｓＨｚａＮｓＦ７０．：　Ｃ５２，７８；　［１４，６２；　Ｎ８．０３゜実測値：Ｃ５２，７０；　［１４，６５；　Ｎ　７．９７゜後に溶離したジアステレオマー（８０ｗ＝ｑ、１５％）は固体であった。

ａｌｐ８７−８８°：〔α）２５．＝　＋　７．０４°（ｃ、　０．６１０．　Ｉ！ｅＯＴＩ）；　ＭＳ　ｏ＋／ｅ５２４　（１１”＋Ｆｌ）；　ＩＩＩ　ＮＭＲＣＣＤＣＩＪＴＭＳ）　δ　１，０３（ｓ、３Ｈ，ＣＨ８）、１、．１３（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、］、、　１７（ｓ、　３Ｈ，Ｃ［１３）、１．６０−２．６７（ｍ。

４Ｈ，（ＣＬｈ）、２．９７（国、　３１Ｔ、　ＮＣＩ’１３）、３．１７（ｓ、　３■、　ＮＣＨ３）、６．６０（ｓ、　１１．　ＣＨ）、７．２０（１，２Ｈ，［ｌａｒｏｍ）、７．６７（ｌ、　２１゜口ａ、　ｒ　ｏ　ｍ　）。理論ＩＩ　Ｃｚ３１（ｚＪ３Ｆ７（ｈ：　Ｃ５２，７８：　［１４，６２；　Ｎ８６０３゜実測値：　Ｃ５２，８２：　［１４，３９，Ｎ８．０３゜実施例　２７Ｎ−Ｃ４，，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル） −４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ’−４ −イソプロピルフェニル−Ｎ−メチル尿素の製造ジクロロメタン（２ｍｌ）およびヘキサン（１０＠ｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４ｑ、１ミリモル）の溶液に、４−イソプロピルフェニルイソシアネート（０，４５９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（１０：１．）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（０，２（ｆ　９．４０％）を得た。１Ｉｌｐ２０３−２０４’ ；　ＩＩＳ　ｍｌｅ　５０５　（Ｍ”＋［Ｉ）　；　’■口Ｒ（ＣＤＣＪ３／　ＴＭＳ）δ　ｉ、２３（ｓ、　３１１．　ＣＨｓ）、１．２７’（ｓ、　３Ｈ，ＣＤ３）、２．９３（ｍ、　［１゜Ｃａ１）、３．００（ｓ、　６１１．２　ＮＣＨ３）、６．５３（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、６．６７（ｓ。

ＬＨ，ＣＨ）、７．２０−７．４３（Ｌ　６Ｌ　ｆｌａｒｏｍ）、７．６７−７．７７（ｍ、　２ＬＨａｒＯＩＩ）。理論１ｉ　Ｃ２３Ｈｔｓ’Ｎ４Ｆ７０：　Ｃ５４，７６；’Ｈ４，６０：　Ｎ１１、１１゜実測値：　（：　５４．８５：　Ｈ４，６２；　Ｎ　１．１．０２゜実施例　２８Ｎ　−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル） −４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−１１’− ２，４−ジフルオロフェニル−Ｎ−メチル尿素の製造ジクロロメタン（２１１）およびヘキサン（１０諺ｌ）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４ｑ、１ミリモル）の溶液に、２．４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０，４７９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物（０，５１９，１００％）を、ヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（１，０：１）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、２０％）を得た。ｍｐ　１７６−１７７’；　ＭＳ　ｒＩ／ｅ　４９９　（Ｍ”＋Ｈ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ／ＴＭＳ）　δ２．９７（ｓ、　６Ｈ，２ＮＣ［１３）、６．５７（ｓ。

Ｉｎ、　Ｎ）Ｉ）、６．６７（ｓ、　ＬＨ，ＣＨ）、６．８５−６．９３（ｍ、　２Ｂ、　Ｈａｒｏｍ）、？、１．７−７．２７（ｍ、２Ｈ，ロａｒｏｍ）、　７．６３−７．７３（ｍ、２１．　ＨａｒＯｍ）、８、００−８．１３（１，１，［ｌ、ＨａｒＯｍ）。理論値Ｃ２０ＨＣ２０Ｈ１５Ｆ：　Ｃ４８，２０：　）Ｊ　３．０３；　Ｎ　１１．２４゜実測値・Ｃ４８゜１３；　Ｈ２，９７，Ｎ１］、、０８゜実施例　２９Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ′−オクチルーＮ−メチル尿素塩酸塩の製造ジクロロメタン（２１１）およびヘキサン（１（ｂ／）中の４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−アミン−Ｎ、Ｎ−１，５−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール（０，３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ｎ−オクチルイソンアネート（０，４７９，３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３日間にわたり撹拌し、次に窒素下４時間還流した。

粗製の反応混合物を水で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を順次、水、水酸化ナトリウム（ＩＮ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をエーテル中塩酸で処理し、次いでヘキサンおよびヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、明茶色固体として標題化合物（５０ｍｇ、９％）を得た。Ｉｍｐ４５−４７°：　ＭＳ　ｍｌｅ　４９９　（Ｍ”＋＋１）　：　’ＩＩＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３／　ＴＭＳ）δ０．９０（Ｉｌｌ、　３［１，Ｃ１３）、１．２７（ｍ、　１２Ｈ，（ＣＨ２）６）、２．６０（ｄ、　３Ｈ。

ＮＣ［１３）、２．９３（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＲ１）、３．１３（１，２Ｈ，ＣＨｚ）、４．７７（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、６．６０（ｓ、　Ｌ［１，ＣＨ）、？、１．７（ｍ、　２０．　Ｈａｒｏｍ）、７．６３（ｍ、　２Ｈ，［Ｉａｒｏｍ）。

実施例　３ＯＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−１■−イミダゾール−５−イルロー４−エトキシベンズアミドの製造エタノール（１０ｍ／）中Ｎ　−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２− （４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（０，２６９，０，６ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム溶液（ｌ　ｍｌ、５０％）を添加した。反応混合物を一夜還流させた。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を順次、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を８５　：　１５　ヘキサン−酢酸エチルを用いた［’ＬＣで精製し、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、７％）を得た。ｍｐ　１１５−１１６６：　’［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩＴ。

／ＴＭＳ）　δ　１．４３（ｔ、Ｊ＝７１］ｚ、３Ｈ，ＣＬ）、２．９７（ｓ、３ｔｌ。

ＮＣＲ３）、４．０７（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ，ＣＨｔ）、６．３７（ｄ、ＩＥｌ、Ｊ＝１４［１ｚ。

Ｃ１１）、６．６０（ｄ、２１１．　Ｊ＝１４■ｚ、Ｎｕ）、６．９７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ。

Ｈａｒｏｍ）、７．１７（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈａｒｏｍ）、７．５７（ｄ、２Ｂ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、ＨａｒｏＪ、７．８３（１，２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）。

実施例　３１および３２Ｎ−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−１■−イミダゾール−５−イル］　−４−（１ −ピペリジニル）ベンズアミド（実施例３１）およびＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−（１−ピペリジニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルゴー４−フルオロベンズアミド（実施例３２）の製造ジメチルスルホキシド（５Ｉｔ’）中のＮ−１：４．４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−′）ヒドロ−Ｉｆｆ−イミダゾール−５−イルゴー４−フルオロベンズアミド（０，９ｑ、２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０，８３ｇ、３当量）およびピペリジン（０，５１９，３当量）を添加した。反応混合物を窒素下に一夜１４５℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物を９＝１　ヘキサン−酢酸エチルを用いたＭＰＬＣで精製し、２種類の生成物を得た。Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１■−イミダゾール−５−イル）　 −４−（１−ピペリジニル）ベンズアミド（１６０１９，１５％）を白色固体として単離した。す１２８＝１．２９’＋　ＭＳ　ｒａ／　ｅ　５Ｈ（Ｍ”＋Ｈ）：　’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３／　Ｔｌｌｌ５）δ　１．６７（ｍ、　６１１．　（ＣＨｚ）３）、２．９３（ｓ、　３ｎ、　ＮＣＨ２）、３．３３（ｍ。

４Ｈ，、’ＤＨ，ＮＣＲ，）、６．４３−６．６０（ｒａ、　２Ｈ，ＮＨ，ＣＨ）、６．９０（ｄ、　２１１゜Ｊ−７−’１１［ａｒｏｍ）、？、ｌ３−７．２０（ｍ、　２Ｈ，ｆｌａｒｏｍ）、７．６０−７．７３（ａ＋。

２■ｌ　’Ｈａｒｏｍ）。Ｎ−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５ −ジヒドロ−１−メチル−２−（４−（１−ピペリジニル）フェニル〕−ＩＨ− イミダゾール−５−イルゴー４−フルオロベンズアミド（８０１９，８％）を白色固体として単離した。ｍｐ　１２３−１２４°；　ＭＳ　ｍｌｅ　５１７　（Ｍ”−Ｈり：’！Ｉ　ＮｆＲ（ＣＤＣ１’ｓ／ＴＭＳ）　６　１．６７（ｍ、６１１．　（ＣＬ）ｓ）、　３．００（ｓ。

３１’１．　ＮＣＨ３）、３．３０（ｍ、　４［１，ＣＩ、ＮＣ［ｌ、）、６．３７（ｄ、　ｌ［ｉ、　Ｃ１１）、６．６０（ｉ、２■、ＮＨ）、６．９０（ｄ、　２１１．　Ｊ＝７．１１．、。、Ｉ）、７．１３−７、２２（ｍ、　２１１．　Ｔｌａｒｏｍ）、７．５３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．　［＋、、、、）、７．　Ｐ、０−７．９０（ｍ、　２Ｂ、　Ｈ，ｒｅｌＩ）。

実施例　３３Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル− ２−［４−（１−ピペリジニル）フェニルクー１■−イミダゾール−５−イル］ −Ｎ−メチルへブタンアミド塩酸塩の製造ジメチルスルホキシド（５ｔｌり中のＮ−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール− ５−イル］−Ｎ−メチルへブタンアミド塩酸塩（０，２０ｑ、０４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０，２９ｇ、１．２ミリモル）およびピペリジン（０，１０９，１，２ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下−夜１４５８Ｃで加熱した。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エーテル層をＩＮ塩酸で洗浄し、未反応の出発物質を得た。水層を塩基性とし、エーテルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をエーテル中塩酸で処理し、半固体として標題化合物（５０真ｖ、２２％）を得た。ＭＳｓ／ｅ　５２１　（Ｍ”十Ｈ）：　’Ｅｌ　ロＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ／ＴＭＳ）　δ　０．９０（ｍ。

３Ｈ，ＣＩ（、）、１．３０（１，８［１，（ＣＨ２）４）、１．６７（ｉ、　６Ｂ、　（Ｃ１ｈｌ＋）、２．４０（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２）、２．９０（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＩＴｓ）、２．９７（ｓ、　３Ｈ。

ＮＣＨ，）、３．３０（１，４Ｈ，２ＣＨｚ）、６．５３（ｓ、　ＩＨ，ＣＨ）、６．９０（ｄ。

２■、　Ｈａｒｏ、ｎ）、７．５３（ｄ、　２１１．Ｈａｒｏｍ）。

実施例　３４Ｎ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−メトキシフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−１１１−イミダゾール−５−イル］−Ｎ、５− ジメチルヘキサンアミド塩酸塩の製造Ｎ　−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル） −４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）４．５−ジメチルヘキサンアミド（０，０５ｑ、０．１ミリモル）に、ナトリウムメトキシド溶液（ＩＬ１１２５％）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。

有機層を順次、水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をエーテル中塩酸で処理し白色固体として標題化合物（５０１９，９９％）を得た。Ｉｐ６Ｌ６９’；　ＩＩｓ　ｍｌｅ４６８　（Ｍ４＋ｆｌ）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’ｘ／ＴＭＳ）　６　０．８７（ｓ、３Ｈ。

ＣＨ３）、０．９０（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、１．２２−７（、２■、　Ｃ１１２）、１．６０（ｍ。

３Ｂ、　Ｃ１１２ＣＦＩ）、２．３７（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）、２．９０（ｍ、　６■、　２ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ、　３Ｈ，０ＣＲｓ）、６．６０（ｓ、ＩＬ　ＣＩＴ）、６．９７（ｄ、　２）１゜ｌ（ａ、、、。ＩＮ）、７．６０（ｄ、　２Ｈ−ｆｌａｒｏｍ）。

実施例ＱおよびＲＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＦＪ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル −４−フルオロベンズアミド（実施例Ｑ）およびＮ−Ｃ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（４−シアノフェニル〕− ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−４−ンアノベンズアミド（実施例Ｒ）の製造ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中のＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−ｌトイミダゾール−５−イル〕−４−フルオロメチルベンズアミド（０，４６ｖ、１　ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０，４１，ｇ、３当量）およびシアン化カリウム（０，４７ｑ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素下−夜１２０℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をヘキサン、次いでヘキサン−酢酸エチル（２０・１〜５０　：　５０）を溶離剤としてシリカゲル上で精製し、２種類の生成物を得た。

Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１■−イミダゾール−５−イル〕−４−フルオロメチルベンズアミド（Ｌ３（ｂ９．２８％）を白色固体として単離した。ｍｐ　１８９−１９０６；　Ｉｓ　ｓ／ｅ　４７３　（Ｍ’−１−Ｈ）；　’［Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ／ＴＭＳ）δ２．９３（ｓ、　３Ｈ，ＭＣ１１３）、２．９８（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＲ，）、６．８０（ｂｓ、　ＩＨ。

ＣＩＴ）、？、ｆｌｌｌ（ｍ、　２■、Ｂａｒｏｍ）、７゜４５（ｉ、　２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、７．８０（’１Ｍ　、４　［１、ＩＩ　ａ　ｒ　ｏ　ｍ　）。理論値　Ｃｚｕｌ＋５Ｎ４０Ｆフ：　Ｃ５３，４０；　）１３．２０；　Ｎ　１１．．８６゜実測値：　Ｃ５３，１２；　１１３．１６：　Ｎ　１１．６９゜Ｎ− （４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２− 〔４−シアノフェニル〕−】Ｈ−イミダゾール−５−イルツー４−シアノメチルベンズアミド（４Ｌｑ、８％）を白色固体として単離した。ｒａｐ１２３−１２９″；　ＭＳ　ｍ／ｅ　４８０　（Ｍ”＋Ｈ）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＴＭＳ）　δ２、９０（ｓ、　３１１．　ＮＣ１１３）、３．００（１，３［１，ＮＣＨ３）、６．８０（ｂｓ、１．１（。

Ｃ１？）、７．５５（ｍ、　２１（、１１ａ、。ｍ）、７．８０（ｍ、　６）１．　Ｂａ、Ｏ，）。

塩化メチレン−ヘキサンからＮ−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−シアノフェニルツー１■−イミダゾール −５−イル）−Ｎ−メチル−４−シアノベンズアミドを再結晶させることにより、１３２〜１３４℃で融解する多形結晶形態が得られた。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させることにより、１８１〜１８３℃で融解する多形形態が得られた。Ｘ線粉末回折により、各多形は異なる結晶形態を有することがわかった。多形性は再結晶に使用する溶媒に基づいて互換性である。実施例Ｒの化合物の示差走査熱量測定では１３１、７℃、１８２．６℃および２５３．５℃で３つのピークが得られ、これらは１３１℃型から１８２．６℃型への多形性転移、次いで２５３．５℃での分解に相当する。１３２〜１３４℃で融解する多形体は１８１〜１８３℃で融解する多形体より３倍水溶性が高く、より高い温度で融解する形態と比較してより大きい経口生物利用能を有し、進歩した全身性へＣＡ丁阻害活性がある。

〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２− 〔４−シアノフェニル〕−１■−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルー４− シアノベンズアミドのＲ型およびＳ型のエナンチオマーの分離（実施例７３．７４）およびそのスルフェート塩（実施例７５．７６）表題化合物のラセミ混合物は、５０％エタノール−ヘキサンを溶離剤としてＣｈｉｒａｃｅｌ−ＯＪカラムのＨＰＬＣによりＲ型およびＳ型のエナンチオマーに分離した。濃縮の際に、エナンチオマーをヘキサンで摩砕して不定型の固体を得た。スルフェート塩は、不定型固体をエーテルに溶解し、硫酸（ａ）を添加して白色固体とし、これをメタノール−エーテルから再結晶させてＳエナンチオマーのスルフェート塩とすることにより得られる。ｍｐ　１８１．−１．８３．７．。

理論値Ｃ２□Ｈ，５Ｆ、Ｎ、Ｏ・Ｈ２ＳＯ４：　Ｃ４５，７６；　［１２，９７；　Ｎ　１２．１３；　Ｓ　５．５５゜実測値：　Ｃ４６，２２；　■３．１３；　１．１．６（ｌ　Ｓ５．９１゜Ｒエナンチオマーのスルフェート塩：　Ｉ’ ｌｌ）　１８１．１刊８１．８゜理論値Ｃｚ２Ｈ＋５ＦａＮｓＯ・［ＩｚＳＯ４：　Ｃ４５，７６：　Ｈ２，９７：　Ｎ１２ｊ３；　Ｓ　５．５５゜実測値・Ｃ４６，３２；　Ｈ３，１３；　Ｎ　１１．６３；Ｓ５．９９゜実施例１０〜１８．２２〜２３．２５〜３４、Ｑ、ＲおよびＳの化合物および、同様の合成方法で製造されたつまり製造できたａが単結合の式（Ｉ）のその他の化合物を表２および２．１に列挙する。

表２１４　Ｑ−Ｆ　ＨＣＨ３ＣＨ３−伺＞ＮＯ２１７４−１７５１５Ｈ−Ｆ　ＨＣＨ３ＣＨ３−鴨）Ｃ６Ｈ５１８６−１８７１７Ｑ−Ｆ　ＨＣ）１３　ＣＨ３Ｃｏ（ＣＨ２）１０ＣＨ３（ＨＣ１＃ｉ）表　２　（続き）２７　１１−Ｆ　ＨＣＨ３ＣＨ３−Ｃ−ＮＨ（；）−ＣＨ（ＣＨ３）２　２０３ −２０４３４　ｐ−ｏｃ“３　”　Ｃ“３Ｃ”３　Ｃｏ（Ｃ”２）３Ｃ“（Ｃ” ３）２　、。１塩〕Ｑ　ｐ−ＣＮ　ＨＣ）＋３ｃ）＋３−こＱＦ１８９−１９０表　２　（続き）実施例呈１　旦　虹　Ｒ’！！６　Ｒ２ｍ皿３８　Ｅｌ−ＣＮ　ＨＣ）＋３　Ｃ）＋３　Ｃ０Ｃ６Ｈ１３３９１−ＮＯ２！！ −ＣＩＣＨ３ＣＨ３Ｃ０Ｃ６Ｈ１３４２Ｈ−ＣＭ　ＨＣＨ３ＣＨ３−Ｃ÷ＯＣ４Ｈｇ−ｎ　１８３．３−１８４．８４４　１１−Ｑ　ｍ−ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３− ＣＱＯＣ４Ｈｇ−ｎ表　２　（続き）５１　Ｑ−Ｆ　ＨＣＨ３ＣＨ３−（ＣＨ２）６ＣＨ３１５２，４（ｄ）５８　Ｈ −ＯＣＨ３）Ｉ　Ｃ’Ａ３　ＣＨ３−ｃａＦ１５３．２−１５８．８５９　Ｑ− ００４３ＨＣＨ３ＣＨ３こ（とＯＣＨ３１４０，７−１４１，８表　２　（続き）表　２　（続き）表　２　（続き）実施例ＩＴ：　ＭＳ　ｍ／ｅ　５２５；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　５０．８７（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、　１．２７（ｍ、１６Ｈ，（０１２）８）、　１．６７（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）。

２．３７（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、　２．９３（ｓ、６Ｈ，２ＮＣＨ３）、　６．６３（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）。

３．００（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、　３．２０（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、　６．７０（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）。

７．２０（ｍ、４Ｈ，Ｈａ、−８ｒｎ）、　７．６０（ｍ、２）ＬＨａｒｏｍ）＋　７７−７０（，２Ｈ，ＨＢｒｏｒｎ）。

実施例２３　：　ＭＳ　ｍ／ｅ　４３８；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６２．９７（ｓ、３８．ＮＣＨ３）、　３．２０（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）、　６．５７（ｓ、ＩＨ，ＣＭ）。

６．７３（ｓ、ＩＨ，ＣＨ）、　７．２３（ｍ、３Ｈ，Ｈ６，、、）、　７．６７（ｍ、３Ｎ、曙。、、）。

実施例　９６２−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イリデン］−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノンの製造Ａ−１部クロロホルムおよびメタノール（１，５Ｌ、１　：　１）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１１’１〜ビロール−２−メタンアミン（４，０９，０００９モル）の溶液に、メチレンブルー（１０翼ｇ）を添加した。酸素ガスまたは空気を溶液にバブリングさせながら、１時間タングステンランプ（４００ワツト）を照射した。反応混合物にエーテル中ＩＭ塩酸（１０＋ｗ／）を添加し室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍ１）で処理し、有機層を分離し、濃縮し、酢酸エチル（２０（１＋１）に再懸濁し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を溶離剤としたカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｉｔ（−イミダゾール−５−イリデン）−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン（２゜０３ｇ、４９％）を得た。

Ａ−２部クロロホルム（１００ｔｉ）中α、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−フルオロフェニル）−１トビロール−２−メタンアミン（５，０９，０，０１２モル）の溶液に、ｍ　−’７００　バー安息香酸（ＭＣＰＢＡ、　４．０９９．０．０２４モ／ｌ／　）を少しずつ添加した。反応混合物を１時間窒素下に還流した。更１．：　ＭＣＰＢＡ　（２，０５ｙ、０．０１２（−ル）を添加し、混合物を１時間還流した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｓ＋ｇに注ぎ込んだ。有機層を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物をヘキサン−酢酸エチル２ｏ：１、次いで１ｏ：１を溶離剤としたシリカゲルカラムに適用し、黄色固体として２−（４，４〜ビス（トリフルオロメチル）−２〜（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１０−イミダゾール−５−イリデン〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン（１，０２ｑ、２０％）を得た。ｍｐ　１２１−１２３°；　ＭＳ　ｔａ／ｅ　４３５　（Ｍ”−１−Ｈ）；　’［（ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｓ／ＴＭＳ）　６６．７３（ｓ、　１［１，Ｃ＝ＣＩＴ）、７．１７−７、３０（ｗ、　４Ｈ，Ｂａｒｏｎ）、８．００−８．１０（ｍ、　４１’１．　Ｂａｒｏｎ）、１１．８０（ｓ。

ｉｎ、　ＮＨ）。別の生成物Ｎ−Ｃ２−＜４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−５，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２，０ｈ、５６％）もやはり固体として単離した。磐ｐ　［４−１１５″：　ＭＳ　ｔｍ／ｅ　４３７　（ｊｌ”＋Ｉ］）：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／　ＴＭＳ）δ２．５７（ｓ、　２Ｈ，ＮＨ２）、３．８７（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、６．７７（ｓ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ）、６．９０−７．０３（ｍ、　４Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、７２３−７．４０（ｍ、２１１．　ロ、。□）、　７．１５−７．１７（１，２１Ｔ、Ｈａｒｏｍ）。

Ｂ部ナトリウムハイドライド（８０菖ｖ、２．０ミリモル）の６０％油中懸濁液をヘキサンで洗浄し、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ＞に墾濁した。この懸濁液に２−（４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル） −４，５−ジヒドロ−１■−イミダゾール−５−イリデン〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン（０，４３９，１ミリモル）を少しずつ添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。ヨードメタン（０，２８ｑ、２ミリモル）を滴下添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を順次、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残存物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させて結晶固体として標題化合物（０，２０ｑ　）を得た。ｍｐ　１２８ −１２９°；　ＭＳ　ｍｌｅ　４４９（Ｍ”＋Ｈ）；１ＨＮＭＦ１（ＣＤＣＩ３／ＴＭＳ）δ　３，１７（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｓ）、６．６７（ｓ。

Ｉｎ、　Ｃ＝Ｃ［］）、］７．１．３−７．３０ｍ、　４Ｈ，ｔｌ、、Ｏ＋＊）、７．７７−７、８７（ｍ。

２Ｈ１Ｂａｒｏｍ）、７．９３−８．０７（ｍ、２Ｈ，ＨａｒｏｌＮ）。

実施例９６の化合物および同様の合成方法で調製されるＸがＣ１ｌであるような式（Ｉ）のその池の化合物を表３に列挙する。

表３９６　Ｑ−Ｆ　ＨＱ−Ｆ　ＨＣＨ３Ｈ１２Ｂ−１２９９７Ｑ−ＯＣＨ３Ｈにｊ− ＯＣＨ３ＨＣＨ３ＨＮＤ９８　Ｑ−Ｆ　ＨＱ−ＯＣＨ３ＨＣＨ３ＨＮ０９９　Ｑ −ＯＣ４）１ｇ　ＨＱ−ＯＣ４ＨｇＨＣＨ３）Ｉ　ＮＤｌｏｏ　Ｑ−ＣＭ　ＨＱ −ＣＮ　ＨＣＨ３Ｈｌｏｌ　Ｑ−ＣＮ　）ｌ　Ｑ−Ｆ　ＨＣＨ３Ｎ１０２　Ｑ− ＣＦ３　ＨＱ−ＣＦ３　ＨＣ）１３ＣＨ２Ｎ１０３　Ｒ−ＣＨ３ＨＱ−ＣＨ３ＨＣＨ３ＣＨ２Ｎ１０４　Ｑ−Ｃ】ＨＨ−ＣＩ　ＨＨＮ１０５　Ｈ−ＣＩ　！！−ＣＩ　Ｑ−Ｃ１ｍ−Ｃｌ　ＣＨ２冨ＣＨＣＨ２Ｎ１０６　Ｈ−Ｆ　Ｑ−Ｆ　Ｑ−Ｆ　Ｑ−Ｆ　ＣＨ３）１１０７　Ｑ−８３ＨＨ−Ｎ３　ＨＣ）１３ｃＨ２８１０８Ｑ−Ｎ３　ＨＱ−Ｆ　ＨＣＨ２＜ＨＣＨ２Ｈ１０９Ｑ−ＯＨＱ−ＯＨＣＨ３Ｈｌｌｏ　Ｑ−ＯＨＱ−Ｆ　ＨＣＨ３Ｈｌｌ２　Ｑ−ＮＯ２Ｈｐ−ＮＯ２ＨＣＨ３Ｈｌｌ３　Ｈ−ＮＯ２ニーＣ〕ｐＨ− ＮＯ２勇−ＣＩ　Ｈ８表　３　（続き）１１４　Ｒ−ＮＯ２ｍ−ＣＮＨ−ＮＯ２ｍ−ＣＭ　ＣＨ３ＣＨ２Ｈｌｌ６　Ｑ− Ｎ（ＣＨ３）２　）１　ｇ４−Ｆ　ＨＣＨ２１ＩＣＨＣＨ２Ｈｌｌ７　Ｑ−Ｆ　ＨＨ−Ｎ（Ｃ）１３）２ＨＣＨ３Ｈｌｌ、８　Ｑ−５Ｏ２ＣＨ３ＨＱ−５Ｏ２ＣＨ３ＨＣＨ３Ｈ１１９Ｈ−Ｎ（ＣＨ３）２ＨＨ−Ｆ　ＨＣＨ２ＣＨ３Ｈｌｌ９．１！！−Ｆ　ＨＨ−Ｆ　ＨＣＨ３ＣＨ３１７２−１７６１１９，２Ｑ−Ｆ　ＨＱ −ＯＣＨ３ＨＣＨ３ＣＨ３ＮＤ実施例　１２０１−（４−フルオロフェニル−２−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４，５− ジヒドロ−１−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１■−イミダゾール−５−イル〕−エタノン酢酸（１５，４）中の２−［４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４− フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５ −イリデン〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−エタノン（１００り、０．２２ミリモル）の還流溶液に、５分間かけて亜鉛粉（３，７ｇ、５６、６　ミリモル）を添加した。１０分後、混合物を濾過し、熱酢酸で洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｇｌ１）で希釈し、エーテル（４Ｘ　５０＋＊Ａ ’）で抽出した。

合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、真空下に蒸発させて無色針状物として標題化合物（７８縄９．７９％）を得た。

Ｑｌ＋）　１４５−１４６．６℃；　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＴＭＳ）δ２．７９（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）、２．５４−２．６０（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）、５．８９−５．９７（ｍ、　ｉｌｌ、　Ｃａ＋）、７；１０−７．３０（ｌＩ＋、　４Ｈ，Ｈａｒｏ− ）、７．５５−７．６８（ｍ、　２＋１．　Ｈａ、ｏ、）、８、０２−８．０９（ＩＩ＋、２Ｈ，Ｈａｒｏ、、）。実施例１２０〜１２０．２の化合物および同様の方法で製造されたつまりＸがＣＩ＋２の式（Ｉ）のその他の化合物を表４に列挙する。

表４実施例　１２１〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１■−イミダゾール−５−イリデンツー力ルバミン酸−（４−メトキシフェニル）−エステルの製造クロロホルム（１０麿ｌ）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−メタンアミン（０，４０ｑ、８７ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロパー安息香酸（０，７５ｖ、４．３０Ｅリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間窒素下に還流した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００＠ｉ’）に注ぎ込んだ。有機層を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物をヘキサンで摩砕して白色固体として標題化合物（０，２０９，４０％）を得た。＋＊ｐ　１４１−１４２°；ＭＳ　ｍ／ｅ　４８９　（Ｍ”＋Ｈ）、’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ／　Ｔｌｌ５）　δ３．３３（ｓ、３Ｂ、ＮＣｎ、）、３．８３（ｓ、　３Ｈ。

０ＣＲ５）、３．９３（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）、６．８５−７．２０（ｍ、　６Ｈ，［Ｉａｒｏｍ）、７．６７−７．７３（ｍ、２［＋、Ｈ，ｒｏｍ）。理論値ｃ２１■１７Ｎ３０４Ｆ６：　Ｃ５１，５４；　Ｈ３，５０：実測値Ｃ５０，９２；　Ｈ３，６８゜実施例　１２２〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−メチルフェニル）−４，５ −ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−５−イリデン）−力ルバミン酸−〔４−メチルフェニル〕−二スチルの製造クロロホルム（１０ｍ／）中のα、α−ビス（トリフルオロメチル）−４，５− ビス（４−メチルフェニル）−１−メチル−１■−イミダゾール−２−メタンアミン（１，０９，２，３ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロバー安息香酸（１，２０９，７ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を２時間窒素下に還流した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｇ／）に注ぎ込んだ。有機層を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残存物を石油エーテルで摩砕して固体として標題化合物（０，１５９，１４％）を得た。ｍｐ　１６１−１６３°；　Ｉｓ　ｒａ／　ｅ　４５８（Ｍ” ＋　［１）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３／ＴＭＳ）δ２．４３（ｓ、　６■、　ＣＨ３）、３．０６（ｓ、　３Ｂ、　ＭＣ１１３）、７．２３−７．４０（１，４■、　Ｈａｒｏｍ）、７．５０−７．６３（ｍ、　２＋１．　Ｈａｒｏｍ）、７．８７−７．９３（１，２Ｌ　Ｈａｒｏ＋＋＋）。

実施例１２０および１２１の化合物および同様の合成方法で製造できたａが二重結合であり＾ｒ２がＣ０２＾ｒであるような式（１）の別の化合物を表４に列挙する。

表　５実施例　１２３２−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４■−イミダゾール−４−オンの製造ジエチルエーテル中のＮ　−（４，４−ビス（トリフルオロメチル”）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −５−イリデン〕−４−フルオロフェニルベンズアミド（１，１９，２，３ミリモル）の溶液を室温でエーテルを用いて塩基性アルミナ（ＩＩＩ）カラムの中央に溶離させた。２時間後、酢酸エチルでカラムから物質を溶離させ、粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（１０・１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として定量的収率で標題化合物を得た（０．８０ｇ）　。ａｐ　５９ −６１’　：　ＭＳ　ｔｓ／ｅ　３２９（Ｉｉ”＋Ｈ）、’ＨＮ１１ｌ？（ＣＤ（Ｊ３／ＴＭＳ）　δ３．２５（ｓ、３Ｂ、ＭＣｌｌ５）、７．２５（ｍ、２Ｈ。

Ｈａｒｏ、）、７．８０（１，２Ｈ，Ｈａｒｏｍ）。

有用性本発明の化合物は種々の様式で作用する効果的な抗アテローム性動脈硬化剤である。化合物は酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）の阻害剤である。

八ＣＡＴの阻害は、腸壁を通過するコレステロールのエステル化と輸送の抑制をはじめとして種々の抗アテローム性動脈硬化作用を有する。更に、コレステロールエステルの形成を抑制することにより、本発明化合物は動脈壁におけるコレステロールエステルに富むマクロファージ（泡沫細胞）の形成の防止に有用である。泡沫細胞は、周囲の非病的組織と比較して、アテローム性疾患にみとめられる大部分のコレステロールエステルの由来源である。本発明のその池の化合物は肝臓におけるコレステロール生合成の抑制剤である。本発明の化合物の一部はＡＣＡＴ阻害剤およびコレステロール生合成抑制剤の両方である。

Ａ　肝ミクロソームにおけるアシルＣｏ＾：コレステロールアシル耘移酵素（ＡＣＡＴ）の阻害検定化合物がコレステリルエステルの細胞内合成に関与する酵素であるＡＣＡＴを阻害する能力を以下の通り調べた。

体重１５０〜３００９の雄Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙラットに自由に摂餌させた。動物を２４時時間量させた後に断言して屠殺した。

肝臓を冷０．２５Ｍスクロース５０■ｌで体内で潅流し、摘出し、０．５１１ＭＥＤＴ＾（エチレンシアミン四酢酸）、■、ｏＩＩＭクルタチオン１．０．２５Ｍスクロースおよび２０ｍＭロイペプチンを含有する二倍容量の０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ１７，４中でポモゲナイズした。ミクロソームを差遠心分離で得た。即ち、１５分間１５．０００Ｘ　ｇの初回の回転で得られた上澄みを１時Ｆ ’１１０５．００θ×ｇで遠心分離し、ミクロソームをベレット化した。ミクロソームをポモゲナイズ用緩衝液中に懸濁し、遠心分離により再度単離し、−７０ ’Ｃで保存した。ミクロソームは調製後−月以内に使用した。

最終容量２００ｎの対照検査は、ミクロソーム蛋白２００８９．０，１Ｍリン酸塩ｐＨ７，４中７５ａＭ　”Ｃ−オレオイに−ＣｏＡ（１０，０００ｄｐ＠／　ｎｍｏ／）よりなり、１１ＩＩＩＩのグルタチオンを含有した。化合物は５〜ＩｏａｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシドまたはエタノール）に添加し、ＤＭＳＯまたはエタノールのみで更に別の対照群も設けた。オレオイル−ＣｏＡを除く全成分は３７℃で１５分間予めインキュベートした後にオレオイル−ＣｏＡを添加して反応を開始した。検定はクロロホルム：メタノール（２：　ｌｖ／ｖ）　４ｙｓｌを添加することにより１０分後に終了した。３Ｈ−コレステリルオレエート２０．　ＯＱＯｄｐｍおよび１０ｐｇの未標識のコレステリルオレエートおよびオレイン酸を内部標準および担体としてそれぞれ添加した。脂質抽出のために１０分間放置後、脱イオン水０．８菖１を添加して溶液を二相に分離した。低い方のクロロホルム相を回収し、窒素下に乾燥し、クロロホルム１．０　Ｏａ　ｌに再度懸濁した。中性脂質を含有する試料をＧｅｌｍａｎ　ＩＴＬＣ−Ｓ＾ポリケイ酸ゲル含浸シートにスポットし、これをヘキサン：ジエチルエーテル：　酢酸（１７０：　３０　：　１、ｖ／ｖ／ｖ）移動相を用いて展開した。脂質はヨウ素蒸気との相互作用により可視化し、コレステリルエステルスポットを掻きとってシンチレーションバイアルにいれ、計数した。対照インキュベーションのＡＣＡＴ比活性は平均２６０ｐｍｏｌ／　ｍｉｎ／　ｍｙ　ミクロソーム蛋白であった。化合物によるＡＣＡＴ活性の阻害を表７に示す。データは＾ＣＡＴ活性が５０％阻害される濃度（Ｉｃｓｏ）で表示した。

Ｂ、＠乳類細胞中のコレステロールエステル化の抑制の検定コレステロールのエステル化をネズミ、マクロファージ様細胞系統Ｊ７７４．　ＡＩで測定した。細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変性イーグル培地（ＤＩＩＥＭ）　２Ｉｌ中ウェル当り３００．０００個の密度となるように３５ｍｍウェルに播種した。細胞は５％ｃｏ２および９３％湿度の雰囲気中、３７℃でインキュベートシた。２４時間後、培地をアセチル化ヒト底密度リポ蛋白（ａｃ−ＬＤＬ）３４ｊｇを含有する１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ　Ｏ，６８ｍ１に交換し、細胞内コレステロール濃度を増大させエステル化を促進した。４１時間で種々の抑制剤をＤＭＳＯ中細胞に添加した（最大１０Ｂｌ／ｍｌ）。４３時間で、細胞にＢＳＡ　（ウシ血清アルブミン）と複合した０、１１１ト４Ｃオレイン酸（１０，０００ｄｐｌＩ／　ｎ１ｏｊ’）　テハルスＬ、−１ルステｏ−ルエステル形成を追跡した。実験は４℃のトリス緩衝食塩水３１で３回単層を洗浄することにより４５時間で終了した。脂質は、穏やかな撹拌を行ないながら３０分間へキサン：イソプロパツール（３：　２．　ｖ／ｖ）　１．５肩ｌととも１こ単層をインキュベートすることにより抽出した。この間、１０．０００ｄｐｔａ　３Ｆｌ−：７レステリルリ／　（／　−トＪ６ヨＵＬＯａｑ（Ｄコレステリルオレエートを内部標準および担体としてそれぞれ添加した。有機溶媒を除去し、細胞をさらに１．０ＩＩｌのヘキサン：イソプロパツールで洗浄し、これを最初の抽出液と合わせた。細胞を一夜乾燥させ、１時間□、２Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍｌで消化し、可溶化蛋白の一部を用いてロー９−法で蛋白を測定した。有機抽出液を乾燥し、残存物をクロロホルムｌ００１１に再度懸濁− 脂質をシリカゲル含浸ガラス繊維プレート上で、ヘキサン；ジエチルエーテル：酢酸（１７０：　３０　：　１．　ｖ／　ｖ／　ｖ）溶媒系を用いて分離した。

個々の脂質はヨウ素で可視化し、コレステリルエステルスポットを切りだし、シンチレーションバイアルに移し、放射能の量を測定した。対照試料のオレイン酸からコレステリルエステルへの変換は平均０、５４ｍｍｏｌ／　ｈｒ／　ｍｇ蛋白であり、ａｃ−ＬＤＬの添加により約１Ｏ１６±０．６９＊ｍｏｊ！／　ｈｒ／　ｍｇ蛋白にまで上昇した。化合物によるエステル化の抑制を表８に示す。データはＡＣＡＴ活性が５０％抑制される濃度（ＩＣ，。）で表示した。

表　８１０Ａ　１．０５μ証２５　９８ａｌ１２６　９６ｇＭ投与形態本発明の化合物は当該分野で知られる種々の薬学的に許容される剤型を用いて投与できる。活性成分は通常は経口投与され、乾燥粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたはバーのような固体剤型またはシロップまたは水性懸濁液のような液体剤型で供給できる。活性成分は単独で投与できるが、一般的には薬学的担体とともに投与する。これらの化合物はその池の活性成分と組合せて投与することができる。

抗高コレステロール血および／または抗アテローム性動脈硬化剤としての治療上の使用において、本発明の化合物は１日当り７〜７００（１＋ｇの用量で患者に投与する。体重的７９ｋｇの正常な成人男子の場合、これは１〜１００１１９／約体重／日に相当する。用量は当然ながら、投与対象の年齢、健康状態および体重および症状の程度、併用治療の種類、投与回数および所望の効果のような知られた要因により変化する。

種々の種類の医薬製剤は本分野の標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ ”ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。また、薬学的剤型で使用するのに適する溶媒および他の薬学的条件についてはＵＳＰ／ＮＦに記載されている。これらの文献の記載内容は参考のために本明細書に組込まれる。本発明の化合物の投与のための有用な薬学的剤型を以下に示す。

錠剤錠剤は従来の方法で、投与単位が活性成分５００ｍｙ、乳糖１．５０　ｍ　ｇ、セルロース５０Ｉ１ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０菖９であるように調製する。

カプセルカプセルは従来の方法で投与単位が活性成分５００ｍ９、セルロース１．００１９およびステアリン酸マグネシウム１０＠９であるように調製する。

シロップ活性成分　１゜液　塘　５゜フレーバー、着色料、保存料　必要量水　必要量最終容量は蒸留水を添加して１００％とする。

水性懸濁液重量％活性成分　１゜サッカリンナトリウム　０．０１Ｋｅ１．ｔｒｏｌ■（食品等級　０．２キサンタンガム）液　糖　５フレーバー、着色料、保存料　必要量水　必要量キサンタムガムを蒸留水にゆっくり添加した後、活性成分およびその池の処方成分を添加する。最終懸濁液はホモゲナイザーに送り、最終製品の精密さを確かめる。

再懇濁用粉末重量％活性成分　５０．０乳　塘　３５．。

砂　糖　１０．０アカノア　４．７カルボキシルメチルセル　０．３０−スナトリウム各成分を細密に粉砕し、次に均一に混合する。あるいは、粉末を懸濁液として調製し、その後噴霧乾燥する。

半固体ゲル重量％活性成分　１０サツカリンナトリウム　０．０２ゼラチン　２着色料、フレーバー、保存料　必要量水　必要量ゼラチンを熱水中に調製する。細密に粉砕した活性成分をゼラチン溶液に懸濁し、次に残りの成分を混合する。

懸濁液を適当なパッケージ容器に充填し、冷却してゲル化する。

半固体ペースト重量％活性成分　１０Ｇｅｌｃａｒｉｎ■（カラギー　１ニンガム）サッカリンナトリウム　０．０１着色料、フレーバー、保存料　必要量水　必要量Ｇｅ１ｃ３ｒｉｌ［Ｆ］を熱水（約８０℃）に溶解し、細密粉末の活性成分をこの溶液に懸濁する。サッカリンナトリウムおよび残りの処方成分を懸濁液がまだ温かいうちに添加する。懸濁液をホモゲナイズし、適当な容器に充填する。

乳化用ペースト重量％活性成分　３０Ｔｗｅｅｎ’！！’　８０および　６Ｓｐａｎ＠Ｆ３　ＱＫｅｌｔｒｏ１９　０　、５鉱物油　６３．５全成分を慎重に混合して均質なペーストとする。

本開示における「本質的になる」という用語は、慣用的な意味を意図しており、即ち、全ての特定した物質および条件は本発明の実施において極めて重要であるが、特定しない物質および条件も、本発明の利点の実現を妨げない限り、除外されない。

要　約　書アシルＣｏＡ　ニコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡ丁）の阻害剤としてのビストリフルオロメチル置換イミダシリン、その製造方法、医薬組成物、および抗高コレステロール面側または抗アテローム性動脈硬化剤としてのその使用のための治療方法が提供される。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒ１はフェニル、またはモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＮ、−Ｏ２ＣＲ９、−ＳＣＨ３、− ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、５−テトラゾリル、−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｎ−ピペリジル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０置換シクロアルキルで置換されており、また、Ａｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または上記のとおり置換されているＣ４〜Ｃ７置換シクロアルキルであり、ここでＲ９はＨまたは炭素原子１〜２０個のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり：ＱはＯまたはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しているが、ただしＱがＯである場合はａは二重結合であり：ＸはＮ、ＮＲ６、ＣＨ、ＣＨ６またはＳであり、そしてＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣまたはＣＨであるが、ただしａが単結合である場合はＸはＮＲ６またはＣＨ２であり、ＷはＣＨであり、そしてａが二重結合である場合はＸはＮまたはＣＨであり、ＷはＣであり；ＹはＮまたはＨＲ７であり、そしてＲ７はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；ＺはＣまたはＣＨであるが、ただし、ｂが単結合である場合はＹはＮＲ７であり、ＺはＣＨであり、そしてｂが二重結合である場合はＹはＮでありそしてＺはＣであり；そしてａおよびｂは独立して、単結合または二重結合であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ２はＣ４〜Ｃ１５アルキル、Ｃ４〜Ｃ１５アルキニルまたはＣ４〜Ｃ１５アルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖または環状であってよく、場合により末端ＣＯＯＨまたはＯＨ基を有しており；またはＲ２はＣＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、またはＣ２〜Ｃ１５アルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖、または環状であってよく、場合により末端ＣＯＯＨまたはＯＨ基を有しており；またはＲ２はＣＯＡｒ２、ＣＨ２Ａｒ２、ＣＯ２Ａｒ２、ＣＯＮＲ８Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ａｒ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ２またはＳＯ２Ｒ３であり；Ａｒ２はフェニルまたは置換フェニルであり、これらは場合により１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、 −Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、Ｐ−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、フェニルまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく、ここでＲ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または一緒になって炭素原子３〜５個の炭素環を示すか、またはＡｒ２はＣ２〜Ｃ１１の飽和、不飽和または芳香族であり、そして直鎖、分枝鎖または環状であり；または、Ｎ−モルホリル：２−または３−チオフィル；２−または３−ピロリル；または２−または３−フリルであるが；ただし、ＸがＣＨまたはＣＨ２でありＲ２がＣＯＡｒ２である場合は、Ａｒ１およびＡｒ２は独立してフェニルまたは置換フェニルであり、そしてＸがＣＨ２である場合はＲ２はＣＯＡｒ２、ＣＨ２Ａｒ２またはＣＯ２Ａｒ２である〕の化合物またはその任意のキラルな型の分割された光学対掌体；または薬学的に許容されるその塩。
２．Ａｒ１はフェニルまたはモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＯ２、５−テトラゾリル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｎ− ピペリジル、−Ｏ２ＣＲ９で置換されており、ここでＲ９はＣ１〜Ｃ２０アルキル、アルケニルまたはアルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０置換シクロアルキルであるか、またはＡｒ１はシクロヘキシルであり；ＱはＯまたはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しているが、ただしＱがＯである場合は、ａは二重結合であり；ＸはＮ、ＮＲ６、ＣＨ、ＣＨＲ６またはＳであり、そしてＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣまたはＣＨであるが、ただしａが単結合である場合はＸはＮＲ６またはＣＨ２であり、ＷはＣＨであり、そしてａが二重結合である場合はＸはＮまたはＣＨであり、ＷはＣであり；ＹはＮまたはＮＲ７であり、そしてＲ７はＨまたはＣＨ３であり；ＺはＣまたはＣＨであるが、ただし、ｂが単結合である場合はＹはＮＲ７であり、ＺはＣＨであり、そしてｂが二重結合である場合はＹはＮでありＺはＣであり；そしてａおよびｂは独立して、単結合または二重結合であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ２はＣＯＡｒ２、ＣＨ２Ａｒ２、ＣＯ２Ａｒ２またはＣＯＮＲ８Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＡｒ２はフェニルまたは置換フェニルであり、これらは場合により１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−Ｎ３、フェニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ｐ−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＮまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてよく、ここでＲ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または一緒になって炭素原子３〜５個の炭素環を示すか、またはＡｒ２はＣ３〜Ｃ１１の飽和、不飽和または芳香族であり、そして直鎖、分枝鎖または環状であり；あるいは、Ｎ−モルホリル；２−または３−チオフィル；２−または３−ピロリル；または２−または３−フリルである請求項１に記載の化合物。
３．Ａｒ１はフェニルまたはモノ置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、 −ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２、Ｎ−ピペリジル、ＣＨ３または−Ｏ２ＣＲ９で置換されており、ここでＲ９はＣ１〜Ｃ２０アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、またはＡｒ１はシクロヘキシルであり；ＱはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しており；ＸはＮＲ６またはＣＨ２であり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣＨであり；ＹはＮであり；ＺはＣであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；そしてＲ２はＣＯＡｒ２またはＣＯＮＲ８Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＡｒ２はモノ置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ｐ−ＮＯ２、フェニル、Ｎ−ピペリジルまたはジメチルアミノで置換されていてよく、あるいはＡｒ２は飽和Ｃ６〜Ｃ１１であり、これは直鎖または分枝鎖であってよい、請求項１に記載の化合物。
４．Ａｒ１はフェニルまたはモノ置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｎ−ピペリジル、−ＣＯＮＨ２または−Ｏ２ＣＲ９でｐ−置換されており、ここでＲ９はＣ１〜Ｃ２０アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＱはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しており；ＸはＮＲ６またはＣＨ２であり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣＨであり；ＹはＮであり；ＺはＣであり；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２はＣＯＡｒ２またはＣＯＮＲ８Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＡｒ２はモノ置換されたフェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、ｐ−ＮＯ２、Ｎ−ピペリジルでｐ−置換されており、またはＡｒ２は飽和Ｃ６〜Ｃ１１であり、これは直鎖または分枝鎖であってよい、請求項１に記載の化合物。
５．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−ブトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
６．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
７．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
８．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−（１−ピペリジニル）ベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
９．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−フルオロフェニル−Ｎ−メチルベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１０．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−（１−ピペリジニル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−５− イル〕−４−フルオロベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１１．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ− メチルヘプタンアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１２．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４− エトキシベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１３．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４− メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１４．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ− メチル−〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１５．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ′ −２，４−ジフルオロフェニル−Ｎ−メチル尿素である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１６．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−（１−ピペリジニル）フェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−５− イル〕−Ｎ−メチルヘプタンアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１７．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ，５−ジメチルヘキサンアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１８．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ′ −４−イソプロピルフェニル−Ｎ−メチル尿素である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
１９．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ，５−ジメチルヘキサンアミドである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２０．Ｎ−〔４，４−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−Ｎ′ −オクチル−Ｎ−メチル尿素である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２１．１−（４−シアノフェニル）−２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕エタノンである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２２．９−オクタデセン酸〔４−〔４，５−ジヒドロ−１−メチル−５−〔メチル（１−オキソヘプチル）アミノ〕−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェニル〕エステルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２３．ベンズアミドＮ−〔２−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１ −メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−シアノ−Ｎ−メチルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２４．ベンズアミドＮ−〔２−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１ −メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−シアノ−Ｎ−メチルＲ−異性体である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２５．フェノール４−〔４，５−ジヒドロ−１−メチル−５−〔メチル（１−オキソヘプチル）アミノ〕−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−アセテート（エステル）である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２６．ベンズアミドＮ−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ− １−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イル〕−４−シアノ−Ｎ−メチルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２７．ベンズアミドＮ−〔２−（４−シアノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１ −メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル〕−４−フルオロ−Ｎ−メチルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２８．ベンズアミドＮ−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ− １−メチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５− イル〕−２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
２９．１−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−メチル）−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イル〕−エタノンである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
３０．１−（４−フルオロフェニル）−２−〔２−（４−フルオロフェニル）− ４，５−ジヒドロ−１−エチル）−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ −イミダゾール−５−イル〕−エタノンである請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
３１．請求項１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３２．請求項２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３３．請求項３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３４．請求項４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３５．請求項５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３６．請求項６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３７．請求項７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３８．請求項８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
３９．請求項９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４０．請求項１０の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４１．請求項１１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４２．請求項１２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４３．請求項１３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４４．請求項１４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４５．請求項１５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４６．請求項１６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４７．請求項１７の化合物のＡＣＡＴ障害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４８．請求項１８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
４９．請求項１９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５０．請求項２０の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５１．請求項２１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５２．請求項２２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５３．請求項２３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５４．請求項２４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５５．請求項２５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５６．請求項２６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５７．請求項２７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５８．請求項２８の化合物のＡＣＡＴ障害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
５９．請求項２９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
６０．請求項１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６１．請求項２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包合する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６２．請求項３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６３．請求項４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６４．請求項５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６５．請求項６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６６．請求項７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包合する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６７．請求項８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６８．請求項９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
６９．請求項１０の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７０．請求項１１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７１．請求項１２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７２．請求項１３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７３．請求項１４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７４．請求項１５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７５．請求項１６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７６．請求項１７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７７．請求項１８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７８．請求項１９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７９．請求項２０の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８０．請求項２１の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８１．請求項２２の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８２．請求項２３の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８３．請求項２４の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８４．請求項２５の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８５．請求項２６の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８６．請求項２７の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８７．請求項２８の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８８．請求項２９の化合物のＡＣＡＴ阻害有効量または抗アテローム性動脈硬化有効量を哺乳類に投与することを包含する哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療方法。
８９．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒ１はフェニル、またはモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルであり、これらは場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、 −ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＮ、−Ｏ２ＣＲ９、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、５−テトラゾリル、−Ｎ（Ｏ）（ＣＨ３）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｎ−ピペリジル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０置換シクロアルキルで置換されており、あるいは、Ａｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または上記のとおり置換されているＣ４〜Ｃ７置換シクロアルキルであり、ここでＲ９はＨまたは炭素原子１〜２０個のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＱはＯまたはＸ−Ｒ２であり、ここでＸはＷに結合しているが、ただしＱがＯである場合はａは二重結合であり；ＸはＮ、ＮＲ６、ＣＨ、またはＣＨＲ６であり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；ＷはＣまたはＣＨであるが、ただしａが単結合である場合はＸはＮＲ６またはＣＨ２であり、ＷはＣＨであり、そしてａが二重結合である場合はＸはＮまたはＣＨであり、ＷはＣであり；ＹはＮまたはＮＲ７であり、そしてＲ７はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；ＺはＣまたはＣＨであるが、ただし、ｂが単結合である場合はＹはＮＲ７であり、ＺはＣＨであり、そしてｂが二重結合である場合はＹはＮでありＺはＣであり；そしてａおよびｂは独立して、単結合または二重結合であり；Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｒ２はＣ４〜Ｃ１５アルキル、Ｃ４〜１５アルキニルまたはＣ４〜Ｃ１５アルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖または環状であってよく、場合により末端ＣＯＯＨまたはＯＨ基を有しており；あるいはＲ２はＣＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキニル、またはＣ２〜Ｃ１５アルケニルであり、これらは直鎖、分枝鎖、または環状であってよく、場合により末端ＣＯＯＨまたはＯＨ基を有しており；あるいはＲ２はＣＯＡｒ２、ＣＨ２Ａｒ２、ＣＯ２Ａｒ２、ＣＯＮＲ８Ａｒ２であり、ここでＲ８はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＳＯ２Ａｒ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ２またはＳＯ２Ｒ３であり；Ａｒ２はフェニルまたは置換フェニルであり、これらは場合により１つ以上の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、Ｐ−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、フェニルまたはＮＲ４Ｒ５で置換されており、ここでＲ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、または一緒になって炭素原子３〜５個の炭素環を示すか、またはＡｒ２はＣ２〜Ｃ１１の飽和、不飽和または芳香族であり、そして直鎖、分枝鎖または環状であり；あるいは、Ｎ−モルホリル；２−または３−チオフィル；２−または３−ピロリル；または２−または３−フリルであるが；ただし、ＸがＣＨまたはＣＨ２でありＲ２がＣＯＡｒ２である場合は、Ａｒ１およびＡｒ２は独立してフェニルまたは置換フェニルであり、そしてＸがＣＨ２である場合はＲ２はＣＯＡｒ２、ＣＨ２Ａｒ２またはＣＯ２Ａｒ２である〕の化合物またはその任意のキラルな型の分割された光学対掌体；または薬学的に許容されるその塩を製造する方法において、下記工程：ａ）不活性溶媒中、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は上記したものである〕のイミダゾールをｍ− クロロパーオキシ安息香酸のような有機過酸と反応させる；ｂ）有機酸中、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は上記したものである〕のイミダゾールをモノパーオキシフタル酸マグネシウム塩と反応させて上記式（Ｉ）の化合物を得る；ｃ）不活性溶媒中、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は上記したものである〕のピロールをｍ−クロロパーオキシ安息香酸のような有機過酸と反応させるか、または、一重項酸素で酸化した後に酸処理を行なってＱがＸ−Ｒ２でＸがＣＨである上記式（Ｉ）の化合物を得る；ｄ）そして場合により、ａ）またはｂ）の生成物をプロトン性有機溶媒中のナトリウムボロハイドライドとともに不活性溶媒中のリチウムアルミナムハイドライドのような還元剤と反応させてＹ、Ｚ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｗ、Ｑおよびｂが前述の通りでありそしてａが単結合である式（Ｉ）の化合物を得る；ｅ）そして場合により、ｄ）の生成物を（１）ジメチルホルムアミド中ナトリウムハイドライドおよびヨードメタンと、次いで（２）不活性溶媒中カリウムｔ− ブトキシドと反応させ、次いで（３）得られたアミンを有機塩基の存在下でベンゾイルクロリドのようなアシル化剤と反応させてＹ、Ｚ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｗ、Ｑおよびｂが前述したものでありそしてａが単結合である式（Ｉ）の化合物を得る；ｆ）そして場合により、ＸがＣＨであるようなｃ）の生成物を適切な還元剤、好ましくは酢酸中亜鉛粉で還元してＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を得るを包含する製造方法。
９０．融点約１３１〜１３４℃である請求項２３の化合物の結晶形態。
９１．融点約１８１〜１８３℃である請求項２３の化合物の結晶形態。