JPH05508646A

JPH05508646A - 抗コレシストキニン活性を有するアスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体

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Publication number: JPH05508646A
Application number: JP91512030A
Authority: JP
Inventors: ブロートン，ハワード・バーフ; カリンジャン，サーキス・バレット; ロウ，キャロライン・ミンリ・レイチェル; マクドナルド，イアイン・メイア; ハル，ロバート・アントニー・デイビッド; シャンリー，ナイジェル・ポール
Original assignee: ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1993-12-02
Also published as: CA2087193A1; FI930093A0; AU8206091A; ATE112763T1; FI930093A7; IE912285A1; HUT65917A; EP0552158B1; PL297605A1; HU9300043D0; EP0552158A1; WO1992000958A1; US5399748A; DE69104621D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗コレシストキニン活性を育するアスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体本発明はアミノ酸誘導体に関する、より詳細に言えば抗コレシストキニン活性を有するアミノ酸誘導体に関する０本発明は、このようなコレシストキニン拮抗物質の製法及びこのような方法において中間体として有用な化合物にも関係する。

コレシストキニンは消化管組織にも中枢神経系にも見いだされるペプチドである。天然コレシストキニンは３３アミノ酸ペプチド（ＣＣＫ−３３）であり、そのＣ末端５アミノ酸はガストリン及びカエルレインのそれらと同一である。ＣＣＫ −３３のＣ−末端オクタペプチド（ＣＣＫ−８）も天然に見いだされている。

コレシストキニンは食欲の１１節に重要であると考えられている。

それは腸運動、胆のう収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、栄養活性をもつことが知られている。それは胃の空化を阻止し、ＣＮＳ　（中枢神経系）に対しても種々の影響を有する。

コレシストキニンリセプターの分Ｗ様式が最近提案された；ここで胆のう収縮及び膵液分泌と関係のあるリセプターはＣＣＫ−Ａと名付けられ、大脳皮質に見いだされるリセプターはＣＣＫ−Ｂと名付けられた。

文献には多数のコレシストキニンリセプター拮抗物質が報告されている。ＣＣＫ −Ａ拮抗物質の考えられる治療的用途としては、食欲異常、例えば神経性食欲不振のコントロール、及び膵臓炎症、胆管障害、シリンジ中−・エリソン症候群及び種々の精神障害の治療がある。考えられるその他の用途はアヘン（例えばモルフイン）麻酔の増強、及び癌治療である。

ＷＯ第８９１０２４３１号は、コレシストキニン拮抗物質と言われているグルタミン酸及びアスパラギンＭ誘導体群を開示している。それらの化合物は下記の一般式で表され、上記式中、Ａｒはへテロ環基であり、Ｂは結合である。Ｚ、Ｒ，、ｎ、　Ｄ、　Ｒｒ及びＲ，の定義として、Ｚは−５（０）！−１Ｒ６はＨｌｎは１ないし３、Ｄは−Ｃｏｗ　Ｈ，Ｒ，はＨ，Ｒ，は７エネチ７１／又は置換フェネチルである。

本発明は、上記式中の基Ａｒが２−ナフチル、又は２−ナフチルの成る種の同族体であり、対応するｌ−ナフチル誘導体は不活性である、という驚くべき知見に基づく、そこで本発明により、下記の式で表され上記式中、Ａｒは（ここで芳香族部分は置換されていても未置換でもよい）、又はＲ１はＨｌＣｔ　−Ｃａ　７）Ｌｔキル、Ｃ，−Ｃ，？ＪＬｔケニル、シクロアルキル、−（ＣＨｚ）＠アリル、（ＣＨｔ）ｑ　（置換アリル）又は−（ＣＨ，）、ヘテロ環であり、ここでｑは０ないし４であり、ＲｚはＨ，メチル又はエチルであり、Ｔはカルボキシル、−ＣＯＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４及びＲ＆は独立的にＨ又はＣ，− Ｃ，アルキル）又はテトラゾリル、ｎは０ないし３、Ｑはここで、ＸはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ＋　−Ｃａアルコキシ、Ｃ，−Ｃ４チオアルコキシ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，カルボアルコキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ’　Ｒ”　（ここでＲ？及びＲ−は独立的にＨ又はＣ，− Ｃ，アルキル）、Ｃ，−Ｃ，アルキルアリル、Ｃ，−Ｃ，アルキル（置換アリル）又はハロであり、ｍは！ないし３であり、ｐはＯないし３であり；ＲｚはＨ，ＣＩ　Ｃｓアルキル又は＝（ＣＨｚ）ｒ　Ｒ’　、ここでｒは０ないし４で、Ｒ４はアリル又は置換アリルである化合物、及び薬物学的に容認されるそれらの塩が提供される。

本発明による酸性化合物の薬物学的に容認される塩として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどとの塩、及び有機塩基との塩が含まれる。適切な有機塩基としては例えばＮ− メチル−Ｄ−グルカミンなどのアミンがある。

本発明による塩基性化合物の薬物学的に容認される塩としては、有機−又は無機酸から誘導される塩がある。適切な酸としては塩酸、燐酸、蓚酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸がある。

Ａｒが置換された基（３，４−ジクロロフェニル以外の）である場合、置換基は概ね３個になり、芳香環系のどの場所でもよい。好適にはＡｒは未置換の２−ナフチル又はモノ−又はジー置換２−ナフチルであるが、ベルハロ置換化合物も発明の範囲内である。八日以外の適した置換基としてはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ， −Ｃ，、アルコキシ、スルホンアミド、トリハロメチル、ニトロ、カルボキシレート及びニトリルがある。

Ｒ１が−（ＣＨｇ）ｑ（置換アリル）であるとき、アリル基は、Ｃ３−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃｌ−０４チオアルコキシ、カルボキシ、ＣＩ　Ｃａカルボアルコキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ及び−ＮＲ’　Ｒ ”　（ここでＲ９及びＲ”は独立的にＨｌ又はＣｒ　−Ｃａアルキル）から独立的に選択された１個、２個又は３個の置換基で置換される。

同様に、Ｒ４が置換アリルであるか、又はＸがＣ，−Ｃ，アルキル（置換アリル）である場合は、置換基は３個までになり、上にＲ１に関して記したどの置換基でもよい。

ここで使用される用語“アリル”は、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル及びイソインデニル基を含む（しかしこれらに制限されるわけではない）。

発明の化合物では、Ｒ８が結合する炭素原子がキラル中心である。

本発明は構造式■の化合物のし−及びＤ−異性体、並びにそれらのラセミ混合物を包含する。

本発明による特に好適な化合物は、２−ナフタレンスルホニル−アスパルチル（２−フェニチル）アミド、２−ナフタレンスルホニル−グルタミル（２−フェニチル）アミド、２−ナフタレンスルホニル−アスパルチル（３−フェニルプロピオニル）アミド、これらの誘導体で、フェニル基がクロロ又はメトキシ基でモノ置換された誘導体、及びこのような化合物の薬物学的に容認される塩である。

これら化合物のし一異性体が特に好適である。

を示すが、全く類似した方法がＤ又はＤＬ化合物の製造のために応用できることを書き記しておく。

反応図式Ａ反応図式Ａにおいて、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ’、ｍ、ｎ、Ｘ、及びｐは式■に関して上に述べた意味をもち、一方ｐｌ　はＮ−保護基、例えばｔ−ブチロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、スルホニル、アセチル、ピバロイル又はアミノアシル基で、Ｚは適切に保護されたカルボキシル基又はアミノ基である。

図式における第一反応は、適切なカンブリング試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィンクロリド、イソブチル　クロロホルメート又は五塩化燐などを用いるＮ−保護アミノ酸エステル（例えばアルキル、ベンジル又は置換ベンジルエステル）と第−又は第三アミンとのカップリングである。その反応は、例えばジクロロメタンなどの適した溶媒中で、−１０℃ないし２５℃の温度で好都合に生起する。保護基ｐｌ　は、生成したアミド（１）から標準的方法によって除去される。例えば、もしｐｌがｔ−ブチロキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いるのが便利であり、その後炭酸水素ナトリウムで中和すると、対応するアミン（２）が得られる。

これをその後、塩基（好適には第三アミン、例えばトリエチルアミン）とＤＭＡＰとの存在下で所望の２−ナフチル　スルホニルクロリドと反応させると、スルホンアミド（３）が得られる。

ｎ＝０で、Ｚが保護されたカルボキシル基である場合、適した方法によって脱保護すると遊離酸の形となる（４）、Ｚがベンジルエステルによって保護されたカルボキシル基である場合、それを触媒的水素化（例えばＰｄ／Ｃ上）によって脱保護するのが好都合であるが、その他の方法も用いられることは明らかである。

ｎ−０であるとき、Ｚが２−フラニルである場合、それがオゾン分解及び過酸化水素処理をうけると（４）の遊離カルボキシレートがあられれる。

式！で表され、式中Ｔがテトラゾリルであるこれら化合物は、次の反応図式Ｂに示すようにして作られる。

反応図式Ｂこの図式において、Ｎ−保護アスパラギン同族体（５）は、例えばオキシ塩化燐及びピリジンとの反応によって対応するニトリル（６）に変換される。その後上記のカップリング剤のいずれかを用いて、これと所望の第−又は第三アミンとをカンブリングすると化合物（７）が得られる。後者は、ジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムと反応させ、その後標準法を用いてアミノ−窒素の保護を除去することによって、テトラゾール（８）に変わる。最後に、生成物（９）を適した２−ナフチルスルホニル　クロリドと反応させるさ、所望化合物（１０ンが得られる。

発明による二、三の化合物の別の合成法を以下に反応図式Ｃで示す。

反応図式ＣＮ−保護アミノ酸（１１）を脱水剤、例えば無水酢酸などと反応させると（１２）が生成する。これを脱保護し、通常の条件下で適した２−ナフチルスルホニルクロリドと反応させると、対応するスルホンアミド（１３）が得られる。第−又は第三アミンとの反応は所望化合物（１４）を与える。

発明の酸又は塩基化合物の薬物学的に容認される塩は一般的方法によって、例えば遊離塩基又は遊ａｍを少な（とも化学量の所望塩形成酸又は塩基と反応させることによって作ることができるのはもちろんである。

発明の化合物は経口的に、又は例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与などの非経口経路によって投与することができる。

経口投与のためには、発明の化合物は概して錠剤又はカプセルの形で、又は水溶液又は水性懸濁液として与えられる。

経口使用のための！荊は、活性成分を、薬物学的に容認される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味料、香料、着色剤及び保存料などと共に含む、適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、燐酸ナトリウム及びカルシウム、及び乳糖があり、一方コーンスターチ及びアルギン酸は適した崩壊剤である。結合剤としては澱粉及びゲラチンがあり、滑剤（もし含まれるならば）は概ねステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望ならば、錠剤はグリセリン−モノステアレート又はグリセリン−ジステアレートなどの材料でコーティングされ、消化管内での吸収を遅らせることもできる。

経口使用のためのカプセルには、活性成分が固体希釈側と混合しているハード　ゲラチンカプセルと、活性成分が水又は油、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合しているソフトゲラチンカプセルがある。

筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには、発明の化合物は概して、適切なｐＨ及び等強性に緩衝した滅菌水溶液又は懸濁液の形で与えられる。適した水性メジウムとしてはリンゲル液及び等張塩化ナトリウム液が挙げられる。

発明による水性懸濁液は、懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン及びトラガントゴムなど、そしてレシチンのような湿潤剤を含む。

水性懸濁液のための適した保存料はエチル−及びｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸である。

本発明を下記の実施例によってさらに詳しく説明する。

皇隻五−上２−フェネチルアミン（４，３４ｍ１　；　３４．６ｍｍｏｌ　）を−１０℃、アルゴン気流下テ、乾ｔｌ＆’；　りｔ：ｌ　Ｏ）　タフ　（２３０ｍｌ）中＋７１ＤＣＣ（７，２３ｇ；３５■鵬ｏ１）及びＮ　−ｔｅｒｔ−プチロキシカＪレポニｌレーＬ−アスパラギン酸−４−ベンジルエステル（１１，１９；３４．６−■ｏｌ）に加える。混合物を４°Ｃになるまで放置し、２４時間撹拌した０反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、酢酸エチル（１５０■ｌ）に溶解し、濾過及び蒸発すると、黄色固体が得られる。無水エーテルと共に摩砕すると、生成物が白色無晶形固体として得られる。これを濾別し、真空乾燥する。

収量（１３，４５ｇ　；９１％）　、　＋＊、ｐｔ、　１０３℃。

Ｉ　Ｒｙ、、、（ｎｕｊｏｌ　）　３３５０．３３２２．１７３３．１６８６．１６５４　ｃｔｍ−’。

ＮＭＲ６，（３００ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ−ｄ’）１．４　（９Ｈ，ｓ、（ＣＨｉ）ｉＣ−）２．６（２Ｈ，ｄｄｘ２、　ＣＨＩ　Ｃｏｔ　Ｂｎ）２．７　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＨｌＣＨｌ　Ｐｈ）３．３　（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨ２−）４．３（ＩＨ，ｍ、−ＨＮ　（ＣＨＲ）Ｃｏ−）５．１　（２Ｈ，ｓ、−ＣｏｔＣＨｚ　Ｐｈ）７．１　（ＬＨ，ｄ、Ｂｏ　ｃＨＮ−ｅｘｃｈ、Ｄｚ　Ｏ）７．２−７．４　（ＩＯＨ，ｍ、　Ｐ　ｈ　Ｈ）　７．９　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　−ＣＯＮＨＣＨｚ −ｅｘｃｈ、Ｄｔ　Ｏ）［ｃｒ］　ｏ　−１５，２’　（ｃ−０，７９％、　ＭｅＯＨ）Ｒ，０，５５（１：　５　アセトン−トルエン）Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル　β− ベンジル−し−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（１１）　（１１，５５ｇ；２７ｇｍｏｌ　）をトリフルオロ酢酸（１００■ｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した０反応混合物を蒸発乾固し、生成した油をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌＸ　２　）　、ブライン（１５０ｍｌ　ｘ　３　）で逐次洗い、乾燥した（Ｎａｇ　Ｓ０４　）ｅ溶媒を濾過、蒸発すると、粗生成物が黄色油として得られ、これは放置すると固化した。この生成物をさらに精製することなく使用した。

収量（８，３８ｇ　；　９３％）　ａ、ｐｔ、　４８　５２°Ｃ０ＮＭＲδＮ　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ’）　２．０（２Ｈ，Ｓ、Ｈｚ　Ｎ（ＣＨＲ）Ｃｏ）２．６（２Ｈ，ｄｄｘ２、　ＣＨｔ　ＣＯｚ　Ｂｎ）２．８Ｃ２Ｈ，ｔ、−ｃＨｔ　ｃＨｔ　Ｐｈ）３．３（２！（、ｍ、−ＣＯＮＨＣＩ−１１−）　３．５　（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ、　Ｈｚ　Ｎ　（ＣＨＲ）　Ｃｏ　）　５．１　（２Ｈ，ｓ。

Ｃｏｔ　ＣＨＩ　Ｐ　ｈ）　７．１　７．４　（ＩＯＨ，ｍ、　Ｐ　ｈ　Ｈ）　８−０　（ＩＨ，ｔ、−ＣＯＮＨＣＨｚ　−ｅｘｃｈ、Ｄａ　Ｏ）Ｉ　ＲｖｌｌｍＸ　（ｎｕｊｏｌ）　３３１６、３２８２、１７２１、１６３７　ｃ（’。

［（ｒ　］　ｅ　−−４，４”　（Ｃ−０，６７％、　ＭｅＯＨ）Ｃ）　−レンスルホニルー　−ベンジル−し−スバル　ルー　ル　Ｌ）１．　（１３）乾燥ＤＣＭ（４０＋ｉｌ）にβ−ベンジル−し−アスパルチル（２−フェネチＪし）アミド（１２）　（８６６ｍｇ　；　２．６５ｍ５ｏｌ）及びＤ　Ｍ　Ａ　Ｐ　（２２ｍｇ）を溶かした溶液に、乾燥ジクロロメタン（１０園ｌ）中２−ナフタレンスルホニルクロリドゴン気流下で加えた．反応混合物を一４５℃でさらに５時間撹拌し、水（５０１１１Ｘ２）で洗い、乾燥した（Ｎａｔ　ｓｏａ　）＊溶媒を濾過し、蒸発すると粗生成物が油状固体として得られた。

溶出液としてアセトン−トルエン（１　：２０−１　：１０）を用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって生成産物を得た。

収量（１．１　ｇ　；８０％）Ｌｐｔ．　１２８　℃。

Ｉ　Ｒ　Ｐａａｘ　（＋＋ｕｊｏｌ）　３３７５、１７３９、Ｉ６６２、１１７７、１１６２ｃｍ−’。

ＮＭＲ　６ｍ　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ　ｄ”　）２．３（２Ｈ，ｔ，ＣＨｔＣＨｔ　Ｐ　ｈ）　２．４　（２　Ｈ．　ｍ、　ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｂｎ）２．８　（２Ｈ。

ｍ，　ＣＯＮＨＣＨｚ　−）　４．２　（Ｉ　Ｈ，　ｑ，　ＨＮ　（ＣＨＲ）Ｃ。

−）　４．９（２８，ｄｄ，−Ｃｏ，ＣＨＩ　Ｐｈ−）６．９（２Ｈ，ｄ。

−Ａｒ−Ｈ）　７．１−７．４（８Ｈ，ｍ，−Ａｒ−Ｈ）　７．６（２Ｈ，ｍ。

−Ａｒ−Ｈ）　７．７（ＩＨ，ｄ，−Ａｒ−Ｈ）８．０（４Ｈ，Ｍ，−Ａｒ−Ｈ及び−ＮＨ−　ｅｘｃｈ．　Ｄ！Ｏ）８．４（ＩＨ，ｓ，−Ａｒ−Ｈ）［ｃｒ］　＊　＝　１２．２”　（　ｃ　＝０．７４　％、ＭｅＯＨ）Ｒｆ　Ｏ．４２　（１　：１０　アセトン−トルエン）エタノール（４０園ｌ）　中２−ナフタレンスルホニル　β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（　１　−　３　）　（２２８　＠ｇ；　０．４４ｍ■ｏｌ）を１０％パラジウム− チャコール（３ｈｇ）と共に、水素気流中で室温で撹拌した．３時間後、水素はもはや消費されな（なった。その時反応混合物をセライト−パッドを通して濾過した．溶媒を蒸発すると粗生成物が澄明固体として得られた．無水エーテルと共に摩砕すると白色無晶形固体が得られ、これを濾別して真空中で乾燥した．収量（１６５　ｍｇ　；　９２％）麿．ｐｔ．　１８４−１８５．５℃。

Ｉ　Ｒ　νｅａｓｔ　（ｎｕｊｏｌ）　３３７３、　３２４９、　１６５４、　１５５０、　１３４１、　１１６６ｃ＋ｓ−’。

ＮＭＲ　６Ｈ　（３００　？ＩＨｚ　；　ＤＭＳＯ−ｄ”　）　２．２−２．４　（４Ｈ．　ｍ。

−ＣＨ．Ｃｏ．Ｈ及び−ＣＨ．ＣＨ．Ｐｈ）２．８（２Ｈ，ｎｎ，−ＣＯＮＨＣＨ２−）４．０　（ＩＨ，ｔ　、−ＮＨ　（ＣＨＲ）Ｃｏ−）６．９及び７．２（５Ｈ，ｍ，−Ｐｈ−Ｈ）７．６（２Ｈ，ｍ，−Ａｒ−Ｈ”テ）７、７　（ＩＨ，２ｘｄｄ，−Ａｒ−Ｈ４　）８．０（５Ｈ，ｍ，−Ａｒ−Ｈｌｈｄｌ及び−ＮＨｘ２　ｅｘｃｈ，Ｄｚ　Ｏ）８．３５（ＬＨ，ｓ．−Ａｒ−Ｈ−） δｃ　（ＤＭＳＯ　ｄ”）　３Ｂ−９８　（　ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）　４２．１５　（　ＣＨ．ＣＨ．Ｐｈ）４４．７１　（−ＣＯＮＨＣＨ．−）５７．８４　（−Ｎ）（（ＣＨＲ）Ｃｏ−）　１２７．０２　（−　Ｐ　ｈ　−　Ｃ”）　１３０．０２．　１３２．２２，　１３２．３０、１３２．４６．１３２．９５．１３３．０５．１３３．５４．１３３．７９　（−Ｐ　ｈ　−Ｃ”−’及び−Ａ　ｒ　Ｃｌ′”′・’・’・”　’）　１３６．１Ｌ　１３８．８８　（−Ａ　ｒ　Ｃ””　”　）１４１．９３．１４３．５０　（−Ａ　ｒ　−Ｃを及び−Ｐｈ−Ｃ）　１７４．０９．１７５．８２（−Ｃｏ！Ｈ及び−ＣＯＮＨ−）［α］、−−２４．８°　（ｃ−０−４８％　ＭｅＯＨ）分析値：　Ｃ６１，６８，Ｈ５，２１，Ｎ　６．４６％；　ＣｔｚＨｚｚＮｚ　Ｏｓ　ＳはＣ６１，９６，Ｈ５，２０，Ｎ　６．５７％を要求する。

Ｒ，（ＨＰＬＣ）４．０ｍ１ｎ、（ＣＩ、３０ニア０　Ｈ，０−ＣＨｔ　ＣＮ。

＋０．１　％　ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ）ｔＵ帆−」工（比較） −　ルエンスルホニルー　−ベンジル−し−スバル　ル　−フェ　ル　≧：（２ −３）は、（１−３）の製造のために記載した方法によって、（１−２）　（４７０ｍｇ；１．４４■鴎ｏ１　）と４−トルエンスルホニルクロリド（３０７ｍｇ　；　１．６　ｇｎ＋ｏｌ）とから製造された。

生成物は、処理及びクロマトグラフィー後に白色固体として得られた。収量（５４７ｍｇ　ｉ　７９％） ■、ｐｔ、　８４℃。

ＮＭＲδＮ　（３００ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ−ｄ’　）　２．４　（３Ｈ，Ｓ、　 −ＣＨ５）２．３−２．６　（４Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｃｏｔ　Ｂｎ及び−ＣＨｔＰｈ）３．０（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｚ　）４．１　（ＩＨ，ｂ　ｓ、ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）４．９５（２Ｈ，ｑ、−Ｃｏ、ＣＨ□Ｐｈ）　７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ、−Ｐｈ−Ｈ及び−Ａｒ−Ｈ）７．６　（２Ｈ，ｄ、−Ａｒ−Ｈ）　８．０　（Ｌ　Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−）［αコ　ｏ　＝　１３．０’　（ｃ　＝０．６９％；ＭｅＯＨ）−　ルエンスルホニルーＬ−アスバル　ル　−　エ　ルｎ　（２−４）は、２−ナフタレンスルホニル−し−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（１−４）の製造のために記載されたように、（２３）　（３８４ｍｇ　；　０．８　ｍｅａｌ）の水素化分解で得られた。

収量（２８１Ｂ　；　９０％）ｔ、ｐｔ、１４０　１４１　℃。

ＮＭＲ６Ｍ　（３００ＭＨｚ　ＨＤＭＳＯ−ｄ”）　２．２　２．４　（２Ｈ，２＊　ｄｄ、−ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）２．３　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ　）３．０　（２Ｈ，ｔ、−ＣＯＮＨＣＨｌ−）４．０（ＩＩ、ｔ、−ＨＮ　（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．１−７．４　（７Ｈ，ｍ、−Ｐｈ−Ｈ及び−Ａ　ｒ　−Ｈ）　７．６（２Ｈ，ｄ、−Ａｒ−Ｈ）７．９５　（ＩＨ，ｔ　、−ＮＨ）［α］　ｏ　−２８，１”　（ｃ−０，６４％；　ＭｅＯＨ）分Ｆｆｒ値：　Ｃ５８，３８，Ｈ５，６３，Ｎ　７．２１　；　Ｃ＋＊ＨｔｚＮｚＯｓ　ＳはＣ５８，４５，Ｈ５，６３，Ｎ　７．１７％を要求する。

皇施■−主（比較）ベンゼンスルホニル−−ベンジル−−スパル　ル　−エ主土土しヱま上（３−３）は（１−３）の製造のために記載した方法によって、（１−２）　（２５０ｓｇ　；　０．７６　ｍｗｏｌ　）とベンゼンスルホニルクロリドＣ０−１２ｍｌ　；０．９４　ｍｅａｌ　）とから製造された。生成物は、処理及びクロマトグラフィー後、白色固体として得られた。

収量（３２２ｍｇ　；　９０％）ＮＭＲδ（３００ＭＦｉｚ　；　ＣＤ　ＣＩ　、ン２．３及び３．１（２Ｈ，２ｘｄｄ。

−ＣＨ，Ｃｏｔ　Ｂｎ）２．７（２Ｈ，ｔ、−ＣＨｔ　Ｐｈ）３．４（２Ｈ。

ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｚ　）４．０　（Ｌ　Ｈ，ｍ、−ＨＮ　（ＣＨＲ）Ｃ０−）５．１　（２Ｈ，ｑ、−Ｃｏｔ　ＣＨ，Ｐｈ）６．０（ＬＨ，ｄ、−５Ｏ□ＮＨ −）６．７（ＬＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）７．２−７．８　（１５Ｈ。

ｍ、−Ｐｈ−Ｈ）ベンゼンスルホニル−し−パル　ル　−　エ　チル　アミ′（３−４）は、２− ナフタレンスルホニル−し−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（１−４）の製法として記載したように、（３３）　（３２２ｍｇ　；　０．７５　ｗｍｏｌ　）の水素化分解によって得られた。

収量（２２３霞ｇ；８６％）ｍ、ｐｔ、　１７４−１７５℃。

ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ−ｄ６　）　２．３　（２Ｈ，２ｘ　ｄ　ｄ、　−ＣＨｚ　ＣＯｚ　Ｈ）　２．５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚ　Ｐ　ｈ）３．０　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨｔ　−）　４．０（ＩＨ，ｔ　、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．１　７．３　（５Ｈ，ｍ、−ＣＨｚ　Ｐｈ　Ｈ）　７．５（３Ｈ，ｍ、　ＳＯＸ　Ｐ　ｈ−Ｈ）　７．７　（２Ｈ，ｄ、　Ｓ　Ｏｚ　Ｐ　ｈ−Ｈ）　７．９５　（Ｉ　Ｈ。

ｔ、−ＣＯＮＨ−）　８．１　（ＩＩ、ｄ、−５ｏｗ　ＮＨ−）［α］　Ｄ　− ２８，０（ｃ　＝１．０％、ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５７，０８、Ｈ５，３５，Ｎ　７．４４；　Ｃ＋ＪｚｏＮｚ　ｏ、　ｓハＣ５７，４３、Ｈ５，５１、Ｎ　７ −２５％を要求する。

ｘｊｕＬｉ（比較） −　レンスルホニルー　−ベンジル−Ｌ−スパル　ルー　エ　ル　々゛　（４− ３）は、（１−３）の製法として記載されたように、（１２）　（２５０ｍｇ　？　０．７７ｍｍｏｌ）と１−ナフタレンスルホニルクロリド（１８５ｍｇ　；　０．８１＊５ｏｌ）とから製造された。

生成物は、処理及びクロマトグラフィー後に純粋な形で得られた。

収量（３００ｗｉｇ　；　７５％）ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ　；　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　２．１及び３−０（２Ｈ，２ｘｄｄ。

−ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｂｎ）２．５（２Ｈ，ｔ、−ｃＨｔ　Ｐｈ）３．３（２Ｈ。

ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｔ　）３．９　（ＩＨ，ｍ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｇ。

−）４．９（２Ｈ，ｑ、−Ｃｏ□ＣＨＩ　Ｐｈ）６−３　（ＩＨ，ｄ、−３Ｏｘ　ＮＨ−）６．６（ＬＨ，ｔ、　Ｃ０ＮＨ−）７．１　７．４（１０）（、ｍ。

−Ｐｈ−Ｈ）　７．６　（３Ｈ，ｍ、　−Ａｒ−Ｈ）８．０．８．１．８．３．８．５（４Ｈ，４ｘｄ、−Ａｒ−Ｈ） −　フ　レンスルホニルーＬ−アスパルチル　−フエ　ルヱ！　（４−４）は、２−ナフタレンスルホニル−し−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（１− ４）の製法として記載したように、（４−３）　（３００ｍｇ　；　０．５８　ｍｓ＋ｏｌ　）の水素化分解によって得られた。

収量（１４０厘ｇ；５７％）ｓ、ｐｔ、　２０５−２０６℃ ＮＭＲδ　（３００ＭＨｚ；　ｄｍｓ　ｏ−ｄ’　）　２．３　（２Ｈ，２ｘ　ｄ　ｄ、−ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）　２．３　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｔ　Ｐ　ｈ　）　２．８　（２Ｈ９ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨｔ　−）　４．０（ＬＨ，ｔ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．０　？、３　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＰｈ　Ｈ）　７．６（４Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ及び−ＣＯＮＨ−）７．８（ＩＨ，ｔ、−３ＯＮＨ−）８．０゜８．２、及び８．６（４Ｈ，４ｘｄ、−Ａｒ−Ｈ）［αｌ　ｏ　−２６，０（ｃ＝１．０％、ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６１８９、Ｈ５，１７、Ｎ　６．４３　；　Ｃ１ｔＨｔｔＮ、　ｏｓ　ＳはＣ６１，９６，Ｈ５，２０、Ｎ　６．５７％を要求する。

下記の化合物は、２−ナフタレンスルホニル−し−アスパルチル（２−フェネチル）アミド（１−４）を製造するための上記の方法によって合成された。

実［（比較）４−　キシベンゼンスルホニル−−スバル　ル　−　エチ」ｄ≦−Ｕｍ、ｐｔ、１３２　℃ ＮＭＲδＮ　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ”）２．３（２Ｈ，ｄｄｘ２゜ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）　３．０５　（２Ｈ，ｍ　、　−ＣＨｔ　Ｐ　ｈ）３．３０　（２Ｈ。

ｍ、Ｃ０ＮＨＣＨｚ　）　３．７５　（３Ｈ，ｓ、　−０ＣＨｘ　）　３．９５　（ＬＨ，ｍ、　−ＮＨ（ＣＨＲ）　Ｃｏ−）　７．０　（２Ｈ，ｄ、　Ａｒ− Ｈ’　）７．３−７．３　（５Ｈ，ｍ、　Ｐｈ−Ｉ（）　７．７（２８，ｄ、　Ａｒ　−Ｈ”　）７．９（２Ｈ，ｔ、−ＣＯＮＨ−及び−３ｏ、ＮＨ−）［ｃｒｌ　ｔ＋　−２２，０’　（ｃ−１，０％、　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５５，８２、Ｈ５，５９、Ｎ　６．９６％；　Ｃ１，ＨｚｚＮｚ　Ｏｈ　ＳはＣ５６，１５，Ｈ５，４６、Ｎ　６．８９％　を要求する。

！１Ｌｉ（比較）エニル　ンスルホニルーＬ−アスバル　ル　−　エ　ル　々ヱ閣、ｐｔ、　１４２℃ ＮＭＲδＮ（３００ＭＨ２：ＤＭＳＯｄ”）　２．５（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｚＣｏｔ　Ｈ）　２．７（２Ｈ，ｒｎ、　ＣＨｚ　Ｐｈ）　３．３（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｚ　−）　４．１５　（ＬＨ，ｔ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）４．３（２Ｈ，ｑ、　ＣＨｚ　Ｓ　Ｏｘ　Ｎ　）　７．２−７．４　（ＩＯＨ−ｍ、Ｐ　ｈ−Ｈ）　７．６　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ、−３ｏｗ　ＮＨ）　８．１　（Ｉ　Ｈ，ｔ、−ｃ。

ＮＨ−）［ｃｒ］　ｓ　−２９，０＠（ｃ−１，０％、ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５８，３２、Ｈ５，７７、Ｎ　７．０９％ｉ　ＣＩＩＨ！！ＮＫ　Ｏｓ　Ｓ　ハＣ５Ｌ４５．　Ｈ５，６８、Ｎ　７．１７％　を要求する。

宜［ −ニルエ　ンスルホニル−Ｌ−スパル　ル　−ルＪ」−辷Ｌｓ、ｐｔ、　１１０−１１５℃ ＮＭＲ６，Ｉ　（３００ＭＨ２ＨＤＭＳＯ−ｄ’）２．５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣＨｚ　Ｓｏｗ　ＮＨ−）　２．６４　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｃｏｔ　Ｈ）２．８８（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚ　Ｐ　ｈ）３．０５　３．２　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨＣＨｚ　−）　３．２−３．３　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｔ　Ｓ（ｈ　ＮＨ−）　４．１　（Ｉ　Ｈ。

ｍ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）　７．０−７．４　（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）７．６５（ＩＨ，ｓ、５ＯｚＮＨ）８．１４（ＬＨ，ｔ、　Ｃ０ＮＨ）［α］　ｏ　−３２，１＠（ｃ　＝０．５２％；　ＭｅＯＨ）裏腹五−主（比較） −　エニル　ロパンスルホニルーし一７スバル　ル　−　エ±Ａ」二ＬＬＬＮＭＲ６ｍ　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ”　）１．９（２Ｈ，ｍ、−ＣＨＩＣＨ，ＳＯｚ　ＮＨ−）　２．４５　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｚ　ＣＯ，Ｈ）　２．６（４Ｈ，ｍ、２　ｘ　ＣＨｚ　Ｐ　ｈ）　２．９　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｔ　ＳｏｗＮ−）３．２　（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｚ−）４．０　（ＩＨ，ｍ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）　７．１−７．３　（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）７．５５（ＩＨ，ｄ、−５ｏ□　ＮＨ−）　８．０７　（ＩＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）［α］　ｏ　＝　３５．０＠（ｃ　＝０．２％；　ＭｅＯＨ）［一ジ　ロロベンゼンスルホニルーＬ−スパル　ル　−エ　ル　（− ｍ、ｐｔ、　１６９℃。

ＮＭＲＪｗ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ’）２．３（４Ｈ，ｍ、　ＣＨＩＣＯ，Ｈ及び−ＣＨｘ　Ｐｈ）３．０（２’Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨＣＨｚ　）４．０　、（ｉＨ，ｔ　、　−ＮＨ（ＣＨＲ）　Ｃｏ−）　７．２　（５Ｈ，ｍ、　Ｐｈ−Ｈ）７．７’（ＩＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）７．８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ａｒ−Ｈ”）７．９　（ＬＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ”　）８．２（ＩＨ，ｔ、　−ＣＯＮＨ−）８．４（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ、Ｓｏｗ　ＮＨ）［α］　ｒｒ　−１５，６″　（ｃ＝１．０％、ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ４８，２６、Ｈ３，９９、Ｎ　６．３２％；　Ｃ＋ｓＨ１ｍＣ１ｚＮｚｏｓｓはＣ４８，５５，Ｈ４，０？、Ｎ　６．２９％を要求する。

Ｒ，（ＨＰＬＣ）７．０　ｗｉｎ、　（Ｃｓ　、４５：５５　Ｈｔ　０−ＣＨｓ　ＣＮ。

＋０．１％　ＣＨｓ　Ｃｏｔ　Ｈ）直１ｆＬｌｌ −ル　ン　ルホニルー　−パル　ル　−二四工］！ＬＬ ■、ｐｔ、　１７１−１７２℃。

ＮＭＲδＩＩ（３００Ｍｆｌｚ；ＤＭＳＯｄ’　）２．３（２Ｈ，ｍ、ＣＨＩＣｏｔ　Ｈ）　２．７　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨｚ　Ｐ　ｈ）　３．３　（２ＨＳｍ、Ｃ０ＮＨＣＨｚ　）４．１６（ＩＨ，ｍ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ　）４．４３（２Ｈ，ｍ、−ＣＨｚ　Ｓｏｗ　ＮＨ−）７．２（５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）７．５９及び７．９　（７Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）７．６０（ＬＨ，ｄ、　Ｓ（ｈ　ＮＨ− ）　８．０６　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ、　−ＣＯＮＨ−）［α３　、＝−１１，０２１（ｃ−０，５９％；ＤＭＳＯ−ｄｉ）分析値　Ｃ６２，６６、Ｈ５，４３、Ｎ　６．４６％ｉ　ＣｔｓＨｚ−Ｎｚ　Ｏｓ　ＳはＣ６２，７１，Ｈ５，４９、Ｎ　６．３６％　を要求する。

遺」１例−１１（比較） −へキ　−゛カンスルホニルし−スバル　ル　−　エ゛　ノリヱｌ土ｍ、ｐｔ、　９７°Ｃ０ＮＭＲδＮ　（３００ＭＩＩｚ；ＣＤＣ１１）０．９　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨｓ　）１．３　（２４Ｈ，ｂ　ｓ、−ＣＣＨｚ　）　１４　）１．７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣＨｔ　Ｓｏｗ　ＮＨ−）２．８　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｐｈ）２．９５　（２Ｈ。

ｍ、ＣＨｔ　Ｓｏｗ　ＮＨ−）２．７５及び３．１（２Ｈ１２ｘｄｄ、−ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）３．５（２Ｈ，ｑ、−Ｃ０ＮＨＣＨｔ−）４．２（ＬＨ，ｍ、　ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）５．８　（ＩＩＨ，ｄ、　ＳＯｘ　ＮＨ）６．８（ＬＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）７．２−７．３　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）［αｌｏ−＋２．Ｏ°　（ｃ−１，０％；　ＣＨｚ　Ｃ１ｚ）分析値　Ｃ５９，８２、Ｈ９，３６、Ｎ　４．７８％ｉ　Ｃｚｄ（ｎｓＮｇ　Ｏｓ　Ｓ・２Ｔ（ｔｏは　Ｃ５９，９７，Ｈ９，３５、Ｎ　５．００％を要求する。

裏ｊＬ！−■ −キシ　−レンスルホニルーＬ−アスパル　ル　−　エ主上土しヱ工上ｍ、ｐｔ、１９４　−Ｌ９６　℃。

ＮＭＲδＮ　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ”　）２．２（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨｔＣｏｔ　Ｈ）２．４（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ　Ｐｈ）２．８（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｉ−）３．９（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ　）４．０５（ＬＨ，ｍ。

−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）６．９及び７．２（６Ｈ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ及びＣ０ＮＨ −）　７．２５　（ＬＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ）　）　７．４　（ＬＨ，ｓ。

Ａｒ−Ｈ’　）　７．７（ＩＨ，ｄ、　Ａｒ−Ｈ’　）　７．９（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ””）７．９５（ＬＨ，ｂｓ、−５ｏｗ　ＮＨｅｘ、Ｄｔ　Ｏ）８．２５（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［ｚ］　ｓ　＝−１６，９８＠（ｃ　−０，１８％：　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６０，７１、Ｈ５，２０、Ｎ　６．１５％；　ＣｇｓＨｔ４Ｎｔ　Ｏ−ＳはＣ６０，５１，Ｈ５，３０、Ｎ　６．１４％　を要求する。

Ｒｃ　（ＨＰ　ＬＣ）　７．７　ｓ＋ｉｎ−（Ｃｓ　、５０：５０　Ｈｚ　ＯＣＨｚ　ＣＮ。

＋０．１　％　ＣＨ２Ｃｏｔ　Ｈ）１１Ｊ（−■ −ロロー　−キシ　レンスルホニルーＬ−アスバルル　−　ル　々　′ ■、ｐｔ、１９４−１９６　°Ｃ０ＮＭＲ６ｎ　（３００ＭＨｚ　ｉＤＭｓｏ　ｄ”）　２．３（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ）　２．４（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｐｈ）　２．８　（２Ｈ，ｍ。

Ｃ０ＮＨＣＨｔ　−）　４．０　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｘ　）　４．０５　（Ｌ　Ｈ。

ｍ、　−ＮＨ（ＣＨＲ）　Ｃｏ−）　６．９　及び７．２　（５Ｈ，ｄ及びｍ。

Ｐｈ−Ｈ）７．６６（ＩＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）　７．８５　（ＩＨ，ｄ、Ａｒ −Ｈ’　）７．９５（ＬＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）８．１５（２Ｈ，ｄ　、Ａｒ　 −Ｈ”）　８．２　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ、　Ｓｏｗ　ＮＨ）［α］　ｏ　−−２１，７４＠（ｃ　−０，２３％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５５，７２、Ｈ５，０８、Ｎ　６．１１％；　ＣｔｓＨｚｓＣＩＮｔ　Ｃ６５・０．２５Ｈ，ＯはＣ５５ −７６、Ｈ４，７８、Ｎ　５．６５％を要求する。

Ｒ，（ＨＰＬＣ）　９．１　鵬ｉｎ−（Ｃｓ　、５０：５０　Ｈ，ＯＣＨ３ＣＮ。

＋０．１５％　ＣＨｓ　Ｃｏｔ　Ｈ）１ＪＬ−Ｈ −クロロー　−ジ　キシ　レンスルホニルーＬ−アスパル　ル　−　エ　ル　々 ′ ■、ｐｔ、　１９３−１９６℃。

ＮＭＲ６Ｈ（３００ＭＨｚ　；　ＤＭＳＯ−ｄ”　）　２．１　（２Ｈ，ｍ、　 −ＣＨ，Ｃｏ、Ｉ（）　２．８（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｐｈ）３．７５（２Ｈ，ｍ。

Ｃ０ＮＨＣＨｔ　）３．８０　（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨｔ）３．９２　（３Ｈ，ｓ。

０ＣＨｓ）４．０２（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ（（、ＨＲ）Ｃｏ　）７．６７（ＬＨ，ｓ、Ａｒ　−Ｈ’　）７．７４　（ＬＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）７．７−８．４　（ＬＨ，ｂｓ、　Ｓｏ！　ＮＨ−）７．９８（ＩＨ，ｍ、−ＣＯＮＨ−）８．１１（ＩＨ，ｄ　、Ａｒ−Ｈ’）　８．３３（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［α］　ｓ　＝　２８．６＠（ｃ＝０．１１％；　ＭｅＯＨ）Ｒｚ　（ＨＰ　ＬＣ）　１０．７　Ｗｉｎ、　（Ｃｓ　、５０：５０　Ｈｚ　ＯＣＨ２ＣＮ。

＋０．１　％　ＣＨ３Ｃｏｔ　Ｈ）スＵ −　レンスルホニルーＤ−スパル　ル　−　エ　ルヱま上ｓ、ｐｔ、　１６０−１６１℃。

ＮＭＲ６ｙ＋　（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ”　）２．３（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ。

Ｐｈ）２．４（２Ｈ，２ｘｄｄ、　ＣＨｔ　Ｃｏｔ　Ｈ）　２．８（２Ｈ，ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨｉ−）４．０５　（Ｌ　Ｈ，ｔ　、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）６．９５及び７．１５（５Ｈ，２ｘｍ、Ｐｈ−Ｈ）７．６（２Ｈ，ｍ、ＡｒＨｓ、）　）　７．８（ＬＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）　８．０（４Ｈ，ｍ、Ａｒ　−Ｈｚ、　ｉ　ｇ及び−ＣＯＮＨ−）８．４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［α］　ｓ　− ＋２０．０’　（ｃ−０，５５％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６１，６６、Ｈ５，２４、Ｎ　６．６１％；　ＣｚｚＨｔ−Ｎｚ　Ｏｓ　ＳはＣ６１，９６、Ｈ５，２０、Ｎ　６．５７％を要求する。

実ＪＬＬ−匝一　レンスルホニルーＬ−ル　ミル　−　エ　チル１上ｍ、ｐｔ、２１２　−２１５　℃。

ＮＭＲ６ｇ（３００ＭＨｚ　；ＤＭＳＯ−ｄ”）１．６（２Ｈ，ｍ、　−Ｃ）ｌｚＣＨ，Ｃｏ、Ｈ）２．０　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，Ｃｏｔ　Ｈ）２．４　（２Ｈ。

ｔ−ＣＨ，Ｐｈ）３．０（２Ｈ，閣、−ＣＯＮＨＣＨｉ−）３．６（ＩＨ，ｔ、 −ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．０及び７．２（５Ｈ，ｄ及びｍ。

Ｐｈ−Ｈ）７．６（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ”　）７．８（ＩＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）７．９（ＩＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）８．０（ＩＨ，ｄ　、Ａｒ−Ｈ”）８．０５（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ”）８．４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［ｃｒｌ　ｓ　ｍ＋９．５　’　（ｃ　ｘｏ、６３　％、ＤＭＦ）分ＩＴ値　Ｃ６２，０６、Ｈ５，２４、Ｎ　６．０６％：Ｃｆ３Ｈｚ４ＮｔｏＳＳ・０．２５Ｈ，ＯはＣ６２，０Ｂ、Ｈ５，５５、Ｎ　６．３０％を要求する。

実ＪＬＬ二匠 −フ　レンスルホニルーＤ−グル　ミル　２−フェ　チル　ア主上ｍ、ｐｔ、　２２２−２２４℃。

ＮＭＲ６Ｍ　（３００ＭＨｚ　ＨＤＭＳＯｄ”　）　１．６（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ　ＣＨｔ　Ｃｏｔ　Ｈ）２．１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ　Ｃｏｔ　Ｈ）２．３（２Ｈ，Ｌ、ＣＨｚ　Ｐ　ｈ）　２．８　（２Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＨＣＨｇ　）３．７（１）１．　ｍ、　−ＮＨ（ＣＨＲ）　Ｃｏ−）　７．１　（５Ｈ，ｍ、　Ｐｈ− Ｈ）７．６（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ”）７．８（ＩＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’）７．９（ＩＨ，ｔ、　−ＣＯＮＨ−）　８．０（ＩＨ，ｄ、　Ａｒ−Ｈ’）　８．０５（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ”）８．４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［α］　ｍ　＝−２１，０＠（ｃ　＝０．１４　％：ＤＭＦ）分析値　Ｃ６２，３４、Ｈ５，５８、Ｎ　６．６０％；　ＣｚｘＨｚａＮｚ　Ｏｓ　Ｓ　・０．２５Ｈ，ＯはＣ６２，０８、Ｈ５，５５、Ｎ　６．３０％を要求する。

ｆｌＬＥｌ −フ　レンスルホニルーＬ−ア　パル　ル　−　ルオロフェ　ル　々　′ ｍ、ｐｔ、　１８６℃。

ＮＭＲ６ｘ（３００ＭＨｚ　ＨＤＭＳＯｄ’）２．３（４Ｈ，を及びｄｄ、−ＣＨ，Ａｒ及び−ＧＨｚ　Ｃｏ、Ｈ）２．８（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｉ　−）　４．０５　（Ｌ　Ｈ，ｔ、〜ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．０　（４Ｈ。

ｄ、　Ａｒ−Ｈ）　７．６　（２）１．　ｍ、　Ａｒ−Ｈ”　）７．７５　（１）（、ｄ。

Ａｒ−Ｈ’　）８．０　（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ””及び−ＣＯＮＨ−）８．４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’　）［α］。−−２６，７°　（ｃ−０，６％；　ＤＭＦ）分析値　Ｃ５９，３４、Ｈ４，７２、Ｎ　６．４９％；　ＣｔｚＨｔ＋　Ｆ　Ｎｔ　Ｏｓ　ＳはＣ５９，４５、Ｈ４，７６、Ｎ　６．３０％を要求する。

スＵ −フ　レンスルホニルーＬ−アスパル　ル　−　４−メ　キシフェ　ル　アミ゛ ■、ｐｔ、　１８３−１８４℃。

ＮＭＲ６ｍ　（３００Ｍｆｌｚ；ＤＭＳＯ−ｄ”）２．２（２Ｈ，ｔ、ＣＨｚＡｒ）　２．３　（２Ｈ，２ｘ　ｄ　ｄ、−ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）　２．８　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＯＮＨＣＨｉ−）３．７（３Ｈ，Ｓ、−ＯＣＨ，）４．１（ＬＨ，ｔ。

−ＮＨ（ＣＨＲ）　Ｃｏ−）　６．７５　（２Ｈ，ｄ、　Ａｒ−Ｈ”　）６．８５　（２Ｈ，−ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）　７．６　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ　−Ｈ”）　７．８　（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）７．９　（ＩＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）８．０　（４Ｈ，ｍ。

Ａｒ−Ｈ”暴・８及び−３ＯＮＨ−）８．４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［α］　ｏ　＝−２０，５”　（ｃ　−０，７８％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６０，５９、Ｈ５゜１２、Ｎ　６．０５％；　ＣｚｓＨｚａＮｚ　Ｏｈ　ＳはＣ６０，５１，Ｈ５，３０、Ｎ　６．１４％を要求する。

１１ＪＬ」ｍ −レンスルホニルー　−スバル　ル　−　−スルホン　ミ　゛　エ　ル　≧　′ −，ｐｔ、１８１　℃。

ＮＭＲ６ｍ　（３００ＭＨｚ；　ＤＭＳＯｄ’　）２．３　（４）ｆ、ｍ、　ＣＨｚＡｒ及び−ＣＨＩ　ｃｏｔ　Ｈ）２．８Ｃ２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｉ−）４．０　（ＩＨ，ｔ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）　７．２（２Ｈ，ｄ、Ａｒ−Ｈ・）７．３　（２Ｈ，Ｓ、　Ｓｏｎ　ＮＨｇ　ｅｘ−Ｄｚ　Ｏ）７．６　（４１（。

ｄ、Ａｒ−Ｈ＠及びＡｒ−Ｈ”　）７．８（ＬＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）８．１　（４Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ””及び−ＣＯＮＨ−＞８．４（ＩＨ。

ｓ、Ａｒ−Ｈ’）［ｆｆ］　ｍ　＝　２５．０°　（ｃ　＝０．６４％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５１，６１、Ｈ４，９７、Ｎ　８．４４％；　ＣｔｚＨｚｓＮｘ　Ｏｔ　Ｓｔ　・０．４　ＨｉＯは、Ｃ５１，５３、Ｈ４，６８、Ｎ　８．２０％を要求する。

ス１Ｊ（二註 −レンスルホニルーＬ−アスバル　ル　−−−ヒ゛ロイ゛キ　１ン　アミ゛ｍ、ｐｔ、　９６　９８°Ｃ０ＮＭＲδｎ　（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ５　）２．０−２．４　（２Ｈ，２ｘｍ。

ＣＨｚ　Ｃｏｔ　Ｈ）　２．５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ　ＣＨｚ　Ａｒ）　３．４（ＩＨ，ｍ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）３．６　及び４．８（２Ｈ，２ｘｍ、− ＮＣＨ，ＣＨｚ　Ａｒ）４．３及び４．６　Ｃ２Ｈ，ｄ及びｑ、　−ＮＣＨｚ　）　６．９（ＬＨ，ｍ、−３ｏ！ＮＨ）　７．０−７．２（４Ｈ。

ｍ、Ａｒ−Ｈ）　７．６（２Ｈ，２ｘｍ、Ａｒ−Ｈ”　）　７．７（ＩＨ。

ｄ、　Ａｒ−Ｈ’　）　７．８（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ”婁）８．４（ＩＨ。

２ｘｓ、　Ａｒ−Ｈ’　）［ｆｆ　ｏ　＝＋６．０　’　（ｃ−１，０％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６１０９、Ｈ４，９９、Ｎ　６．４５％；　ＣｚｓＨｚｚＮｘ　Ｏｓ　Ｓ　’０．６７１（！ＯはＣ６１，３１、Ｈ５，２２、Ｎ　６．２２％を要求する。

皇［ス一二゛−二ルスルホニル−し−スパル　ル　−　エ　ル）ヱｌヱｓ、ｐｔ、　１２６℃。

ＮＭＲ６ｙ＋　＜３００ＭＨｚ；ＭｅＯＨ＞２．６（４Ｈ，ｔ、−ＣＨｔ　Ｐｈ及び−ＣＨｔ　Ｃｏｔ　Ｈ）３．３　（２Ｔ（、ｍ、Ｃ０ＮＨＣＨｔ　）４．１（ＩＨ，ｔ、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）７．０（ＩＨ，ｄ、ＰｈＣｆ（ＣＨＳＯｚ−）７．２（６Ｈ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ及びＰｈＣＨＣＨ３０ｘ−）７．４（４Ｈ，ｂｓ、Ｐｈ−Ｈ及び−３Ｏ１ＮＨ−）？、６　（２Ｈ。

ｍ、Ｐｈ−Ｈ）８．１（ＩＨ，ｔ、−ＣＯＮＨ−）［ｃｒｌ　”−１５，１＠（ｃ−０，８６％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ５７，２１，Ｈ５，８９％；　ＣｚｓＨｚａＮｚ　Ｏｓ　５−Ｈｔ　Ｏは、Ｃ５７，１３、Ｈ５，７５％を要求する。

宴１ＬＬ」は −レンスルホニルーＬ−スパル　ル　−　エニル　ロ互五ユニーＬＬ ■、ｐｔ、１４８　℃。

ＮＭＲ６，（３００ＭＨｚ；　ＤＭＳＯ）１．４　（２Ｈ，ｔ　、−ＣＨ，ＣＨｚＣＨ，−）　２．３（２Ｈ，ｔ　、−ＣＨｔ　Ｐｈ）　２．５（２）（、ｍ、 −ＣＨｚ　Ｃｏｗ　Ｈ）　２．６（２Ｈ，ｍ、−ＣＯＮＨＣＨｔ　−）　４．１　（ＩＨ。

ｔ　、−ＮＨ（ＣＨＲ）Ｃｏ−）　７．２　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ−Ｈ）　７．６（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ”　）７．８　（ＬＨ，ｄ、Ａｒ−Ｈ’　）８．０　（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ””及び−ＣＯＮＨ−）８．２　（ＩＨ，ｂｓ、−３Ｏｘ　ＮＨ −）８．４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ’　）［α１ｍ　−２１，７°　（ｃ　＝０．９７　％；　ＭｅＯＨ）分析値　Ｃ６２−５８、Ｈ５，５２、Ｎ　６．５１％；　ＣｚｘＨｚ、Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓ　・はＣ６２−７１、Ｈ５，４９、Ｎ　６．３６％を要求する。

注１！乙二り下記のようにＣＣＫ−リセブター　バイオアッセイを用いて化合物を分析試験した：雄ダンキンーハートレイ　（Ｄｕｎｋｔｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから摘出した胆嚢から、ラモルト（Ｌａ　Ｍｏｒｔｅ　ＷＪ、　）らの方法（Ｊ、Ｐ、Ｅ、Ｔ、。

２１７巻、（３）　、６３８−６４４ページ、１９８１　）によって、分離したストリップ状標本を作成した。

全胆嚢を摘出し、縦方向軸に沿って切り開いた。縦方向軸３　ａｍ。

横方向軸１−一のストリップ（複数）を切り取り、綿でステンレス鋼ワイヤーに結びつける。その標本を初期引張荷重１ｇで、ＧＲＡＳＳ　ＦＴＯ３アイソメトリック　トランスデユーサーに連結し、３７℃に保持され、９５％０□１５％ＣＯ□を通気したクレプス溶液２０醜１に浸す、クレプス溶液の組成（−Ｍ）は次のようである：Ｎａ”１４３、Ｋ”　５．９　、Ｃａ　”　０．５、Ｍｇ”１．２、Ｃヒ１２Ｂ　、Ｈ，ＰＯ４−２，２、ＨＣＯ３−２４，９、Ｓ　Ｏ，ｔ−１，２、ブドウｉｌｌ　１０．３０分後、標本を洗う。最初の９０分間の安定化期間後、薬剤を添加し始める。反応は薬剤投与直前の張力からの張力変化として測定される。試験化合物（６０分間インキュベートする）のない場合と在る場合で、アゴニストとしてＣＣＫ−８を用いて、単累積アゴニスト　濃度−効果曲線を各標本で得る。ブラック（Ｂｌａｃｋ　）らの、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋　８６巻、５７１−５７９ページ（１９８５）　、及びシャンクレイ（Ｓｈａｔ＋ｋｌｅｙ）らの、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　９４巻、２６４− ２７４ページ（１９８８）に記載されている標準的競争的分析法の変法を用いて、試験化合物のアンタゴニスト活性を推定し、平衡解離常数（ｐＫｓ）として表す、結果を表１に列挙する。

表土実施例　Ｎｏ、　ｐＫ、対　ＣＣＫ　（胆嚢）１　６．４９　±０．１３７　５．４６　±０．１６９　５．７７　±０．２９１０　５．４０　±０．１８１２　６．５９　±０．２１１３　６．４９　±０．３８１４　６．２１　±０．２８１５　１９２　±０．３２１６　６、１４　±０．１９１８　６．５７　±０．１９１９　５．９９　±　０．３４２０　４．９５　±　０．２７２１　５．１４　±　０．２４２２　６．２７土０．２２２３　６、９８　±０．２４比較実施例の化合物は濃度１０”’　？ｌまでのＣＣＫ−Ａでは不活性である。

１訳まｂＪＫ腋化合物の選択性は、ブラック（Ｂｌａｃｋ、ＪＪ、　）及びシャンクレイ（Ｓｈａｎｋｌｅｙ、　Ｎ、Ｐ、）のＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　８６巻、５７１−５７９ページに記載されているマウス胃アッセイを用い、また、下記のモルモット両底アッセイによっても試験した：雄ダンキン−ハートレイ　モルモット（２５０−５００ｇ　）から胃を摘出し、クレプス溶液を皮下針によって上部背筋層下に注射する。クレプス溶液は、Ｃ８４濃度を２．５　ｍＭまで高めたことを除いて、胆嚢アッセイに関して前に記述したものと同じである。筋ストリップ（約２．５　ｃｍ　Ｘ　ｌｃ■）を胃の近位部分から取り（各側から一つづつ）、初期引張荷重０．３５　ｇで、アイソトニック　トランスデユーサ−に綿糸で結びつける。

標本を１０−’ｌ’ｌデベザビドを含む（２５μｍ　２ＸＬＯ−’＋１デベザビド／１００％ＤＭＦ溶液１５ｄ１１′タレブス）クレプス溶液２０−１に浸し、９５％０２７５％ＣＯｔを通気する。

標本を６０分間にわたって２回洗い、それから１０５ＭＫＣｌを加える。９０分に試験化合物（すなわち可能性のある拮抗物質）を加え、さらに６０分間の平衡期間を置く、この後、累積的アゴニスト（例えばペンタガストリン）の用量−反応曲線を作成する。

例示的ＣＣＫ拮抗物質は溶解度の限界、すなわち濃度１０−’−１０−’河までは、ガストリン　アッセイにおいて不活性であることがわかった。

要約書式ＣＩ）で表され、式中Ａｒは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）Ｃｅ）、（「）又は（ｇ）（ここで芳香族部分は置換されていても未置換でもよイ）、又ハ（ｈ）　テｉ　Ｒ１ハＨ，ＣＩ　−Ｃｈ７ＪＥ、キル、Ｃ＋　Ｃｈアルケニル、シクロアルキル、−（ＣＨオ）、アリル、−（ＣＨｔ）、（置換アリル）又は−（ＣＨｚ）−ヘテロ環で、ここでｑは０ないし４であり、ＲｚはＨ、メチル又はエチルであり；Ｔはカルボキシル、−ＣＯＮＲ”　Ｒ’　（ここでＢｓ及びＲ＆は独立的にＨ又はＣ，−Ｃ，アルキル）又はテトラゾリルであり；ｎは０ないし３であり、Ｑは（ｉ）又は（ｊ）で表され、ここでＸはｃｌ−Ｃ，アルキル、Ｃ，− Ｃ４アルコキシ、ＣＩ　Ｃａチオアルコキシ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，カルボアルコキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲＴ　Ｒ”　（ここでＲ７及びＲ１は独立的にＨ又１ｔｔＣ＋−Ｃ，フルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルキ／Ｉ／　７１Ｊ　ＪＬｔ、Ｃ，−Ｃ４アルキル（置換アリル）又はハロ；ｍは工ないし３；ｐは０ないし３．Ｒ’はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル又は−（ＣＨｔ　＞、Ｒ’ 、ここでｒは０ないし４でＲ４はアリル又は置換アリル；であるコレシストキニン　拮抗物質、及び薬物学的に容認されるその塩。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上記式中、Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで芳香族部分は置換されていても未置換でもよい）、又は▲ 数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑアリル、−（ＣＨ２）ｑ（置換アリル）、又は−（ＣＨ２）ｑヘテロ環であり、ここでｑは０ないし４であり、Ｒ２はＨ，メチル又はエチルであり、Ｔはカルボキシル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５及びＲ６は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル）又はテトラゾリルで、ｎは０ないし３であり、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４チオアルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４カルボアルコキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７及びＲ８は独立的にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（置換アリル）又はハロであり、ｍは１ないし３であり、ｐは０ないし３であり；Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル又は−（ＣＨ２）ｒＲ４、ここでｒは０ないし４で、Ｒ４はアリル又は置換アリルである；化合物、及び薬物学的に容認されるそれらの塩。
２．Ａｒが未置換２−ナフチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｔがカルボキシルである請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。
４．Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ、Ｒ２及びＲ３がすべて水素である請求の範囲の先行せるいずれかの項に記載の化合物。
５．ｍが２である請求の範囲第４項記載の化合物。
６．ｎが１である請求の範囲の先行せるいずれかの項に記載の化合物。
７．ｐが０又は１である請求の範囲の先行せるいずれかの項に記載の化合物。
８．２−ナフタレンスルホニル−アスバルチル（２−フェネチル）アミド、２− ナフタレンスルホニル−グルタミル（２−フェネチル）アミド、２−ナフタレンスルホニル−アスバルチル（３−フェニルプロピオニル）アミド、これらの誘導体で、フェニル基がクロロ又はメトキシ基でモノ置換された誘導体、及びこのような化合物の薬物学的に容認される塩のなかから選択される化合物。
９．請求の範囲第１項記載の化合物の製法であって、下記の式で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ と式ＡｒＳＯ２Ｃｌで表される化合物とを塩基の存在下で反応させる段階から成り、その際Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、及びｎは請求の範囲第１項に定義された通りであり、Ｚは保護されたカルボキシル基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５及びＲ６は請求の範囲第１項に定義される）又はテトラゾリル基である製法。
１０．請求の範囲第３項に記載され、ｎが１である化合物の製法であって、下記の式で表される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ と式ＨＱて表される化合物とを反応させることから成り、その際Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑは請求の範囲第１項に定義されているものである製法。
１１．下記の式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項に定義されたものである化合物。
１２．請求の範囲第１項記載の化合物を薬物学的に容認される賦形剤と共に含む医薬組成物。
１３．治療に使用するための請求の範囲第１項記載の化合物。
１４．コレシストキニン活性を低めるための薬剤の製造に、請求の範囲第１項記載の化合物の使用。