JPH05508844A - 薬剤を投与して概日治療を行うための剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤を投与して概日治療を行うための剤層区豊盆艷二肢鼠 本発明は遅延した薬剤送出プログラム内で薬剤を投与するための剤層に関する。

更に詳しくは、本発明は時間と共に変化したパターンで薬剤を受容器官に送出す るための剤層に関する０本発明はまた遅い段階において濁期的な間隔で送出され る薬剤を含んで成る剤層を初めに投与する方法に関する。

背景技術の説明 現在、薬学及び医学では薬剤を一定速度で送出するてめの剤層を薬剤の受容器に 与えている０例えば、従来法において、べり−（Ｆｅｒｒｙ）　、カーペンタ− （Ｃａｒｐｃ＋＋ｔｅｒ）及びグリーセンジａｒ　−（Ｇｉｒｅｓｕ＋（ｓｒ） によって米国特許第４．３１８゜４００号明細書に開示される注入ポンプ、アー クハート（（ｌｒｕｂｉｎ）及びスイーウェス（Ｔｂ！ｅｕｖｅｓ）によって米 国特許第４．８６３．７４４号明細書に開示される口腔マトリックス系、スイー ウェス及びヒグチ（Ｈｉｇｉｅｈｉ）によって米国特許第３，８４５．７７０号 及び同第３，９１６，８９９号明細書で特許請求される浸透性系、ウォング（Ｗ ａＩＩＯ、バークレー　（Ｂｅｒｃｌｓｙ）　、データース（Ｄｅｔｅｒｓ）及 びスイーウエスによって米国特許第４，７８３．３３７号明細書に与えられるオ スモポリ？　−（＋＋ｓｍｏｐｅｌｙｍｅｒ）−粉末化系、チＢイ（Ｃｈｏｉ） 及びヘラ−（Ｂｅｌｌｓｒ）によって米国特許第４．０９３，７０９号明細書に 与えられる移植片が提供されているが、これらは全て再現性の治療結果と一致し た最長期間について薬剤を一定速度で送出するように設計されている。

従来法の剤層は良好な治療効果を与え、かつ予定した結果を生むけれども、しか し存在するある治療プログラムでは時間と共に変化する送出パターンで投与され る薬剤の服用が必要とされる。時間と共に変化する薬剤送出パターンには（ａ） 無薬剤期間（ｄｒｏ（Ｉｒｔｅ　１ｌｅｒｖｘｌ）とそれに絖く長期間にわたる 色々な期間の薬剤パルス（ｌｒＢ　ｐａｌｓｅ）、（ｂ）薬剤の即時服用、それ ｔ：ｍ＜無薬剤期間、それに続く薬剤送出期間、（ｃ）１回服用とそれに続く最 適の治療効果に合った遅延服用、及び同様の薬剤送出パターンがある。

例えば、血圧は口内リズムを有し、最高血圧値は患者が目を覚ました直後の朝の 時間帯に見られることが多いことがＣｈｒｏｎｏｂｉａｌｏ（ｉｓ、第１３巻、 第２３９〜２４３頁（１９Ｂ６年）で知られている。目覚め時に起こる血圧の上 昇には、床につくときに投与され、その薬剤を睡眠中の無薬剤期間後に放出する 剤層が必要である。この薬剤送出パターンはＲ？Ｊな時間に治療の必要を与える もので、それによって目覚め時の上昇血圧の発生を実質的に少なくする。現在、 剤層はこの必要を満たすには役立たない。この議論から明らかなように、ある薬 剤用量を時間と共に変化する送出パターンで送出することができる剤層について 重要なそして未だ満たされていない必要が存在するのである。意図した治療効果 を達成すべく所望とされる薬剤投与の時間プロフィールを与え得るプログラム可 能な剤層の必要が存在するのである。

発明の目的についての説明 従って、上記の説明に徴して、本発明の直接の目的は、従来技術の欠点を克服し 、その剤層の重要かつ未だ満たされていない必要を完全に満足する新規な剤層を 提供することである。

本発明のもう１つの目的は、最適の治療を達成するための、時間と共に変化する 薬剤送出パターンを有する剤層を提供することである。

本発明の更にもう１つの主たる目的は、従来技術が強くめる必要を実質的に満た し、また投薬技術に予想外の改善をもたらすプログラム可能な薬剤送出期間を提 供することである。

本発明の更に他の目的は、時間と共に変化するパターンで速度プログラムされｌ ；薬剤送出期間形として適合されたプログラム可能な薬剤送出系を提供すること である。

本発明の更に他の目的は、無薬剤期間を、続いて色々な長さの薬剤送出期間を与 える構造手段を含んで成る剤層を提供することである。

本発明の更に他の目的は、治療用薬剤を瞬間パルス用量（ｉ＋＋ｓｔｓ＋＋Ｌ− ｐｕｌｓｅ　ｄｏｓりで送出し、続いて薬剤の遅延された送出を行い、次いであ る用量の薬剤を送出することができる剤層を提供することである、本発明の更に 他の目的は、単一の剤層中に時間を置いて放出される２服の薬剤を含んで成る剤 層を提供することである。

本発明の更Ｉこ他の目的は、日用量の薬剤を２回使用することができる、単一の 割形中の２服の薬剤を含んで成る剤層を提供することである。

本発明の更に他の目的は、ヒトに変動用量（ｐｗＩｓｅｄ　ｄｏｓｅ）の薬剤を 送出する手段、無薬剤期間をもたらし、次いでヒトに反復パルス用量（ｒｅｅ＋ ＋ｒｒｉｍｔ　ｐｕｌｓｅｄｏｓｅ）の薬剤を与える手段を含んで成る薬剤送出 ディバイスの形層で製造された新規な剤層を提供することである。

本発明の更に他の目的は、薬剤を睡眠中に与えるために就寝時に１回目用量、即 ち瞬間用量の薬剤を、そして睡眠から覚めたときに薬剤治療を生むために早朝に ２回目用量、即ち遅延用量（ｄｅＩａｙｅｄ　ｄｏｓｅ）の薬剤を送出する剤層 を利用できるようにすることである。

本発明の更に他の目的は、朝に１回目用量の薬剤を、午後に２回目用量の薬剤を 送出し、それによつて単一の剤層から時間が置かれＩ；２服の薬剤をもたらす剤 層を利用できるようにすることである。

投薬技術に精通した者には、本発明のその他の目的、特徴及び利点は図面及び添 付請求の範囲と共に次の明細書の説明から更に明らかになるであろう。

図面の簡単な説明 縮尺で製図されていないが、本発明の色々な態様を例証すべく記載されている１ 面において： ＠ｌは薬剤投与と薬剤投与との間に無薬剤期間を含む、時間と共に変化する薬剤 送出パターンのための、使用生物学的環境に入ることができるように設計され、 寸法とされ、かつ適合された、本発明により提供される剤層の図である；＠２は 受容器官に薬剤を瞬間的に短時間で投与し、続いて無薬剤期間を置き、その後薬 剤をその剤層系の内側から送出するための剤層の外表面上のある用量の薬剤を描 いている図１の剤層の図である：図３は時間間隔、無薬剤期間、それに続く薬剤 送出期間を証明するために剤層の内部構造を説明する＠ｌの剤層の開放図である ；図４は薬剤を剤層から送出するための複数の通路を含んで成る図１の剤層の図 である；そして 図５は薬剤送出の遅延とそれに統〈本発明によって提供される剤層からの薬剤の 送出を示すグラフである。

図面及び明細書において、関係図面の同様の部分は同様の数字で示されている。

ｑｍ書、及び図面並びにそれらのｍ＋様の説明において初めに現れる用語はこの 開示のどこかで更に説明される。

図面の簡単な説明 図面に戻って詳細に説明すると、図面は本発明によって提供される剤層の例であ って、これらの例を以て本発明を限定するものと解してはならない、剤層の１例 が＠１に説明されているが、それは数字１Ｇで示される。図１において、剤層１ ０は本体１１を含んで成り、本体１１は図１では見えない内部区画室を包囲、形 成している！！１２を含んで成る。剤層４０は更に、その内部を剤層１０の外側 と接続するための少なくとも１個の出口手段１３、又は１債より多い出口手段１ ３を同−表面又は異なる表面に含む。

図２に開放断面として見られる剤層１０は本発明の任意の１１１様を描くもので 、！１２の外面上の外部フート１４を含んで成る。コート１４は点で表される１ 〜１００ｍｇの薬剤１５を含んで成る組成物である。外部コート１４は剤層１０ で与えられるプログラム可能な送出パターンに従って瞬間薬剤（ｉｍｓｔｓｎｔ 　ｄｒｙ）　１５を与えるものである。外部フート１４中の薬剤１５は、所望に よって可塑剤、例えばポリエチレングリコール又はアセチル化トリグリセリドと ブレンドされた水溶性のフィルム形成性キャリアー、例えばメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロースとヒドロキシグσビルメチルセルａ−スとのブレンドと ブレンドされている。コート１４は、フィルムコート１４が流体の存在下で溶解 し、又は溶解作用を受け、それと同時に薬剤１５を薬剤リセプタに放出又は送出 するので、瞬間薬剤治療をもたらす。薬剤１５を含むコー）１４は（１）瞬間薬 剤を！ｌ！供し、統いて無薬剤期間を与え、そして（２）薬剤１５が剤層ｌＯの 内部から送出される所要時間を本質的に克服する。剤層１０が外部流体を！１２ を通してその剤層内部ｊ；吸収し、薬剤をその剤層内部から出口手段１３を通し て流体力学的に及び浸透圧的に投薬するためにある開始時間が必要になる。

本発明によって提供され、また上記図面に見られる剤層ｌＯは薬剤を経口ルート で投与する目的から製造することができ、またもう１つの態様においては、外部 薬剤を含んで成る剤層１０は薬剤を舌下ルート又は類ルートで投与する目的から それに合った寸法及び形状とすることができる。舌下ルート及び煩ルートはより 速い治療に使用することができ、ま！；それらは治療により少用量の薬剤が必要 とされる時に使用することができる。これらの舌下ルート及び類ルートはまた薬 剤の肝代謝の切回通過（ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ）のバイパスとしても使用するこ とができる。

これらのルートは薬剤の初回パルス（ｆｉｒｓＬ　ｐｕｌｓｅ）を投与し、続い て剤層１０が薬剤の後続送出のために胃に入るのを可能にするのに使用すること ができる。

＠３において、剤層１０は浸透性ディバイス（＠＄履ｏｔｉｃ　ａｔマ１ｓｅ） として製造されたもので、それは１６において開放図として見られる。図３にお いて、剤層１０は本体１１．１６において断面が出るように切断され、内部区画 室１７を包囲、ＩＮ成している！！１２を含んで成る。！！１２は区画室４７を 剤層１０の外側と接続する少なくとも１つの出口手段１３を含む、剤層１０は、 後に明細書に示されるように、１１１より多い出口手段１３を含んでいることか でさる。

剤層１０の！１２は全部又は少なくとも一部分が使用環境中に存在する外部流体 を通過させる透過性の組成物から成る。ｌ！１２は薬剤及び区画室エフに存在し ていてもよいその他の任意成分の通過に対しては実質的に不透過性である。この 半透過性の！！１２は実質的に不活性である。即ち、！１２は薬剤の剤層１０か らの投薬中にその物理的、化学的一体性を保持し、かつ無毒である。１つの好ま しい態様において、！！１２は全部又は少なくとも一部分がセルロースエーテル ポリマー、セルロースエステルポリマー又はセルロースエステル−エーテルポリ マーより成る群から選択される貰子から形成されている。これらのセルロース系 ポリマーはそれらのアンヒドログルコース単位に０及び３を含めて０以上、３以 下の置換度り、Ｓ、を有する。置換度とはセルロースポリマーを構成するアンヒ ドログルコース単位上に元々存在する、置換基で置換されるヒドロキシル基の平 均数を意味する。代表的物質にセルロースアクリレート、セルロースジアクリレ ート、セルローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセ テート、セルローストリアセテート、モノ、ジ及びトリセルロースアルカニレー ト、モノ、ジ及びトリセルロースアロイレートより成る群から選択される貰子が ある。典型的なポリマーにり、Ｓ、が１以下で、アセチル含量が２１％以下のセ ルロースアセテート：アセチル含量が３２〜３９．８％のセルロースアセテート ；ｐ、ｓ−が１〜２で、アセチル含量が２１〜３５％のセルロースアセテート、 Ｄ、Ｓ、が２〜３で、アセチル含量が３５〜４４．８％のセルロースアセテート がある。更に特定のセルロース系ポリマーに次のものがある：Ｄ、Ｓ、が１．８ で、プロピル含量３９．２〜４５％及びヒドロキシル含量２．８〜５，４％のセ ルロースプロピオネート、Ｄ、Ｓ、が１，８で、アセチル含量１３〜１５％及び ブチリル含量３４−３９％のセルロースアセテートブチレート：アセチル含量２ 〜２９％、ブチレート含量１７〜５３％及びヒドロキシル含量０．５〜４゜７％ のセルロースアセテートブチレート；Ｄ、Ｓ、２．９〜３のセルローストリアク リレート、例えばセルローストリアセテート、セルロースト、リバレレート、セ ルローストリート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテー ト、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート並びにセルロー スのローエステル、例えばセルロースアセテートブチレート及びセルロースアセ テートプロピ半透過性壁形成性の追加のポリマーに次のものがある：アセトアル デヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメー ト、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートジメチル アミノアセテート、半透過性ポリアミド：半透過性ポリウレタン；半透過性のス ルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６．５ ８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号及び同第３，５ ４６，１４２号明細書に開示される、ポリアニオンとポリカチオンとの共沈で形 成される半透過性の架橋した選択透過性ポリマー；ロエブ（Ｌ＋ｅｂ）及びソウ リラジャン（Ｓａａｒｉｒａｊｓａ）が米国特許＄３，１３３，１３２号明細書 に開示する半透過性ポリマー：半透過性の軽度に架橋されたポリスチレン誘導体 ：半透過性の架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；及び半透過性の架橋 ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）。これらのポリマーは 米国特許第３，８４５，７７０号、同第３．９１６，８９９号及び同第４，１６ ０，０２０号明細書：並びに米国、オハイオ州（Ｏｂ＋ｏ）　、クリーブランド （Ｃ１ｅｖｅｌｕ＋ｄ）のＣＲＣプレス社（ＣＲＣＰｒｔｓｓ）が１９７１年に 刊行したスコツト、　Ｊ、　Ｒ，（Ｓｃｏｔｔ、　Ｊ、　Ｒ，）及びロック、　 Ｗ、　Ｊ　、（Ｒｏｆｆ、　Ｗ、　Ｊ、）著、ノ１ンドブックオブフモンポリマ ース（Ｈａ＠ｄｂｏｏｋ　１１（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｉ’ｏｌｙｍｅｒｓ）において 当技術分野で知られている。

もう１つの態様において、図３０剤形１０の！！１２は、所望によって、ヒドロ キシプロピルセルロース及びヒドロキシグロビルメチルセルロースより成る群か ら選択されるセルロースエーテルより成る群から選択される貰子０〜３０重量％ （マｔ％）及びポリエチレングリコール０〜３０ｖｔ％を含んでいてもよい。！ ！１２を構成する全成分の総重量はＺｏｏマｔ％に等しい。

図３の剤層１０は通路１３の次の区画室１７に配置された第１層１８としても示 される第一組放物を含んで成る。第１層１８は点で示される薬剤１５を含む。

本発明で用いられている“薬剤“なる用語は温血動物；ヒト及び霊長類；鳥類； 家畜、変種及び農場動物；実験動物：魚類、爬虫類：並びに動物園の動物を含め て色々な動物に局所効果又は全身効果を生む生理学的に及び薬理学的に活性な全 ての物質を包含する。ここで用いられている“生理学的に“なる用語は正常レベ ルと機能を一般にもたらす薬剤の投与を意味する。“薬理学的に“なる用語は宿 主に投与された薬剤の量に応答する変化を一般に意味する。米国、ＭＤ、ボルチ モア（ＢＪｌｔｉｍｅｒｅ）のウィリアムスアンドゥイルキンズ社（Ｗｉｌｌｉ ａｍｓ　ｉ＋＋ｄ　Ｗｉｌｋｉ＋＋ｓ）が１９６６年に刊行したステッドマンの 医学辞典（Ｓｔｅｄ＋ｕ＋＋’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｅ＋ｉｏ＋＋ｘｒｙ） を参照すｔｔりｌ＋％。

送出することができる有益な薬剤１５に、末梢神経、アドレナリン作動性リセプ タ、コリン作動性リセプタ、神経系、骨格筋、心臓脈管系、平滑前、血液循環系 、シナプス部位、神経エフェクタ接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、主 層系、骨格系、オータコイド系、食事摂取及び排泄系、オートコイド系の阻害、 及びヒスタミン系に作用する薬剤を含めて、無制限の無機及び有機の化合物があ る。これらの受容器官に作用させるために送出することができる活性薬剤に次の ものがある：ＷＸ痙剤、鎮痛剤、抗パーキンソン薬、抗炎症薬、カルシウム拮抗 薬、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、抗寄生虫薬、杭高血圧症薬、抗ヒスタミン 薬、解熱薬、アルファーアドレナリン作動薬、アルファー遮断薬、殺生薬、殺菌 薬、気管支拡張系、ベーターアドレナリン遮断薬、避妊薬、心臓脈管薬、カルシ ウムチャンネル但書薬、抑制薬、診断薬、利尿薬、電解質、催眠薬、ホルモン剤 、高血糖症薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、眼薬、向精神薬、副交感神経作動薬、鎮静 薬、交感神経作動薬、トランキライザー、尿路系、腟薬、ビタミン、非ステロイ ド系抗炎症薬、アンギオテンシン転化酵素及びポリペプチド薬。

１つの好ましい態様において、薬剤１５はカルシウムチャンネル遮断薬を含んで 成る。カルシウムチャンネル遮断薬は一般にカルシウムイオンの平滑筋及び心筋 への流入を阻止し、かくしてそれら筋肉は心臓脈管開存効果を有する。これらの カルシウムチャンネル遮断薬は慢性心臓病の症状を軽減し、狭心症と心筋症及び 高血圧症の管理に有用であり、同時にそれらが示す副作用の発生率は低い、現在 のところ好ましい１つの態様において、薬剤１５はフェニルアルキルアミンカル シウム遮断薬、ベナオチアゼビンカルシウム遮断薬、ジヒドロピリジンカルシウ ム遮断薬、キナゾリンカルシウム拮抗薬、キノキシリンカルシウム拮抗薬、ピペ ラジンカルシウム拮抗薬、力ロベリン、ジルチアゼム、７エンジリン、ガロパミ ル、イスラジピン、リドフラジン、ニアニジビン、ニアニジビン、ニモジピン、 ニカルジピン、ニトレンジピン、ニカルジピン及びベラパミルより成る群カーら 選択される貰子より成るカルシウムチャンネル遮断薬を含む。遅延期間の後に投 与することができる、現在のところ好ましいもう１つの薬剤群に脈管拡張系であ る薬剤がある。脈管拡張系には亜硝酸塩、硝酸塩、それらのエステル、例えばそ れらの糖エステル及びポリオールエステルがある、脈管拡張系は一般にＯＮＯ及 びｏＮｏｓより成る群から選択される貰子を有する。これらの薬剤にはアミルニ トレート、ニトログリセリンとしても知られるグリセリルトリニトレート、ラク トサニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ベントリントロール 、トリエタノールアミントリニトレート及びトロールニトレートホスフェートよ り成る群から選択される貰子がある。脈管拡張系は狭心症に関連した痛みの軽減 、アンギナの予防、高血圧症の治療、脈管、主として動脈及び小動脈の不随窓前 の　゛弛緩、それら血管の中の血流の増加及び血管拡張による酸素付加の増加、 主として心臓への酸素供給の増加のために用いられる。第一組成物１８中の薬剤 １５の量は一般に０．０５％ｇ〜２ｇ又はそれ以上であり、個々の剤層は、例え ば２５ｎｌＫ％　１ｍｇ５５ｍｇ５１０ｒｎｇ、２５ｍｇ、５０ｒｎｇ％　１０ ０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１． ０ｇ、１．２ｇ及び１．５ｇを含有している。薬剤はＰＡ、イーストン（Ｅｉｓ ｔｓｍ）のマツクパブリッシング社（ＮＪｃｋ　ｈＮｉｊｋｆｇ　Ｃｍ、）が刊 行した（１９７９年）、レミングトン（Ｒｃｍｉｕｔ＊ｉ）編の７フーマシユー テイカルサイエンセス（Ｐｋａｒｍｉｅｅ＋＋Ｌｉｅｉｌ　Ｓｅｉ＊ａｃｅｓ） 　、第１４版；ＰＡ、フイラデルフイア（Ｐｋｉｌ＊ｄｅｌｐｈｉ＊）のソーン ダ・−社（Ｓａｍｍｄｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ）が刊行した（１９７４−１９７６ 年）、７アルコナー（Ｆａｌｃｖ＊ｃｒ）等の編集に係るザ　ドラッグ、ザナー ス、ザペーシャント、インクルーディングキュアレント　ドラッグハンドブック （Ｔｈｅ　Ｄｒ菫寥、　Ｔｂｅ　Ｎ５ｒｓｅ、　ＴｈｅＦａｔｔｅｘｔ、　Ｉｉ ｃｌｍｄｉＢ　ＣａｒｒｅれＤｒｙ＠　Ｉｌａｍｄｂｏｏｋ）　；ニューヨーク （＋ｌａｙ　Ｙｏｒｋ）のワイレーーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−１＋＋ ｔｅｒｓｃｉｅｍｅｅ）社が刊行したバーガー（Ｂ＋＋ｒＨｅｒ）著のメディカ ルケミストリー（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｋｅｍｉｉｔｒｙ）　、第３版、第１巻及 び第２巻；及びＮＪ、オラデル（Ｏｒａｄｓｌｌ）のメディカルエコノミックス 社（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｅ＠＋＋ｏｍｉｅｓ　Ｃｍ−）が刊行した（１９８４年 ）、フイジシアンズデスク　レファレンス（Ｐｈ７ｓｉｅｉｕ’ｓ　Ｄｅｓｋ　 Ｒｅ（ｅｒｔｍｃｅ）　、第３８版Ｉ；おいてこの技術分野で公知である。

第一組成物１８はまた剤層１０が患者に経口投与された後に無薬剤期間をもたら す手段１９も含む０円で示される手段１９は、それが区画室１７からまず優先的 に送出されることによって薬剤１５の送出を遅延させ、続いて剤層ｌＯから薬剤 １５を送出する。手段１９は半透過性の！１２を通して剤層１０に、次いで薬剤 １５に吸収される流体中でより大きな溶解度を示し、また手段１９は壁工２を横 断するより大きな浸透圧勾配を示す。これらの２重の動力学的性質が、薬剤１５ が剤層ｌＯから送出される前に手段１９を送出させるのである。この動力学的活 性が最大４〜４，５時間の無薬剤期間を、続いて最大２０時間の薬剤送出期間を もたらす。

本発明の目的には、手段１９又は薬剤１５の流体中溶解度はこの技術分野で公知 の種々の方法で測定することができる。１つの方法は、例えば手段１９又は薬剤 １５の飽和溶液、即ち流体に加えて手段１９又は薬剤１５の溶液を調製し、そし である一定量の流体中に存在する手段又は薬剤の量を分析することによって確認 することにある。この目的のための簡単な装置は一定の温度と圧力、例えば３７ ．５℃及び１気圧に保たれた水浴中に垂直に固定された中サイズの試験管より成 る。それらの流体と手段又は薬剤をその試験管に入れ、モーター駆動で回転して いるガラス螺旋装置によって撹拌する。所定撹拌期間の後、一定重量の流体を分 析し、そしてその撹拌をある一定期間更に続ける。連続撹拌の期間後、流体中に 過剰の固体手段又は薬剤が存在する下で、分析がなんらの増加も示さなければ、 その溶液は飽和であり、その結果を手段１９又は薬剤の流体中溶解度として取る 。

この手段又は薬剤の流体中溶解度の測定には多数の他の方法が利用できる。溶解 度の測定に用いられる典型的な方法は化学分析、密度、屈折率及び導電率の測定 である。溶解度を測定する色々な方法の詳細についてはユナイテッドステーツｌ １ｅｙｅｌｏｐｅｄｉｓ　ｏｆ　５ｃｉｅ＋＋ｅｔ　ｉｄ　Ｔｅｃｋ＋＋ｏｌ＋ （ｙ）第１２巻、第５４２〜５５６頁；及びパーガモングレス社ＣＰｅｇｓｍｏ ｍ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、）が１９６２年に刊行した工ンサイクロペディックデ ィクシ！ナリーオブフイジフクス（■旺山…ｄｉｃ　Ｄｉｃｔｉ。

５ａｒｙ　ｅｌ　Ｐｈ７ｓｉｅｓ）　、第６巻、第５４５−５５７頁に記載され る。手段１９又は薬剤１５の浸透圧は純水と分析すべき手段又は薬剤の溶液との 蒸気圧差を測定する市販の浸透圧計で測定し、その蒸気圧比を標準的な熱力学的 原理に従って浸透圧差に変換する。手段１９又は薬剤１５の飽和溶液の浸透圧は 水中、３７℃で測定する。この浸透圧はＡＴＭで表される。浸透圧は浸透圧計を 用いて測定する。

この測定に用いられる浸透圧計はＰＡ、アポンデール（ムマ−１−１１ｅ）のと ニーし７トバ力−ド社（Ｈ＊ｖｌｅＨＰｘｃｋａｒｄ　Ｃｏ、）　＠のペーパー プレッシャーオスモメーター（Ｖａｐｏｒ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｏｓｍｏｍｅｔ ｅｒ）　ｓモデル３０２Ｂと表示されるものである。

もう１つの方法において、浸透圧は７エロシアン化銅で含浸され、水が充填され 、そしてその水溶液が入っている容器の中に浸漬された多孔質セルを用いて測定 される。圧力は取り付けられたマノメーターで測定する。この系を更なる圧力上 昇がなくなるまで放置する。その時、浸透圧は溶液柱の静水圧によって調度バラ ンスされる。圧力測定用の毛細管マノメーターを用いることによって最大数百気 圧の圧力が測定可能である。浸透圧の測定に用い得る他の方法にこの装置を用い 、溶液に浸透圧の読みを圧力ゲージでバランスさせるのに十分な圧力を加えるも のがある。圧力はまた圧縮時の水の屈折率における変化から、また圧電ゲージの 適用から計算することもできる。浸透圧の測定方法はＮＪ、エングルウッドクリ ッフズ（Ｅｏｌｅｖｏｏｄ　Ｃ１１ｌｌｓ）のプレンティス−ホール社（Ｐｒｅ ｍＬｉｃｅ−Ｌｌｌ、　１１ｃ、）が刊行した（１９６２年）ウォルター　Ｊ、 ムーアー（ｌｌａｌｔｅｒ　Ｊ、　Ｍｏｏｒｅ）著、フィジカルケミストリー（ Ｐｋｙｓｉｅｘｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第３版、第１３６−１３７頁に開 示される。

手段１９の代表的例は塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化 マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、カリウム酸、燐酸マンニトール 、酸性燐酸ナトリウム、酒石酸、くえん酸及びそれらの混合物より成る群から選 択される員子から成る。第一組成物１８中の手段１９の量は１〜７５０ｍｇであ る。

第一組成物１８はまたバインダー、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤等の、３角で表さ れる製剤上許容できる組成物形成用成分を含んで成る。典型的な第一組成物１８ はポリ（ビニルピロリドン）、軽度に架橋されたポリ（ビニルピロリドン）、） 　−％　ｏ　：ｌシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ベントナイト及びカンキツ類のパル プより成る群から選択される員子のような崩壊剤５〜５０ｍｇを含む。第一組成 物１８は所望によって潤滑剤、例えばステアリン酸、パルミチン厳亜鉛、ステア リン厳マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン 酸アルミニウム、オレイン酸マグネシウム、ハロゲン化植物油、微粉テフロン及 び微粉タルクより成る群から選択される員子０．２５〜Ｓｒｎｇを含んでいても よい。

剤層ｌＯは第二組成物２２、即ち推進層（ｐｕｓｈ　１ａｙｅｒ）　２２を含む 。推進層２２はその層を形成するのに適した、４角で表されるオスモポリマー２ ３から成る。

この第二層２２は流体吸収性を示すオスモポリマーを含んで成る。オスモポリマ ーは膨潤性の親木性ポリマーであって、水及び水性の生物学的流体と相工作用し 、平衡状態まで膨潤又は膨張する。オスモポリマーは水牛で膨潤し、吸収された 水の有意部分をポリマー構造内に保持する能力を示す。オスモポリマーは非常に 高度に膨潤又は膨張し、通常２〜６０倍の容積増加を示す、オスモポリマーは架 橋されていてもよいし、あるいは架橋されていなくてもよい。膨潤性の親水性ポ リマーは、現在のところ好ましい１つの態様において、軽度に架橋されたもので 、そのような架橋は共有結合若しくはイオン結合又は膨潤後の残留結晶領域によ って形成される。オスモポリマーは植物、動物又は合成起源のものであることが できる。現在のところ好ましいオスモポリマーは親水性ポリマーである。本発明 の目的に適した親水性ポリマーの代表例に次のものがある：分子量３０．０００ 〜ｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏのポリ（ヒドロキシ−アルキルメタアクリレート）：分子 量１０．０００〜３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）：アニオン性及び カチオン性のヒドロゲル；ポリ電解質の錯体；グリオキザール、ホルムアルデヒ ド又はグルタルアルデヒドで架橋された、重合度２００〜３ｏｏ、ｏｏｏの、ア セテート残基の少ないポリ（ビニルアルコール）：メチルセルロース、架橋した 寒天及びカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセル ロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物；ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース；無水マレイン酸 とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はインブチレンとの微粉砕され たコポリマーであって、コポリマー中の無水マレイン酸のモル当たり０．００１ 〜約０．５モルの飽和架橋剤により架橋されたそのコポリマーの分散体を形成す ることによってもたらされる水不溶性、水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラク タムの水膨潤性ポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル：ポ リオキシプチレンーポリオキシエチレンプａγクコポリマーゲル；カロプガム（ Ｃａｒａｙ　（ｔｍ）　；ポリアクリル系ゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲ ル：ポリエーテルゲル：ポリアミドゲル；ポリペプチドゲル；ポリアミノ酸ゲル ；ポリセルロース系ゲル；ポリガム（ｐｏｌｙｔｗｍ）ゲル；水を吸収又は吸着 する初めは乾燥しているヒドロゲルで、その水はそのガラス状ヒドロゲルに侵入 し、そのガラス転移温度を下げるそのようなヒドロゲル。

他のオスモポリマーに次のようなものもある：カーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ 　：登録商標）ＩＩ性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知 られる、ポリアリルスクロースで架橋されたアクリル酸のポリマー及び分子量２ ５０，０００〜４，０００，０００のカルポジキビニルポリマー等のヒドロゲル を形成するポリマーニジアナマー（Ｃ７＊ｍｉ■ｅｔ：登録商標）ポリアクリル アミド：架橋した水膨潤性のインデン−無水マレイン酸ポリマー；分子量ｇｏ、 ｏｏｏ〜２００，０００のグツド−ライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｃ：登録商標）ポ リアクリル酸；分子量Ｚｏｏ。

０００〜１０，０００，０００及びそれ以上のポリオックス（Ｐｓｌｙ＠ｘ　： 登録商標）ポリエチレンオキシドポリマー：澱粉グラフトコポリマー：縮合グル コース単位を含むアクアーキーブス（Ａｑｍｓ−Ｋｅｅｐｓ　：登録商標）アク リレートポリマーポリサッカライド、例えばジエステル架橋ポリグリカン、ヒド ロゲルを形成する代表的なポリマーはハープドッグ（ＩＩａｒｐＬｏｐ）に付与 された米国特許第３．８６５，１０８号明細寮、マンニング（Ｍ＋ｕｎｉｉｇ） 　Ｉ’：付与された章国特許第４，００２，１７３号明細寮、ミカエルス（Ｍｉ ｅｈｉｅｌ＜）に付与された米国特許第４，２０７．８９３号１！ＩＩＭＩＦ及 び０１−１１クリーブランドのケミカルラバー社（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂ ｅｒ　Ｃａｍｐａａｙ）が刊行したスコツト及びロツ７共τ、ハンドブックオブ コモンポリマース（Ｈｎａｄｂｎａｋ　ＱＩ　Ｃｏｍｍａｎ　ｌ”ｏｌｙ鼾ｒｓ ）　１：二おいてこの技術分野で知られている。

オスモポリマー２３の量は第二組成物２２当たり１０〜２５０ｍｇである。

＠二組成物２２はまｊ−ダッシコ記号で表される、ヒドロキシアルキルセルロー ス、例えば１ニトロキンメチル・セルロース、；ニトロキシメチルセルロース及 びヒトＶキシプロピルセルロース等の層形成性成り２４も含ん構成る。打二組成 物２３中の（−ドロキシアルキルセルロースの濃度は５〜７５ｍｇでおる。、第 ７−組成物２３１：ｌ：またステアリン酸、ステアリン酸マダイ、シウム及びス テアリン酸亜鉛等の潤Ｗ＃罰１１．ｉ＝３ｍｇも含む。

剤層１０け、夕１４に見られる通り、少なくとも１個の通路１３を含む。少なく とも１側の通路″なる用語はアパーチＪア（ａｐｅｒｔｕｒｅ）　％オリフィス （ｏｒｉｆｉ（ｅ）、ボア（ｔ＠ｒｅ）　、ボア（ｐａｒｅ）　、薬剤を給送、 拡散、移動又はマイグレートすることができる多孔質要素、中空繊維、毛細管、 多孔質オーバーレイ、多孔質インサート及び微孔質部材を包含する。この表現は また使用流体環境中で虹】２を侵食し、才た１ユ撃１２から浸出されて列形１０ 中に少なくとも１個の通路を生成させる物質も包含する。少なくとも１僧の通路 又は複数の通路を形成するのに適した代表的物質にｔ中の侵食性ポリ（グリフー ル酸）又はポリ（乳酸）貰子：ゼラチン状フィラメン］・；ポリ（ビニルアルコ ール）；浸出性物質、例えば流体で鳳去可能なボア形成性ボリノ“ツカライド、 塩又は酸化物がある６　１個又は複数の通路は壁からソルビトール、スクロース 、ラクトース又はフルクトースを浸出することによって形成することができる。

通路は薬剤の剤層１０からの調節された放出を助けるための、円形、三角形、四 角形又は楕円形等、どのような形状を有していてもよい。剤層１０は剤層の１つ の単−表面又は単一表面より多い面上に１個又は離間関係にある１個より多い通 路を有するように構成することができる。通路及び通路を形成するための装置は スイーウエス及びヒグチの米国特許第３．８４５，７７０号及び同第３，９１６ ．８９９号明細書、ソーンダース（ＳａＩＩＩｌむｒｓ）等の米国特許第４．０ ６３．０６４号明細書及びスイーウェス等の米国特許笥ａ、ｏｓｓ、８６４号明 細書に開示される。制御された薬剤の放出をする立体形状を持ち、そのような寸 法と形状とされ、そして浸出で制御された浸透性放出速度の薬剤放出ボアを午え るように形成された薬剤放出ボアとなるようにされた浸透性通路はエイアー（ム ｙｅｒ）及びスイーウエスの米国特許第４．２００゜０９８号明細書及びエイア ー及びスイーウェスの米国特許第４，２８５，９８７号明細書に開示される。

浸透性剤層１０の壁１２は空気懸濁法を使用する１つの方法で形成することがで きる。この方法は圧縮されたラミネートを空気及び壁形成用組成物の流れの中に 壁が薬剤形成用区画室に適用されるま−ｒ’懸濁し、混転することにある。この 空気懸濁法は髄を孤立に形成するのによく適合する。空気懸濁法は米国特許第２ ゜７９９．２４１号明細書、Ｊ、Ａ、Ｐｈａｒ、Ａｓ５ｏｅ、　、第４８巻、第 ４５１〜４５９頁、１９５９年及び同上文献第４９巻、第８２〜８４頁、１９６ ０年に記載されるａ浸透性剤層６二はまた壁形成用組成物を固形分２．５〜４％ を用いたｗｊ　：　ｗｌ比８０　：　２０の二塩化メチレン−メタノール共溶剤 又はマＬ　：　ｗｔ比９０：１０のアセ（・ンー水共溶剤を使用してワースター （Ｗ＋＋ｒｓｔｅｒ　：　５Ｌ録商標）空気懸＋１９″ｌｌ−ターで塗布するこ とができる。ｖ（：　ｖｊ比８７：１３の二塩化メチレン−メタノール共溶剤を 使用するアエロマチイック（ムｅｒｏｍｍｔｉｅ　：登録商標）空気懸濁コータ ーも壁を適用するのに用いることができる。他の壁形成法、例えばパン被覆法が この剤層を得るのに用いることかでさる。パン被覆系において、壁形成用組成物 は３層ラミネートの区画室にその組成物を回転しているパン中で混転させながら 連続噴霧することによって付着される。より厚い壁を生成させるのにパンコータ ーが用いられる。より薄い壁を生成させるために共溶剤中により大容量の溶剤、 例えばメタノールを用いることができる。ｊ！−後に、壁で被覆された区画室を 強制空気循環炉中、３０〜５０℃で最長で１週間乾燥して剤層から溶剤を除く。

一般的に言えば、これらの方法で形成される壁は２〜２０ミルの厚さを有し、そ して現在のところ好ましい厚さは２〜１５ミルである。

本発明の剤層ｌＯは標準的な製造法で製造することかでさる。例えば、１つの製 造例において、出口手段に面する薬剤遅延組成物を構成する有益な薬剤、その他 の成分をブレンドし、固体の層にプレス成型する。薬剤、遅延手段、その他の成 分はまた溶剤とブレンドされ、そして形成された固体又は半固体に常用の方法、 例えばボールミル摩砕法、カレンダリング法、撹拌法又はロール練り法で混入し 、次いで予め選択された形状にブレスＩＲ塁することもできる。その第一層は列 形中に占められる領域の内部寸法に相当する寸法を有し、また第二推進層と接触 配置をなすためにその推進層に相当する寸法も有する。オスモポリマーを含んで 成る推進層は薬剤層と接触配置される。推進層は薬剤層を与える方法を用いて製 造される。薬剤層及び推進層の層形成は常用のプレス層形成法で行うことができ る。

最後に、これらの２層区ｍ室形成用部材を外壁で包囲、被覆する。１つの製造例 において、通路は髄にレーザーで孔を開けて遅延薬剤層と接触させ、その場合画 形は通路を形成するためのレーザー装置で予め選定された表面上に自動的に光学 的に配向される。

もう１つの製造例において、剤層は湿式粒状化法で製造される。例えば、湿式粒 状化法において、薬剤及び薬剤を構成する成分をｖ：ｖ　（容量：容量）比とし て８０　：　２０のイソプロビルアルコールー二塩化メチレンのような有機溶剤 を粒状化用流体として用いてブレンドする。この目的には、変成アルコール１０ ０％のような他の粒状化用流体も使用できる。薬剤層を形成する成分を個々に４ ０メツ／ユ（４２ＳＪｍ）のふるいに通し、次いでミキサー中で完全にブレンド する。次に、薬剤層を構成する他の成分を前記の共溶剤のような粒状化用流体の １部分に溶解する。次いで、後者の調製された湿潤ブレンドをブレングー中で連 続混合しながら薬剤ブレンドにゆっくり加える。粒状化用流体は湿潤ブレンドが 生成するまで加えられ、その湿潤物は次に２０メツシユ（８５０ハ）のふるいか らオーブントレーの上に強制的に押し通される。そのブレンドを３０〜５０℃で １８〜２４時間乾燥する。乾燥粒体の大きさを次に２０メツシユ（８５０層膳） のふるいで揃える。次に、潤滑剤を８０メツシユ（１８０ハ）のふるいに通し、 そしてふるいに掛けられた乾燥粒体のブレンドに加える。粒体を混練ジャーに入 れ、ジャーミルで１−１５分間混合する。遅延層と推進層を同じ湿式粒状化法で 作る。それらの組成物をマネスティ−（ＭａｎｅｓＬｙ　：登録商標）２層プレ ス成型機で個々の層にプレス成型する。

区画室形成用組成物の層を与えるために使用することができるもう１つの製造法 は各層の粉末にされた成分をそれぞれ流動床式グラニユレータ−中でブレンドす ることから成る。粉末成分をグラニユレータ−中で乾式ブレンドした後、粒状化 用流体、例えば水、若しくは変成アルコール、又は９５：５のエチルアルコール ／水、或いはエタノールと水とのブレンド中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末 の上に噴霧するのである。所望によっては、これらの成分を粒状化用流体に溶解 又は懸濁させることもできる。被覆された粉末を次にグラニユレータ−中で乾燥 する。この方法は粒状化用流体を加えつつグラニユレータ−中に存在する全成分 を粒状化する。粒体を乾燥した後、潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン 酸マグネシウムをグラニユレータ−に加える。各個別要用の粒体を次に前記のよ うにしてプレス成型する。

もう１つの態様において、本発明の浸透性ディバイスは薬剤を組成物形成用成分 と混合し、その組成物を区画室の内部寸法に相当する寸法を有する固体層にプレ ス成型することによって製造される。もう１つの態様において、薬剤、その他の 遅延組成物形成用成分及び溶剤をボールミル摩砕法、カレンダリング法、撹拌法 又はロール疎り法等の常用の方法で混合して固体又は半固体となし、次いで予め 選択された層形成用形状にプレス成型される。次に、オスモポリマー及び所望成 分としてのオスマジエント（ｏｓｍＢｅｍｔ）を含んで成る組成物の層を薬剤層 をなす層と接触配置する。この二重層は常用の２層打錠法を用いて製造すること ができる。髄はこれらのプレス成形形状体を成形し、形状体に噴霧し、形状体を 壁形成用物質に浸漬することによって適用することができる。壁を適用するのに 用いることができるもう１つの、現在のところ好ましい方法は空気懸濁被覆法で ある。この方法は２層とされたラミネートを空気の流れの中に壁形成用組成物が ラミネートを包囲するまで懸濁し、混転することにある。空気懸濁法は米国特許 第２．７９９，２４１号明細書、Ｊ、Ａｍ、Ｐｈ＠ｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、　、第４ ８巻、第４５１〜４５９頁（１９７９年）及び同上文献第４９巻、第８２〜８４ 頁（１９６０年）に記載される。モダーンプラスチツクスエンサイクロペディア （Ｍ・ｄｅｒｍ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｅａｃｙ山ｐｅｄｉａ）　、第４６巻、第 ６２−７０頁（１９６９年）及びＰＡ、イーストンのマツクパブリッシング社が 刊行したレミングトン著、７ア−マシューティカルサイエンス、第１４版、＠１ ｓｚｓ〜１６７９Ｊ［（１９７０年）に他の標準的な製造法が記載される。

蕾、層を製造するのＪ二連した模範的な溶剤Ｉこ、それらの物質及び最終の鮫ｔ ；悪い害を及ぼざない不活性な無機及び有機の溶剤がある。これらの溶剤は広く 水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲ ン化溶剤、脂環式化合物、芳香族化合物、複素環式溶剤及びそれらの混合物を包 含する。典型的な溶剤に次のものがあるニア七トン、ジアセトン、アルコール、 メタノール、エタノール、酢酸イソプロピル、ｎ−ブチルアルコール、酢酸メチ ル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢１１１ｎ−ブチル、メチルイソブチルケ トン、メチルグロビルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、エチレングリコー ル、モノエチルエーテル、エチレングリコール、酢酸モノエチル、二塩化メチレ ン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、クロロホルム、ニトロエ タン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、テト ラヒドロ７ラン、ジグリム、それらの水性及び非水性混合物、例えばアセトンと 水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメ タノール及び二塩化エチレンとメタノール。

本発明の実施例の詳細な開示 次の実施例は本発明を単に例証するものであって、当業者にはこれらの実施例、 及びそれら実施例の他の均等例は本発明の開示、図面及び添付請求の範囲に徴せ ば明らかになるものであるので、それら実施例をいかなる意味でも本発明の範囲 を限定するものと解してはならない。

実施例１ ヒトの胃腸管に経口投与できるようにされ、それに合った形状とされた浸透性デ ィバイスとして製造された画形は次のようにして作る：まず、薬剤組成物は、塩 化ベラパミル、塩化カリウム結晶、マンニトール、１，０００，０００より大の 分子量を有する架橋したポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムを それぞれ個別に４０メ７シユ（４２５μｍ）のふるいに掛けてふるい分けするこ とによって調製する。上記塩化カリウム結晶はそれらの粒状化前にオーブン中、 ５０℃で４時間乾燥して湿分を除去したものである。ベラパミル薬剤の粒体１０ ０ｇにつき分子ｊ１３Ｂ、Ｑｏｏの非架橋ポリビニルピロリドン２ｇを変成アル コール３０ｒｎｌｊ二溶解してバインダー溶液をｌＩＩ製した。これらの組成物 形成用賦形剤を次ｌ二標単的なホバートＱｏｂｘロ：登鏝商標）ミキサー中で混 合して常に湿っている混合物を生成させた。湿潤粒体物を１６メツシユ（１，Ｘ ８ｍｍ）のふるいに通し、平らな鍋の上に拡げ、外囲湿度の、５０℃の強制空気 循環式オーブン中で約２４時間乾燥して粒状化用溶剤のエタノールを除去した。

乾燥粒体を１６メツシユ（１，１８＋ｎｍ）のふるいに通した。次に、乾燥粒体 をＶ−ブレングー中で２分間ステアリン酸マグネシウムとブレンドしてそれら粒 体を潤滑した。

ツユの組成物は、まず分子量５，０００，０００のポリエチレンオキシドと分子 量ｉ、ｏｏｏ、ｏｏｏのヒドロキシプロピルセルロースとをそれぞれ別個に４０ メツシユ（４２５ｘｍ）のふるいに通して調製した。これら２種のポリマーを次 に流動床式グラニユレータ−中で粒状化した。次に、そのヒドロキシプロピルセ ルロースの約２５％を滅菌した水に溶解してバインダー溶液を調製した。これら 賦形剤をまずグラニユレータ−中、室温で混合した。粒状化はヒドロキシプロピ ルセルロースの溶融温度である４０℃より低い温度でなされた。グラニユレータ −中で形成された粒体を１６メツシユ（１−１８ｍｍ）のふるいに通し、次いで それら粒体にブレングー中で１分間ステアリン酸マグネシウムを加えた。

第一の組成物と算二の組成物を常用の打錠機により一緒にプレスｔｔ型して二重 層となした。標準的な、直径０．３７５インチの凹状成を工具を用いてその二重 層を圧縮して浸透性の芯体とした。浸透性層対薬剤層の比は１対３であった。使 用した圧縮力は打錠速度７．Ｓｒｐｍにおいて約１トンであった。

この二重層に次に半透過性の壁を被覆した。！形成用組成物は次のようにして調 製した：まず、７Ｂ／２２　（ｗｏｗ）の塩化メチレン／メタノール溶剤を用い てアセチル含量３９．８％の酢酸セルロース３５％、アセチル含量３２．０％の 酢ｌｌセルロース３５％及び分子量６０，０００のヒドロキシプロピルセルロー スを溶解して４重量％固形分の溶液となした。この塗膜はこの壁形成性組成物を 出口温度３４℃、給送速度２５　ｍ　ｌ　／分、パン回転速度２０ｒｐｍ及び噴 霧ガン−床間距離４．７５インチを持つ１２インチのフロイト（Ｆｒｓｕｄ　： 登録商標）ハイ−コーター（Ｈｉ−Ｃａｓｔｅｒ）で噴霧することによって適用 した。

直径２０ミルの薬剤側の表面上の壁被覆画形にレーザーで孔を開けて通路を形成 した。レーザーで孔を開けた画形を強制空気循環式オーブン中で外囲湿度及び５ ０℃において７２時間乾燥して被覆中に保持された塩化メチレンとメタノールの 残留分を除去し、最終の画形を得た。

実施例２ 治療上有効な量のニモジピン、ニドレジビン、ニソルジピン、ニカルジピン、７ エロジビン、ジルチアゼム、リド７ラジン、トラペミル、イスラジビン、ガロパ ミル、アムロジピン、ミオ７ラジン、ニドレジビン及び力ロベリンより成る群か ら選択される貰子を投与するための浸透性剤形を実施例１に従って製造する。

実施例３ 治療上有効な量の硝酸アミル、グリセリルトリニトレート、硝酸オクチル、硝酸 ナトリウム、エリスリチルテトラニトレート、インソルビドジニトレート、マン ニトールへキサニトレート、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ベントリ トール、トリエタノールアミントリニトレート及びトロールニトレートホスフェ ートより成る群から選択される貰子を投与するための浸透性剤形を実施例２に従 って製造する。

黒裏五土 この９！施例では、実施例１の方法を実施して次の成分を含んで成る画形を作る ものである：塩化ベラパミル５０ｗｔ％、マンニトール２５ｗｔ％、塩化カリウ ム１５ｗｔ％、架橋ポリビニルピロリドン９．２５ｗｔ％、非架橋ポリビニルピ ロリドン０．２５ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．５０ｖｔ％。この薬 剤組成物は重量３００　ｍ　ｇであり：浸透性推進組成物は重量１００ｍｇで、 ポリエチレンオキシド６９．５０ｗｔ％、ヒドロキシプロピルセルロース２９． ５０ｗｔ％、厳化禦二鉄Ｑ、５ｗｅ％及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ ％から成り：！！！はアセチル含量３９．８％の酢酸セルロース３５％、アセチ ル含量３２．０％の酢酸セルロース３５％及びヒドロキシプロピルセルロース３ ０ｗｔ％から成り；４〜８時間の期間の間の平均放出速度はｌｏ、０４３ｍｇ／ 時であり；オリフィスは２０ミルである。添付の図５はこの画形の放出速度パタ ーンを描くもので、薬剤送出期間前の４時間の無薬剤期間を示す。

実施例５ 胃腸管へ経口投与できるようにされ、それに合った形状及び大きさとされた浸透 性錠剤の外観で製造された浸透性送出ディバイスは次のようにして作る：まず大 略の分子量が２００，０００であるポリエチレンオキシド２０５ｇを４０メツシ ユ（４ｚ！Ｍｍ）のステンレススチール製ふるいに掛けてふるい分けし、次にジ ルチアゼム１００ｇを同じ４０メツシユ（４２５μｍ）のふるいに通し、ヒドロ キシプロピルセルロース２５ｇを同じふるいに通し、塩化カリウム３５ｇを同じ ４０メツシユ（４２５ｔｔ厘）のふるいに通し、そしてソルビトール２５ｇを同 じ４゜メツシュ（４２５ハ）のふるいに通す。次に、ふるい分けされた全成分を 実験室用ブレンダーのボールに加え、それら成分を１５〜２０分間乾式ブレンド して均質なブレンドを生成させる。次いで、エタノール２５０ｍ１及びイソプロ ピルアルコール２５０ｍ１から成る粒状化用流体を調整し、この粒状化用流体を 上記ブレンド用ボールに加える。即ち、ボールにまず粒状化用流体５０ｍ１を一 定ブレンド操作を行いながら噴霧して入れ、次いでそのボールに粒状化用流体３ ５０ｍ１をゆっくり加え、そしてその湿潤物を更に１５〜２０分間ブレンドする 。次に、湿潤粒体を１６メツシユ（１，１８ｍｍ）のふるいに通し、室温で２４ 時間乾燥する。次に、乾燥粒体にステアリン酸カルシウム１０ｇを加え、そして 全成分を標準的な２本ロールミルで２０〜３０分間ロールミル混合する。

次に、第二の浸透性組成物を次のようにして調製する：まず、分子量５．００ｏ 、ｏｏｏのポリ（エチレンオキシド）１７０ｇを４０メツシユ（４２５４１１） のふるいに掛けてふるい分けし、次いで塩化ナトリウム７１５ｇを同じ４０メツ シユ（４２５７Ｉｍ）のふるいに通し、そしてそれら同成分を混合用ボールに加 え、１０〜１５分間ブレンドする。次に、メタノール３５０ｍ１とイソプロピル アルコール１５０ｍ１とを混合することによって粒状化用流体を調製し、これを 上記ブレンド用ボールに２工程で加える。即ち、初めに粒状化用流体Ｓ　Ｏｍ　 １をボールに一定ブレンド操作を行いながら噴霧して入れ、次いでそのボールに 粒状化用流体３５０　ｍ　ｌをゆっ（り加え、そしてその湿潤ブレンドを均質な ブレンドが得られるまで１５〜２０分間混合する６次に、湿潤ブレンドを１６メ ツシユ（１゜１８ｍｍ）のふるいに通し、ステンレススチール製トレーの上に拡 げ、２２．５℃の室温で２４時間乾燥する。乾燥ブレンドを１６メツシユ（１、 １８ｍｍ）　ｆ）ふるいに通し、次いでステアリン酸カルシウム５ｇと一緒に２ 本ロールミルで２０〜３０分間ロール練りする。

上記２種の組成物をマネスティ一層プレス成型機でプレス成製することによって 多数の１！燥芯体を作る。即ち、薬剤含有組成物をプレスｓｔ型機のキャビティ ーモールドに供給し、圧縮して固体層となす。次いで、第二の浸透性組成物をそ のキャビティーに供給し、圧縮された層の上に載せ、プレス成型して固体層とな し、２層薬剤芯体を形成する。

次に、これらの芯体にアセチル含量３９．８％の酢酸セルロース３５ｇ１アセチ ル含量３２％の酢酸セルロース２５ｇ及び分子量２００，０００のヒドロキシプ ロピルセルロース６０ｇから成る、塩化メチレン１９６０　ｍ　ｌとメタノール ８２０ｍ１から成る溶剤中の半透過性壁形成用組成物を被覆する。薬剤芯体は半 透過性壁形成用組成物で璧が薬剤芯体を包囲するまで被覆される。その半透過性 の璧を形成するのにワースター（Ｗｍｒｓｔｓｒ　：登録商標）空気懸濁ツータ ーを用いる。

被覆芯体を次にトレーの上に拡げ、その溶剤を空気循環式オーブン中、５０℃に おいて６５時間蒸発させる。室温まで冷却した後、この半透過性の壁にレーザー で孔を開けて直径０．２６ｍｍの通路を形成し、浸透性ディバイスの外側を薬剤 含有組成物と接続させる。この画形は４〜４．５時間の無薬剤期間後、薬剤を２ ０時間送出する。

発明を実施する方法の説明 現在のところ好ましい本発明の態様はヒトの胃腸管への薬剤の送出を遅延させ、 続いて薬剤を制御された速度で連続的に送出する方法に関し、（Ａ）ヒトの胃腸 管に投薬ディバイスを経口的に入れ；ここで投薬ディバイスは（１）内部区画室 を包囲、形成する壁であって、その壁を通しての投薬ディバイスへの外部水性流 体の吸収を遅くする手段を含んで成るそのような鷺；　（２）薬剤及びその薬剤 の区画室からの送出を最大で４．５時間遅延させる手段を含んで成る、区画室中 の第一組成物；（３）薬剤を区画室から押し進めるための、区画室中の第二組成 物；　（４）薬剤を投薬ディバイスから送出するための、壁の中の出口手段：を 含んで成り：（Ｂ）第一組成物をして薬剤の区画室からの送出を遅延させるため に流体を壁を通して区画室に吸収させ；（Ｃ）流体を第二組成物に吸収させ、第 二組成物をして薬剤を投薬ディバイスから押し進めるようになさしめ；そして（ Ｄ）第二組成物が連続的に膨張することによってその有益薬剤を区画室から送出 し、それＪこよってヒトに薬剤を出口手段を通しである期間にわたり治療上有効 な量と制御された速度で投薬する工程を含んで成る。

以上の明細書の説明は本発明の好ましい態様から成るので、本発明には本Ｊ！！ 明の範囲から逸脱しない限りは、ここに開示された発明の原理に従って色々な変 更及び改変をなし得ることが分かる。

ＦＩＧ、５ 要約書 らの送出を遅延させる。

、−ｍ−，，。、、−、、ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０４８１０国際調査報告　ＰＣ Ｔ／ＵＳ　９１／。４８、。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤を温血動物の胃腸管に投与する方法にして、次の（ａ）浸透性ディバイ スを温血動物の胃腸管に入れ、ここで該浸透性ディバイスは （１）区画室；
2. （２）該区画室を包囲、形成する壁にして、その壁を通しての該区画室への流体 の通過を遅くする組成物を含んで成る該壁；（３）薬剤及び最大で４．５時間の 無薬剤期間をもたらし、続いて該薬剤を所定時間にわたり送出する手段を含んで 成る、該区画室中の第一組成物；（４）流体を該区画室中に吸収し、膨張し、そ して該薬剤を該浸透性ディバイスから推し進める、該区画室中の第二組成物を含 んで成り； （ｂ）無薬剤期間後に、該第二組成物が該薬剤を該ディバイスから押し進めるこ とによって該薬剤を投与する 工程を含んで成る前記方法。 ２．薬剤を温血動物に投与するための剤形にして、（ａ）区画室； （ｂ）該区画室を画成する壁にして、その壁を通る流体の通過を遅くする手段を 含んで成る該壁； （ｃ）ある投薬量の薬剤及びある投薬量の薬剤が該剤形から送出される前に実質 的に無薬剤の期間をもたらす手段を含んで成る、該区画室中の第一組成物；（ｄ ）流体を該区画室中に吸収し、膨張し、そして該薬剤をディバイスから押し進め る、該区画室中の第二組成物；及び（ｅ）該薬剤を該区画室から放出するための 、該壁中の手段を含んで成る前記剤形。
3. ３．薬剤がベラパミル、ニモジピン、ニトレジピン、ニソルジピン、ニカルジピ ン、フェロジピン、ジルチアゼム、リドフラジン、チアバミル、イスラジピン、 ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン及びカロベレンより成る群から選択さ れる表子である請求の範囲第２項に記載の、薬剤を投与するための剤形。
4. ４．薬剤が硝酸アミル、グリセリルトリニトレート、硝酸オクチル、硝酸ナトリ ウム、エリスリチルテトラニトレート、イソソルビドジニトレート、マンニトー ルヘキサニトレート、ベンクエリスリトールテトラニトレート、ベントリトール 、トリエタノールアミントリニトレート及びトロールニトレートホスフェートよ り成る群から選択される表子である請求の範囲第２項に記載の、薬剤を投与する ための剤形。