JPH05509084A

JPH05509084A - シグマ結合部位作用剤

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Publication number: JPH05509084A
Application number: JP3511464A
Authority: JP
Inventors: エリクスン、ロナルド　エイチ．; ナタリー、ケネス　ジェイ．、ジュニア; ポントコーヴォ、マイケル　ジェイ．; レソタルスキー、ワクロウ　ジャヌス
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-06-04
Filing date: 1991-06-04
Publication date: 1993-12-16
Also published as: DE69128473D1; ATE161177T1; EP0533804A1; IL98262A; EP0533804A4; AU665517B2; CA2083500A1; IE911875A1; IL98262A0; US5359098A; US5278174A; AU8192391A; EP0533804B1; NZ238257A; WO1991018597A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】シグマ結合部位作用剤関連出願の説明この出願は、１９９０年６月４日付は出願の米国特許出願第０７１５３３，１２７号（その内容を参考のためここに全文引用する）の部分継続出願である。

本発明は、シグマ結合部位作用剤である新規な化合物に関するものである。

２、　背景の説明。

精神病障害の治療に充分効果が示された薬剤は、過去３０年間にわたり広く使用されるようになった。現在、米国で報告された処方の約２０％は気分、思考または挙動の変化を目的として薬剤である。たとえばクロルプロマジンおよびハロペリドールのような神経弛緩剤は、精神分裂症および他の精神病を処置すべく使用される主たる薬剤である。現在入手しつる多くの臨床上有効な抗精神病薬物の殆どはドーパミン（Ｄ２）リセプタ拮抗剤であって、実質的に同じ範囲の副作用をもたらす。副作用の例は、たとえばパーキンソン氏病に類似する各種の異緊張症のような錐体外路の副作用を包含する。唇のサラキングおよびスマッキング、横顎運動、並びに舌の蝉取り運動よりなる不随意運動を特徴とする遅発性ジスキネシアは重大かつ有力な非可逆性副作用であって、現在入手しうる抗精神病剤で処置された患者の約２０％にも及ぶ。

現在確認されている中枢神経系のシグマ結合部位は、入手しうるＤ２拮抗剤に関連した副作用を持たない抗精神病薬物を開発するための有力な標的である。シグマ結合部位は最初にマーチン等によりジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラビー、第１９７巻、第５１７〜５３２頁（１９７６）に、たとえばＮ−アリルノルメタゾシン（ＳＫ＆Ｆ　１００４７）のような（＋）−ベンゾモルフアンの精神異常作用を説明すべく示された。その後に、シグマ結合部位はリガンド［３Ｈ］ジトリルグアニジン（Ｄ　Ｔ　Ｇ）および［３，）（］　（＋）　−３−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジンＣ（＋）−３−ＰＰＰＩにより選択的に標識しうろことが示された。たとえば（＋）ベンゾモルフアンおよびＰＣＰのような精神異常発生剤、並びにハロペリドールを含む成る種の抗精神病薬物の両者は、シグマ部位から［３ＨコＤＴＧおよび［３Ｈ］　（＋）　−３−ＰＰＰを排除する。ハロペリドールはＳＫ＆Ｆ１００４７およびＰＣＰの刺戟作用および精神異常作用を逆転させるので、ハロペリドールはシグマ「拮抗剤」でありかつこの種および関連する薬剤のシグマ「拮抗剤」活性がその抗精神病作用に寄与すると論じられている。すなわち、ハロペリドールとは異なりドーバミンリセプタにて比較的不活性である選択的シグマ「拮抗剤」は、現在入手しうるドーパミン拮抗性精神弛緩剤に関連した錐体外路の副作用または連発性ジスキネシアを発生することなく抗精神病活性を証明することができた。

リムカゾールは、相当多数の臨床試験の結果が報告されている最初のシグマ選択性抗精神剤である。リムカゾールは精神分裂症を処置する際に成る程度の効果を示したが、シグマ部位では僅かな作用しかなく、急発作を誘発することが示されている［Ｇ、　カウニアードおよびり。

アネーブル、サイコツアーマコロジー、第８４巻、第２８２〜２８４頁（１９８４）；ｗ、ガイ等、ドラグ・ディベロップメント・リサーチ、第３巻、東２４５〜２５２頁（１９８３）］。人間にて試験された他のシグマ部位結合剤であるレモキシプリドも顕著なり２遮断能力を有する。したがって、副作用を発生することなく精神病を効果的に治療するシグマ選択性作用剤につきニーズがある。

今回、クロモン（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）化合物（下記式１）の成る種の誘導体はシグマ結合部位に関し有力かつ選択的であると共にハロペリドールと同様にドーパミン作用剤、アンフェタミンおよびたとえばＰＣＰのような恐らくシグマ作用剤の刺戟／精神異常作用に拮抗することが突き止められた。この理由で、新規なりロモン類をハロペリドールと同様にシグマ拮抗剤と称する。シグマ拮抗剤としてのこれら作用剤の名称は化合物におけるインヒポの薬理学的性質を示すものであって、ングマリセプタ／結合部位における作用のメカニズムを示すものでないことに注目すべきである。さらに、ここで用いる「リセプタ」と言う用語は真の膜結合リセプタおよび他の結合部位を意味する。

Ｐ、に、ジエスチー等は、抗痙撃性および抗ヒスタミン性を有することが知られたβ−ジエチルアミノアセトキシ、β−アミノエトキシおよびβ−ジエチルアミノエトキシフラボン誘導体を記載している［ジャーナル・インディアン・ケミカル・ソサエティ、第４２巻、第１０５〜１０８　頁　（１９６５）　コ　。

ドイツ特許第１．０５４，０９１号（１９５９）は、血管拡張活性を有することが報告された一連のＮ−置換２−フェニル−７−アミノアルコキシクロモン化合物を開示している。米国特許第３，８１０．８９６号（１９７４）は、抗炎症作用および抗浮腫作用を有すると報告された各種の４−［ω−（フラボン−７−イルオキシ）］−アルキルピペラジン化合物を開示している。

米国特許第４．６７８，７８７号（１９８７）は、精神分裂症を含む精神病を処置するための４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンおよびその硫黄同族体を開示している。

発明の要点本発明は、式Ｉ　（下記）のクロモン化合物における或る種の誘導体が有力かつ選択的なシグマリセプタ結合部位作用剤であってハロペリドールと同様にたとえばアンフェタミンのようなドーパミン作用剤およびたとえばフェンサンクリジンのようなシグマ作用剤の刺戟／精神異常作用に拮抗するという知見に基づいている。これら化合物は抗精神病薬物として有用である。

本発明の化合物を例示すれば次のものを包含する：６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチルー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシクー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［８−（ジメチルアミノ）オクトキシル］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（ジメチルアミノ）ペントキシツー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシクー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６− （２−ヒドロキシエチルメチルアミノ）ヘキソキシクー２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、６−　［７−（ジメチルアミノ）へブトキシ］−２−フ二二ルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９〜（ジメチルアミノ）ツノキシ］−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［９−（４−メチルピペラジニル）ツノキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［１０−（ジメチルアミノ）デコキシ］−２−フ二二ルー４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］　−２− （３−メトキシフェニル）〜４Ｈ−１−ベンゾピランー４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシコー２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロへキシル−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシコー２−（４−メトキシフェニル）　−４８−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル’）−６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキロ−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）へブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オン、７−　［４−（ジメチルアミノ、）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシクー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ〕−２〜イソブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８，−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキ２−（３−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシヨー４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、２−シクロへキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−４−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−フェニル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン、６−（６−モルホリニルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−シクロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシヨー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロへキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロへキシル−６−（６−モルホリニルヘキソキシ） −４８−１−ベンゾピラン−４−オン、７−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２゜３．６−チトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２ −シクロへキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコー３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロベンチルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロベンチルー６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、２−（４−フルオロフェニル）　−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　 −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシゴー２−シクロブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ −４Ｈ−１−ベンゾばラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６ −（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−２−（２−チェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニル）−２−（２−チェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−　［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−２−（２−チェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６ −　［６−（４−メチルピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、（±’）−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メトキシー２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシコーク−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［３−（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（Ｎ、Ｎ−ベンジルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（ピロリジルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ヘキサメチレンイミノヘキソキシ）−２＝フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（ジエチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジニル）ヘキソキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン、７−　［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシコーク−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、７−　［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）へプトキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニルへキソキシ）−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニルへキソキシ）−２−（４−ピリジル）　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、・６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［４−ジメチルアミノ）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ベントキシル］− ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキロ−［５−（ジブ０ピルアミノ）ペントキシコー２−６−　［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］− ２−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキ２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２゜３．６−チトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロフェニークロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、並びその医薬上許容しうる塩および水和物。

さらに本発明の好適化合物は次のものを包含する・５−　［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシコー２−フ二二ルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、？−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、７−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−第５−　［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］− ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オアー　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコーク−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−第５−　［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５−　［５ −（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−第５−［３〜（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシ］− ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−第５−［６〜（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコーク−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オアー　［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オアー　［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−　［７−（４ −ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種。

さらに本発明の好適化合物は次のものも包含する＝２−シクロへキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）−へキラ２−シクロへキシル−６−［６− （４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、またはその医薬上許容しつる塩もしくは水和物のＩＮ０シグマ部位に結合する本発明の化合物は次式Ｉ：Ｅ式中、Ｘは−ＮＲ’　Ｒ２、ＲおよびＲは−Ｈ，−Ｃアルキル、ヒドロキＲ　およびＲ　は一Ｈ，−ＯＨ，Ｃ　アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ　アルキル、ベンジル、適宜−〇Ｒは−〇、− Ｃアルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキル、適宜−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、 −ＯＣ，−４アルキル、　ＣＦ　３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され：Ｒは適宜−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、−ＱＣアルキル、−Ｃ１，，４アルキル、−〇Ｆ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；ｍは１．２もしくは３であり：Ａ　、Ａ　、Ａ３およびＡ４は独立してＯもしくはＳであり；ＹはシクロＣアルキル、Ｃアルキル、チェニル、ピリジル、フラニル、キノリル、適宜−０Ｈ１−Ｃｌ、−Ｆ、−ＱＣアルキル、−Ｃアルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され：ＢはＣアルキルであり； −１ＯただしＢが（ＣＨ２）４であればＸはＮ　（ＣＨ３）　２、Ｎ（ＣＨＣＨ）　、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたは置換ピペラジニルでない］を有し、またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物である。

本明細書で用いる「可能なその組合せ」という表現は、化学合成により入手しうると共に安定である置換基の任意の組合せを意味し、さらにＣｌ−１’アルキルは■〜ビ（ここで！および■′は整数である）の炭素原子を何する直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素を意味する。

好適化合物は次式（ＩＩ）：［式中、ｎは４〜１０であり、ＸＳＹおよびＺは式Ｉで規定した通りである］を有する。

ＢがＣアルキル、特にＣアルキルおよびＣ６アルキルである式Ｉもしくは式ＩＩの化合物も好適である。

式ＩＩの化合物である。特に好適なものは、Ｘが４−ヒドロキシピペリジルもしくはピペリジニルである化合物、てありかっＺが水素である他の好適具体例においては、ＹはＣアルキルでない。

式■の化合物は、対応の置換ヒドロキシクロモン化合物からたとえば下記する反応式■に示したような方法で製造される。出発ヒドロキシクロモン化合物は公知であって刊行物に記載されており、購入することも容易に製造することもできる。反応式Ｉにおいて、ＺｌおよびＹｌは式ＩにおけるＺおよびＹであり或いはＺおよびＹまで容易に変換しうる置換基である。

反応式■ 反応式Ｉは、置換クロルペントキシクロモン（Ｂ）を生成させるための置換ヒドロキシクロモン（Ａ）と１〜ブロモ−５−クロルベンタンとの反応を示している。この反応において、１−ブロモ−５−クロルペンタンの代りに選択ジハロＣ４ −１０アルキルを用いて、Ｂが（ＣＨ２）５以外である式Ｉの化合物を生成させる。

式（Ｂ）の化合物は、たとえば沃化ナトリウムと反応して式（Ｃ）の化合物を生成する。式ＣＤ）の化合物は、式（Ｃ）の化合物を４−ヒドロキシピペリジンと反応させて製造され或いは式（Ｂ）の化合物を沃化ナトリウムの存在下に所望のＸ置換基を得るよう選択されたアミンと反応させて製造される。反応式Ｉは（４ −ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ化合物を生成させるための４−ヒドロキシピペリジンとの反応を示している。

Ａ　もしくはＡ３が硫黄である式Ｉの化合物は、式（Ａ）の化合物の代りにその硫黄同族体を用いて製造される。これら硫黄同族体も公知であって刊行物に記載され、購入することも容易に製造することも可能である。

Ａ１が硫黄である式Ｉの化合物は、式（Ａ）の化合物の代りにそのチオール同族体を用いて製造される。

反応式ＩＩ反応式ＩＩＩ（ＡＩ　Ｚ、ＯＨ（８１ｚ−ＯＨ（Ｂｌ　ｚ■ＯＭｓ反応式ＩＩおよびＩＩＩは、所望の式（Ａ）の化合物が市販されていない場合の式（Ａ）もしくは式（Ｂ）の化合物の合成を示す。反応式ＩＩは、ベーカー・ペン力タラマン（ＢＶ）転位を用いて所望の式（Ａ）もしくは（Ｂ）化合物を作成する。所望のＹ１基を酸ハロゲン化物として導入して式（Ｅ）のジエステルを生成し、次いでこれを無水条件下で塩基により処理してＢＶ転位を誘発させる。その後の酸処理に続く塩基水溶液での処理により、式（Ａ）の化合物におけるクロモンヒドロキシル基のエステルを加水分解する。或いは、式Ｉからの所望のＢ基をＢＹ転位の前に導入しくここにはＢ＝　（ＣＨ２）さらに酸処理して所望の式ＣＢ）の化合物を得る。

Ｚ＝ＯＨもしくはＯＲでありかつＹ＝フェニルもしくは置換フェニルである式Ｉの化合物の場合には、反応式ＩＩＩの化学反応を用いて式（Ａ）もしくは（Ｂ）の化合物を製造する。アセトフェノン（Ｇ）とアルデヒドとの縮合により中間体カルコンを得、次いでこれをアルガー・フリン・オヤマダ（Ａ　Ｆ　Ｏ）反応（塩基性条件下での過酸化水素による処理）にかけて、Ｚ’　＝ＯＨである所望の式（Ａ）の化合物を得る。或いは、式Ｉの所望のＢ基をＡＦＯ反応の前に導入して式（Ｈ）の化合物を得望の式（Ｂ）の化合物を得る。Ｚ’　＝ＯＲ（ここでＲはアルキル基である）とすることが望ましければ、式（Ｂ）の化合物（ここでＺ ’　＝ＯＨである）の塩基およびアルキル化剤（ここには沃化メチルを例示する）による処理は所望の化合物を与える。

これら化合物の医薬上許容しうる酸付加塩は有機もしくは無機の強もしくはやや強酸を用いて公知方法により生成される。本発明に含まれるこれら塩の例はマレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、修酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、キニン酸塩および硝酸塩である。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物はシグマ結合部位に対し有力かつ選択的であって、抗精神病活性を予測する臨床前のスクリーニングに効果的である。シグマリセプタに結合する放射性リガントを遮蔽するこれら化合物の能力を、実施例７７に記載したシグマリセプタ結合分析により決定した。インビボでの抗精神病能力については、２種の標準的な承認された挙動試験を用いて測定した。用いた２種の試験は次の通りである：　（１）アンフェタミン誘発ハイパーロコモーションの逆転（実施例７８）；および（２）フェンサイクリジン誘発ハイパーロコモーションの逆転（実施例７９）。これら試験における能力は、錐体外路の副作用を発生する能力とは対比的であった（カタレプシー試験、実施例８０）。式（１）の選択化合物をこれら試験で評価すると共に、広範に使用される抗精神病剤であるハロペリドール；公知のシグマ部位結合剤であるリムカゾールおよびＢＭＹ−１４８０２；並びに錐体外路の副作用を比較的持たないと思われるが慢性投与の際に顆粒増多症を生じてその治療効果を制限する非典型的な抗精神病剤であるクロザピンと比較した。

試験データを下表Ｉに示す。これらデータから明らかなように、式■の化合物は有力なシグマ結合部位作用剤であって、抗精神病効力を予測するインビボ試験の少なくとも１つにて有効である。

式■および式ＩＩＩの化合物は、たとえばカプセル、錠剤もしくは注射製剤のような便利な医薬投与形態物に混入することができる。固体もしくは液体の医薬キャリヤを用いることができる。固定キャリヤは澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水塩、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシャゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体キャリヤはシロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水を包含する。同様に、キャリヤもしくは希釈剤はたとえばグリセリンモノステアレートもしくはグリセリンジステアレートのような任意の徐放剤を単独でまたはワックスと一緒に含むこともできる。固体キャリヤの量は広範に変化するが、好ましくは１投与単位当り約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体キャリヤを使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、乳液、軟質ゼラチンカプセル、無菌注射液、たとえばアンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態である。

医薬製剤は医薬業者の慣用技術にしたがって作成され、錠剤形態については必要に応じ混合、粒状化および圧縮を含み、或いは必要に応じ各成分の混合、充填および溶解を行なって所望の経口もしくは非経口製品を得る。

上記医薬投与単位における式Ｉおよび式ＩＩＩの本発明による化合物の投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲で選択される効果的な無毒性の量である。選択された投与量を、シグマ結合部位作用剤により効果があると思われるヒト患者に対し毎日１〜６回もしくはそれ以上、経口的、経腸的、注射または潅流により連続的に投与する。ヒト投与のための経口投与単位物は好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。

非経口投与の場合は、一般にそれより少ない投与量を用いる。

人間を含む哺乳動物にてシグマリセプタの拮抗作用を生ぜしめる本発明の方法は、シグマリセプタ拮抗剤が有益であると予想される患者に対し、内部から有効量の式［式中、Ｘは−ＮＲ’　Ｒ２、ＲおよびＲは−Ｈ，−Ｃアルキル、ヒトロキ！−６ＲおよびＲは−Ｈ，−０ＨＳＣアルキル、ヒドロキシ−置換Ｃアルキル、ベンジル、フェニル、適宜−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、−ＱＣアルキル、−Ｃアルキル、− ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｒは−Ｈ，−Ｃアルキル、ヒドロキシ−置゛換Ｃにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｒは適宜−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、−ＱＣアルキル、　’１４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され：ｍは１．２もしくは３であり；Ａ　、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立して０もしくはＳであり；ＹはシクロＣアルキル、Ｃアルキル、チェニル、ピリジル、フラニル、キノリル、適宜−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、　−〇Ｃアルキル、−Ｃアルキル、１４　１＝４ＣＦ　３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；ＢはＣアルキルであり；ただしＢが（ＣＨ２）４であればＸはＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨＣＨ）　、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたは置換ピペラジニルでない］の化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物を投与することからなっている。

本発明には式（ＩＶ）の化合物も包含され、これらは式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用である：〔式中、ＷはＩ、ＢｒもしくはＣ１であり：Ｚ　およびＹｌは式（１）におけるＺおよびＹであるか或いはＺおよびＹまで容易に変換しうる化合物であり　：Ａ　、Ａ　およびＡ３は式（１）におけると同じである］。

以下、実施例により式（１）の化名物およびその製造につき示すが、これらは本発明を例示すべく示したものであって決して本発明を限定するものでない。本明細書全体にわたり示した％は全で組成物の１００重量％に基づくものである。

６−ヒドロキシフラボン（５，０に、２１ミリモル）と１−ブロム−４−クロルブタン（４，８６ｍ１．４２ミリモル）と炭酸カリウム（１２ｇ、８４ミリモル）との混合物をアセトン中で２４時間にわたり還流させた。この溶液を室温まで冷却し、濾過し、次いで溶剤を減圧除去した。残留物をエーテルと共に沸騰させ、次いで濾過した。冷却により６．１ｇ　（８９％）の６−（４−クロルブトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを白色固体として得た。

１２５ｍ１の２−ブタノンにおける６−（４−クロルブトキシ）−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３，０ｇ、９ミリモル）と沃化ナトリウム（１゜５ｇ、ＩＯミリモル）との混合物を９６時間にわたり還流させた。この溶液を室温まで冷却し、濾過し、次いで溶剤を減圧除去した。残留物を２５０ｍ１のジクロルメタンと共に攪拌し、次いて濾過した。減圧下での溶剤の除去によりイオドフラボンを淡黄色固体固体（３，８ｇ、９９％）として得、これをさらに精製することなく使用した。

６−（４−イオドブトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（３，８ｇ、９ミリモル）と４０％ジメチルアミン水溶液（３０ｍｌ、２４ミリモル）との混合物を１００ｍ１のエタノール中で２４時間にわたり還流させた。この反応混合物を室温（２２℃）まで冷却すると共に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。溶剤を約半分の容量まで減圧濃縮し、次いでエーテルで抽出した。エーテル層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧除去して黄色固体を得、これを再結晶化して１．４ｇの遊離塩基を白色結晶として得た。

この遊離塩基（０，９８ｇ、２８ミリモル）を１７５ｍ１のエーテルに溶解し、エーテル中の塩化水素の１．０Ｍ溶液２９ｍ１を添加した。得られた白色沈澱物を回収し、エーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥して１．０３ｇの６−　［４−（ジメチルアミノ）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得た：ｍｐ、２１５〜２１９℃。

実施例２６−〔８−ジメチルアミノコオクトキシ］３−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン５．０ｇ（２１ミリモル）の６−ヒドロキシフラボンと２２．ｓｇ　（８４ミリモル）の１．８−ジブロモオクタンと１１．６ｇ　（８４ミリモル）の炭酸カリウムとの混合物を２５０ｍ１のアセトン中で４８時間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。これら溶液を濃縮すると共に冷却し、６．７ｇの６−（８−ブロモオクトキシ）−２−フェニル− ４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンを２つのクロップとして回収した。

６−（８−ブロモオクトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（１，Ｏｇ、２．３ミリモル）とジメチルアミン（４０重量％／Ｈ０，３，ｔ）ｍｌ）との混合物をエタノール（１５ｍｌ）中で２時間にわたり還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで５１の飽和重炭酸ナトリウムを添加した。溶剤を減圧除去し、残留物を１００ｍ１のエーテルでトリチル化した。混合物を濾過し、溶液を濃縮すると共に冷却して０．６ｇの６−　［８−（ジメチルアミノ）オクトキシルコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得た：ｍｐ、７３〜７５℃。

６−（６−クロルヘキソキシ）フラボン（実施例１に上記した６−（４−クロルブトキシ　）フラボンと同様な方法により６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ −６−クロルヘキサンとから作成）（１００ｇ、５．６ミリモル）と４−（２− ヒドロキシエチル）ピペリジン（１，０９ｇ　、８．４ミリモル）と沃化ナトリウム（０゜９２ｇ、６．１ミリモル）と炭酸カリウム（１，１６ｇ。

８．４ミリモル）との無水ＤＭＦにおける混合物を８０〜９０℃にて２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）をフラスコに添加した。得られた沈澱物を濾過によって回収し、塩化メチレン（３５０１）に溶解させた。この溶液を水（２Ｘ　１５０１！Ｉｌ）とブライン（２Ｘ　１５０ｍ１）とで洗浄し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤の除去により２．３２ｇの遊離塩基を得た。この遊離塩基を熱ＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を濾過した。次いで１当量のエーテルにおけるＨＣＩの１Ｍ無水溶液（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社）を添加した。混合物を冷凍機内で１時間冷却すると共に、得られた固体を減圧濾過により集め、メチルアルコールから再結晶化させて６− 　［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジルヘキソキシ）コフラボン塩酸塩を得、これをＰ２Ｏ５にて１００℃で高減圧下に乾燥させた（収量＝２．２９ｇ、７６％）：ｍｐ、２６−［６−ジメチルアミン）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとジメチルアミンとから実施例１と同様な方法で作成した：ｍｐ、１８２〜１８５℃（分この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと２−ヒドロキシエチルメチルアミンとから実施例１と同様な方法で作成した：ｍｐ、１この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１と同様な方法で作成した：ｍｐ、２１９〜２この化合物は、６ −ヒドロキシフラボンと１．７−ジブロモへブタンとジメチルアミンとから実施例２と同様な方法で作成した　ｍｐ、９０〜９１℃。

実施例８１ニユ主ニユ乏ＪｆＡグ」−υ−停仁−乙ヒ二１ニュ王三ルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンこの化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１．９−ジブロモノナンとジメチルアミンとから実施例２と同様な方法で作成した　ｍｐ、５２〜５３℃。

実施例９６−　［９−（４−メチルピペラジニル）ツノキシ〕−２−フェニル−４Ｈ−１ −ベンゾビラン−４−オンこの化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１，９−ジブロモノナンと４−メチルピペラジンとから実施例２と同様な方法で作成した：ｍｐ、７７〜８０℃。

実施例１０Ｌユニ上四ニゴ９　、Ｊ　ｆ’　／ｌぐ５二り二４乙［とＬ二ｌ二ｌ正ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１．１０−ジブロモデカンとジメチルアミンとから実施例２と同様な方法で作成した・ｍｐ、１５８〜１６０℃。

実施例１１２−シクロペンチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペ先Ｚ乞しΣ上ヱ上Ｚ二二土且二上二べ２又Ｘ二乞二に一りロルヘキサン（１８６ｇ）と炭酸カリウム（１８６ｇ）との混合物を１６時間にわたり還流させた。溶剤を減圧除去し、残留物を１０１００Ｏの塩化メチレンと共に撹拌した。濾過の後、濾液を１０％ＫＯＨ（２５０ｍ１）と水（２５０ｍｌ）とブライン（２５０ｍｌ）とで洗浄した。

この溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を除去して油状物を得、これを１晩にわたり固化させて２１０ｇの５’　−（６−クロルヘキソキシ）−２′　−ヒドロキシアセトフェノンを黄色固体として得た。

アセトフェノン（６３，７ｇ）を４５０ｍ１のピリジンに溶解した。次いでシクロペンタンカルボニルクロライド（４５ｇ）を添加した。この溶液を７５℃にて１．５時間加熱し、次いで１２００ｍ１の３Ｎ　ＨＣＩに注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル（３Ｘ　５００ｍ１）で抽出し、有機層を合して３Ｎ　ＨＣＩ　（２Ｘ５００ｍｌ）と水（５００ｍ１）と５％炭酸カリウム（２Ｘ　５００ａ＋ｌ）とで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を除去してエステルを油状物（８０，３ｇ）として得、これを次の工程に直接使用した。

水素化ナトリウム（７，９ｇ）を４００１の無水ＤＭＦに懸濁させ、混合物を０ ℃まで冷却して、これに２００ｍ１の無水ＤＭＦにおける８０．３ｇのエステルの溶液を滴下した。二の混合物を２時間撹拌し、次いで１１０ｍ１の酢酸を添加してクエンチした。次いで、この混合物を１０１００Ｏの水とブラインとの１° １溶液に注ぎ入れた。この溶液をエーテル（３ｘ　５００Ｉｌｌｌ）で抽出した。

エーテル層を合して水（２Ｘ　５００１）とブライン（２Ｘ５００ｍｌ）とで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより脱水した。溶剤を除去してジケトンを黄色固体（７９゜４ｇ）として得た。

このジケトンを、４００１の酢酸における４１の硫酸の溶液に懸濁させた。混合物を３時間にわたり還流させ、溶剤を減圧除去し、残留物を８００ｍ１の酢酸エチルに溶解させた。溶液を水（４００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ　５００ｍ１）とブライン（５００ｍｌ）とで洗浄した。硫酸マグネシウムで溶液を脱水した後、溶剤を減圧除去して固体を得、これを酢酸エチル：へキサンから再結晶化させて３１．２ｇの６−（６−クロルヘキソキシ）−２−シクロペンチル −４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オンを得た。

６−（６−クロルヘキソキシ）−２−クロルペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オンと４−ヒドロキシピペリジンとの間の反応を実施例３と同様に行なった。

ｍｐ、１２５〜１２６℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモー５−クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１３２−（３，４− ジメトキシフェニル）−６−［５−（４この化合物は、２’１５′−ジヒドロキシアセトフェノンと３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−５ −クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ。

１５４〜１５５℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロヘキサンカルボニルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、８この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンとジ−ｎ−プロピルアミンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、８０〜６−　［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−４８−１−ベンゾピラン− ４−オンこの化合物は、２’、５’　−アセトフェノンと４−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンとジ−ｎ−プロピルアミンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、６３〜６４℃。

実施例１７２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−ジプロピルアミノ）ベントキシル］　−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３．４−ジメトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンとジ−ｎ−プロピルアミンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ。

１５８〜１５９℃。

実施例１８６−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ〕−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オンこの化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１− ブロモ−５−クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例３と同様な方法により作成した・ｍｐ、１２８６−　［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）へブトキシ］□ −２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンこの化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−７−クロルヘプタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例２と同様な方法により作成した・ｍｐ、１３５この化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−４−クロルブタンとジメチルアミンとから実施例１と同様な方法により作成した＋ｍｐ、９５〜９６℃。

１０ｍ１の乾燥ＤＭＦにおける５−ヒドロキシフラボン（５，２４ｇ）の溶液に１当量の水素化ナトリウムを添加した。この混合物を水素の発生が止るまで撹拌した。

次いで２当量の１−ブロモ−６−クロルヘキサンを添加し、溶液を８５℃にて約７２時間にわたり加熱した。次いで混合物を４００ｍ１の水に注ぎ入れ、分離した固体を濾過によって回収し、エーテルから再結晶化させて１゜７５ｇの５−（６−クロルヘキソキシ）フラボンと５＝（６−ブロモヘキソキシ）フラボンとの混合物を得た。

次いで、この混合物を１．１１ｇの沃化ナトリウムと共に２−ブタノン中で４８時間にわたり還流させた。混合物を室温まで冷却し、溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレンを回転蒸発器で除去して５− （６−イオドヘキソキシ）フラボン（１，５ｇ）を得た。

次いで、この化合物を５０ｍ１のエタノールに溶解させ、５．５ｍｌの４０％ジメチルアミン水溶液と共に１晩にわたり還流させた。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、次いで溶剤を回転蒸発器で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、溶剤を除去して遊離塩基を白色固体として得た。

この固体をエタノールに溶解し、エーテル性ＨＣＩを添加した。生成物を濾過により回収し、エタノールとエーテルとで洗浄した＋ｍｐ、１６６〜１６８℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−４−クロルブタンと４− ヒドロキシフラボンとから実施例３と同様な方法により作成した：ｍｐ、１２４〜１２５℃。

実施例２３この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとイソブチリルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、９８〜９９℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１，８−ジブロモオクタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例２と同様な方法により作成した：ｍｐ、５７〜５８℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−フルオロベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１３−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロヘキサンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成（７た：ｍｐ、１この化合物は、２’、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンと力１ら実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１１９〜１２０℃。

実施例２８４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例３と同様な方法により作成した　ｍｐ、１７６〜１７８℃。

−６−クロルヘキサンとモルホリンとから実施例３と同様な方法により作成した・ｍｐ、１６７〜１７０℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−５−クロルペンタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１１この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−クロルベンゾイルクロライドと１−ブーモー６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１２７この化合物は、２’　、５’　 −ジヒドロキシアセトフエノンと３−クロルベンゾイルクロライドと１−ブロモ −６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１２０６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコ−２−（４−メトキシフェニル’）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オンこの化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−メトキシベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとか２−シクロへキシル−６−（ピペリジニルヘキソキシ）−４８−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロヘキサンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１６４〜１６５℃。

実施例３５２−シクロへキシル−６−（６−モルホリニルヘキソキシ）−４８−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロヘキサンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとモルホリンと力１ら実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１６７〜１６８℃。

実施例３６Ｌｌじユ］土ユＬ臼４上旦夕し生」工Ｓと已シ土−２−フェニルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンこの化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−５ −クロルペンタンと４−ヒドロキシピペ１ノジンとから実施例３と同様な方法により作成した＋ｍｐ、９４〜この化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペ１ノジンと力）ら実施例３と同様な方法により作成した＋ｍｐ、１３０この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−（４−クロルフェニル１、２，３．６− チトラヒドロピリジンとから実施例３と同様な方法により作成した：ｍｐ．２１３〜２１６℃。

実施例３９６−　［６−　（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’，５’　−ジヒドロキシプロピオフェノンとベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ．１７５〜１７６℃。

実施例４０２−シクロへキシル−６−　［６−　（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコー３ーメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシプロピオフェノンとシクロヘキサンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ。

１０９〜１１０℃。

実施例４１Ｌユ上り二り虹二υ眠ビし１慕位二」二］ぽ」４２χペリジニル）ヘキソキシツー２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンこの化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロペンタンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−（４−クロルフェニル）ー４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した　ｍｐ，１２７〜１２８℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロペンタンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルへ牛サンとピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ．１３８〜１３９℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−フルオロベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１３この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロブタンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１−と同様な方法により作成した：ｍｐ、１１この化合物は、２’　、５’ 　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロブタンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１６５〜１６６℃。

実施例４６６−　［６−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）−ヘキソキシ］−２−シクロブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンこの化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンとシクロブタンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１２７〜１２８℃。

クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］　−４８−４− ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと２−クロルベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−４（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ、１８０〜１８１℃。

実施例４８２−（２−クロルフェニル）−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと２−クロルベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した・ｍｐ、１９２〜１９３℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと２−クロルベンゾイルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから　・実施例１１と同様な方法により作成した＋ｍｐ、１７６６−　［６ −（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］この化合物は、２’　、５’　 −ジヒドロキシアセトフェノンと２−チオフェンカルボニルクロライドモ−６− クロルヘキサンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した　ｍｐ．２この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと２−チオフェンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｐ．１８４〜１８５℃。

この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと２−チオフェンカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−４（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１と同様な方法により作成した：ｍｌ）、２２０〜２２１℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４ −メチルピペリジンとから実施例３と同様な方法により作成した：ｍ＋）、２０９〜２１　４℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと３ −ヒドロキシピペリジンとから実施例３と同様な方法により作成した・ｍり．１９７５’　−（６−クロルヘキソキシ）−２′−ヒドロキシアセトフェノン（３２ｇ）とベンズアルデヒド（１　２ｇ　）との混合物を２５０ｍｌのエタノールに溶解した。４０１の水に溶解された２４ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添加した。この混合物を室温に６時間放置した。４０ｍ１の水に溶解された８ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添加し、溶液を１５〜２０℃まで冷却し、次（゛で２０１の過酸化水素（３０％溶液）を添加し、この溶液を室温まで加温し、次いで一晩撹拌した。次いで溶液のｐＨを塩酸により３に調整した。黄色沈澱物を減圧濾過によって回収し、水とエタノールとエーテルとで洗浄して１６ｇの６−（６−クロルヘキソキシ）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得た。次いで１０ｇの６−（６−クロルヘキソキシ）−３−ヒドロキシ−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オンを１００ｍ１のテトラヒドロフランに溶解させた。次いで８００ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、さらに８．３１の沃化メチルを添加し、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して水および次いでブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶剤を除去して８ｇの６−（６−クロルヘキソキシ）−３−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを得た。

２ｇの６−（６−クロルヘキソキシ）−３−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オンと１ｇの沃化ナトリウムと０．６ｇの炭酸カリウムと１．４ｇの４− ヒドロキシピペリジンとの混合物をブタノン中で９６時間にわたり還流させた。

溶剤を除去し、残留物を酢酸エチルと共に撹拌し、次いで濾過した。この溶液を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去して油状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて２ｇの６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オンを得、酢酸エチルに溶解させると共にＩＮエーテル性ＨＣＩを添加することにより塩酸塩まで変換させたｍｐ、１２４〜１２５℃。

実施例５６５−　［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、５−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−４−クロルブタンと４− ヒドロキシピペリジンとから実施例２１の方法により作成した：ｍｐ、１６１〜１６５−　［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、５−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−５−クロルペンタンと４ −ヒドロキシピペリジンとから実施例２１の方法により作成した・ｍｐ、１８４〜１５−　［３−（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシツー２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩この化合物は、５−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−３−クロルプロパンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例２１の方法により作成した＋ｍｐ、２１３〜２１５℃。

実施例５９この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとＮ、Ｎ−ベンジルメチルアミンとから実施例３の方法により作成した・ｍｐ、１７８〜この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピロリジンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ、１７９〜１８１℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとへキサメチレンイミンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ、１７３〜１７５℃。

この化合物は、５−ヒドロキシフラボンと１−ブロモー６−クロルヘキサンと４ −ヒドロキシピペリジンとから実施例２１の方法により作成した：ｍｐ、２１０〜２６−　［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニこの化合物は、６ −ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−５−クロルベンタンとジメチルアミンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ、８２〜８３℃。

この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと試薬とジエチルアミンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ。

６−［６−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、６−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−６−クロルヘキサンと４ −（４−クロルフェニル）ピペラジンとから実施例３の方法により作成した：ｍｐ。

２２７〜２２９℃。

実施例６７７−　［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１．８−ジブロモオクタンと４−ヒドロキシピペラジンとから実施例２の方法により作成した。

−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１−ブロモ−４−クロルブタンと４− ヒドロキシピペリジンとから実施例１の方法により作成した・ｍｐ、２０７〜２０９℃。

実施例６９７−　［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）へプトキシコー２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩この化合物は、７−ヒドロキシフラボンと１．７−ジブロモへブタンと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例２の方法により作成した・ｍｐ、１４３〜１４４℃。

実施例７０６−（６−ピペリジニルへキソキシ）−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−ピリジルカルボニルクロライドと１−ブロモ−６−クロルヘキサンとピペリジンとから実施例１１の方法により作成した：ｍｐ、１９２〜１９３ ℃。

実施例７１６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩この化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−ピリジルカルボニルクロライドとピペリジンとから実施例１１の方法により作成した：ｍｐ、１８６６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシコこの化合物は、２’　、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと４−ピリジルカルボニルクロライドと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１の方法により作成した二ｍｌ）、１６５〜１６６℃。

実施例７３６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−ピリジル）−４８−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩化合物を２’、５’　−ジヒドロキシアセトフェノンと３−ピリジルカルボニルクロライドと４−ヒドロキシピペリジンとから実施例１１の方法により作成した。

実施例７４本発明による化合物を投与するための経口投与形態物を、各成分をスクリーニングすると共に混合して硬質ゼラチンカプセル中に表ＩＩに示した比率で充填することシュークロースと硫酸カルシウムニ水塩と表ＩＩＩに示した式■の化合物とを混合し、示した比率で１０％ゼラチン溶液と共に粒状化した。濡れた粒子をスクリーニングし、乾燥させると共に澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いでスクリーニングして錠剤まで圧縮した。　実施例７６６−　［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチルー２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（７５ｍｇ）を２５ｍ１のノルマル塩水に分散させて注射用製剤を作成した。

実施例７７２種の選択シグマリセプタリガンド、すなわち［３Ｈ］（＋）−３−［３−ヒドロキシフェニル］　−Ｎ−（１−プロピル）ピペリジン［（＋）−３ＰＰＰ］および［３Ｈ］ジトリルグアニジン（Ｄ　Ｔ　Ｇ）とを用いて脳組織におけるシグマ部位を標識した。これらリガンドのいずれを用いる場合も、組織調整物および分析条件は実質的に同一とした。凍結した全モルモット脳（ベル・フリーズ社から入手、ロジャース、ＡＺ）を１０倍容量の氷冷された０、３２Ｍ蔗糖溶液にてホモゲナイズした。得られたペレットを１０倍容量の氷冷された５０ｍＭ）リス −ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）に再懸濁し、３７℃にて３０分間にわたり培養し、次いで２２．ＯＯＯＸｇにて２０分間にわたり遠心分離した。最終組織懸濁を５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）にて２０ｍｇの初期湿潤重量／１の濃度まで行なった。８００μｌの組織懸濁物を；５ｎＭの［３Ｈ］　ＤＴＧもしくは４ｎＭの［３Ｈコ　（＋）−３−ＰＰＰと１０μＭのハロペリドール（非特異性結合を決定するため）または試験化合物のいずれかとを含有する試験管に添加した。最終分析容量は１１とした。分析試験管を緩和に回動させ、結合反応を室温にて４５分間行なった。反応をワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタでの急速濾過により停止させ、次いでこれらを５１の５０ｍＭ）リス−ＨＣｌで３回洗浄した。フィルタ結合した放射能を液体シンチレーション分光光度法により定量した。

ドーパミンリセブタ結合を、［３）（］スルピリドを用いて決定した。ラットの横絞筋を２０倍容量の氷冷された５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，５）にてホモゲナイズし、得られたホモゲナイズ物を４８，０００Ｘｇにて１０分間にわたり遠心分離した。得られたベレットを初期容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再懸濁し、上記と同様に遠心分離した。最終ペレットを、１００ｍＭのＮａＣ１を含有する５０ｍＭｈリスーＨＣｌ　（ｐＨ７，５）に３．７５ｍｇの初期湿潤重量／１の組織濃度まで再懸濁させた。８００μｌの組織懸濁物を、３ｎＭの［３Ｈ］スルピリドと１０μＭの未標識ハロペリドール（非特異性結合を決定するため）または試験化合物のいずれかとを含有する試験管に添加した。結合反応を室温にて６０分間後に予備浸漬（０，３％ＰＥＩ）のワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過して停止させた。

次いでフィルターを１００ｍＭのＮａＣ１を含有する５１の５　Ｑ　ｍ　Ｍ　トリス−ＨＣｌで３回洗浄し、フィルタ結合した放射能を液体シンチレーション分光光度法により定量した。

これらリセプタ結合分析の結果を表１に示す。

オプトーバリメックス・ロコモータ・モニタ（コロンブスｅインスツルメンツ社、コロンブス、ＯＨ）を用いて、ロコモータ活性を評価した。モニタは、１５Ｘ１５列の赤外光線を収容する外側エンクロージャにより包囲された３　７　ｘ　３７　ｃｍ平方のプレクシガラス開放視野で構成した。開放視野にマウスを入れて、１つもしくはそれ以上の光線を遮断した。運動を２つ以上の光線の順次の遮断によって検出した（設定：箱寸法１）。これらモニタを暗い試験室における別々の棚に置いた。ＩＢＭのコンパチブルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ）により光線遮断を監視すると共に、ロコモータ活性（移動距離および移動時間）と常開症挙動（小運動の回数、常開症もしくは小移動の時間）の指数を計算した。これら試験におけるアンフェタミンの投与量は常開症挙動の選択的増加を与えるには低過ぎたので、移動距離を主たる従属変数とした。

雄ＣＦＩネズミ（２５〜３０ｇ）をバーラン・スプラグ・ドーリ−（インジアナポリス、Ｎ）から入手し、食物および水に自由に接近しうるよう少なくとも試験前の４日間にわたり収容した。全試験を１２　：１２時間の明暗サイクルにおける光期間に置いた。毎日の各試験は、ベヒクル注射と作用物質としてのアンフェタミンの注射とを与える１群のネズミで構成した。さらに１群には２回のベヒクル注射を与え、さらに１つもしくはそれ以上の群には試験化合物とアンフェタミンとを与えた。試験化合物または適するベヒクルをロコモータ試験の２０分間前にネズミに対する腹腔内投与経路（ｉ、ｐ、）により或いは試験の３０分間前にラットに対するｉ、ｐ、投与経路により、或いはネズミに対する経口（ｐ、ｏ、）投与経路を用いる試験では試験期間の４５分間前、或いはラットに対するｐ、ｏ、投与経路を用いるロコモータ試験では５５分間前に投与した。アンフェタミン（１゜５１１１ｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、　）または塩水ベヒクルを、全試験につき試験期間の１０分間前に投与した。

最初のスクリーニングにつき化合物をネズミに対し１回もしくはそれ以上の投与にて腹腔内投与し、同様な化合物の能力に基づいて選択し或いは毒性投与量（たとえば１１５カタレプシーＴ　Ｄ　５　ａ　）を参照して選択した。試験薬物の投与量は、薬物とアンフェタミンとで処理されたネズミの平均移動距離がベヒクルとアンフェタミン群の平均値よりも２．３３の標準誤差（薬物＋アンフェタミン群の９９％信頼限界）より大きく低下すれば有効であると考えた。初期スクリーニングで活性と思われた化合物を最少３回の投与で再評価し、これは初期スクリーニングで有効と思われた投与を含む。これら全ての試験（すなわち経口活性、ラットにおける作用）につき、最少有効投与量（ＭＥＤ）を、個々の変動Ｉ試験が薬剤子アンフェタミン処理された群の移動距離とベヒクル＋アンフェタミン群の移動距離とが有意に相違する（〈０゜０５）ことを示す最低投与量として推定した。

選択化合物の試験結果を表■に示す。

実施例７９手順およびデータの分析はアンフェタミンハイバーロコモーションの逆転につき上記したと同一にし、ただし３ｍｇ／ｋｇのフェンサイクリジンをアンフェタミンの代りに試験期間の１０分間前に注射した。試験結果を表■に雄ＣＦＩネズミ（２５〜３０ｇ）（バーラン・スプラグ・ドーリ一種）に試験化合物または適するベヒクルを試験の３０分間前に注射した。試験の時点でネズミの前足を直径６ ■のロッドに載せ、このロッドを装置の側壁部間にて床の３９ｏ＋ｍ上方に置いた。人差し指で緩和な圧力を加えて動物を静止させ、その背中を僅かに丸まった（湾曲した）位置にした。次いでネズミを開放し、少なくとも一方の前足が床に復帰し或いは後ろ足が棒に載せて示されるような正常姿勢を回復する潜在期につき記録した。３０秒間以内に正常姿勢を回復しなかった場合、ネズミはカタレプシーであると考えた。各ネズミには３回・までのチャンスを与えてカタレプシーを示した。最少６匹のネズミを各薬物投与につき試験し、カタレプシーをもたらすＴ　Ｄ　５　Ｇをリッチフィールドおよびウィルコキシンの方法（１９４９）によって計算した。試験化合物および比較化合物のＴ　Ｄ　ｓ　ｏ値を、処理条件に対する盲検により並列試験で確認した。試験結果を表１に示す。

表Ｉインビトロおよびインビボ試験の要約名称および実施例Ｎｏ、）　ＤＴＧ　ＰＰＰクロザピン　１５．０００　３４．６００　３５０ハロペリドール　７　４　０．６７リムカゾール　１．６２０　１，４００　２２．５２０ＢＭＹ１．４８０２　２３７　３１９　、　３．０００４　４３２　３３５　５．５５０６　１００　１２４　３．６３０２６　８８　４６　２５．０００３９　３６　４３　２．７００２８　１００　５４　４．４４５３４　５４　３２　７．６５Ｑ３７　４５　７０　６、θ００４９　４７　２９　４．０５０２９　７１３　２３７　＋、８．７０（１表■（続き）インビトロおよびインビボ試験の要約名称および　タミン　ＰＣＰ実施例Ｎ００）クロザピン　Ｉ　ＭＥ　（４）ハロペリドール　０．０？５　Ｑ、１５　１１．１４リムカゾール　２Ｇ　＞２０　ＮｇＢＭＹ１４８０２　１５　ＭＥ４　３０　Ｎｌ０）　３８６　５．０　１５　６１３９　２５　ＮＥ　（２５０）２８　２０　３Ｇ　＜３０ＮＥ＝示した投与量まで作用なし表ｌｌ６−　［６−（４−ヒドロキシピペリ　５０ｍｇジニルリニキソキシ］−３−メチルステアリン酸マグネシウム　５＋ａｇ乳糖　７５Ｂ６−　［６−（４−ヒドロキシピペリ　１００ｍｇジニル）リニキソキシ］−３ −メチルー２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン硫酸カルシウムニ水塩　２Ｇｍｇ蔗糖　１５０ｍｇ澱粉　２０ｍｇタルク　５ｍｇステアリン酸　３ｍｇ以上、本発明につき説明したが、多くの方法で改変しうろことが了解されよう。

これら改変も本発明の思想および範囲から逸脱せず、全て本発明の範囲内に包含されることを意図する。

誓約書シグマ結合部位誘発活性を阻止するのに有用な式（１）を有するシグマ結合部位作用剤、これら作用剤を含む医薬組成物、並びに哺乳動物におけるシグマ結合部位誘発活性を阻止するためのこれら作用剤の使用方法につき開示する。さらに、本発明による作用剤を製造するのに有用な新規な中間体についても開示する。

国際調査報告１”ｌｅｍ＃Ｉｍ’ｎｌ’ｉｌｌ＠ｋＮ’Ｍｍ、、、、、、、、０．、、、。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘは−ＮＲ１Ｒ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され、ただしＲ１およびＲ２はＨでなく；Ｒ３およびＲ４は−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル（適宜−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換される）よりなる群から選択され；Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル、適宜−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、− ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されるフェニルよりなる群から選択され；Ｒ６は適宜−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１− ４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されるフェニルよりなる群から選択され；ｍは１、２もしくは３であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立してＯもしくはＳであり；ＹはシクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−６アルキル、チエニル、ピリジル、フラニル、キノリル、適宜−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されるフェニルよりなる群から選択され；Ｚは−Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＲ７であり；Ｒ７は−ＨもしくはＣ１−４アルキルであり；ＢはＣ４−１０アルキルであり；ただしＢが（ＣＨ２）４であれば、ＸはＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたは置換ピペラジニルでない］により示される化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは４〜１０であり、Ｘ、ＹおよびＺは請求の範囲第１項に記載の意味を有する］により示される請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２項に記載の化合物。
４．６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである請求の範囲第２項に記載の化合物。
５．２−シクロヘキシル−６−（３−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２項に記載の化合物。
６．６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２項に記載の化合物。
７．２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２項に記載の化合物。
８．２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２項に記載の化合物。
９．６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２ −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（ジメチルアミノ）オクトキシル］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（２− ヒドロキシエチルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（ジメチルアミノ）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（ジメチルアミノ）ノノキシ］−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（４−メチルピペラジニル）ノノキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［１０−（ジメチルアミノ）デコキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ベントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−イソブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−フェニル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン、６−（６−モルホリニルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−モルホリニルヘキソキシ） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、２−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル） −４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニル）−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−メチルピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、（±）−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メトキシ−２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（ピロリジルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４− オン、６−（６−ヘキサメチレンイミノヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジエチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−シクロヘキシル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロヘキシル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６− ［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物である請求の範囲第２項に記載の化合物。
１０．５−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、７−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、５−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［３−（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、７−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１１．医薬キャリヤと請求の範囲第１項に記載の化合物とからなることを特徴とするシグマ結合部位との相互作用を生ぜしめるのに有用な医薬組成物。
１２．医薬キャリヤと請求の範囲第２項に記載の化合物とからなることを特徴とするシグマ結合部位との相互作用を生ぜしめるのに有用な医薬組成物。
１３．化合物が６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３− メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１４．化合物が６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１５．化合物が２−シクロヘキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１６．．化合物が６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３ −メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１７．化合物が２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１８．化合物が２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
１９．化合物が：６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（ジメチルアミノ）オクトキシル］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（２− ヒドロキシエチルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（ジメチルアミノ）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（ジメチルアミノ）ノノキシ］−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（４−メチルピペラジニル）ノノキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［１０−（ジメチルアミノ）デコキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾビラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−イソブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−フェニル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン、６−（６−モルホリニルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−モルホリニルヘキソキシ） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、２−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル） −４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニル）−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−メチルピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、（±）−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メトキシ−２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（ピロリジルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ヘキサメチレンイミノヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジエチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−シクロヘキシル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロヘキシル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６− ［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物である請求の範囲第１２項に記載の組成物。
２０．化合物が：５−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］− ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、５−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［３−（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、７−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種であるである請求の範囲第１１項に記載の化合物。
２１．患者に、有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｘは−ＮＲ１Ｒ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１およびＲ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルもしくはヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され、ただしＲ１およびＲ２は両者ともＨでなく；Ｒ３およびＲ４は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１− ４アルキル、適宜−ＯＨ、−Ｃ１、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃｌ−６アルキル、適宜− ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されるフェニルよりなる群から選択され；Ｒ６は適宜−ＯＨ、 −Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；ｍは１、２もしくは３であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立してＯもしくはＳであり；ＹはシクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−６アルキル、チエニル、ピリジル、フラニル、キノリル、適宜−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｚは−Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＲ７であり；Ｒ７は−ＨもしくはＣ１ −４アルキルであり；ＢはＣ４−１０アルキルである］により示される化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物を投与することを特徴とする哺乳動物におけるシグマリセプタ拮抗作用の発生方法。
２２．シグマリセプタ遮断を必要とする患者に、有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｘは−ＮＲ１Ｒ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１およびＲ２が−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルもしくはヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され、ただしＲ１およびＲ２は両者ともＨでなく；Ｒ３およびＲ４は−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−４アルキル、適宜−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−６アルキル、適宜− ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なそめ組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；Ｒ６は適宜−ＯＨ、 −Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；ＹはシクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−６アルキル、チエニル、ピリジル、フラニル、キノリル、適宜−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３および任意の可能なその組合せにより置換されたフェニルよりなる群から選択され；ｍは１、２もしくは３であり；Ｚは−Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくは−ＯＲ７であり；Ｒ７は−ＨもしくはＣ１ −４アルキルであり；ｎは４〜１０である］またはにより示される化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物を投与することを特徴とする哺乳動物におけるシグマリセプタ遮断の発生方法。
２３．化合物が６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３− メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２２項に記載の方法。
２４．化合物が６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである請求の範囲第２２項に記載の方法。
２５．化合物が、２−シクロヘキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）−ヘキソキシ］ −３−メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］ −３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２２項に記載の方法。
２６．化合物が、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（ジメチルアミノ）オクトキシル］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（２− ヒドロキシエチルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（ジメチルアミノ）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（ジメチルアミノ）ノノキシ］−２−フェニル− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［９−（４−メチルピペラジニル）ノノキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［１０−（ジメチルアミノ）デコキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ベントキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、６−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−イソブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］ −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−フェニル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン −４−オン、６−（６−モルホリニルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１− ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−（６−モルホリニルヘキソキシ） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロヘキシル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４ −オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロペンチル−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、２−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］− ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−シクロブチル−６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロブチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル） −４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、２−（３−クロルフェニル）−６−（６−ピペリジニル）ヘキソキシ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニル）−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（２−チエニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−メチルピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、（±）−６−［６−（３−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−３−メトキシ−２− フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（ピロリジルヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ヘキサメチレンイミノヘキソキシ）−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジメチルアミノ）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（ジエチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）ピペラジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−（６−ピペリジニルヘキソキシ）−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（４−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４− オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−（３−ピリジル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシル］−２−シクロヘキシル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（ジプロピルアミノ）ペントキシ］−２−（４−メトキシフェニル） −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［５−（プロピルアミノ）ペントキシ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロヘキシル −４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−クロルフェニル）−６−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、６− ［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−シクロペンチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３−クロルフェニル）−６−［６−（４−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物である請求の範囲第２２項に記載の方法。
２７．化合物が、５−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］− ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［６−（ジメチルアミノ）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］− ２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、５−［５−（４−ヒドロキシピペリジニル）ペントキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［３−（４−ヒドロキシピペリジニル）プロポキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、５−［６−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘキソキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［８−（４−ヒドロキシピペリジニル）オクトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、７−［４−（４−ヒドロキシピペリジニル）ブトキシ］−２−フェニル−４Ｈ− １−ベンゾピラン−４−オン、７−［７−（４−ヒドロキシピペリジニル）ヘプトキシ］−２−フェニル−４Ｈ −１−ベンゾピラン−４−オン、またはその医薬上許容しうる塩もしくは水和物の１種である請求の範囲第２１項に記載の方法。
２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、Ｗは１、ＢｒもしくはＣｌであり；Ｚ１およびＹ１は式（Ｉ）におけるＺおよびＹまたは容易にＺおよびＹまで変換しうる化合物であり；Ａ１、Ａ２およびＡ３は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］により示される化合物。
２９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、ｎは４〜１０であり、Ｗ、Ｙ１およびＺ１は請求の範囲第２８項に記載の意味を有する］により示される請求の範囲第２８項に記載の化合物。
３０．Ｚ１がメチルでありかつＹ１がフェニルであるかまたはＺ１が水素でありかつＹ１がフェニルである請求の範囲第２９項に記載の化合物。