JPH05509332A - 薬剤運搬のための非水性ミクロエマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　薬剤運搬のための非水性ミクロエマルジョン 良ｑｏ＊！ 薬剤の液体投与は便利であり、都合のよい場合が多く、特に丸薬を飲み込むこと が困難か、又は危険でさえあり得る子供又は老齢者を処置するときには特にそう である。

不幸にして多くの薬剤は水に溶けないが、イブプロフェン等水に溶けるものでも 水溶液が非常に不快な味を有しているものもある。アスピリン等の薬剤は、水の 存在下で不安定であるか又は水中に不溶であり、従って水性処方剤中には入れる ことができない、これらの種々の問題を克服するために、多くの薬剤の水のない 液体製剤が盪ましい。

ａｊ先ｏｔｈ泣 本発明は、水に不安定及び／又は風味が悪い薬剤について、上に述べた問題を大 刀克服する薬剤運搬（デリバリ−）のために有用な非水性エマルジョンである０ 例えば、たったー匙が通常の子供の投与量を含有している非常に口当たりの良い イブプロフェン処方剤が、本発明の使用でつくることができる。

アルキル脂肪酸エステル中にレシチン等の適当な乳化剤を使用して分散されてい る、プロピレングリコール等の適当な非水性内部相溶媒中に溶解された薬剤を、 このエマルジョンは含有している。甘味剤、香味剤及び味マスキング材料等の賦 形剤も含めることができる。

本発明の最も重要な特徴は、内部相内の薬剤の水準が飽和水準以上であるときさ えも、内部相から薬剤が結晶化することを防止する本発明の能力である。

発明の詳細な記載 エマルジョンの非水性の内部相は、極性の製薬上受は入れられる酸素含有液体、 例えばＣ２−Ｃ５゜、好ましくはＣ２−Ｃ２０多価アルコール類、４−２００の 繰り返し単位を有するポリ（エチレン又はプロピレン）グリコ、−ル、及び前記 のものの任意のもののＣ，−Ｃ，エーテル又はＣ２−又はＣ３゜、好ましくはＣ ２−Ｃ，。エステル誘導体である。そのような物置の例には、グリセリン、プロ ピレングリコール、数が繰り返し単位の数とほぼ相関しており、　４−２００の 範囲であるプロピレングリコール２００．４００．６００．１５００．４０００ 及び６０００、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコー ルジメチルエーテル、トリアセチン、中鎖（ＣｓＣｔ。）トリグリセリド類、例 えばトリカブリリン（グリセロールのカプリル酸エステル）、及びプロピレング リコールＣ８ジエステル（カブテックス（Ｃａｐｔｅｘ）２００））が含まれる 。好ましくは内部相は、Ｃ２−Ｃ１゜多価アルコール、ロー４−８０のポリエチ レングリコール、又はこれらのメチル又はエチルエーテルである。

薬剤は内部非水性相中に溶解される。薬剤とはホルモン類、ビタミン類、Ｗｌ素 類、薬等の任意の冶原剤を意味する。適当な典型的な薬剤には、アスピリン、イ ブプロフェン、ピロキシカム、シメチジン、脂溶性ビタミン類及びステコイド類 、例えばニステロジエン及びビタミンＡ、　Ｄ、及びεが含まれる。好ましくは 薬剤は、アスピリン、イブプロフェン、又はシメチジンである。更に、他の水感 受性の化合物、例えばアスパルタムがそのような非水性系中で、増加した安定性 を有するであろう。

本発明の重要な利点の一つは、薬剤の非水性溶液が過飽和にできることである。

溶媒は約８０℃、即ち室温りこ於て飽和溶液を形成する薬剤の量の約２〜４倍、 又はそれ以上が溶剤中に溶解する温度に加熱される。そのような溶液が室温に冷 却されたとき、薬剤は通常は晶出する。しかし、一旦ミクロエマルジョン中に入 れられると、これは過飽和溶液として留まる。

エマルジョンは又、乳化剤としてレシチンを含有している。卵又は大豆レシチン が適当である。レシチン自体は固体であるが、大豆油等の油と温合されて、液体 としても市販されている。このような液体レシチンは適当であり、実際好ましい 、我々の低級アルキル脂肪酸エステルのいくつかを使用することによって、同じ 液化効果を達成する試みによって、わずかに曇った乳化液を生じたが、我々はこ のような曇があることも簡単な技術的聞届にすぎないと考えている。

エマルジョンの連続相は、Ｃ，−Ｃ２゜脂肪酸の低級アルキルエステル、例えば パルミチン謙エチル、又はトリグリセリドである。アルキルはＣ，−Ｃ，、好ま しくはＣ１・Ｃ３である。大豆油等のジ又はトリエステルは、味及び舌触りがよ り油フぼい傾向があるので、モノエステルが好ましいが、ジ又はトリエステルの 油っぽさもマスクすることができる。

サッカリン、アスパルタム（製剤に使用される温度に依存する）、ソルビトール 、コーンシロップ等の甘味剤、及びペパーミント油及びオレンジ油、５チ３ウジ 油、チェリーシロップ等の他の味マスク剤を処方中に含めることができる。これ らの試薬は全エマルジョンを通じてそれらの有効性を確保ず名ために、乳化剤の 任意の１又はそれ以上の成分に加えることができる。

処方剤中の成分の相対量は変化するが、一般に以下の通りであり、全てのパーセ ントは池に記載されていない限り、容量パーセントである。

レシチン賦形剤として使用されに任意のものを含め、連続相は内部相に対して量 的に優勢であり、通常は３３〜７０％であり、内部相は１〜２０％である。実際 のレシチン、即ち賦形剤を除いたものは２０〜６０％である。好ましくは連続相 は４０〜６５％、内部相は５〜２０％、そして実際の液体レシチンは２５〜４５ ％である。

薬剤は通常は、薬剤内部相溶液の０．５〜１０重量％である、使用される場合、 マスク剤は通常は３％未満、好ましくＬＥｏ、１〜２％である。

我々のエマルジョンはミクロエマルジョンである。これは手で攪拌する等の種や かな混合で自発的に形成する。

高剪断機械混合装置は必要とされない、更にエマルジョンは透明であり、単−相 に見え、そし・て単−相として作用する。エマルジョンは無限に安定であり、こ の安定性は製造及び使用の闇に遭遇する可能性のあるどんな温度よりもずっと高 い少なくとも４５℃まで明らかに証明される。

次の記載は本発明の典型的なエマルジョンの製造を述べており、ここで容量とい う用語はマイクロリットルを指す。

イブプロフェンを熱い８０℃の１．２−プロピレングリコール中に溶解し、３０ ．８重量％の溶液をつくる。この熱いイプブａフェン溶液の９５８置を４５０容 量の室温のレシチンと混合する。後者は「セントロフェーズ（Ｃｅｎｔｒｏｐｈ ａｓｅ）３！」特殊大豆（食品等級〉であって、セントラルソーヤカンパニーか らの製品で、これに０．６重量％のアスパルタムが添加されている。このレシチ ンは６０〜６４％の大豆レシチン（アセトン不溶）であり、残りは本質的に大豆 油である。これは液体である。

混合物を室温で攪拌捧を用いて即座に種やかに手で混合した。６分液透明な製剤 が形成した。この自発的な製剤形成は、グリコール−レシチン大豆油ミクロエマ ルジョンであるが、この場合この製剤は我々の最終生成物ではない、この第一の ミクロエマルジョンの使用を何等かの用途で必要とされるときは、この処方はこ の時点で停止することができる。５容愈のオレンジ油が加えられる問に、攪拌が 更に５分間統けられる。４５０容量のバルミチン酸エチルが攪拌しながら加えら れる間に、攪拌は更にＩＯ分閏続けられる。脂肪酸エステル中のイブプロフェン −プロピレングリコール大豆油相の最終ミクロエマルジョン（１７９１８５）が 得られる。出来上フたミクロエマルジョンは透明で安定で、溶液とし′で挙動す る。

上の手順は室温で溶解できるイブプロフェンの約４倍をグリコールが含有するが 、グリコール溶液がレシチンと混合されたときに、グリコール溶液からイブプロ フェンは析出しないことを注意すべきである。もしグリコールが室温にレシチン との混合前に冷却されるならば、イブプロプエン結晶が現れる。どんな場合でも 、混合前にグリコールとレシチンを熱くすることは、上記のことが加熱が常に必 要ではないことを示すとしてもより良い実施方法であり、そして高い薬剤濃度で は必要とされることさえあり得る。

上で製造されたエマルジョンは、受は入れられる品質又は感触を有する甘い味の ものである。このエマルシヨンは５１のエマルジョン中に１４０厘ｇのイブプロ フェン（子供用の投与量）を含有し・、５１は１杯の茶さじに等しい。

グリコールの過飽和がない場合には、この投与量は大さじ（テーブルスプーン） よりも大きい量となるので、子供に投与するのがずフと困難である。グリコール のより高い過飽和の場合には投与量は茶さじ未満であり、子供に投与するのが更 に一層容易であろう。

１０容量のチョウジ油を加えた３７．５％（重量）イブプロフェンと０．３％の アスパルタムを含有しているプロピレングリコール溶液９０容量が内部相である ことを除いて、本質的に同じ方法で別のエマルジョン、（１７９１６２）をつく った、この乳化剤はＩＯ容量のチョウジ油を加えた４５０容量の「セントロフェ ース３１」であった、最後にパルミチン酸エチル（４５０容ｔ＞は０．３％のア スパルタムとＩＯ＠量の添加したチョウジ油を含有していた。結果は、本質的に エマルジョンの形成とエマルジョンの品質に間して本質的に同じであった。

プロピレングリコール中のシメチジンの２３．８重量％溶液９０容量が内部相で あって、これを４５０容量のセントロフェース３ルシチンに加えたエマルジョン （１７９１５７）をつくフたとき、同じ結果が同様に得られた。これらの成分の 最初のエマルシヨンが形成した後に、賦形剤アスパルタム（全体で０．３重量％ ’）　、　７．５容量のチェリーフレーバー及び２．５容量のバニラフレーバー を加太た。外部相は４５０容量のバルミチン酸エチルである。

最後に、トリアセチン中に２０％（重量）のアスピリン溶液１容量の内部相を有 するエマルシヨン（１７９１８３）が上と同じ方法でつくられた。　４．５１Ｆ 量の同じレシチンと４．５容量のパルミチン酸エチルが使用される。結果は実質 的に上と同じである。この実施例中で、容量という用語は■１を指している。

要約書 ポリエチレングリコール中に溶解された薬剤が脂肪酸中に分散されている口あた りのよい液体治療剤ミクロエマルジョン、レシチンが乳化剤である。

国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル外部相中に分数されている、内 部相としての、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２ ００、４００、６００、１５００、４０００及び６０００、エチレングリコール ジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリアセチン 、中鎖（Ｃ８−Ｃ１０）トリグリセリド類及びプロピレングリコールＣ８ジエス チルからなる群から選はれる極性の非水性、酸素含有、製薬上受け入れられる液 体中に含有された薬剤、及び乳化剤としてのレシチンを含み、これらの成分の量 が極性の液体１〜２０％、脂肪酸エスデル３３〜７０％、そしてレシチン２０〜 ６０％であるエマルジョン組成物。
2. ２．該成分の量がそれぞれ５〜２０％、４０〜６５％、及び２５〜４５％である 請求項１に記載のエマルジョン。
3. ３．該薬剤がアスピリン又はイブプロフェンである請求項１又は２に記載のエマ ルジョン。
4. ４．該脂肪酸エスデルがパルミチン酸エチルである請求項１又は２に記載のエマ ルジョン。
5. ５．該内部相が該薬剤の過飽和溶液である請求項１又は２に記載のエマルジョン 。
6. ６．該薬剤がイブプロフェン、アスピリン、又はシメチジンである請求項１又は ２に記載のエマルジョン。
7. ７．該内部相が多価アルコールである請求項１又は２に記載のエマルジョン。