JPH0551567B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0551567B2 JPH0551567B2 JP32151887A JP32151887A JPH0551567B2 JP H0551567 B2 JPH0551567 B2 JP H0551567B2 JP 32151887 A JP32151887 A JP 32151887A JP 32151887 A JP32151887 A JP 32151887A JP H0551567 B2 JPH0551567 B2 JP H0551567B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hesperetin
- reverse transcriptase
- virus
- acid
- retroviruses
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明は、レトロウイルスに起因する各種ウイ
ルス性疾患の治療に有効な抗レトロウイルス剤に
関するものである。 ［従来の技術および問題点］ ウイルスに関する研究が為されるにつれ、ウイ
ルス性疾患の治療法が徐々に確立されつつある。 特に最近問題となつている後天性免疫不全症候
群（AIDS）を引き起こす、HIV（Human
Immuno deficiency Virus）、HTLV−Ｉ（成人
Ｔ細胞白血病ウイルス）等はレトロウイルスとし
て知られている。 レトロウイルスはウイルス粒子内に、RNA依
存DNA合成酵素（以下、逆転写酵素と称する）
を含むウイルスであり、以下のようにして増殖し
ている。 宿主細胞に感染後、まずRNAが逆転写酵素
によりDNAに転写される。 このDNAが宿主細胞染色体に組み込まれ、
次いで宿主細胞のRNA合成酵素によつて
mRNAが合成される。 このmRNAにより各種のウイルス蛋白が生
成される。 このレトロウイルスに起因するヒトの疾病に画
期的な治療効果を有する薬剤の開発が望まれてい
た。 ［問題を解決するための手段］ 本発明者等は種々の生薬について、レトロウイ
ルス増殖阻害効果に関する研究を行つた結果、生
薬陳皮より抽出単離したヘスペレチンにレトロウ
イルス増殖阻害効果のあることを見い出した。 本発明はこの知見に基づくもので、ヘスペレチ
ンを有効成分とする抗レトロウイルス剤である。 ヘスペレチンは抗炎症作用、抗アレルギー作
用、降圧作用を有することが知られている。ま
た、このヘスペレチンがDNAウイルスの増殖を
抑制することも知られているが、逆転写酵素を有
し、この逆転写酵素により増殖するレトロウイル
スに対して、抗レトロウイルス効果を有すること
は従来全く知られていなかつたことである。 ヘスペレチンは下記の化学構造で示される化合
物であり、東京化成工業株式会社より市販されて
いる。 ［発明の効果］ 本発明の抗レトロウイルス剤が抗レトロウイル
ス効果を有することについて実験例を挙げて説明
する。 実験例 １ マウス白血病ウイルス（ラウシヤー株）感染細
胞を培養し、中島等の方法［CONPARATIVE
LEUKEMIA RESEARCH 1973，
LEUKEMOGENESIS，ED.Y.ITO.AND R.M.
DUTCHER，UNIV.OF TOKYO PRESS
TOKYO／KARGER，BASEL，PP.603−605
（1975）］に準拠して、逆転写酵素を分離精製し
た。次に、以下の組成の反応混合液を調製した。 Γ 逆転写酵素 １単位／ml Γテンプレート・プライマー複合体としてのポリ
アデニル酸・オリゴチミジル酸複合体［ポリア
デニル酸（フアルマシア製）：オリゴチミジル
酸（フアルマシア製）＝４：１］ 2μｇ／ml Γ トリス塩酸（pH8.0） 50mM Γ ジチオスレイトール 5mM Γ 塩化カリウム 50mM Γ 塩化マンガン 0.2mM Γ ［3H］デオキシチミジン三リン酸 0.01mM （以下、［3H］dTTPと略す）
（400cpm／pmol） Γ グリセロール 15（ｖ／ｖ）％ Γ 精製水 適量 〓１単位とは、逆転写酵素が37℃、１時間で
dNTP（デオキシ核酸三リン酸）1nmolを消費す
る比活性単位である。この反応混合液20μに、
ヘスペレチンおよび精製水を加えて50μとし、
［3H］dTTPの酸不溶性画分への放射活性の取り
込みをベツクマン・シンチレーシヨンカウンター
で測定して、逆転写酵素活性とし、各濃度におけ
る阻害率を算出した。その結果を第１表に示す。
ルス性疾患の治療に有効な抗レトロウイルス剤に
関するものである。 ［従来の技術および問題点］ ウイルスに関する研究が為されるにつれ、ウイ
ルス性疾患の治療法が徐々に確立されつつある。 特に最近問題となつている後天性免疫不全症候
群（AIDS）を引き起こす、HIV（Human
Immuno deficiency Virus）、HTLV−Ｉ（成人
Ｔ細胞白血病ウイルス）等はレトロウイルスとし
て知られている。 レトロウイルスはウイルス粒子内に、RNA依
存DNA合成酵素（以下、逆転写酵素と称する）
を含むウイルスであり、以下のようにして増殖し
ている。 宿主細胞に感染後、まずRNAが逆転写酵素
によりDNAに転写される。 このDNAが宿主細胞染色体に組み込まれ、
次いで宿主細胞のRNA合成酵素によつて
mRNAが合成される。 このmRNAにより各種のウイルス蛋白が生
成される。 このレトロウイルスに起因するヒトの疾病に画
期的な治療効果を有する薬剤の開発が望まれてい
た。 ［問題を解決するための手段］ 本発明者等は種々の生薬について、レトロウイ
ルス増殖阻害効果に関する研究を行つた結果、生
薬陳皮より抽出単離したヘスペレチンにレトロウ
イルス増殖阻害効果のあることを見い出した。 本発明はこの知見に基づくもので、ヘスペレチ
ンを有効成分とする抗レトロウイルス剤である。 ヘスペレチンは抗炎症作用、抗アレルギー作
用、降圧作用を有することが知られている。ま
た、このヘスペレチンがDNAウイルスの増殖を
抑制することも知られているが、逆転写酵素を有
し、この逆転写酵素により増殖するレトロウイル
スに対して、抗レトロウイルス効果を有すること
は従来全く知られていなかつたことである。 ヘスペレチンは下記の化学構造で示される化合
物であり、東京化成工業株式会社より市販されて
いる。 ［発明の効果］ 本発明の抗レトロウイルス剤が抗レトロウイル
ス効果を有することについて実験例を挙げて説明
する。 実験例 １ マウス白血病ウイルス（ラウシヤー株）感染細
胞を培養し、中島等の方法［CONPARATIVE
LEUKEMIA RESEARCH 1973，
LEUKEMOGENESIS，ED.Y.ITO.AND R.M.
DUTCHER，UNIV.OF TOKYO PRESS
TOKYO／KARGER，BASEL，PP.603−605
（1975）］に準拠して、逆転写酵素を分離精製し
た。次に、以下の組成の反応混合液を調製した。 Γ 逆転写酵素 １単位／ml Γテンプレート・プライマー複合体としてのポリ
アデニル酸・オリゴチミジル酸複合体［ポリア
デニル酸（フアルマシア製）：オリゴチミジル
酸（フアルマシア製）＝４：１］ 2μｇ／ml Γ トリス塩酸（pH8.0） 50mM Γ ジチオスレイトール 5mM Γ 塩化カリウム 50mM Γ 塩化マンガン 0.2mM Γ ［3H］デオキシチミジン三リン酸 0.01mM （以下、［3H］dTTPと略す）
（400cpm／pmol） Γ グリセロール 15（ｖ／ｖ）％ Γ 精製水 適量 〓１単位とは、逆転写酵素が37℃、１時間で
dNTP（デオキシ核酸三リン酸）1nmolを消費す
る比活性単位である。この反応混合液20μに、
ヘスペレチンおよび精製水を加えて50μとし、
［3H］dTTPの酸不溶性画分への放射活性の取り
込みをベツクマン・シンチレーシヨンカウンター
で測定して、逆転写酵素活性とし、各濃度におけ
る阻害率を算出した。その結果を第１表に示す。
【表】
実験例 ２
MT−２細胞を濃度３×104個／mlに調製し、
10％FCS（ギブコ社製）を含むRPMI1640（ギブコ
社製）培地中において培養した。２日後、MT−
２細胞200個あたり１個のHIVを感染させた後、
ヘスペレチン5μｇ／ml添加群と非添加群（対照
群）に分けて薬剤の添加効果を観察した。１週
後、生細胞数を計測した結果、本発明の抗レトロ
ウイルス剤によつて、HIVによるMT−２細胞変
性は90％以上抑制されることが確認された。 この結果から優れた抗レトロウイルス効果が確
認された。 以上のように本発明の抗レトロウイルス剤は、
レトロウイルスの増殖において必要な逆転写酵素
活性を阻害することにより、その増殖を抑制する
作用を有するものであるからレトロウイルスであ
ればいかなるウイルスにも適用することができ
る。 レトロウイルスの具体例としては、白血病ウイ
ルス、肉腫ウイルス、乳癌ウイルス、ビスウイル
ス、マエデイウイルス、HIV、HTLV−Ｉ等が
挙げられる。 次に、ヘスペレチンの経口投与での急性毒性試
験をddY系雄性マウス及びウイスター（Wistar）
系雄性ラツトを用いて行つたところ、ヘスペレチ
ンは１ｇ／Kgの経口投与でも死亡例はなかつた。 このように、ヘスペレチンは、極めて毒性が低
く安全性の高いものである。 次に、ヘスペレチンの投与量および製剤化につ
いて説明する。 ヘスペレチンはそのまま、あるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に
応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤
等の非経口剤が挙げられる。 経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人でヘスペレチンの重量として100〜6000
mgを、１日数回に分けての服用が適当と思われ
る。 本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニ
ツト、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従つて製造され
る。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することがで
きる。それぞれの具体例は以下に示す如くであ
る。 ［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール。 ［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス。 ［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ
糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。 ［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪
酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、
ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。 また、ヘスペレチンは、懸濁液、エマルジヨン
剤、シロツプ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人でヘスペレチンの重量として１日１
〜100mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉
注射が適当と思われる。 この非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラツカセイ
油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール等を用いること
ができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤
は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。 その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等
の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げら
れ、常法に従つて製造される。 実施例 １ 結晶セルロース 84.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて，およびの一部を均
一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、ヘスペレチン20mgが含有さ
れており、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用
する。 実施例 ２ コーンスターチ 84ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、圧
縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、ヘスペレチン100mgが含
有されており、成人１日１〜2.5ｇを数回にわけ
て服用する。 実施例 ３ コーンスターチ 89.5ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、
200mgを２号カプセルに充填した。 このカプセル剤１カプセルには、ヘスペレチン
20mgが含有されており、成人１日５〜７カプセル
を数回にわけて服用する。 実施例 ４ 注射用蒸留水 適量 ブドウ糖 200mgヘスペレチン 10mg 全量 15ml 注射用蒸留水におよびを溶解させた後、５
mlのアンプルに注入し、121℃で15分間加圧滅菌
を行つて注射剤を得た。
10％FCS（ギブコ社製）を含むRPMI1640（ギブコ
社製）培地中において培養した。２日後、MT−
２細胞200個あたり１個のHIVを感染させた後、
ヘスペレチン5μｇ／ml添加群と非添加群（対照
群）に分けて薬剤の添加効果を観察した。１週
後、生細胞数を計測した結果、本発明の抗レトロ
ウイルス剤によつて、HIVによるMT−２細胞変
性は90％以上抑制されることが確認された。 この結果から優れた抗レトロウイルス効果が確
認された。 以上のように本発明の抗レトロウイルス剤は、
レトロウイルスの増殖において必要な逆転写酵素
活性を阻害することにより、その増殖を抑制する
作用を有するものであるからレトロウイルスであ
ればいかなるウイルスにも適用することができ
る。 レトロウイルスの具体例としては、白血病ウイ
ルス、肉腫ウイルス、乳癌ウイルス、ビスウイル
ス、マエデイウイルス、HIV、HTLV−Ｉ等が
挙げられる。 次に、ヘスペレチンの経口投与での急性毒性試
験をddY系雄性マウス及びウイスター（Wistar）
系雄性ラツトを用いて行つたところ、ヘスペレチ
ンは１ｇ／Kgの経口投与でも死亡例はなかつた。 このように、ヘスペレチンは、極めて毒性が低
く安全性の高いものである。 次に、ヘスペレチンの投与量および製剤化につ
いて説明する。 ヘスペレチンはそのまま、あるいは慣用の製剤
担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に
応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤
等の非経口剤が挙げられる。 経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人でヘスペレチンの重量として100〜6000
mgを、１日数回に分けての服用が適当と思われ
る。 本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニ
ツト、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従つて製造され
る。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することがで
きる。それぞれの具体例は以下に示す如くであ
る。 ［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール。 ［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス。 ［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ
糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。 ［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪
酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、
ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。 また、ヘスペレチンは、懸濁液、エマルジヨン
剤、シロツプ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人でヘスペレチンの重量として１日１
〜100mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉
注射が適当と思われる。 この非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラツカセイ
油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール等を用いること
ができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤
は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。 その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等
の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げら
れ、常法に従つて製造される。 実施例 １ 結晶セルロース 84.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて，およびの一部を均
一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、ヘスペレチン20mgが含有さ
れており、成人１日５〜７錠を数回にわけて服用
する。 実施例 ２ コーンスターチ 84ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、圧
縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、ヘスペレチン100mgが含
有されており、成人１日１〜2.5ｇを数回にわけ
て服用する。 実施例 ３ コーンスターチ 89.5ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇヘスペレチン 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、
200mgを２号カプセルに充填した。 このカプセル剤１カプセルには、ヘスペレチン
20mgが含有されており、成人１日５〜７カプセル
を数回にわけて服用する。 実施例 ４ 注射用蒸留水 適量 ブドウ糖 200mgヘスペレチン 10mg 全量 15ml 注射用蒸留水におよびを溶解させた後、５
mlのアンプルに注入し、121℃で15分間加圧滅菌
を行つて注射剤を得た。
Claims (1)
- １ ヘスペレチンを有効成分とする抗レトロウイ
ルス剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62321518A JPH01163122A (ja) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | 抗レトロウイルス剤 |
| EP88907791A EP0348509B1 (en) | 1987-12-10 | 1988-09-12 | Anti-retroviral drug |
| PCT/JP1988/000919 WO1989005141A1 (fr) | 1987-12-10 | 1988-09-12 | Medicament antiretroviral |
| DE8888907791T DE3879688T2 (de) | 1987-12-10 | 1988-09-12 | Anti-retrovirales arzneimittel. |
| KR1019890701470A KR920003577B1 (ko) | 1987-12-10 | 1988-09-12 | 항 레트로바이러스제 |
| AT88907791T ATE87204T1 (de) | 1987-12-10 | 1988-09-12 | Anti-retrovirales arzneimittel. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62321518A JPH01163122A (ja) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | 抗レトロウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01163122A JPH01163122A (ja) | 1989-06-27 |
| JPH0551567B2 true JPH0551567B2 (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=18133462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62321518A Granted JPH01163122A (ja) | 1987-12-10 | 1987-12-21 | 抗レトロウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01163122A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH037224A (ja) * | 1989-03-08 | 1991-01-14 | Tsumura & Co | 抗レトロウイルス剤 |
-
1987
- 1987-12-21 JP JP62321518A patent/JPH01163122A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01163122A (ja) | 1989-06-27 |
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