JPH0551581B2 - - Google Patents

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JPH0551581B2
JPH0551581B2 JP58039303A JP3930383A JPH0551581B2 JP H0551581 B2 JPH0551581 B2 JP H0551581B2 JP 58039303 A JP58039303 A JP 58039303A JP 3930383 A JP3930383 A JP 3930383A JP H0551581 B2 JPH0551581 B2 JP H0551581B2
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JP
Japan
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lower alkyl
substituted
alkyl group
pyridine
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Beeingaa Ekuberuto
Maiyaa Horusuto
Bentsu Ururitsuhi
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Bayer AG
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Bayer AG
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Publication date
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Publication of JPH0551581B2 publication Critical patent/JPH0551581B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリジンカルボン酸エステ
ル、その製造方法及びその薬剤、特に虚血及び／
又は低酸素症による障害に対する薬剤における使
用に関する。
２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルが対応
する１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸のクロム酸酸化によつて得られることは
すでに関示されている〔参照：V.A.Petrow，J.
Chem.Soc.884（1946）〕。
更に、血管拡張活性を有する４−アリール−
１，４−ジヒドロピリジン誘導体のバイオトラン
スフオーメーシヨン（biotransformatrion）中
に、対応するジヒドロピリジン化合物よりも血管
活性がかなり低いピリジンが生成するということ
も開示されている〔参照：S.Higuchiら、日本薬
学会第95回年会、1975年４月；S.E.Parker及びJ.
Weinstock，J.Med.Chem.16，34（1973）；H.
Medenwald，K.Schlossmann and C.Wiinsche，
Arzneim.−Forsch.22，53（1972）〕。
更に、化合物１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチ
ルが実験的に誘発された学習と記憶の変調を著る
しく改善するということも開示されている〔参
照：独国特許出願公開明細書第2815578号〕。
更に、４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステルは抗バクテリヤ活
性を有するピリジルキノロンの合成における中間
体生成物として使用されてきた〔P.M.Carbateas
and G.L.Williams，J.Heterocyclic Chem.11，
819（1974）〕。
本発明は一般式（） 〔式中、Ｒはアリール基を表わすか、或いはチ
エニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾ
リル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル又
はキノキサリル基を表わし、該アリール基及び複
素環式基は随時フエニル、アルキル、アルコキ
シ、アルキレン、ジオシキアルキレン、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、ポリフルオルアルコキ
シ、ニトロ、シアノ、アジド又はSOm−アルキ
ル（ｍ＝０〜２）よりなる群からの１〜２個の同
一又は相異なる置換基を含んでいてもよく、 R1は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル
基、アリール基又はアラルキル基、アシルオキシ
アルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすか、
或いはＸと一緒になつて、カルボニル基及び随時
酸素又は窒素原子を含有する５〜７員環を形成す
るアルキレン鎖を表わし、 R2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル
基、アリール基又はアラルキル基を表わすか、或
いはアシルオキシアルキル又はヒドロキシアルキ
ル基を示し、 Ｘはニトリル基を表わすか或いは基−CO−R4
を表わし、R4は直鎖状、分岐鎖状又は環式アル
キル基、アリール基或いはアラルキル基を表わす
か、或いは Ｘは基−COOR5を表わし、R5は随時鎖中に酸
素原子１個が介在していてもよく及び／又は随時
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アシルオキ
シ、ピリジル、アリール又はアリーロキシで置換
されていてもよい直鎖状、分岐鎖状又は環式の、
飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、このアリー
ル基はさらにアルキル、弗素化アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン又はニトロによつて或いは随時ア
ルキル、アリール又はアラルキルよりなる群から
の２個の同一又は相異なる置換基で置換されたア
ミノ基によつて置換されていてよく、或いはR5
はR1がヒドロキシアルキル又はアシルオキシア
ルキル基を表わす場合に水素であつてもよく、或
いは Ｘは基−SO2R6を表わし、R6は低級アルキル
基或いは随時ハロゲン、トリフルオルメチル、ア
ルコキシ又はアルキルで置換されていてもよいフ
エニル基を表わし、そして R3は常にR5と異なり且つ鎖中に酸素原子が介
在し及び／又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、ピリジ
ル、アリール又はアリーロキシで置換されている
直鎖状の炭化水素基を表わし、該アリール基はさ
らにアルキル、弗素化アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン又はニトロによつて置換されていてもよ
い〕 の新規なピリジンカルボン酸エステル及びその製
薬学的に許容しうる塩に関する。
驚ろくべきことに、本発明による化合物は低酸
素症で誘発された虚血において及び低酸素症に対
する耐性（tolerance）において明白なように低
酸素症に対して強力な保護効果を示す。これらの
特別な薬理効果は過去の技術の記述において予期
できなかつたことである。従つて、本発明による
新規な化合物はこれらの性質に基づいて薬学的優
秀性を有するものと見做すことができる。
更に、本発明による式（）の化合物は、 Ａ 一般式（） 〔式中、Ｒ、R1、R2、R3及びＸは上述の意味
を有する〕 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活
性な溶媒の存在下に、酸化（脱水素）剤と０〜
200℃の温度で反応させるか、或いは Ｂ 一般式（） 〔式中、Ｒ、R1、R2及びＸは上述の意味を有
する〕 のピリジンカルボン酸を、随時カルボニル基を文
献から公知の方法で活性化させた後にエステル化
して一般式（）のカルボン酸エステルを製造す
るか、或いは Ｃ 一般式（）のR1及び／又はR2がヒドロキ
シルアルキル基を表わす場合、対応するモノアセ
トキシアルキルピリジン又はビスアセトキシアル
キルピリジンを穏やかな且つ選択的な加水分解に
供するか、或いは Ｄ 式（）のＸがカルボキシルを示し且つR1
がヒドロキシアルキルを示す場合、式（） 〔式中、Ｒ、R2、R3、R5及びｎは上述の意味
を有する〕 の化合物をアルカリの存在下に加水分解して式
（）の化合物を製造するか、或いは Ｅ 一般式（）のR1及びＸがラクトン環を形
成する場合、一般式（） 〔式中、Ｒ、R2及びR3は上述の意味を有し、
そしてｎは１〜４の数を表わす〕 のヒドロキシアルキルピリジンカルボン酸を常法
によりプロトンの作用下に環化させて式（） 〔式中、Ｒ、R2、R3及びｎは上述の意味を有
する〕 の化合物を製造する、 ことによつて得られることが見出された。
次の一般式（） 〔式中、Ｒはフエニル又はナフチル基を表わす
か、或いはチエニル、フリル、ピリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ルチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリ
ジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベン
ズオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、
キナゾリル又はキノキサリル基を表わし、該フエ
ニル又はナフチル環及び複素環式環は随時フエニ
ル、炭素原子数１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状ア
ルキル、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル、
炭素原子数１〜４個のアルコキシ、トリメチレ
ン、テトラメチレン又はペンタメチレン、ジオキ
シメチレン、ジオキシエチレン、弗素、塩素、臭
素又はヨウ素、トリフルオルメチル、トリフルオ
ルメトキシ、ジフルオルメトキシ、テトラフルオ
ルエトキシ、ニトロ、シアノ、アジド又はSOm
−アルキル（但しｍは０〜２の数を示し、アルキ
ルは炭素原子数１〜４個である）よりなる群から
の１〜２個の同一又は相異なる置換基を含有して
いてもよく、 R1は水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜
８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わす
か、或いはフエニル基を表わすか、或いはベンジ
ル基を表わすか、或いは炭素原子数６個までのア
シルオキシアルキル基を表わすか、或いは炭素原
子数４個までのヒドロキシアルキル基を表わす
か、或いは随時アルキル（炭素原子数１〜４個）
で置換され且つＸと一緒になつてカルボニル基及
び随時酸素又は窒素原子を環員として含有し、こ
の窒素原子が随時水素又は低級アルキル基（炭素
原子数１〜４個）を有する５〜７員環を形成する
炭素原子数１〜３個のアルキレン鎖を表わし、 R2は水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜
８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表わす
か、或いはフエニル基を表わすか、或いはベンジ
ル基を表わすか、或いは炭素原子数６個までのア
シルオキシアルキル基を表わすか、或いは炭素原
子数１〜４個のヒドロキシアルキル基を表わし、 Ｘはニトリル基を表わすか、或いは基−COR4
を表わし、R4は炭素原子数１〜８個の直鎖状分
岐鎖状又は環式アルキル基又はフエニル基又はベ
ンジル基を表わすか、或いはＸは基−COOR5を
表わし、R5は水素原子、随時鎖中に酸素原子１
個が介在していてもよく及び／又は随時ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、アシロキシ、α−、
β−又はγ−ピリジル、フエニル、フエノキシ或
いはナフトキシ基で置換されていてよい炭素原子
数12個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和又
は不飽和炭化水素基を表わし、該アリール基はさ
らに低級アルキル（炭素原子数１〜４個）、トリ
フルオルメチル、低級アルコキシ（炭素原子数１
〜４個）、弗素又は塩素又はニトロで或いは随時
炭素原子数１〜２個のアルキル、フエニル又はベ
ンジルよりなる群からの２個の同一又は相異なる
置換基により置換されていてもよいアミノ基で置
換されていてもよく、R5はRnがヒドロキシアル
キル又はアシルオキシアルキル基を表わすときに
は水素であつてもよく、或いはＸは基−SO2R6を
表わし、R6は炭素原子数１〜８個の低級アルキ
ル基又は随時ハロゲン、トリフルオルメチル、そ
れぞれ炭素原子数１〜４個のアルキル又はアルコ
キシで置換されていてもよいフエニル基を表わ
し、 R3は常にR5と異なり且つ鎖中に酸素原子が介
在し及び／又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
ル、炭素原子数４個までのアシルオキシ、アルキ
ル基当りの炭素原子数が６個までのジアルキルア
ミノ、α−、β−又はγ−ピリジル、フエニル又
はフエノキシで置換されている炭素原子数12個ま
での直鎖状の炭化水素基を表わし、該アリール基
は低級アルキル（炭素原子数１〜４個）、トリフ
ルオルメチル、低級アルコキシ（炭素原子数１〜
４個）、ハロゲン又はニトロで置換されていても
よい〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩が特に
興味深い。
Ｒがフエニル又はピリジルを表わし、該フエニ
ル基は随時ニトロ、シアノ、トリフルオルメチ
ル、弗素、塩素、臭素、それぞれアルキル及びア
ルコキシ基の炭素原子数が１〜４個のアルキル、
アルコキシ又はアルキルメルカプトの１又は２個
で置換されていてよく、 R1が水素或いは炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基、フエニル基、ベンジル基、アセトキシメチ
ル基、２−アセトキシエチル基又は炭素原子数１
〜４個のヒドロキシアルキル基を表わすか、或い
は R1がＸと一緒になつてカルボニル基及び随時
酸素又は窒素原子を環員として含有する５〜７員
環を形成し、この窒素は水素原子又は炭素原子数
１〜４個の低級アルキル基を有していてもよく、 R2が水素を表わすか、或いは炭素原子数１〜
４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、フエニ
ル、ベンジル、アセトキシメチル、２−アセトキ
シエチル又は炭素原子数１〜４個のヒドロキシア
ルキルを表わし、 Ｘがニトリル基を表わすか、或いはＸが−
COR4を表わし、R4が炭素原子数１〜４個のアル
キル基、フエニル基又はベンジル基を表わすか、
或いはＸが基−COOR5を表わし、R5は随時鎖中
に酸素原子が介在していてもよく及び／又は随時
弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アセ
トキシ、α−、β−又はγ−ピリジル、フエニル
又はフエノキシで置換されていてもよい炭素原子
数10個までの直鎖状、分岐鎖状又は環式の飽和又
は不飽和炭化水素基を示し、該アリール基はさら
に弗素、塩素、ニトロ、トリフルオルメチル、そ
れぞれ炭素原子数１〜４個のアルキル、アルコキ
シで或いは随時炭素原子数１〜４個のアルキル、
フエニル又はベンジルよりなる群からの２個の同
一又は相異なる置換基により置換されていてもよ
いアミノ基で置換されていてもよく、またR5は
R1がヒドロキシアルキル又はアシルオキシアル
キル基を表わす時には水素であつてもよく、或い
はＸが基SO2R6を表わし、R6は炭素原子数１〜
４個のアルキル基或いは随時弗素、塩素、トリフ
ルオルメチル、それぞれ炭素原子数１〜２個のア
ルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフ
エニルを表わし、 R3が常にR5と異なり且つ鎖中に酸素原子が介
在し及び／又は弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒド
ロキシル、アセトキシ、アルキル基当りの炭素原
子数が４個までのジアルキルアミノ、α−、β−
又はγ−ピリジル、フエニル又はフエノキシで置
換されている炭素原子数６個までの直鎖状の炭化
水素基を表わし、該アリール基はさらにトリフル
オルメチル、弗素、塩素、ニトロ、それぞれ炭素
原子数１〜４個のアルキル又はアルコキシで置換
されていてもよい、 一般式（）の化合物は特に注目に値する。
本発明による一般式（）の化合物は、置換基
の性質に依存して種々の方法で製造することがで
きる。
式 （） の１，４−ジヒドロピリジン誘導体と酸化（脱水
素）剤との方法Ａによる反応は特に有利であり、
応用範囲が広い。
上式（）において、Ｒ、R2、R2、R3及びＸ
は上述の意味を有する。
出発物質として使用される式（）の１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は、文献から公知であ
り、或いは文献から公知の方法で製造しうること
がわかる（参照：例えば独国特許出願公開明細書
第2117571号、独国特許出願公開明細書第2508101
号及び独国特許出願公開明細書第2847236号）。
言及しうる例は次の通りである：１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒ
ドロキシエチルメチル、１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−クロルエチルイ
ソプロピル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−シアノエチルメチル、１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸２−アセトキシエチルイソプロピル、１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
アセトキシエチルメチル、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−フエノキシ
エチルエチル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル２−Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−ヒ
ドロキシプロピルイソプロピル、３−アセチル−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−５−カルボン酸２
−ヒドロキシエチル、３−アセチル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オルメチルフエニル）ピリジン−５−カルボン酸
２−ヒドロキシエチル、３−アセチル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフ
ルオルメチルフエニル）ピリジン−５−カルボン
酸２−シアノエチル、３−アセチル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリフル
オルメチルフエニル）ピリジン−５−カルボン酸
２−アセトキシエチル、３−シアノ−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロ
キシエチル、３−シアノ−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（トリフルオルメチルフ
エニル）ピリジン−５−カルボン酸２−ヒドロキ
シエチル、３−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）ピ
リジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル、
３−シアノ−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（２−クロルフエニル）ピリジン−５−
カルボン酸２−アセトキシエチル、１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ピリジル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピル、１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（３−ピリジル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロ
ピル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（２，１，３−ベンズオキサジアゾル−４−イ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロ
キシエチルメチル、１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾル−４−イル）ピリジン−３，５−ジカルボン
酸２−シアノエチルイソプロピル。
主な適当な酸化剤（脱水剤）は硝酸又は亜硝
酸、酸化クロム（）又はジクロム酸ナトリウ
ム、酸化窒素、クロラニル、テトラシアノベンゾ
キノン或いは適当な電解質系例えばアセトニトリ
ル／過塩素酸カリウムの存在下における陽極酸化
である。
言及しうる主な希釈剤は水及びすべての不活性
な有機溶媒である。これらは好ましくはベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、氷酢酸及びヘキ
サメチル燐酸トリアミドである。
反応温度は広い範囲内で変えることができる。
一般に反応は０〜200℃で、好ましくはそれが十
分制御できるような温度で行なうことができる。
置換基の性質に依存して、一般式（）の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体の、本発明による一
般式（）の化合物への転換を、最後の合成段階
として行なうことは有利でない。
即ち方法態様Ｂによれば、一般式（） 〔式中、Ｒ、R1、R2及びＸは上述の意味を有
する〕 のピリジンカルボン酸は、文献から公知の方法に
より、本発明の一般式（）のピリジンカルボン
酸エステルに転化することもできる。本発明によ
る一般式（）の化合物をアシル化して本発明に
よる一般式（）の化合物を製造することもでき
る（参照：実施例４）： 上式において、Ｒ、R1、R2及びＸは上述の意
味を有する。
上述の方法は例示の目的で示しただけであり、
式（）の化合物の製造はこれらの方法に制限さ
れるものでなく、これらの方法の各変化は本発明
の化合物の製造に同一の方法で使用できる。
置換基の選択に依存して、本発明による化合物
は像及び鏡像として言及される（対掌体）或いは
像及び鏡像として言及されない（ジアステレオマ
ー）立体異性体形で存在することができる。本発
明は、対掌体及びラセミ体ばかりでなく、ジアス
テレオマーの混合物にも関する。ラセミ体はジア
ステレオマーの場合のように、公知の方法で均一
な立体異性体成分に分離することができる〔参
照：例えばE.L.Eliel，Stereochemistry of
Carbon Compounds，McGraw Hill（1962）〕。
後記の製造例に加えて、次の本発明による活性
化合物が言及される：２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルエ
チル、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイソブチル、２，６−ジメチル−４
−（２−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−ヒドロキシエチルシクロペンチ
ル、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−ヒドロ
キシプロピルイソプロピル、２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−アセトキシプロピルイソプロピ
ル、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−クロル
プロピルイソプロピル、２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−シアノプロピルイソプロピル、２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸４−ヒドロキシブチ
ルイソプロピル、２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン
酸２−ヒドロキシエチルベンジル、２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル２，２，
２−トリフルオルエチル、２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３−アセチル−ピリジ
ン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル、２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３−
アセチルピリジン−５−カルボン酸２−アセトキ
シエチル、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３−アセチルピリジン−５−カルボ
ン酸２−クロルエチル、２，６−ジメチル−４−
（２−クロルフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロピル、
２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロルフエ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイソプロピル、２，６−ジメチル−
４−（２，３−ジクロルフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、
２，６−ジメチル−４−（３−ピリジル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル
イソプロピル、２，６−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒ
ドロキシエチルイソプロピル、２，６−ジメチル
−４−（２−メチルチオ−３−ピリジル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル
イソプロピル、２，６−ジメチル−４−（２，１，
３−ベンゾキサジアゾリル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロピ
ル、２，６−ジメチル−４−（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾル−４−イル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチル、６
−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−（２−ヒドロキシエチル）５−イソプロピル、
６−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−（２−シアノエチル）５−イソプロピル、
５，７−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−５−オキソフロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル、
５，７−ジヒドロ−２−メチル−４−（２−トリ
フルオルメチルフエニル）−５−オキソフロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸２−シアノエ
チル及び５，７−ジヒドロ−２−メチル−４−
（３−ピリジル）−５−オキソフロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−カルボン酸２−アセトキシエチ
ル。
上述の化合物は、低酸素症及び／又は虚血の損
傷の、主に中枢神経系及び硬化、壊死又は老化と
関連する脳欠陥及び精神病理学的状態の処置に特
に適する。
この有利な性質は次の試験で示される。
ａ 受動回避試験（passive avoidance test）に
おける低酸素症で誘発した逆行性健忘症
（Hypoxia−induced retrograde amnesia） 動物： 雄のスプレーグ・ドーリー・ラツト（Sprague
−Dawley rats）を使用した［体重180−220ｇ、
飼育者：ドイツ連邦共和国、ブルンタル、ムス・
ラツス（MUS RATTUS，Brunnthal，FRG）］。
これらのラツトを、３つの群に分けてプラスチツ
ク製の檻に入れ、食物［アルトロミン
（Altromin ）］及び水は自由に摂取できるよう
にした。
試験装置及び訓練手順： 試験装置（長さ30cm、高さ21cm及び幅21cm）は
２つの区画室から成つており、１つの区画室は半
透明なプラスチツクから作られており、他方の区
画室は黒く塗られている。これらの区画室はギロ
チンドア（７×７cm）により接続されている。試
験装置の床は間隔をおいて配置された金属バーか
ら成り、これらの金属バーは、電子スクランブル
シヨツクソース（electronic scrambled shock
source）［アメリカ合衆国ダブリユ・コンコード、
グレイソン・スタドラー700（Grason Stadler
700，W.Concord，USA）に接続されている。
ラツトを個々に用いる区画室に入れた。ラツト
が性質上暗い環境の方を好むことにより、ラツト
は普通10−15秒以内に暗い区画室に入つた。次い
で接続ドアを閉じそしてスクランブルされた電気
的足シヨツクを送つた（２秒間2mA、10秒間隔
で４回、試行１）。しかる後、動物を暗い区画室
から取り出した。４時間後、ラツトを再び明るい
区画室に入れ、ラツトは暗い区画室に入る迄の時
間を測定した（最大３分、試行２）。
低酸素症処理（Hypoxia treatment）： 3.8％の酸素と96.2％の窒素を含有するガス混
合物をガス混合装置［ドイツ連邦共和国ゲツチン
ゲン、フイツシヤー・ウンツ・ポルテル、ロータ
メーター（Rotameter，Fisher ＆ Porter，
Gttingen，FRG）により製造した。混合物を、
ガス分析装置［ドイツ連邦共和国、ラチンゲン、
サーボメツクス（Servomex，Ratingen，
FRG）］により分析した。ガス混合物を、12／
分の流量でマクロロン動物檻（macrolon
amimal cage）［型、エーレツト（Ehret）］に
吹き込んだ。
ラツトが足シヨツクを受けた（上記参照）直後
に、ラツトをこの低酸素雰囲気にさらした。ラツ
トは、喘ぎを示すまで（最大400秒）この低酸素
雰囲気に残留させた。
試験物質の投与： 低酸素症にさらす30分前に、胃プローブにより
前記実験ラツトに試験物質を経口投与した。
試験物質の抗健忘症効果の計算： 各実験について３つの群のラツト（15匹／群）
を使用した。
群Ａ：対照群、低酸素症にさらされていない。
群Ｂ：試験物質のベヒクルによる前処理、シヨツ
ク試行後に低酸素症にさらした。
群Ｃ：試験薬剤による前処理、シヨツク試行の後
低酸素症にさらした。
暗区画室に再び入るための中位潜伏時間
（median latency time）（試行２）を、各群
（Ａ，Ｂ，及びＣ）について計算した。試験物質
の抗健忘症効果は、下記式、 抗健忘症効果＝Ｃ−Ｂ／Ａ−Ｂ×100％ を使用して計算した。
この方法の詳細は下記の文献に記載されてい
る。
サラ・エス・ジエイ（Sara，S.J.）及びレフエ
ーブル・デイ（Lefevre，Ｄ） 「１回の試行学習における低酸素症で誘発される
健忘症及びピラセタムによる薬理学的保護」 （Hypoxia−induced amnesia in one−trial
learning andpharmcological protection by
Piracetam）、 Psychopharmacologia，25，32−40（1972）； ホフマイスター・エフ（Hoffmeister，Ｆ）、
ベンツ・ユー（Benz.U）、ハイゼ・エー（Heise.
A）、クラウゼ・エイチ・ビー（Krause，H.P）
及びノイザー・ブイ（Neuser Ｖ）、 「動物におけるニモジピンの挙動に関する効果」 （Behavioral effects of Nimodipin in
animals）Arzneimittel−Forsch.／Drag Res，
32、347−360（1982）。
結果： 後記実施例に記載する化合物はいずれも、上記
試験において、１mg／Kg体重をラツトに経口投与
した場合に記憶量が減少することなく（抗健忘症
効果がほぼ100％であり）、その効果は少なくとも
17時間持続した。
ｂ 低酸素症耐性試験 動物： 雄のNMRIマウス［飼育者：ドイツ連邦共和
国ボルヘン、ヴインケルマン（breeder
Winkelmann，Borchen，FRG）、体重18−24ｇ
を、この試験方法に使用した。
方法： ２つの群のマウス（20匹／群）を、２つの同等
な室に分けられた閉じたプラスチツクボツクス
に、１群／室で入れた。このボツクスの寸法は、
40×28×15cm（容積16.8）であつた。
このボツクスに、3.5％の酸素と96.5％の窒素
を含有するガス混合物を流した（perfused）。流
速（perfusion speed）は３／分であつた。低
酸素症にさらす30分前にマウスの群の１つに試験
物質を経口投与した。第２の群のマウス（対照
群）を、試験物質のベヒクルで経口処理した。対
照マウスは、典型的には、ガス混合物を流し始め
てから約７分後にボツクス内で死亡した。この実
験は、20匹の対照マウスのうち３匹のみが呼吸の
兆候を示しているときに終了させた。ボツクスを
開き、そして薬剤処理した群の生き残つたマウス
の数を数えた。対照群と薬剤処理群間の生き残つ
たマウスの数の差を、ｘ二乗検定（Chi−square
test）により統計的に評価した。
この方法の詳細もまた次の文献に記載されてい
る。
ホフマイスター・エフ（Hoffmeister，Ｆ）、
ベンツ・ユー（Benz.U）、ハイゼ・エー（Heise.
A）、クラウゼ・エイチ・ビー（Krause，H.P）
及びノイザー・ブイ（Neuser Ｖ）、 「動物におけるニモジピンの挙動に関する効果」 （Behavioral effects of Nimodipin in
animals）Arznemittel−Forsch.／Drag Res，
32，347−360（1982）。
結果： 後記実施例に記載の化合物はいずれも、上記試
験において、生存するマウスの数を対照群に比べ
てかなり増大させた。
ｃ 防御挙動の抑制 動物： 雄のNMRIマウス［飼育者：ドイツ連邦共和
国ボルヘン、ヴインケルマン（breeder
Winkelmann，Brochen，FRG）、体重18−24ｇ
を、この試験方法に使用した。これらのマウス
を、実験の開始の少なくとも１週間前に小さなマ
クロロン檻に単独に入れた。食物と水は、随意に
摂取できるようにした。
方法： マウスのペアーを金属格子の電気シヨツクを与
えることができる底部を有するガラスシリンダー
（高さ23cm、直径11cm）に入れた。格子に、シヨ
ツク装置（電流5mA，パルス期間0.2ミリ秒、周
波数10Hz）により３分間電気シヨツクを与えた。
この３分間に少なくとも５回の戦う挙動（後肢で
立ち上がつたり、前肢で互いに接触するか又はた
たいたりする）を示すマウスのペアーを防御挙動
に対する薬剤効果の試験のために選んだ。戦うマ
ウスのペアーに試験物質を経口投与して60分後、
同じマウスをガラスシリンダー内で再びペアーに
した。戦う場面（fighting episodes）（少なくと
も３秒の期間）の数を３分の足シヨツク期間に数
えた。薬剤処理したマウスが４回より少ない戦う
場面を示す場合には、防御挙動は抑制されている
ものとみなした。
この方法の詳細は次の文献に記載されている。
テデシー・アール・イー（Tedeschi，R.E.）、
テデシー・デー・エイチ（Tedeschi，D.H）、ム
チヤ・エイ（Mucha，Ａ）、クツク・エル
（Cook，Ｌ）、マチス・ピー・エイ（Mattis，P.
A）及びフエロウス・イー・ジエイ（Fellows，
E.J）、 マウスの戦う挙動に対する種々の中枢に作用す
る薬剤の効果（Effects of centrally acting
drugs on fighting behavior of mice）、 J.Pharmacol.exp.Ther.，125、28−34、
（1959）。
ホフマイスター・エフ（Hoffmeister，Ｆ）、
ベンツ・ユー（Benz.U）、ハイゼ・エー（Heise.
A）、クラウゼ・エイチ・ピー（Krause，H.P）
及びノイザー・ブイ（Neuser ｖ）、 「動物におけるニモジピンの挙動に関する効果」 （Behavioral effects of Nimodipin in
animals）Arzneimittel−Forsch.／Drag Res，
32、347−360（1982）。
結果： 本発明の化合物は、一般的な鎮静効果はない
が、上記試験において、防御挙動を完全に阻止す
ることができる。
ｄ 毒性 後記実施例39に示す化合物の急性毒性は次のと
おりである。
LD50マウス：＞3000mg／Kg p.o. ＞ 100mg／Kg i.v. LD50ラツト：＞1000mg／Kg p.o. 上述の化合物は血圧及び心搏数に影響しない、
またウサギの筋肉組織の切除した細片に血管活性
を示さないけれど、低酸素症に対して強力な保護
作用を示す。示されるサイコトロピツク
（psycho−tropic）効果は特に老人学において更
なる治療学的重要性をもつている。
新規な活性化合物は、公知の方法により、通常
の処方物、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、
丸剤、顆粒剤、エーロゾル、シロツプ剤、乳化液
剤、懸濁液剤及び溶液剤に、不活性な無毒性の製
薬学的に適当な賦形剤又は溶媒を用いて転化する
ことができる。治療学的に活性な化合物は各々の
場合全混合物の約0.5〜90重量％の濃度で、即ち
指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で
存在すべきである。
処方物は、例えば活性化合物を、随時乳化剤及
び／又は分散剤を用いて、溶媒及び／又は賦形剤
で増量することによつて製造される。水を希釈剤
として用いる場合には、随時有機溶媒を補助溶媒
として使用することができる。
言及しうる助剤の例は次の通りである：水、無
毒性有機溶媒例えばパラフイン（例えば石油留
分）、植物油（例えば南京豆油／ゴマ油）、アルコ
ール（例えばエチルアルコール及びグリセロー
ル）、グリコール（例えばプロピレングリコール
及びポリエチレングリコール）、固体賦形剤例え
ば天然岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ、タ
ルク及びチヨーク）、合成岩石粉末（例えば高分
散シリカ（珪酸塩））、糖（例えばサトウキビ糖、
ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスル
ホネート及びアリールスルホネート）、分散剤
（例えばリグニン、亜硫酸塩廃棄、メチルセルロ
ース、殿粉及びピリビニルピロリドン）及び潤滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は常法で、好ましくは経口的に又は非経口
的に、特に舌下的に又は静脈内的に行なわれる。
経口投与の場合、錠剤は勿論上述の賦形剤の他に
添加剤例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム及び燐酸ジカルシウムも種々の更なる物質例え
ば殿粉、好ましくはジヤガイモの殿粉、ゼラチン
などと一緒に含有することができる。更に錠剤を
作る場合には、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクも使
用できる。経口投与を意図する水性懸濁液剤又は
エリキサル剤の場合には、活性化合物を、上述の
助剤のほかに種々の風味改良剤又は着色剤と混合
してもよい。
非経口的投与の場合、適当な液体賦形剤を用い
ることによる活性化合物の溶液剤が使用できる。
一般に静脈内投与の場合に効果的な結果を達成
するには約0.01〜10mg／Kg／日、好ましくは約
0.1〜５mg／体重Kg／日の量を投与することが有
利であるとわかつた。一方経口投与の場合の投薬
量は約0.05〜20mg／Kg／日、好ましくは0.5〜５
mg／体重Kg／日である。
それにも拘らず、時には上述量から逸脱するこ
と、特に実験動物の体重又は投与方法の種類の関
数として、更に動物の種類及びその薬剤に対する
挙動、及び薬剤の組成及び投与を行なう間隔に依
存してそうすることが必要である。従つていくつ
かの場合には上述の最小量より少ない量で十分で
あり、一方他の場合には上述の上限量以上でなけ
ればならない。比較的多量を投与する場合には、
これらを１日数回に分けて分割投与することが得
策である。同一の投薬量範囲は人間の薬剤として
の投与に当てはまる。これとの関連において、上
述の記述も同様に当てはまる。
製造例 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒド
ロキシエチルイソプロピル 水660ml中96％硝酸83mlの混合物に、１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
ヒドロキシエチルイソプロピル20ｇ（49.5ミリモ
ル）を導入した。次いで混合物を５〜10℃まで冷
却し、希水酸化ナトリウム溶液で弱アルカリ性に
した。分離した油を塩化メチレンで抽出し、この
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発
させた。油状残渣をエーテル／石油エーテルでの
そしやくによつて結晶化させ、吸引別し、メタ
ノールから再結晶させた。
融点：120℃、収率：13.1ｇ（66％）。
実施例 ２ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロルエチ
ルイソプロピルを硝酸と反応させることにより、
融点80℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
クロルエチルイソプロピルを得た。
実施例 ３ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチ
ルイソプロピルを硝酸と反応させることにより、
融点93℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
シアノエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の71％。
実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキ
シエチルイソプロピル ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−アセトキシ
エチルイソプロピル（実施例１）20.1ｇ（50ミリ
モル）をピリジン75mlに溶解した。これにアセチ
ルクロライド5.9ｇ（75ミリモル）を添加した。
発熱反応が終つた後、反応混合物を室温で３時間
攪拌し、水中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機
抽出物を希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後に真空下に蒸発させた。得られた油は完全に結
晶化した。これを石油エーテルで攪拌し、吸引
別し、乾燥した。
融点：68℃、収量：20.5ｇ（93％）。
実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル
２−メトキシエチル 氷酢酸160ml中１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル41.8ｇ（100ミリモル）の沸とう溶液に酸
化クロム（）6.8ｇを一部ずつ添加した。次い
で混合物を更に30分間還流下に加熱し、冷却した
後にアンモニア性氷水中に注いだ。混合物をクロ
ロホルムで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥後に真空下に蒸発させた。油が35.9ｇ（理論量
の86％）得られた。
実施例 ６ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−（３−クロ
ルフエノキシ）エチルイソプロピルを硝酸と反応
させることにより、融点79℃の２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸２−（３−クロルフエノキシ）エ
チルイソプロピルを得た。
収率：理論量の85％。
実施例 ７ 実施例１と同様にして、３−シアノ−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−５−カルボン酸２−シアノ
エチルを硝酸と反応させることにより、融点142
℃の３−シアノ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−５−カルボン酸２−
シアノエチルを得た。収率：理論量の69％。
実施例 ８ ３−アセチル−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）ピリジン−５−カルボン酸２
−シアノエチル アセトニトリル250ml中過塩素酸リチウム５ｇ
の電解質の存在下に、３−アセチル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−ピリジン−５−カルボン酸２−シアノ
エチル10ｇ（37ミリモル）を白金陽極上で電解し
た。２フアラデイー当量を通電した後に電解を停
止し、陽極液を真空下に蒸発させ、残渣を炭酸水
素ナトリウム溶液中に入れ、塩化メチレンで数回
抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで真空下に蒸発させた。得られた
油は完全に結晶化した。固体生成物を石油エーテ
ル中で完全に攪拌し、吸引別し、乾燥した。融
点：85℃、収量：7.5ｇ（75％）。
実施例 ９ 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルメチルを硝酸と反応させることにより、融
点115℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒ
ドロキシエチルメチルを得た。
収率：理論量の59％。
実施例 10 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチ
ルメチルを硝酸と反応させることにより、融点98
℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノ
エチルメチルを得た。収率：理論量の65％。
実施例 11 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロルエチ
ルメチルを硝酸と反応させることにより、融点60
℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロル
エチルメチルを得た。収率：理論量の55％。
実施例 12 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル２−（３
−トリフルオルメチルフエノキシ）エチルを硝酸
と反応させることにより、融点88℃の２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸メチル２−（３−トリフル
オルメチルフエノキシ）エチルを得た。
収率：理論量の89％。
実施例 13 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチル２−ヒド
ロキシエチルを硝酸と反応させることにより、融
点88℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチル
２−ヒドロキシエチルを得た。
収率：理論量の51％。
実施例 14 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸クロルペンチル
２−ヒドロキシエチルを硝酸と反応させることに
より、融点112℃の２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニルピリジン−３，５−ジカルボン酸
クロルペンチル２−ヒドロキシエチルを得た。
収率：理論量の63％。
実施例 15 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−クロルエチ
ルシクロペンチルを硝酸と反応させることによ
り、融点84℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−クロルエチルシクロペンチルを得た。
収率：理論量の71％。
実施例 16 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸デシル２−ヒド
ロキシエチルを硝酸と反応させることにより、融
点60℃の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸デシル
２−ヒドロキシエチルを得た。収率：理論量の71
％。
実施例 17 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−フエニルピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロ
ピルを硝酸と反応させることにより、融点79℃の
２，６−ジメチル−４−フエニルピリジン−３，
５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルイソプロ
ピルを得た。収率：理論量の82％。
実施例 18 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ピリジル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルエチ
ルを硝酸と反応させることにより、融点90℃の
２，６−ジメチル−４−（３−ピリジル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルエチ
ルを得た。収率：理論量の52％。
実施例 19 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピルを硝酸と反応させることによ
り、融点78℃の２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の83％。
実施例 20 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（４−クロルフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピルを硝酸と反応させることによ
り、融点120℃の２，６−ジメチル−４−（４−ク
ロルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の88％。
実施例 21 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ヨードフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチ
ルイソプロピルを硝酸と反応させることにより、
融点69℃の２，６−ジメチル−４−（３−ヨード
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
シアノエチルイソプロピルを得た。収率：理論量
の75％。
実施例 22 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−シアノフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−メトキシエチルを硝酸と反応させることによ
り、融点50℃の２，６−ジメチル−４−（３−シ
アノフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチルを得た。
収率：理論量の73％。
実施例 23 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−シアノエチルメチルを硝酸と反応させることに
より、融点74℃の２，６−ジメチル−４−（２−
トリフルオルメチルフエニル）ピリジン−３，５
−ジカルボン酸シアノエチルエチルを得た。
収率：理論量の85％。
実施例 24 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−
シアノエチルエチルを硝酸と反応させることによ
り、融点68℃の２，６−ジメチル−４−（２−ト
リフルオルメチルフエニル）ピリジン−３，５−
ジカルボン酸２−シアノエチルエチルを得た。
収率：理論量の69％。
実施例 25 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
チル２−ヒドロキシエチルを硝酸と反応させるこ
とにより、融点86℃の２，６−ジメチル−４−
（２−トリフルオルメチルフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸エチル２−ヒドロキシエチ
ルを得た。
収率：理論量の75％。
実施例 26 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−ヒドロキシエチルメチルを硝酸と反応させるこ
とにより、融点75℃の２，６−ジメチル−４−
（２−トリフルオルメチルフエニル）ピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチルメチ
ルを得た。
実施例 27 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−ヒドロキシエチルイソプロピルを硝酸と反応さ
せることにより、融点83℃の２，６−ジメチル−
４−（２−トリフルオルメチルフエニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシエチル
イソプロピルを得た。収率：理論量の51％。
実施例 28 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−トリフルオルメチ
ルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−メトキシエチルを硝酸と反応させ
ることにより、融点51℃の２，６−ジメチル−４
−（３−トリフルオルメチルフエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキ
シエチルを得た。収率：理論量の65％。
実施例 29 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−メトキシフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルメチルを硝酸と反応させることにより、融
点90℃の２，６−ジメチル−４−（３−メトキシ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
ヒドロキシエチルメチルを得た。
収率：理論量の84％。
実施例 30 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチル２−ヒド
ロキシエチルを硝酸と反応させることにより、融
点95℃の２，６−ジメチル−４−（２−メトキシ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸エチ
ル２−ヒドロキシエチルを得た。収率：理論量の
71％。
実施例 31 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピルを硝酸と反応させることによ
り、融点68℃の２，６−ジメチル−４−（２−メ
トキシフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン
酸２−ヒドロキシエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の85％。
実施例 32 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−（３−トリフルオルメチルフエノキシ）エチル
を硝酸と反応させることにより、融点80℃の２，
６−ジメチル−４−（２−メトキシフエニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−
（３−トリフルオルメチルフエノキシ）エチルを
得た。収率：理論量の65％。
実施例 33 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピルを硝酸と反応させることによ
り、融点145℃の２，６−ジメチル−４−（４−ニ
トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の62％。
実施例 34 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（４−メチルフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシ
エチルイソプロピルを硝酸と反応させることによ
り、融点72℃の２，６−ジメチル−４−（４−メ
チルフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ヒドロキシエチルイソプロピルを得た。
収率：理論量の56％。
実施例 35 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−３−メチルスルホニル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−５−カルボン
酸２−ヒドロキシエチルを硝酸と反応させること
により、融点120℃の２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−５−カルボン酸２
−ヒドロキシエチルを得た。収率：理論量の53
％。
実施例 36 実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３−フエニルスルホニルピリジン−５−カルボン
酸２−ヒドロキシエチルを硝酸と反応させること
により、融点150℃の２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）−３−フエニルスルホニルピ
リジン−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを
得た。収率：理論量の41％。
実施例 37 実施例９と同様にして、２−メトキシエチル−
１，４，５，７−テトラヒドロ−２−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−５−オキソ−フロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンカルボキシレートを氷酢
酸中で酸化クロム（）と反応させることによ
り、融点114℃の２−メトキシエチル−５，７−
ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−５−オキソ−フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
−３−カルボキシレートを得た。
収率：理論量の75％。
実施例 38 ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−（２−ヒドロキシエチルエステルのカリ
ウム塩 ２−アセトキシメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−（２−アセトキシエチル）３−エチル24
ｇ（50ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン
120mlに溶解し、水120ml中水酸化カリウム6.2ｇ
の溶液を注意深く添加した後、室温で２時間攪拌
した。次いで混合物を塩化メチレンで数回抽出
し、水性相を真空下に乾固するまで蒸発させ、残
渣をイソプロパノールから再結晶させた。融点：
223℃、収量：3.6ｇ（理論量の17％）。
実施例 39 ５，７−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−５−オキソフロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸５−（２−ヒドロキシエチル）エステル（実
施例38）のカリウム塩４ｇを水４mlに溶解し、濃
塩酸で酸性にした。室温で夜通し攪拌した後、混
合物を水で希釈し、分離した油を塩化メチレンで
抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後に
真空下で蒸発させ、残渣をイソプロパノールから
再結晶した。融点：130℃、収量：2.3ｇ（理論量
の64％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基
    を表わし、 Ｘは(a)ニトリル基、(b)基−CO−R4、ここでR4
    は低級アルキル基である、(c)基−COOR5、ここ
    でR5は炭素原子数10個までの直鎖状、分岐鎖状
    もしくは環状のアルキル基である、又は(d)基−
    SO2R6、ここでR6は低級アルキル基もしくはフ
    エニル基である、 を表わし、 R3はR5と常に異なり、低級アルキル基を表わ
    し、該低級アルキル基は随時ハロゲン原子、シア
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、又はハロゲン原子もしく
    はトリフルオロメチル基によつて置換されていて
    もよいフエノキシ基によつて置換されていてもよ
    く、或いはさらに、R1は基（−CH2）−oOHを表わ
    し、ここでｎは１〜４であり、且つＸはCOOH
    を表わすか、或いは R1とＸは一緒になつて基【式】を形成 し、ここでｎは１〜４である、 のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩。 ２ ５，７−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−
    ニトロフエニル）−５−オキソフロ［３，４−ｂ］
    ピリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基
    を表わし、 Ｘは(a)ニトリル基、(b)基−CO−R4、ここでR4
    は低級アルキル基である、(c)基−COOR5、ここ
    でR5は炭素原子数10個までの直鎖状、分岐鎖状
    もしくは環状のアルキル基である、又は(d)基−
    SO2R6、ここでR6は低級アルキル基もしくはフ
    エニル基である、 を表わし、 R3はR5と常に異なり、低級アルキル基を表わ
    し、該低級アルキル基は随時ハロゲン原子、シア
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、又はハロゲン原子もしく
    はトリフルオロメチル基によつて置換されていて
    もよいフエノキシ基によつて置換されていてもよ
    く、或いはさらに、R1は基（−CH2）−oOHを表わ
    し、ここでｎは１〜４であり、且つＸはCOOH
    を表わすか、或いは R1とＸは一緒になつて基【式】を形成 し、ここでｎは１〜４である、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、随時不活
    性な溶媒の存在下に、酸化（脱水素化）剤と０〜
    200℃の温度で反応させることを特徴とする一般
    式（） ［式中、Ｒ、R1、R2、R3及びＸは上記の意味
    を有する］ のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩の製造方法。 ４ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基
    を表わし、 Ｘは(a)ニトリル基、(b)基−CO−R4、ここでR4
    は低級アルキル基である、(c)基−COOR5、ここ
    でR5は炭素原子数10個までの直鎖状、分岐鎖状
    もしくは環状のアルキル基である、又は(d)基−
    SO2R6、ここでR6は低級アルキル基もしくはフ
    エニル基である、 を表わし、或いはさらに、 R1は基（−CH2）−oOHを表わし、ここでｎは１
    〜４であり、且つＸはCOOHを表わすか、或い
    は R1とＸは一緒になつて基【式】を形成 し、ここでｎは１〜４である、 のピリジンカルボン酸を、随時カルボニル基をそ
    れ自体既知の方法で活性化させた後、エステル化
    することを特徴とする一般式（） ［式中、 Ｒ、R1、R2及びＸは上記の意味を有し、 R3はR5と常に異なり、低級アルキル基を表わ
    し、該低級アルキル基は随時ハロゲン原子、シア
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、又はハロゲン原子もしく
    はトリフルオロメチル基によつて置換されていて
    もよいフエノキシ基によつて置換されていてもよ
    い、 のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩の製造方法。 ５ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R2は低級アルキル基を表わし、 R5は炭素原子数10個までの直鎖状、分岐鎖状
    もしくは環状のアルキル基であり、 R3はR5と常に異なり、低級アルキル基を表わ
    し、該低級アルキル基は随時ハロゲン原子、シア
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、又はハロゲン原子もしく
    はトリフルオロメチル基によつて置換されていて
    もよいフエノキシ基によつて置換されていてもよ
    く、 ｎは１〜４である、 の化合物をアルカリの存在下に加水分解すること
    を特徴とする一般式（） ［式中、Ｒ、R2、R3及びｎは上記の意味を有
    する］ のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩の製造方法。 ６ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R2は低級アルキル基を表わし、 R3は低級アルキル基を表わし、該低級アルキ
    ル基は随時ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
    シ基、又はハロゲン原子もしくはトリフルオロメ
    チル基によつて置換されていてもよいフエノキシ
    基によつて置換されていてもよく、 ｎは１〜４である、 のヒドロキシアルキルピリジンカルボン酸を常法
    によりプロトンの作用下に環化させることを特徴
    とする一般式（） ［式中、Ｒ、R2、R3及びｎは上記の意味を有
    する］ のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩の製造方法。 ７ 一般式（） ［式中、 Ｒはフエニル基又はピリジル基を表わし、該フ
    エニル基又はピリジル基は随時低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ニトロ基又はシアノ基で置換されてい
    てもよく、R1及びR2はそれぞれ低級アルキル基
    を表わし、 Ｘは(a)ニトリル基、(b)基−CO−R4、ここでR4
    は低級アルキル基である、(c)基−COOR5、ここ
    でR5は炭素原子数10個までの直鎖状、分岐鎖状
    もしくは環状のアルキル基である、又は(d)基−
    SO2R6、ここでR6は低級アルキル基もしくはフ
    エニル基である、 を表わし、 R3はR5と常に異なり、低級アルキル基を表わ
    し、該低級アルキル基は随時ハロゲン原子、シア
    ノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
    アルカノイルオキシ基、又はハロゲン原子もしく
    はトリフルオロメチル基によつて置換されていて
    もよいフエノキシ基によつて置換されていてもよ
    く、或いはさらに、R1は基（−CH2）−oOHを表わ
    し、ここでｎは１〜４であり、且つＸはCOOH
    を表わすか、或いは R1とＸは一緒になつて基【式】を形成 し、ここでｎは１〜４である、 のピリジンカルボン酸エステル及びその製薬学的
    に許容しうる塩の少なくとも１種を有効成分とし
    い含有することを特徴とする虚血及び／又は低酸
    素症の処置剤。
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