JPH0551583B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、β−アドレナリン作動性を有し、
そして医療に使用することができ、次の式（） で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
この医薬として許容される無毒の無機酸又は有機
酸の付加塩、及びこの塩の水和物に関する。 化合物（）は二塩基性であつて種々のタイプ
の塩を形成し、この塩は医療において使用するの
に都合のよい物理化学的性質を有する。 一般に、酸は式AHn′で定義することができ、
この式においてＡは無機基又は有機基であり、Ｈ
は酸陽子であり、そしてn′は整数である（n′＝１
の場合は一酸を表わし、n′＝２の場合は二酸を表
わす）。 酸の種類と塩化（salification）の程度に応じ
て、化合物（）の塩は次の一般式（） （式中、ｎ及びn″は整数である） で表わされる。 ここで、酸が一酸（n′＝１）であつてｎ＝１で
ありn″＝２である場合、及び酸が二酸（n′＝２）
であつてｎ＝１でありn″＝１である場合を中性塩
とし、酸が一酸（n′＝１）であつてｎ＝１であり
n″＝１である場合、及び酸が二酸（n′＝２）であ
つてｎ＝２でありn″＝１である場合を塩基性塩と
して区別する。 これらの塩は、どのタイプであつても、水和物
を形成する。これらの塩は又低級アルコール（メ
タノール又はエタノール等）により溶解すること
ができ、このアルコールは化合物の製造又は精製
にしばしば使用される。 この発明の式（）の生成物の無毒性酸付加塩
として、特に次の鉱酸すなわち塩酸、臭酸、硫
酸、燐酸との塩、及び次の有機酸すなわちマレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、コハ
ク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スル
ホン酸等との塩を挙げることができる。 ある種の塩は再結晶溶剤により溶媒和物を形成
する場合があるため、対応する塩が溶媒和物を形
成しないように酸を選択するのが好ましい。 この発明の化合物、及びＡが触媒的水素化によ
り還元されない塩は次の段階により製造すること
ができる。 (a) アルコール性媒体中、それ自体公知の方法に
より、３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾ
リル〕ブタン（）（１モル）を、（３−メトキ
シ−４−フエニルメトキシ）フエニルグリオキ
ザール（ａ）（１〜1.1モル）又はこのエチル
アセタール（ｂ）〔２−エトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメ
トキシフエニル）エタノン〕（１〜1.1モル）と
縮合せしめる。この反応によりイミン（）が
生成する。この生成物は分離せずその場で、過
剰量（２〜４モル）の硼水素化ナトリウムを用
いて公知の方法により還元する。 この還元は、イミン基及びケトン性カルボニ
ル基において同時に行われる。このようにして
１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３
−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン
（）が得られる。 (b) 油状の塩基（）を結晶性塩（）に変換す
る。 (c) この塩を水素化することによりこの発明の生
成物の対応する塩を得る。この操作は、水性ア
ルコール（20〜50％の水を含有）中溶液又は懸
濁液の状態で、木炭担持５〜10％パラジウム
（使用する生成物に対して５〜10重量％の比率
で使用）の存在下において行うのが好ましい。
多くの場合、この操作は１〜50バールの水素圧
と20〜40℃の温度において行う。 水素化の終了時溶液を過して触媒を分離
し、そして真空乾燥する。一般に粘稠である残
渣を適当な溶剤に再溶解し、塩（）の結晶を
形成せしめ、これを再結晶化により精製する。 酸残基Ａが触媒的水素化により還元され得る塩
（）は、上記の方法によつて製造することがで
きない。この塩は塩基（）を公知の方法によつ
て塩に変換することにより製造される。この塩基
（）はそれ自体、上記いずれかの塩の水溶液を
炭酸アルカリにより又はアンモニアのごとき弱塩
基により塩基性にすることにより得られる。 この発明の化合物の製造に必要な原料物質は次
の方法により得られる。 (1) ３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾリル〕
ブタン（） 触媒的量のトリトン（Triton）Ｂ（ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシド）の存在下
で、ベンズイミダゾール（）（１モル）をわず
かに過剰（１〜1.1モル）のメチルビニルケトン
と縮合せしめることにより１−〔１−ベンズイミ
ダゾリル〕−３−オキソブタン（）を得る。こ
の反応は、芳香族炭化水素（例えばトルエン）又
は好ましくは酢酸エチルのごとき非極性中性溶剤
中で行う。ケトン（）を公知の方法によりその
オキシム（）に変換する。このオキシム（）
を、アルコール性媒体中、アンモニア及びラネー
ニツケルの存在下、20〜80バールの圧力及び50〜
100℃の温度において、触媒的に水素化すること
によりアミン（）を得る。 (2) （３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フ
エニルグリオキザール（ａ）、及びこのエチ
ルアセタール〔２−エトキシ−２−ヒドロキシ
−１−（３−メトキシ−４−フエニルメトキシ
フエニル）エタノン〕（ｂ） この新規化合物は、公知の方法により１−（３
−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）エ
タノン（）から次のようにして製造すること
ができる。 (a) 適当な溶剤、好ましくはジオキサン中、100
℃にて、酸化セレンによりケトン（）を酸
化することにより直接にグリオキザール（
ａ）を得、これを空気中で半水和物に変換す
る。 (b) ケトン（）を、低級アルキルオキシドの
存在下で臭素で処理することにより、又は好ま
しくは、塩素化脂肪族炭化水素（例えばクロロ
ホルム）中２−ピロリドンヒドロトリブロミド
（P.H.T.）で処理することによりブロモケトン
（）を得る。このブロモケトンに、公知の
方法〔V.E.ガン（Gunn）及びJ.P.アンセルメ
（Anselme），J.Ory.Chem.，1977年、42，754
〜755〕によりＮ，Ｎ−ジエチルヒドロキシル
アミンを作用せしめることによりグリオキザー
ル（ａ）を得、そしてこれをエタノールで処
理することにより、グリオキザールそれ自体又
はその半水和物より精製が容易なヘミアセター
ル（ｂ）を得る。 この発明の化合物及びその塩は、試験管内及び
生体内で、β−模倣性物質としての特有の性質を
有する。 すなわち、気管、及び切除した子宮の弛緩作
用、及び切除した心房に対する積極変時作用を有
する。 又、覚醒した又は麻酔されていない動物におい
て、ヒスタミン性気管支痙縮に対する拮抗作用、
子宮弛緩作用、及び頻脈作用を有する。 このβ−模倣特性はβ−遮断物質に対する拮抗
作用により生ずる。 この発明の生成物の薬理作用は、典型的な物質
〔サルブタモール（Salbutamol）〕のそれに比べ
て心臓刺激作用が弱いという特色を有する。この
ため、この発明の化合物はβ2型受容器との関連に
おいて顕著な選択性を有する。 このような薬理的物質のために、この発明の生
成物及びその塩は、呼吸器科学及び産科学におい
て、特に喘息治療用療法剤として及び早期分娩の
危険のある症例における療法剤として認識され
る。症状に応じてこれらの薬剤は経口的、非経口
的又は直腸に投与することができる。呼吸器疾患
の治療のためにはエアーゾルの形で使用すること
もできる。 経口投与により治療する場合、投与量は患者の
体重及び治療すべき症状の重症度に依存する。合
計日用量は1.5〜30mgであつて２〜３回に分けて
投与する。 この経口投与のために、この投与方法に一般的
に使用される剤形、すなわち錠剤、カプセル剤、
糖衣剤及びシロツプ剤のいずれかに活性成分を存
在せしめる。これらの製剤には、活性成分を単独
で用い、又は医薬として許容される種々の不活性
担体又は賦形剤と共に用いる。又、経口投与剤の
ため一般に使用される種々の甘味剤又は香味剤を
加えることもできる。 さらに又、特に錠剤には、0.5〜10mgの活性成
分と共に、クエン酸ナトリウム又は燐酸二カルシ
ウムのごとき種々の賦形剤、澱粉（特にタピオカ
澱粉又はポテトスターチ）、アルギン酸及びある
種の珪酸化合物のごとき崩解剤、並びにサツカロ
ース、アラビアゴム又はポリビニルピロリドンの
ごとき結合剤を含有せしめることができる。錠剤
にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム
又はラウリル硫酸ナトリウムのごとき錠剤化を促
進するために一般に使用される滑剤を含有せしめ
ることができる。 硬質又は軟質ゼラチンカプセルを満たすために
常用の固形成分を使用することができる。 経口投与を意図する水溶液には0.1〜２mg／cm3
の濃度で活性成分を含有せしめる。この場合５cm3
を投与することにより0.5〜10mgの活性成分が投
与される。 これらの溶液においては、活性成分を種々の甘
味剤、香味剤又は着色剤と共に用い、そして所望
により、水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル又はこれらの物質の種々の混合物と組合わせた
乳化剤又は懸濁剤と共に用いる。 エアーゾルは、１回の投入で25〜500μｇの活
性成分を投与することができる濃度の水溶液によ
り調製する。 非経口的に治療する場合、灌流（24時間に0.5
〜10mg）により、又は静脈注射（24時間に0.4〜
８mg）により投与することができる。このために
0.02〜0.4mg／cm3の濃度の水溶液を使用すること
ができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ポリ
エチレングリコール又はラクタミドのごとき可溶
化剤により溶解化を促進することができる。これ
らの溶液は塩化ナトリウム又はグルコースを適当
量加えることにより等張化する場合が多い。 最終製剤は、焼結ガラス過器、珪藻土を張り
付けた過器、又は上塗りしてない磁器製過器
のごとき適当な細菌過器を通過せしめる。これ
らの好ましい過器の中で、ベルケフエルド過
器、チエンバーランド過器及びザイツ過器を
挙げることができ、これらの過器においては、
炉板を通して液を吸引し、殺菌した受器に滴下せ
しめる。 直腸投与のためには、単位当たり0.25〜５mgの
活性成分を含有する坐薬を用いることができる。
賦形剤として天然油もしくは硬化油、ワツクス、
グリース、又は半合成グリセリンを用いることが
できる。 この発明をさらに詳細に説明するために、次に
例を記載する。ただしこの例によつてこの発明の
範囲を限定するものではない。 例 １ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−３−アミノブタンの塩基性硫
酸塩二水和物 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝２，n′＝２，
n″＝１〕 (1) １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタ
ンの塩基性硫酸塩 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝２，n′＝２，
n″＝１〕 攪拌機を装着した１のフラスコに、400cm3の
エタノールに溶解した32.2ｇ（0.17モル）の１−
〔１−ベンズイミダゾリル〕−３−アミノブタン、
及び54ｇ（0.17モル）の２−エトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメト
キシフエニル）エタノンを加えた。この混合物を
常温にて３時間攪拌した。最初の１時間でセミア
セタールは完全に溶解した。 この混合物を10℃に冷却し、そして12.9ｇ
（0.34モル）の微粉砕した硼水素化ナトリウムを、
よく攪拌しながら少量ずつ加えた。溶液をさらに
３時間攪拌し、そして室温にて一夜静置した。 45cm3のメタンスルホン酸を添加することにより
溶液を酸性にし、そして250cm3の水で希釈し、こ
れにより沈澱していた無機塩を溶解した。この混
合物を室温にて１時間攪拌した。 真空下で溶液を1/3に濃縮することにより大部
分のエタノールを除去した。残渣に400cm3の水を
加える。この溶液を酢酸エチルで抽出し（100cm3
ずつ６回）少量の不溶性物質を除去した。 水酸化ナトリウムを加えることにより水相を塩
基性にした。沈澱する塩基を酢酸エチルで抽出
（200cm3、次に10cm3ずつ３回）した。抽出液を一緒
にして水で洗浄（100cm3ずつ２回）し、乾燥し
（MgSO4）、過し、そして100℃にて真空蒸発乾
燥した。 74ｇの粘稠な油状物を得、これを180cm3のエタ
ノールに溶解した。この溶液を35ｇのラネーニツ
ケルと共に１時間攪拌した。この操作は、次の操
作のために触媒毒を除去するために行した。 溶液を過し、そしてラネーニツケルをエタノ
ールで洗浄（25cm3ずつ２回）した。液を一緒に
して100〜150cm3の容量まで真空濃縮し、そして必
要量のエタノールを加えることにより正確に250
cm3にもどした。こうして溶液Ａを得た。 この溶液0.5cm3について、Ｎ／10過塩素酸を用
いて無水媒体（酢酸）中で塩基性度を測定した
（ここに記載する例の場合、0.102NのHClO4が5.8
cm3必要であつた）。こうして得た結果から、溶液
Ａに存在する１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ
−〔２−（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフ
エニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブ
タンの塩基官能の半分を塩に変換するのに必要な
硫酸の総量を計算した。この例においては、この
計算によりH2SO4の量7.3ｇが得られた。 冷却しながら、この重量の硫酸をこの重量の1/
３の水（５cm3）に加え、そして次にこの混合物に
同量（５cm3）の冷エタノールを加えた。 こうして得た溶液をゆつくりと母液Ａに加え
た。短時間沈澱が観察され、再溶解した。この溶
液を、結晶の生成が始まるまで還流加熱し、そし
て常温にて24時間置いた。 沈澱を取り出し、570cm3のアセトンに再懸濁し
た。この混合物を攪拌し、そして１時間にわたり
還流加熱した。固形物を採取し、アセトンで洗浄
し、そして乾燥した。次の操作にとつて十分な純
度の粗製物54.9ｇを得た。融点178〜180℃（ペー
スト状）。 分析のため、上記の塩１ｇを10cm3のメチルセロ
ソルブ中で再結晶化した。融点184〜185℃（ペー
スト状溶融）。 元素分析 C54H64N6O10Ｓ（分子量 989.16） 計算値 （％）Ｃ：65.56 Ｈ：6.52 Ｎ：8.50 Ｓ：3.24 測定値 （％）Ｃ：65.43 Ｈ：6.75 Ｎ：8.75 Ｓ：3.38 N.M.R.スペクトル（＊）（D.M.S.O.d6）δ＝
8.15ppm，IH（【式】）；δ6.5〜8ppm， ｍ，13H（芳香族基）；δ＝4.95ppm，ｓ，2H
（−Ｏ−CH2−）；δ＝4.65ppm，ｍ，1H
（【式】）；δ＝4.25ppm，ｔ，2H （【式】）、 Ｊ＝７Hz；δ＝3.7ppm，ｓ，3H（−OCＨ 3）；
δ＝2.8ppm，ｍ，3H（−ＣＨ−NH−ＣＨ 2
−）；δ＝2.0ppm，ｍ，2H
（【式】）；δ＝1.1ppm，ｄ，3H（− CH3），Ｊ＝6.5Hz。 （＊） N.M.R.スペクトルはBRUKER80MHz
の装置により得たものである。 (2) 水素化 前記の硫酸塩49.5ｇ（0.05モル）を50％エタノ
ール730cm3中に懸濁し、そして、水素雰囲気中、
常圧、40℃、木炭担持10％パラジウム５ｇの存在
下で攪拌した。３時間で吸収が終了した。室温に
した後、触媒を去し、そしてエタノールで洗浄
（50cm3ずつ２回）した。この溶液を「ローターベ
ーパー（Rotavapor）」上で濃縮乾固した。 粘稠な残渣を、90％エタノール400cm3中に再溶
解した。溶解した後、塩が沈澱し始めた。室温に
て一夜結晶化を行つた。 固形物（33.1ｇ）を採取し、そして燐酸真空下
で乾燥した。窒素雰囲気下、140cm3の水で再結晶
化した。この結晶を採取し、燐酸真空中で乾燥
し、そして重量が一定になるまで空気中においた
（水分吸収）。こうして融点150℃の二水和物20.6
ｇが得られた。 元素分析 C40H50N6O6・H2SO4・2H2Ｏ （分子量 844.96） 計算値 （％）Ｃ：56.85 Ｈ：6.68 Ｎ：9.95 Ｓ：23.79 測定値 （％）Ｃ：56.67 Ｈ：6.74 Ｎ：10.20 Ｓ：3.76 N.M.R.スペクトル（D2Ｏ）：δ＝8.25ppm，
1H（【式】），7.87〜7.25ppm，ｍ， 4H（芳香族基）；δ＝7.1〜6.75ppm，ｍ，3H
（芳香族基）；δ＝4.80ppm，ｍ，
（【式】）；δ＝4.37ppm， ｍ，2H（【式】）；δ＝3.88ppm，ｓ， 3H（−OCH3）；δ＝3.15ppm，ｄ，2H（NH−
ＣＨ 2−CHOH），Ｊ＝６Hz；δ＝2.25ppm，
ｍ，2H（【式】）；δ＝1.50ppm， ｄ，3H（−CH−ＣＨ 3），Ｊ＝７Hz。 例１の化合物の製造に必要な原料物質は次のよう
にして得た。 (a) ３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾリ
ル〕ブタン 攪拌機、還流冷却器、滴下漏斗及び温度計を装
着した２の３つ口フラスコ中で、450cm3の酢酸
エチル中118ｇ（１モル）のベンズイミダゾール
の懸濁液を攪拌した。メタノール中トリトンＢの
40％溶液２cm3を加え、次に79ｇ（92cm3、1.1モル）
の新たに蒸留したメチルビニルケトンを加えた。
混合物を40℃にし、この温度において発熱を伴う
反応が開始した。加熱を停止した。温度が70℃に
上昇した。温度が40℃になつた後、この温度を１
時間保持した。混合物を20℃にて３時間攪拌し
た。 粘稠な褐色の溶液を150cm3の酢酸エチルで希釈
し、そして植物性木炭20ｇと共に30分間攪拌し
た。これを過し、デカント法により水洗（150
cm3ずつ３回）し、そして乾燥し（Na2SO4）、
過した。 溶剤を真空蒸発せしめ、粘稠な残渣を250cm3の
イソプロピルオキシドと共に攪拌した。結晶を採
取し、そして乾燥した（収量166ｇ）。これを、酢
酸エチル−イソプロピルオキシド（容量比１：
１）の混合物800cm3中で再結晶化した。融点64℃
の１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−３−オキソブ
タン（）121ｇ（64％）を得た。 元素分析 C11H12N2Ｏ （分子量188.22） 計算値 （％）Ｃ：70.18 Ｈ：6.42 Ｎ：
14.88 分析値 （％）Ｃ：69.97 Ｈ：6.62 Ｎ：
14.88 還流冷却器を装着した５フラスコ中で、900
cm3のエタノール中260ｇ（1.38モル）の上記ケト
ンの溶液を攪拌した。 塩酸ヒドロキシルアミン191.8ｇ（2.76モル）、
水900cm3及び酢酸ナトリウム（三水和物）375ｇ
（2.75モル）から調製した酢酸ヒドロキシルアミ
ン溶液を加えた。 混合物を攪拌し、そして還流加熱した。常温に
なつた後オキシムが晶析した。これを採取し、水
洗し、そしてエタノールで洗浄し、そして空気中
で乾燥した。融点144〜146℃の１−〔１−ベンズ
イミダゾリル〕−３−オキシミノブタン（）214
ｇ（収率77％）を得た。50％エタノール中で再結
晶化した後の融点は148〜150℃となつた。 元素分析 C11H13N3Ｏ （分子量 203.24） 計算値 （％）Ｃ：65.00 Ｈ：6.45 Ｎ：
20.68 分析値 （％）Ｃ：64.90 Ｈ：6.15 Ｎ：
20.91 １のオートクレーブ中で107ｇ（0.53モル）
のオキシムを300cm3のエタノールに懸濁し、34％
アンモニア溶液50cm3及びラネーニツケル35ｇを加
えた。水素雰囲気中、70〜80℃の温度、80バール
の出発圧力のもとで混合物を攪拌した。５時間後
運転を終了した。触媒を去した。溶液を真空中
で濃縮乾燥し、粘稠な残渣を150cm3の水及び80cm3
の水酸化ナトリウムに再溶解した。分離する塩基
をクロロホルムで抽出した（150cm3ずつ３回）。有
機溶液を乾燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発せし
め、そして真空下で残渣を分離した。 76.7ｇ（収率77％）の３−アミノ−１−〔１−
ベンズイミダゾリル〕ブタンを得た。E0.7：164
〜168℃、吸湿性。 N.M.R.スペクトル（CDCl3）δ＝7.35ppm，ｍ，
2H；δ＝6.85ppm，ｍ，3H
（【式】）；δ＝4.0ppm，2H， （【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝2.66ppm，ｍ， 1H（【式】）；δ 1.70ppm，ｍ，2H （【式】）；δ＝1ppm，5H（− CH3＋NH2），2H，D2Ｏで除去できる。 (b) ２−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−（３−
メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）エ
タノン 610cm3のメタノール中79.4ｇ（0.237モル）の２
−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメ
トキシフエニル）エタノン及び21.1ｇ（0.237モ
ル）のジエチルヒドロキシルアミンを攪拌し、そ
して８時間還流加熱した。 最初の１時間でブロモケトンが溶解した。 真空下でメタノールを除去し、そして残渣を
500cm3のトルエンに再溶解した。 不溶性の臭酸ジメチルアミンを去した。 水洗液がもはやBr-イオンを含有しなくなるま
でトルエン溶液を水で洗浄した。MgSO4で乾燥
した後、有機溶液を真空濃縮乾燥した。赤色の残
渣を140cm3のエタノールに溶解し、そしてこの溶
解を常温にて24時間置いた。晶析した固形物を採
取し、そして160cm3のエタノール中で再結晶化し
た。 融点98〜100℃のヘミアセタール53ｇ（収率71
％）を得た。 元素分析 C18H20O5 （分子量 316.34） 計算値 （％） Ｃ：68.34 Ｈ：6.37 測定値 （％） Ｃ：68.57 Ｈ：6.56 N.M.R.スペクトル（D.M.S.O.d6） δ＝7.25ppm；ｄ（スプリツト），1H（H2′）；
δ＝7.10ppm，ｄ，1H（H6′）Ｊ（H2′−H6′）＝
２Hz；δ＝6.95ppm，m5H（芳香族基：2″＋
3″＋4″＋5″＋6″）；δ＝6.7ppm，ｄ，1H（H3′），
Ｊ（H2′−H3′）＝８Hz；δ＝6.30ppm，ｄ，1H
（D2Ｏと置換可能）（ＯＨ）；δ＝5.12ppm，ｄ，
1H（H1），Ｊ（ＯＨ−H1）＝８Hz；δ＝
4.82ppm，ｓ，2H（−CH2Ｏ）；δ＝3.57ppm，
ｓ，3H（−ＣＨ 3Ｏ）；δ＝3.5ppm，ｑ，2H（−
ＣＨ 2）；δ＝1.05ppm，ｔ（−ＣＨ 3β）Ｊ〔Ｃ
Ｈ2〓−ＣＨ 3〓〕＝７Hz。 例 ２ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの二
塩酸塩二水和物 〔化合物（）、Ａ＝Cl，ｎ＝１，n′＝１，
n″＝２〕 (a) 例１に記載した操作方法に従つた。550cm3の
エタノール中38ｇ（0.2モル）の３−アミノ−
１−〔１−ベンズイミダゾリル〕ブタンに56ｇ
の（３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フ
エニルグリオニザール（半水和物）を加え、こ
の混合物を常温にて３時間攪拌した。 溶液を10℃に冷却し、そしてこれに15.2ｇ
（0.4モル）の硼水素化ナトリウムを加えた。還
元が終了した後、媒体を40cm3のメタンスルホン
酸により酸性化した。常温にて１時間攪拌した
後100cm3の水を加え、そして真空下で1/3の容積
まで濃縮し、そして残渣を300cm3の水に再溶解
した。酢酸エチルで抽出した後、水酸化ナトリ
ウムを加えることにより溶液を塩基性にし、塩
基を酢酸エチル（200cm3＋100cm3＋100cm3）で抽
出した。MgSO4で乾燥し、真空濃縮すること
により89ｇの粗製塩基を得た。 これを150cm3のエタノールに溶解し、そして
35ｇのラネーニツケルと共に１時間攪拌した。
この溶液を過し、70℃に加熱し、そして攪拌
しながら8.15Nアルコール性塩酸49cm3を加え
た。最初に生成した沈澱は添加の終点において
溶解した。常温にした後（結晶化開始）、混合
物を冷蔵庫中に一夜置いた。結晶を採取し、エ
タノールで洗浄し、次にアセトンで洗浄し、そ
して燐酸真空下で乾燥した。 こうして、融点190℃（ペースト状）の１−〔１
−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メトキ
シ−４−フエニルメトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−３−アミノブタンの二塩酸塩一
水和物56ｇを得た。 元素分析 C27H31O3H3・2HCl・H2Ｏ （分子量 536.49） 計算値 （％） Ｃ：60.44 Ｈ：6.58 Ｎ：7.83 Cl：13.22 測定値 （％） Ｃ：60.95 Ｈ：6.34 Ｎ：7.94 Cl：13.26 (b) 例１に記載した方法を行つた。50％のエタノ
ール250cm3中20ｇの前記二塩酸塩を、懸濁状態
で、20バールの圧力、木炭担持10％パラジウム
２ｇの存在下、常温において水素化した。 過した後、溶液を「ローターベーパー」中
で濃縮乾固し、残渣を150cm3のエタノールに再
溶解し、そして再度濃縮した。粘稠な残渣を95
％エタノール95cm3に溶解した。結晶が析出し始
めるまで溶液を攪拌した。常温にて24時間静置
した後塩を採取し、そして56cm3のエタノール中
で再結晶化した。燐酸真空下で一夜乾燥し、そ
して重量が一定になるまで空気中においた（水
分を吸収）。１モルのエタノールで加溶媒和し
た水和物を得た。 元素分析 C20H25N3O3・2HCl・H2Ｏ・C2H5
OH （分子量 492.44） 計算値 （％） Ｃ：53.66 Ｈ：7.16 Ｎ：8.53 Cl：14.40 測定値 （％） Ｃ：53.49 Ｈ：7.22 Ｎ：8.85 Cl：14.24 溶媒和アルコールの存在はN.M.R.スペクトル
により確認された。 N.M.R.スペクトル（D2Ｏ） δ＝9.25ppm，ｓ，1H（【式】）； δ＝6.7〜8ppm，ｍ，7H（芳香族基）； δ＝4.95ppm，ｔ，1H，
（【式】），Ｊ（【式】） ＝６Hz；δ＝4.7ppm，ｍ，
（【式】）；δ＝3.82ppm，ｓ， 3H（−OCＨ 3）；δ＝3.67ppm，ｑ，2H（CH3−
ＣＨ 2−OH），Ｊ＝７Hz；δ＝3.3ppm，ｄ，
2H（NH−ＣＨ 2−）；δ＝2.5ppm，ｑ，2H
（【式】）；δ＝1.55ppm，ｄ， 3H，（【式】）；δ＝１，22ppm，ｔ， 3H，（ＣＨ 3−CH2OH），Ｊ＝７Hz。 この例に必要な（３−メトキシ−４−フエニル
メトキシ）フエニルグリオキザールの半水和物は
次のようにして得た。 44.4ｇの無水亜セレン酸、350cm3のジオキサン
及び10cm3の水を攪拌し、そして二酸化セレンが溶
解するまで還流加熱した。 温度を80℃にした後102.5ｇ（0.4モル）の１−
（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）
エタノンを加え、そしてこの混合物を攪拌し、そ
して出発ケトンが消滅するまで還流加熱した。ケ
トンの消滅は、シリカゲル（F.257メルク）上、
溶剤としてクロロホルム−メタノール（容量比
95：５）を使用する薄層クロマトグラフイーによ
り確認した。展開に８〜10時間を要した。 冷却後、生成したセレンを去し、溶液を真空
濃縮乾燥した。残渣を150cm3のトルエンに溶解し、
そして攪拌しながら100cm3の水を加えた。半水和
物が徐々に析出した。常温にて一夜静置した後結
晶を採取し、そして還流下、20cm3の水を加えた
150cm3のトルエンに溶解した。熱溶液をセライト
で過した（セレン粒子を除去）。冷却すること
により沈澱した結晶を採取し、そして空気乾燥し
た。融点不明確〜140℃の半水和物90.4ｇを得た。 元素分析 C16H14O4・0.5H2Ｏ（分子量279.27） 計算値 （％） Ｃ：68.81 Ｈ：5.41 測定値 （％） Ｃ：68.80 Ｈ：5.59 68.85 5.63 例 ３ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの中
性硫酸塩 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝１，n′＝２，
n″＝１〕 例１に従つて得られた１−〔１−ベンズイミダ
ゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−４−フエニ
ルメトキシフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−
３−アミノブタン16.5ｇを酢酸に溶解し、容積を
100cm3にした。溶液１mlを取り、0.105N過塩素酸
により塩基性度を測定した。この結果から、塩基
のすべてを中和するのに必要な2N硫酸（酢酸中
溶液）の量を計算した。この例においては31.5cm3
であつた。この容量の試薬を塩基溶液に加え、
「ローターベーパー」中で溶剤を蒸発除去し、残
渣を50cm3の水に再溶解し、そしてこの水を同じ装
置を用いて蒸発せしめた。できるだけ完全に酢酸
を除去するため上記の操作を繰り返した。残渣を
再度75cm3の水に溶解し、そして周囲温度で24時間
置いた。析出した塩を採取し、氷水で洗浄し、そ
して燐酸真空下で乾燥した。融点170〜180℃の１
−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メ
トキシ−４−フエニルメトキシフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの中性硫
酸塩を得た。 元素分析 C27H31N3O3・H2SO4（分子量
543.56） 計算値 （％）Ｃ：59.66 Ｈ：6.12 Ｎ：7.73 測定値 （％）Ｃ：59.40 Ｈ：6.39 Ｎ：7.85 50％エタノール250cm3中15.7ｇの上記硫酸塩を、
懸濁液の状態で、木炭担持10％パラジウム1.6ｇ
の存在下、40℃、常圧にて４時間、例１に記載し
た方法に従つて水素化した。過した後、液を
「ローターベーパー」中で濃縮乾燥し、。残渣を
100cm3のエタノールに再溶解し、そして再度濃縮
した。大部分の水を除去するためこの濃縮を反復
した。残渣を再度100cm3のエタノールに溶解し、
常温にて28時間置いた。析出した塩を採取し、そ
して乾燥した（13ｇ）。これを、70％エタノール
80cm3中で再結晶化した。結晶を採取し、燐酸真空
下で乾燥し、そして空気中で吸湿せしめ、１−
〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−３−アミノブタンの中性硫酸塩−水
和物のエタノール1/2分子溶媒和物8.5ｇを得た。 元素分析 C20H25N3O3・H2Ｏ・H2SO4・
0.5C2H5OH （分子量 494.55） 計算値 （％）Ｃ：50.99 Ｈ：6.52 Ｎ：8.50 Ｓ：6.48 測定値 （％）Ｃ：50.90 Ｈ：6.38 Ｎ：8.43 Ｓ；6.54 1/2分子のエタノールの存在はN.M.R.スペクト
ルにより確認される。 例 ４ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−３−アミノブタンのフマル酸
塩 (1) １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン 例２に従つて製造した、水和されそして溶媒和
された二塩酸塩２ｇを10cm3の水に溶解した。飽和
炭酸ナトリウム溶液10cm3を添加することにより上
記の溶液を塩基性にした。沈澱した粘稠な塩基を
ジクロロメタン（20cm3と15cm3ずつ３回）により抽
出した。有機相を一緒にしてMgSO4で乾燥し、
そして溶剤を真空蒸発せしめた。 こうして得られた１−〔１−ベンズイミダゾリ
ル〕−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノ
ブタンは粘稠な油状物質であり、N.M.R.スペク
トルにより予定の構造を有することが確認され
た。 N.M.R.スペクトル（C.D.Cl3） δ＝7.75ppm，ｓ，1H（【式】）；δ ＝7.75a7.6ppm，ｍ，1H（芳香族基）；δ＝
7.35to7.1ppm，ｍ，3H（芳香族基）
（【式】）；δ＝6.9to6.7ppm，ｍ，3H （芳香族基）（【式】）；δ＝4.55ppm， 1H（【式】）；δ＝4.15ppm，ｔ，2H （【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝3.92ppm， ｍ，3H（2OＨ＋ＮＨ）；δ＝3.75ppm，ｓ，3H
（−OCＨ 3）；δ＝2.3to2.9ppm，ｍ，3H
（【式】）；δ＝1.80ppm，ｑ， 2H（【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝ 1.02ppm，ｄ，3H（【式】），Ｊ＝6.5Hz。 (2) フマル酸塩 残渣（1.3ｇ）を10cm3のエタノールに溶解し、
0.46ｇのフマル酸を加えた。懸濁液を、溶解する
まで還流加熱した。冷却することにより塩が析出
した。この結晶を採取し、90％エタノール10cm3中
で再結晶化した。融点200℃の塩1.2ｇ（収率69.5
％）を得た。 元素分析 C20H25N3O3・HOOCCH＝
CHCOOH （分子量 471.50） 計算値 （％）Ｃ：61.13 Ｈ：6.20 Ｎ：8.91 測定値 （％）Ｃ：60.78 Ｈ：6.81 Ｎ：8.73 この発明の化合物について、主としてβ−模倣
剤に関して薬理研究を行つた。 研究は特に、例１の化合物及び例２の化合物を
用いて行つた。 実験及び結果の記載において、例１の化合物を
「化合物Ａ」、例２の化合物を「化合物Ｂ」と称す
る。 これら２種類の化合物につき急性毒性試薬をマ
ウスを用いて行つた。 静脈内投与において、化合物ＡのLD50は114
mg／Kg（信頼限界、ｐ＝0.05において：102〜
128）、すなわち塩基として96mg／Kg（85〜107）
であり、化合物ＢのLD50は148mg／Kg（信頼限
界、ｐ＝0.05において：130〜168）、すなわち塩
基として106mg／Kg（94〜121）であつた。 ２つの物質について、結果を、生体内試験にお
いて体重当たりの塩基の重量として表わし、試験
管内試験においてモル濃度として表わす場合、２
つの化合物は同様の毒性を有し、そしていずれか
の物質を用いて間違うことなく薬理試験を行うこ
とができる。 (1) 気管又は気管支に対する弛緩作用 （1.1）試験管内における気管筋の弛緩作用 この作用の研究は、クレーブス（CREBS）溶
液中に保持されたテンジクネズミの切除した気管
標品〔カストリロ（Casutrillo）及びビール
（Beer），Tourn.Pharmocol.Exp.Ther.1947 90
104〜109による気管リング鎖〕を用いて行つ
た。 標品の圧力に対する累積薬剤量の影響を記録し
た。 物質の活性を、CD50（モル値）〔CD50は
decontraction concentretion 50であり、これは
最大弛緩の50％の弛緩を生じさせる濃度である〕、
及びこの値の負対数すなわちpD2、並びに最大効
果に対応する内因性活性により表わした。 これらの値を、化合物Ａとサルブタモール
（Salbutamol）につき、それぞれ６個ずつの標品
を用いて測定した。 【表】 化合物Ａの気管筋に対する作用はサルブタモー
ルのそれと非常に近似している。 （1.2）生体内における気管支拡張作用 （1.2.1）麻酔したデンジクネズミの場合 〔コンツエツト（Konzett）Arch.Exp.Pothol.
Pharmokol.1940年 195 71〜74の方法〕 ヒスタミンの静脈注射により気管支痙攣を生じ
させた。この痙攣の部分的又は全体的阻害により
気管支拡張作用を表わした。 被験化合物を静脈内に、又は十二指腸内に投与
し、そして種々の時間後にヒスタミンを注射し、
阻害作用の発生を遅延と持続性を追跡した。 （1.2.1.1）静脈内投与 次に示す結果は10動物について得た値の平均値
である。 【表】 【表】 経口投与の場合、低投与量においては化合物Ａ
の活性がごくわずかに低いが、化合物Ａとサルブ
タモールの活性は同じオーダーである。高投与量
においては、効果が強力で持続性であり、化合物
Ａは少なくともサルブタモールと同等の効果を有
する。 （1.2.1.2.）十二指腸内投与 次に示す結果は、10動物から得られた値を平均
したものである。 【表】 【表】 化合物Ａの活性限界投与量は0.25mg／Kgであ
り、0.8〜2.5mg／Kgにおいて効果が強力となり、
８mg／Kgにおいてはさらに持続性が強くなる。 サルブタモールの活性限界投与量は0.8〜2.5
mg／Kgであつて2.5mg／Kgに近い。十分な活性を
得るためには投与量を８mg／Kgにしなければなら
ず、この値は化合物Ａの場合の2.5mg／Kg及び８
mg／Kgに相当する。 この投与方法においては、化合物Ａはサルブタ
モールより活性が強い。 （1.2.2）麻酔したイヌの場合 （気管内圧の記録） ヒスタミンの静脈注射により気管支痙攣を生じ
させた。この痙攣の部分的又は全体的阻害により
気管支拡強作用を表わした。 被験物質を十二指腸内に投与し、そして種々の
時間の後ヒスタミンを注射し、投与効果を追跡し
た。 次の表に示した結果は、各被験物質について、
３動物から得た値の平均値である。 【表】 【表】 ２つの被験物質は0.025mg／Kgにおいて同等の
効果を有するが、化合物Ａはより急速に作用する
（５分間ですでに強い阻害作用を発揮する）。 0.08mg／Kgの投与量において化合物Ａはサルブ
タモールより高い又はこれと同等の作用を有し、
作用が急速であるという特徴を有する。 (2) 子宮弛緩作用 （2.1）試験管内 この活性は、安息香酸エストラジオールの皮下
注射により発情せしめたラツトの子宮標品を用い
て測定した。宮子角を、ガダム（Gaddum）及び
ボグ（Bogt）により改変されたリンガー・ロツ
ク（Ringer−Locke）溶液中に保持した。 化合物Ａ及びサルブタモールの弛緩作用は、こ
れらを段階的に増加する濃度であらかじめ添加す
ることにより、アセチルコリン又はセロトニンに
より生ずる収縮と関連して試験した。これらの化
合物は、濃度に比例した阻害作用を有していた。 これらの物質の効果は、モル値DE50（Effective
Concentration50、収縮剤により誘導される対照
の収縮の50％を阻害する濃度）により表わす。 次に示す各CE50値は７個の標品から得た結果
である。 【表】 子宮に対する化合物Ａの活性はサルブタモール
のそれと同じオーダーである。 （2.2）生体内 この場合もラツトを用いて試験した。 動物はカルバミン酸エチルにより麻酔した。 栄養浴（ガダム及びボグにより改変されたリン
ガー・ロツク）に浸漬した露出子宮角に収縮を生
じさせた。この収縮は、オシトシン（ocytocine）
を0.1IU／Kgの投与量で静脈内注射することによ
り誘導した。 オシトシンの効果を対照として記録した後、化
合物Ａ又はサルブタモールを静脈内投与し、さら
にオシトシンを注射した。この効果を対照反応と
比較した。 投与量16.8μｇ／Kgで投与した化合物Ａは、投
与量24.9μｇ／Kgで投与したサルブタモールに匹
敵する阻害作用を有していた。 (3) 心臓血管作用 （3.1）試験管内における心搏数に対する作用 この作用は、テンジクネズミの切除した右心房
をリンガー溶液中に保持して試験した。心搏数に
対する累積薬剤量の作用を記録した。次に示す結
果は、化合物Ａについては６標品の平均であり、
サルブタモールは４標品の平均である。 【表】 【表】 化合物Ａは心搏数を増加せしめるが最大効果は
サルブタモールのそれよりも非常に小さい。この
ような低い活性のために化合物ＡのCE50及びpD2
を計算することができない（最高が、試験の出発
時において、同一の標品に対してイソプレナリン
により得られる最大頻搏の50％未満である）。 化合物Ａは、β−模倣性物質の特徴的な頻搏作
用を有するが、効果は部分的であり、そしてサル
ブタモールのそれに比べて非常に低い。 （3.2）生体内作用 （3.2.1）麻酔したイヌの心搏数及び平均大動
脈血圧に対する作用 化合物Ａ及びサルブタモールの作用を、各被験
物質につき、２種類ずつの試験を、３頭ずつのイ
ヌを用いて行つた。すなわち、自発呼吸の場合と
心工呼吸の場合について行つた。それぞれの被験
物質は、３種類の投与量、すなわち0.008mg／Kg、
0.025mg／Kg、及び0.08mg／Kgを十二指腸投与し
た。 次の表に、心搏数及び平均大動脈血圧について
得られた最大効果を示す。 【表】 化合物Ａはサルブタモールに比べて頻脈作用及
び血圧降下作用が小さい。 （3.2.2.）麻酔されていないイヌの心搏数に対
する作用 12匹のビーグル犬を３匹ずつ４群に分けて試験
を行つた。各群に、２種類の投与量の化合物Ｂ及
びサルブタモールを経口投与した。複数の試験の
間に数日の間隔を置いた。 次の表に示す各平均値は12匹のイヌに関する。 【表】 枠で囲んだ値は観察された最大効果を示す。 同じ投与量レベルにおいてはサルブタモールは
化合物Ｂより高い活性を示す。すなわち低投与レ
ベルにおけるサルブタモールの作用と高投与レベ
ルにおける化合物Ｂの作用が同等である（それぞ
れ25μｇ／Kg及び72μｇ／Kg）。 従つて、覚醒したイヌにおいて、化合物Ｂの頻
脈作用はサルブタモールのそれに比べて明らかに
低い。 (4) β−刺激特性 β−刺激特性は、β−遮断剤に対する拮抗作用
により、２つの領域、すなわち ○ 呼吸（テンジクネズミの気管、試験管内）、
及び ○ 心臓血管（犬の心搏数、生体内）。 により証明された。 （4.1）テンジクネズミの気管 化合物Ａ及びサルブタモール（被験物質当たり
９標品）について、プロプラノロール
（Plopranolol）（1.7×10-8モル＝限界投与量）の
添加の前後のCD50を測定した。 両被験物質において、プロプラノロールの阻害
効果のもとでCD50は3.5倍になつた。 【表】 （4.2）麻酔したイヌの心搏数 アセブトロール（Acebutolol）（心臓選択性β1
遮断剤）は、0.5mg／Kgの静脈内投与により、１
分間当り4.2μｇ／Kgの投与量で６分間灌流した化
合物Ａにより生じた頻搏と完全に拮抗した。 ３匹のイヌから得られた値の平均値を次に示
す。 【表】 【表】 結論として上記の結果、この発明の化合物はサ
ルブタモールと比較して次の性質を有する。 ○ 切除された気管に対する弛緩作用は同等であ
る。 ○ 静脈内投与した場合の気管支拡張作用は高い
か同等であり、十二指腸内投与した場合は高い
効果を導く。 ○ 試験管内、及び生体内における子宮弛緩作用
は同等である。 ○ 試験管内における頻脈作用は非常に低い。 ○ 経口投与した場合の頻脈作用は、麻酔動物に
おいて低く、非麻酔動物において特に低い。 これの一連の結果は、この発明の物質が、心臓
受容器（β1）との関連における気管支性アドレナ
リン作動性受容器及び子宮受容器（β2）に対する
選択性がサルフダモールのそれに比べて高いこと
を示しており、この発明の化合物の医薬としての
使用が期待できる。 さらに、気管支拡張作用の発現速度が速いこと
が、その持続時間が満足できるものであることと
相まつて、この発明の物質を興味あるものにして
いる。
そして医療に使用することができ、次の式（） で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
この医薬として許容される無毒の無機酸又は有機
酸の付加塩、及びこの塩の水和物に関する。 化合物（）は二塩基性であつて種々のタイプ
の塩を形成し、この塩は医療において使用するの
に都合のよい物理化学的性質を有する。 一般に、酸は式AHn′で定義することができ、
この式においてＡは無機基又は有機基であり、Ｈ
は酸陽子であり、そしてn′は整数である（n′＝１
の場合は一酸を表わし、n′＝２の場合は二酸を表
わす）。 酸の種類と塩化（salification）の程度に応じ
て、化合物（）の塩は次の一般式（） （式中、ｎ及びn″は整数である） で表わされる。 ここで、酸が一酸（n′＝１）であつてｎ＝１で
ありn″＝２である場合、及び酸が二酸（n′＝２）
であつてｎ＝１でありn″＝１である場合を中性塩
とし、酸が一酸（n′＝１）であつてｎ＝１であり
n″＝１である場合、及び酸が二酸（n′＝２）であ
つてｎ＝２でありn″＝１である場合を塩基性塩と
して区別する。 これらの塩は、どのタイプであつても、水和物
を形成する。これらの塩は又低級アルコール（メ
タノール又はエタノール等）により溶解すること
ができ、このアルコールは化合物の製造又は精製
にしばしば使用される。 この発明の式（）の生成物の無毒性酸付加塩
として、特に次の鉱酸すなわち塩酸、臭酸、硫
酸、燐酸との塩、及び次の有機酸すなわちマレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、コハ
ク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スル
ホン酸等との塩を挙げることができる。 ある種の塩は再結晶溶剤により溶媒和物を形成
する場合があるため、対応する塩が溶媒和物を形
成しないように酸を選択するのが好ましい。 この発明の化合物、及びＡが触媒的水素化によ
り還元されない塩は次の段階により製造すること
ができる。 (a) アルコール性媒体中、それ自体公知の方法に
より、３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾ
リル〕ブタン（）（１モル）を、（３−メトキ
シ−４−フエニルメトキシ）フエニルグリオキ
ザール（ａ）（１〜1.1モル）又はこのエチル
アセタール（ｂ）〔２−エトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメ
トキシフエニル）エタノン〕（１〜1.1モル）と
縮合せしめる。この反応によりイミン（）が
生成する。この生成物は分離せずその場で、過
剰量（２〜４モル）の硼水素化ナトリウムを用
いて公知の方法により還元する。 この還元は、イミン基及びケトン性カルボニ
ル基において同時に行われる。このようにして
１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３
−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン
（）が得られる。 (b) 油状の塩基（）を結晶性塩（）に変換す
る。 (c) この塩を水素化することによりこの発明の生
成物の対応する塩を得る。この操作は、水性ア
ルコール（20〜50％の水を含有）中溶液又は懸
濁液の状態で、木炭担持５〜10％パラジウム
（使用する生成物に対して５〜10重量％の比率
で使用）の存在下において行うのが好ましい。
多くの場合、この操作は１〜50バールの水素圧
と20〜40℃の温度において行う。 水素化の終了時溶液を過して触媒を分離
し、そして真空乾燥する。一般に粘稠である残
渣を適当な溶剤に再溶解し、塩（）の結晶を
形成せしめ、これを再結晶化により精製する。 酸残基Ａが触媒的水素化により還元され得る塩
（）は、上記の方法によつて製造することがで
きない。この塩は塩基（）を公知の方法によつ
て塩に変換することにより製造される。この塩基
（）はそれ自体、上記いずれかの塩の水溶液を
炭酸アルカリにより又はアンモニアのごとき弱塩
基により塩基性にすることにより得られる。 この発明の化合物の製造に必要な原料物質は次
の方法により得られる。 (1) ３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾリル〕
ブタン（） 触媒的量のトリトン（Triton）Ｂ（ベンジルト
リメチルアンモニウムヒドロキシド）の存在下
で、ベンズイミダゾール（）（１モル）をわず
かに過剰（１〜1.1モル）のメチルビニルケトン
と縮合せしめることにより１−〔１−ベンズイミ
ダゾリル〕−３−オキソブタン（）を得る。こ
の反応は、芳香族炭化水素（例えばトルエン）又
は好ましくは酢酸エチルのごとき非極性中性溶剤
中で行う。ケトン（）を公知の方法によりその
オキシム（）に変換する。このオキシム（）
を、アルコール性媒体中、アンモニア及びラネー
ニツケルの存在下、20〜80バールの圧力及び50〜
100℃の温度において、触媒的に水素化すること
によりアミン（）を得る。 (2) （３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フ
エニルグリオキザール（ａ）、及びこのエチ
ルアセタール〔２−エトキシ−２−ヒドロキシ
−１−（３−メトキシ−４−フエニルメトキシ
フエニル）エタノン〕（ｂ） この新規化合物は、公知の方法により１−（３
−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）エ
タノン（）から次のようにして製造すること
ができる。 (a) 適当な溶剤、好ましくはジオキサン中、100
℃にて、酸化セレンによりケトン（）を酸
化することにより直接にグリオキザール（
ａ）を得、これを空気中で半水和物に変換す
る。 (b) ケトン（）を、低級アルキルオキシドの
存在下で臭素で処理することにより、又は好ま
しくは、塩素化脂肪族炭化水素（例えばクロロ
ホルム）中２−ピロリドンヒドロトリブロミド
（P.H.T.）で処理することによりブロモケトン
（）を得る。このブロモケトンに、公知の
方法〔V.E.ガン（Gunn）及びJ.P.アンセルメ
（Anselme），J.Ory.Chem.，1977年、42，754
〜755〕によりＮ，Ｎ−ジエチルヒドロキシル
アミンを作用せしめることによりグリオキザー
ル（ａ）を得、そしてこれをエタノールで処
理することにより、グリオキザールそれ自体又
はその半水和物より精製が容易なヘミアセター
ル（ｂ）を得る。 この発明の化合物及びその塩は、試験管内及び
生体内で、β−模倣性物質としての特有の性質を
有する。 すなわち、気管、及び切除した子宮の弛緩作
用、及び切除した心房に対する積極変時作用を有
する。 又、覚醒した又は麻酔されていない動物におい
て、ヒスタミン性気管支痙縮に対する拮抗作用、
子宮弛緩作用、及び頻脈作用を有する。 このβ−模倣特性はβ−遮断物質に対する拮抗
作用により生ずる。 この発明の生成物の薬理作用は、典型的な物質
〔サルブタモール（Salbutamol）〕のそれに比べ
て心臓刺激作用が弱いという特色を有する。この
ため、この発明の化合物はβ2型受容器との関連に
おいて顕著な選択性を有する。 このような薬理的物質のために、この発明の生
成物及びその塩は、呼吸器科学及び産科学におい
て、特に喘息治療用療法剤として及び早期分娩の
危険のある症例における療法剤として認識され
る。症状に応じてこれらの薬剤は経口的、非経口
的又は直腸に投与することができる。呼吸器疾患
の治療のためにはエアーゾルの形で使用すること
もできる。 経口投与により治療する場合、投与量は患者の
体重及び治療すべき症状の重症度に依存する。合
計日用量は1.5〜30mgであつて２〜３回に分けて
投与する。 この経口投与のために、この投与方法に一般的
に使用される剤形、すなわち錠剤、カプセル剤、
糖衣剤及びシロツプ剤のいずれかに活性成分を存
在せしめる。これらの製剤には、活性成分を単独
で用い、又は医薬として許容される種々の不活性
担体又は賦形剤と共に用いる。又、経口投与剤の
ため一般に使用される種々の甘味剤又は香味剤を
加えることもできる。 さらに又、特に錠剤には、0.5〜10mgの活性成
分と共に、クエン酸ナトリウム又は燐酸二カルシ
ウムのごとき種々の賦形剤、澱粉（特にタピオカ
澱粉又はポテトスターチ）、アルギン酸及びある
種の珪酸化合物のごとき崩解剤、並びにサツカロ
ース、アラビアゴム又はポリビニルピロリドンの
ごとき結合剤を含有せしめることができる。錠剤
にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム
又はラウリル硫酸ナトリウムのごとき錠剤化を促
進するために一般に使用される滑剤を含有せしめ
ることができる。 硬質又は軟質ゼラチンカプセルを満たすために
常用の固形成分を使用することができる。 経口投与を意図する水溶液には0.1〜２mg／cm3
の濃度で活性成分を含有せしめる。この場合５cm3
を投与することにより0.5〜10mgの活性成分が投
与される。 これらの溶液においては、活性成分を種々の甘
味剤、香味剤又は着色剤と共に用い、そして所望
により、水、エタノール、ポリエチレングリコー
ル又はこれらの物質の種々の混合物と組合わせた
乳化剤又は懸濁剤と共に用いる。 エアーゾルは、１回の投入で25〜500μｇの活
性成分を投与することができる濃度の水溶液によ
り調製する。 非経口的に治療する場合、灌流（24時間に0.5
〜10mg）により、又は静脈注射（24時間に0.4〜
８mg）により投与することができる。このために
0.02〜0.4mg／cm3の濃度の水溶液を使用すること
ができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ポリ
エチレングリコール又はラクタミドのごとき可溶
化剤により溶解化を促進することができる。これ
らの溶液は塩化ナトリウム又はグルコースを適当
量加えることにより等張化する場合が多い。 最終製剤は、焼結ガラス過器、珪藻土を張り
付けた過器、又は上塗りしてない磁器製過器
のごとき適当な細菌過器を通過せしめる。これ
らの好ましい過器の中で、ベルケフエルド過
器、チエンバーランド過器及びザイツ過器を
挙げることができ、これらの過器においては、
炉板を通して液を吸引し、殺菌した受器に滴下せ
しめる。 直腸投与のためには、単位当たり0.25〜５mgの
活性成分を含有する坐薬を用いることができる。
賦形剤として天然油もしくは硬化油、ワツクス、
グリース、又は半合成グリセリンを用いることが
できる。 この発明をさらに詳細に説明するために、次に
例を記載する。ただしこの例によつてこの発明の
範囲を限定するものではない。 例 １ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−３−アミノブタンの塩基性硫
酸塩二水和物 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝２，n′＝２，
n″＝１〕 (1) １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタ
ンの塩基性硫酸塩 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝２，n′＝２，
n″＝１〕 攪拌機を装着した１のフラスコに、400cm3の
エタノールに溶解した32.2ｇ（0.17モル）の１−
〔１−ベンズイミダゾリル〕−３−アミノブタン、
及び54ｇ（0.17モル）の２−エトキシ−２−ヒド
ロキシ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメト
キシフエニル）エタノンを加えた。この混合物を
常温にて３時間攪拌した。最初の１時間でセミア
セタールは完全に溶解した。 この混合物を10℃に冷却し、そして12.9ｇ
（0.34モル）の微粉砕した硼水素化ナトリウムを、
よく攪拌しながら少量ずつ加えた。溶液をさらに
３時間攪拌し、そして室温にて一夜静置した。 45cm3のメタンスルホン酸を添加することにより
溶液を酸性にし、そして250cm3の水で希釈し、こ
れにより沈澱していた無機塩を溶解した。この混
合物を室温にて１時間攪拌した。 真空下で溶液を1/3に濃縮することにより大部
分のエタノールを除去した。残渣に400cm3の水を
加える。この溶液を酢酸エチルで抽出し（100cm3
ずつ６回）少量の不溶性物質を除去した。 水酸化ナトリウムを加えることにより水相を塩
基性にした。沈澱する塩基を酢酸エチルで抽出
（200cm3、次に10cm3ずつ３回）した。抽出液を一緒
にして水で洗浄（100cm3ずつ２回）し、乾燥し
（MgSO4）、過し、そして100℃にて真空蒸発乾
燥した。 74ｇの粘稠な油状物を得、これを180cm3のエタ
ノールに溶解した。この溶液を35ｇのラネーニツ
ケルと共に１時間攪拌した。この操作は、次の操
作のために触媒毒を除去するために行した。 溶液を過し、そしてラネーニツケルをエタノ
ールで洗浄（25cm3ずつ２回）した。液を一緒に
して100〜150cm3の容量まで真空濃縮し、そして必
要量のエタノールを加えることにより正確に250
cm3にもどした。こうして溶液Ａを得た。 この溶液0.5cm3について、Ｎ／10過塩素酸を用
いて無水媒体（酢酸）中で塩基性度を測定した
（ここに記載する例の場合、0.102NのHClO4が5.8
cm3必要であつた）。こうして得た結果から、溶液
Ａに存在する１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ
−〔２−（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフ
エニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブ
タンの塩基官能の半分を塩に変換するのに必要な
硫酸の総量を計算した。この例においては、この
計算によりH2SO4の量7.3ｇが得られた。 冷却しながら、この重量の硫酸をこの重量の1/
３の水（５cm3）に加え、そして次にこの混合物に
同量（５cm3）の冷エタノールを加えた。 こうして得た溶液をゆつくりと母液Ａに加え
た。短時間沈澱が観察され、再溶解した。この溶
液を、結晶の生成が始まるまで還流加熱し、そし
て常温にて24時間置いた。 沈澱を取り出し、570cm3のアセトンに再懸濁し
た。この混合物を攪拌し、そして１時間にわたり
還流加熱した。固形物を採取し、アセトンで洗浄
し、そして乾燥した。次の操作にとつて十分な純
度の粗製物54.9ｇを得た。融点178〜180℃（ペー
スト状）。 分析のため、上記の塩１ｇを10cm3のメチルセロ
ソルブ中で再結晶化した。融点184〜185℃（ペー
スト状溶融）。 元素分析 C54H64N6O10Ｓ（分子量 989.16） 計算値 （％）Ｃ：65.56 Ｈ：6.52 Ｎ：8.50 Ｓ：3.24 測定値 （％）Ｃ：65.43 Ｈ：6.75 Ｎ：8.75 Ｓ：3.38 N.M.R.スペクトル（＊）（D.M.S.O.d6）δ＝
8.15ppm，IH（【式】）；δ6.5〜8ppm， ｍ，13H（芳香族基）；δ＝4.95ppm，ｓ，2H
（−Ｏ−CH2−）；δ＝4.65ppm，ｍ，1H
（【式】）；δ＝4.25ppm，ｔ，2H （【式】）、 Ｊ＝７Hz；δ＝3.7ppm，ｓ，3H（−OCＨ 3）；
δ＝2.8ppm，ｍ，3H（−ＣＨ−NH−ＣＨ 2
−）；δ＝2.0ppm，ｍ，2H
（【式】）；δ＝1.1ppm，ｄ，3H（− CH3），Ｊ＝6.5Hz。 （＊） N.M.R.スペクトルはBRUKER80MHz
の装置により得たものである。 (2) 水素化 前記の硫酸塩49.5ｇ（0.05モル）を50％エタノ
ール730cm3中に懸濁し、そして、水素雰囲気中、
常圧、40℃、木炭担持10％パラジウム５ｇの存在
下で攪拌した。３時間で吸収が終了した。室温に
した後、触媒を去し、そしてエタノールで洗浄
（50cm3ずつ２回）した。この溶液を「ローターベ
ーパー（Rotavapor）」上で濃縮乾固した。 粘稠な残渣を、90％エタノール400cm3中に再溶
解した。溶解した後、塩が沈澱し始めた。室温に
て一夜結晶化を行つた。 固形物（33.1ｇ）を採取し、そして燐酸真空下
で乾燥した。窒素雰囲気下、140cm3の水で再結晶
化した。この結晶を採取し、燐酸真空中で乾燥
し、そして重量が一定になるまで空気中においた
（水分吸収）。こうして融点150℃の二水和物20.6
ｇが得られた。 元素分析 C40H50N6O6・H2SO4・2H2Ｏ （分子量 844.96） 計算値 （％）Ｃ：56.85 Ｈ：6.68 Ｎ：9.95 Ｓ：23.79 測定値 （％）Ｃ：56.67 Ｈ：6.74 Ｎ：10.20 Ｓ：3.76 N.M.R.スペクトル（D2Ｏ）：δ＝8.25ppm，
1H（【式】），7.87〜7.25ppm，ｍ， 4H（芳香族基）；δ＝7.1〜6.75ppm，ｍ，3H
（芳香族基）；δ＝4.80ppm，ｍ，
（【式】）；δ＝4.37ppm， ｍ，2H（【式】）；δ＝3.88ppm，ｓ， 3H（−OCH3）；δ＝3.15ppm，ｄ，2H（NH−
ＣＨ 2−CHOH），Ｊ＝６Hz；δ＝2.25ppm，
ｍ，2H（【式】）；δ＝1.50ppm， ｄ，3H（−CH−ＣＨ 3），Ｊ＝７Hz。 例１の化合物の製造に必要な原料物質は次のよう
にして得た。 (a) ３−アミノ−１−〔１−ベンズイミダゾリ
ル〕ブタン 攪拌機、還流冷却器、滴下漏斗及び温度計を装
着した２の３つ口フラスコ中で、450cm3の酢酸
エチル中118ｇ（１モル）のベンズイミダゾール
の懸濁液を攪拌した。メタノール中トリトンＢの
40％溶液２cm3を加え、次に79ｇ（92cm3、1.1モル）
の新たに蒸留したメチルビニルケトンを加えた。
混合物を40℃にし、この温度において発熱を伴う
反応が開始した。加熱を停止した。温度が70℃に
上昇した。温度が40℃になつた後、この温度を１
時間保持した。混合物を20℃にて３時間攪拌し
た。 粘稠な褐色の溶液を150cm3の酢酸エチルで希釈
し、そして植物性木炭20ｇと共に30分間攪拌し
た。これを過し、デカント法により水洗（150
cm3ずつ３回）し、そして乾燥し（Na2SO4）、
過した。 溶剤を真空蒸発せしめ、粘稠な残渣を250cm3の
イソプロピルオキシドと共に攪拌した。結晶を採
取し、そして乾燥した（収量166ｇ）。これを、酢
酸エチル−イソプロピルオキシド（容量比１：
１）の混合物800cm3中で再結晶化した。融点64℃
の１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−３−オキソブ
タン（）121ｇ（64％）を得た。 元素分析 C11H12N2Ｏ （分子量188.22） 計算値 （％）Ｃ：70.18 Ｈ：6.42 Ｎ：
14.88 分析値 （％）Ｃ：69.97 Ｈ：6.62 Ｎ：
14.88 還流冷却器を装着した５フラスコ中で、900
cm3のエタノール中260ｇ（1.38モル）の上記ケト
ンの溶液を攪拌した。 塩酸ヒドロキシルアミン191.8ｇ（2.76モル）、
水900cm3及び酢酸ナトリウム（三水和物）375ｇ
（2.75モル）から調製した酢酸ヒドロキシルアミ
ン溶液を加えた。 混合物を攪拌し、そして還流加熱した。常温に
なつた後オキシムが晶析した。これを採取し、水
洗し、そしてエタノールで洗浄し、そして空気中
で乾燥した。融点144〜146℃の１−〔１−ベンズ
イミダゾリル〕−３−オキシミノブタン（）214
ｇ（収率77％）を得た。50％エタノール中で再結
晶化した後の融点は148〜150℃となつた。 元素分析 C11H13N3Ｏ （分子量 203.24） 計算値 （％）Ｃ：65.00 Ｈ：6.45 Ｎ：
20.68 分析値 （％）Ｃ：64.90 Ｈ：6.15 Ｎ：
20.91 １のオートクレーブ中で107ｇ（0.53モル）
のオキシムを300cm3のエタノールに懸濁し、34％
アンモニア溶液50cm3及びラネーニツケル35ｇを加
えた。水素雰囲気中、70〜80℃の温度、80バール
の出発圧力のもとで混合物を攪拌した。５時間後
運転を終了した。触媒を去した。溶液を真空中
で濃縮乾燥し、粘稠な残渣を150cm3の水及び80cm3
の水酸化ナトリウムに再溶解した。分離する塩基
をクロロホルムで抽出した（150cm3ずつ３回）。有
機溶液を乾燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発せし
め、そして真空下で残渣を分離した。 76.7ｇ（収率77％）の３−アミノ−１−〔１−
ベンズイミダゾリル〕ブタンを得た。E0.7：164
〜168℃、吸湿性。 N.M.R.スペクトル（CDCl3）δ＝7.35ppm，ｍ，
2H；δ＝6.85ppm，ｍ，3H
（【式】）；δ＝4.0ppm，2H， （【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝2.66ppm，ｍ， 1H（【式】）；δ 1.70ppm，ｍ，2H （【式】）；δ＝1ppm，5H（− CH3＋NH2），2H，D2Ｏで除去できる。 (b) ２−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−（３−
メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）エ
タノン 610cm3のメタノール中79.4ｇ（0.237モル）の２
−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメ
トキシフエニル）エタノン及び21.1ｇ（0.237モ
ル）のジエチルヒドロキシルアミンを攪拌し、そ
して８時間還流加熱した。 最初の１時間でブロモケトンが溶解した。 真空下でメタノールを除去し、そして残渣を
500cm3のトルエンに再溶解した。 不溶性の臭酸ジメチルアミンを去した。 水洗液がもはやBr-イオンを含有しなくなるま
でトルエン溶液を水で洗浄した。MgSO4で乾燥
した後、有機溶液を真空濃縮乾燥した。赤色の残
渣を140cm3のエタノールに溶解し、そしてこの溶
解を常温にて24時間置いた。晶析した固形物を採
取し、そして160cm3のエタノール中で再結晶化し
た。 融点98〜100℃のヘミアセタール53ｇ（収率71
％）を得た。 元素分析 C18H20O5 （分子量 316.34） 計算値 （％） Ｃ：68.34 Ｈ：6.37 測定値 （％） Ｃ：68.57 Ｈ：6.56 N.M.R.スペクトル（D.M.S.O.d6） δ＝7.25ppm；ｄ（スプリツト），1H（H2′）；
δ＝7.10ppm，ｄ，1H（H6′）Ｊ（H2′−H6′）＝
２Hz；δ＝6.95ppm，m5H（芳香族基：2″＋
3″＋4″＋5″＋6″）；δ＝6.7ppm，ｄ，1H（H3′），
Ｊ（H2′−H3′）＝８Hz；δ＝6.30ppm，ｄ，1H
（D2Ｏと置換可能）（ＯＨ）；δ＝5.12ppm，ｄ，
1H（H1），Ｊ（ＯＨ−H1）＝８Hz；δ＝
4.82ppm，ｓ，2H（−CH2Ｏ）；δ＝3.57ppm，
ｓ，3H（−ＣＨ 3Ｏ）；δ＝3.5ppm，ｑ，2H（−
ＣＨ 2）；δ＝1.05ppm，ｔ（−ＣＨ 3β）Ｊ〔Ｃ
Ｈ2〓−ＣＨ 3〓〕＝７Hz。 例 ２ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの二
塩酸塩二水和物 〔化合物（）、Ａ＝Cl，ｎ＝１，n′＝１，
n″＝２〕 (a) 例１に記載した操作方法に従つた。550cm3の
エタノール中38ｇ（0.2モル）の３−アミノ−
１−〔１−ベンズイミダゾリル〕ブタンに56ｇ
の（３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フ
エニルグリオニザール（半水和物）を加え、こ
の混合物を常温にて３時間攪拌した。 溶液を10℃に冷却し、そしてこれに15.2ｇ
（0.4モル）の硼水素化ナトリウムを加えた。還
元が終了した後、媒体を40cm3のメタンスルホン
酸により酸性化した。常温にて１時間攪拌した
後100cm3の水を加え、そして真空下で1/3の容積
まで濃縮し、そして残渣を300cm3の水に再溶解
した。酢酸エチルで抽出した後、水酸化ナトリ
ウムを加えることにより溶液を塩基性にし、塩
基を酢酸エチル（200cm3＋100cm3＋100cm3）で抽
出した。MgSO4で乾燥し、真空濃縮すること
により89ｇの粗製塩基を得た。 これを150cm3のエタノールに溶解し、そして
35ｇのラネーニツケルと共に１時間攪拌した。
この溶液を過し、70℃に加熱し、そして攪拌
しながら8.15Nアルコール性塩酸49cm3を加え
た。最初に生成した沈澱は添加の終点において
溶解した。常温にした後（結晶化開始）、混合
物を冷蔵庫中に一夜置いた。結晶を採取し、エ
タノールで洗浄し、次にアセトンで洗浄し、そ
して燐酸真空下で乾燥した。 こうして、融点190℃（ペースト状）の１−〔１
−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メトキ
シ−４−フエニルメトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−３−アミノブタンの二塩酸塩一
水和物56ｇを得た。 元素分析 C27H31O3H3・2HCl・H2Ｏ （分子量 536.49） 計算値 （％） Ｃ：60.44 Ｈ：6.58 Ｎ：7.83 Cl：13.22 測定値 （％） Ｃ：60.95 Ｈ：6.34 Ｎ：7.94 Cl：13.26 (b) 例１に記載した方法を行つた。50％のエタノ
ール250cm3中20ｇの前記二塩酸塩を、懸濁状態
で、20バールの圧力、木炭担持10％パラジウム
２ｇの存在下、常温において水素化した。 過した後、溶液を「ローターベーパー」中
で濃縮乾固し、残渣を150cm3のエタノールに再
溶解し、そして再度濃縮した。粘稠な残渣を95
％エタノール95cm3に溶解した。結晶が析出し始
めるまで溶液を攪拌した。常温にて24時間静置
した後塩を採取し、そして56cm3のエタノール中
で再結晶化した。燐酸真空下で一夜乾燥し、そ
して重量が一定になるまで空気中においた（水
分を吸収）。１モルのエタノールで加溶媒和し
た水和物を得た。 元素分析 C20H25N3O3・2HCl・H2Ｏ・C2H5
OH （分子量 492.44） 計算値 （％） Ｃ：53.66 Ｈ：7.16 Ｎ：8.53 Cl：14.40 測定値 （％） Ｃ：53.49 Ｈ：7.22 Ｎ：8.85 Cl：14.24 溶媒和アルコールの存在はN.M.R.スペクトル
により確認された。 N.M.R.スペクトル（D2Ｏ） δ＝9.25ppm，ｓ，1H（【式】）； δ＝6.7〜8ppm，ｍ，7H（芳香族基）； δ＝4.95ppm，ｔ，1H，
（【式】），Ｊ（【式】） ＝６Hz；δ＝4.7ppm，ｍ，
（【式】）；δ＝3.82ppm，ｓ， 3H（−OCＨ 3）；δ＝3.67ppm，ｑ，2H（CH3−
ＣＨ 2−OH），Ｊ＝７Hz；δ＝3.3ppm，ｄ，
2H（NH−ＣＨ 2−）；δ＝2.5ppm，ｑ，2H
（【式】）；δ＝1.55ppm，ｄ， 3H，（【式】）；δ＝１，22ppm，ｔ， 3H，（ＣＨ 3−CH2OH），Ｊ＝７Hz。 この例に必要な（３−メトキシ−４−フエニル
メトキシ）フエニルグリオキザールの半水和物は
次のようにして得た。 44.4ｇの無水亜セレン酸、350cm3のジオキサン
及び10cm3の水を攪拌し、そして二酸化セレンが溶
解するまで還流加熱した。 温度を80℃にした後102.5ｇ（0.4モル）の１−
（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）
エタノンを加え、そしてこの混合物を攪拌し、そ
して出発ケトンが消滅するまで還流加熱した。ケ
トンの消滅は、シリカゲル（F.257メルク）上、
溶剤としてクロロホルム−メタノール（容量比
95：５）を使用する薄層クロマトグラフイーによ
り確認した。展開に８〜10時間を要した。 冷却後、生成したセレンを去し、溶液を真空
濃縮乾燥した。残渣を150cm3のトルエンに溶解し、
そして攪拌しながら100cm3の水を加えた。半水和
物が徐々に析出した。常温にて一夜静置した後結
晶を採取し、そして還流下、20cm3の水を加えた
150cm3のトルエンに溶解した。熱溶液をセライト
で過した（セレン粒子を除去）。冷却すること
により沈澱した結晶を採取し、そして空気乾燥し
た。融点不明確〜140℃の半水和物90.4ｇを得た。 元素分析 C16H14O4・0.5H2Ｏ（分子量279.27） 計算値 （％） Ｃ：68.81 Ｈ：5.41 測定値 （％） Ｃ：68.80 Ｈ：5.59 68.85 5.63 例 ３ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの中
性硫酸塩 〔化合物（）、Ａ＝SO4，ｎ＝１，n′＝２，
n″＝１〕 例１に従つて得られた１−〔１−ベンズイミダ
ゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−４−フエニ
ルメトキシフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−
３−アミノブタン16.5ｇを酢酸に溶解し、容積を
100cm3にした。溶液１mlを取り、0.105N過塩素酸
により塩基性度を測定した。この結果から、塩基
のすべてを中和するのに必要な2N硫酸（酢酸中
溶液）の量を計算した。この例においては31.5cm3
であつた。この容量の試薬を塩基溶液に加え、
「ローターベーパー」中で溶剤を蒸発除去し、残
渣を50cm3の水に再溶解し、そしてこの水を同じ装
置を用いて蒸発せしめた。できるだけ完全に酢酸
を除去するため上記の操作を繰り返した。残渣を
再度75cm3の水に溶解し、そして周囲温度で24時間
置いた。析出した塩を採取し、氷水で洗浄し、そ
して燐酸真空下で乾燥した。融点170〜180℃の１
−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メ
トキシ−４−フエニルメトキシフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの中性硫
酸塩を得た。 元素分析 C27H31N3O3・H2SO4（分子量
543.56） 計算値 （％）Ｃ：59.66 Ｈ：6.12 Ｎ：7.73 測定値 （％）Ｃ：59.40 Ｈ：6.39 Ｎ：7.85 50％エタノール250cm3中15.7ｇの上記硫酸塩を、
懸濁液の状態で、木炭担持10％パラジウム1.6ｇ
の存在下、40℃、常圧にて４時間、例１に記載し
た方法に従つて水素化した。過した後、液を
「ローターベーパー」中で濃縮乾燥し、。残渣を
100cm3のエタノールに再溶解し、そして再度濃縮
した。大部分の水を除去するためこの濃縮を反復
した。残渣を再度100cm3のエタノールに溶解し、
常温にて28時間置いた。析出した塩を採取し、そ
して乾燥した（13ｇ）。これを、70％エタノール
80cm3中で再結晶化した。結晶を採取し、燐酸真空
下で乾燥し、そして空気中で吸湿せしめ、１−
〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−３−アミノブタンの中性硫酸塩−水
和物のエタノール1/2分子溶媒和物8.5ｇを得た。 元素分析 C20H25N3O3・H2Ｏ・H2SO4・
0.5C2H5OH （分子量 494.55） 計算値 （％）Ｃ：50.99 Ｈ：6.52 Ｎ：8.50 Ｓ：6.48 測定値 （％）Ｃ：50.90 Ｈ：6.38 Ｎ：8.43 Ｓ；6.54 1/2分子のエタノールの存在はN.M.R.スペクト
ルにより確認される。 例 ４ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−３−アミノブタンのフマル酸
塩 (1) １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン 例２に従つて製造した、水和されそして溶媒和
された二塩酸塩２ｇを10cm3の水に溶解した。飽和
炭酸ナトリウム溶液10cm3を添加することにより上
記の溶液を塩基性にした。沈澱した粘稠な塩基を
ジクロロメタン（20cm3と15cm3ずつ３回）により抽
出した。有機相を一緒にしてMgSO4で乾燥し、
そして溶剤を真空蒸発せしめた。 こうして得られた１−〔１−ベンズイミダゾリ
ル〕−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノ
ブタンは粘稠な油状物質であり、N.M.R.スペク
トルにより予定の構造を有することが確認され
た。 N.M.R.スペクトル（C.D.Cl3） δ＝7.75ppm，ｓ，1H（【式】）；δ ＝7.75a7.6ppm，ｍ，1H（芳香族基）；δ＝
7.35to7.1ppm，ｍ，3H（芳香族基）
（【式】）；δ＝6.9to6.7ppm，ｍ，3H （芳香族基）（【式】）；δ＝4.55ppm， 1H（【式】）；δ＝4.15ppm，ｔ，2H （【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝3.92ppm， ｍ，3H（2OＨ＋ＮＨ）；δ＝3.75ppm，ｓ，3H
（−OCＨ 3）；δ＝2.3to2.9ppm，ｍ，3H
（【式】）；δ＝1.80ppm，ｑ， 2H（【式】），Ｊ＝７Hz；δ＝ 1.02ppm，ｄ，3H（【式】），Ｊ＝6.5Hz。 (2) フマル酸塩 残渣（1.3ｇ）を10cm3のエタノールに溶解し、
0.46ｇのフマル酸を加えた。懸濁液を、溶解する
まで還流加熱した。冷却することにより塩が析出
した。この結晶を採取し、90％エタノール10cm3中
で再結晶化した。融点200℃の塩1.2ｇ（収率69.5
％）を得た。 元素分析 C20H25N3O3・HOOCCH＝
CHCOOH （分子量 471.50） 計算値 （％）Ｃ：61.13 Ｈ：6.20 Ｎ：8.91 測定値 （％）Ｃ：60.78 Ｈ：6.81 Ｎ：8.73 この発明の化合物について、主としてβ−模倣
剤に関して薬理研究を行つた。 研究は特に、例１の化合物及び例２の化合物を
用いて行つた。 実験及び結果の記載において、例１の化合物を
「化合物Ａ」、例２の化合物を「化合物Ｂ」と称す
る。 これら２種類の化合物につき急性毒性試薬をマ
ウスを用いて行つた。 静脈内投与において、化合物ＡのLD50は114
mg／Kg（信頼限界、ｐ＝0.05において：102〜
128）、すなわち塩基として96mg／Kg（85〜107）
であり、化合物ＢのLD50は148mg／Kg（信頼限
界、ｐ＝0.05において：130〜168）、すなわち塩
基として106mg／Kg（94〜121）であつた。 ２つの物質について、結果を、生体内試験にお
いて体重当たりの塩基の重量として表わし、試験
管内試験においてモル濃度として表わす場合、２
つの化合物は同様の毒性を有し、そしていずれか
の物質を用いて間違うことなく薬理試験を行うこ
とができる。 (1) 気管又は気管支に対する弛緩作用 （1.1）試験管内における気管筋の弛緩作用 この作用の研究は、クレーブス（CREBS）溶
液中に保持されたテンジクネズミの切除した気管
標品〔カストリロ（Casutrillo）及びビール
（Beer），Tourn.Pharmocol.Exp.Ther.1947 90
104〜109による気管リング鎖〕を用いて行つ
た。 標品の圧力に対する累積薬剤量の影響を記録し
た。 物質の活性を、CD50（モル値）〔CD50は
decontraction concentretion 50であり、これは
最大弛緩の50％の弛緩を生じさせる濃度である〕、
及びこの値の負対数すなわちpD2、並びに最大効
果に対応する内因性活性により表わした。 これらの値を、化合物Ａとサルブタモール
（Salbutamol）につき、それぞれ６個ずつの標品
を用いて測定した。 【表】 化合物Ａの気管筋に対する作用はサルブタモー
ルのそれと非常に近似している。 （1.2）生体内における気管支拡張作用 （1.2.1）麻酔したデンジクネズミの場合 〔コンツエツト（Konzett）Arch.Exp.Pothol.
Pharmokol.1940年 195 71〜74の方法〕 ヒスタミンの静脈注射により気管支痙攣を生じ
させた。この痙攣の部分的又は全体的阻害により
気管支拡張作用を表わした。 被験化合物を静脈内に、又は十二指腸内に投与
し、そして種々の時間後にヒスタミンを注射し、
阻害作用の発生を遅延と持続性を追跡した。 （1.2.1.1）静脈内投与 次に示す結果は10動物について得た値の平均値
である。 【表】 【表】 経口投与の場合、低投与量においては化合物Ａ
の活性がごくわずかに低いが、化合物Ａとサルブ
タモールの活性は同じオーダーである。高投与量
においては、効果が強力で持続性であり、化合物
Ａは少なくともサルブタモールと同等の効果を有
する。 （1.2.1.2.）十二指腸内投与 次に示す結果は、10動物から得られた値を平均
したものである。 【表】 【表】 化合物Ａの活性限界投与量は0.25mg／Kgであ
り、0.8〜2.5mg／Kgにおいて効果が強力となり、
８mg／Kgにおいてはさらに持続性が強くなる。 サルブタモールの活性限界投与量は0.8〜2.5
mg／Kgであつて2.5mg／Kgに近い。十分な活性を
得るためには投与量を８mg／Kgにしなければなら
ず、この値は化合物Ａの場合の2.5mg／Kg及び８
mg／Kgに相当する。 この投与方法においては、化合物Ａはサルブタ
モールより活性が強い。 （1.2.2）麻酔したイヌの場合 （気管内圧の記録） ヒスタミンの静脈注射により気管支痙攣を生じ
させた。この痙攣の部分的又は全体的阻害により
気管支拡強作用を表わした。 被験物質を十二指腸内に投与し、そして種々の
時間の後ヒスタミンを注射し、投与効果を追跡し
た。 次の表に示した結果は、各被験物質について、
３動物から得た値の平均値である。 【表】 【表】 ２つの被験物質は0.025mg／Kgにおいて同等の
効果を有するが、化合物Ａはより急速に作用する
（５分間ですでに強い阻害作用を発揮する）。 0.08mg／Kgの投与量において化合物Ａはサルブ
タモールより高い又はこれと同等の作用を有し、
作用が急速であるという特徴を有する。 (2) 子宮弛緩作用 （2.1）試験管内 この活性は、安息香酸エストラジオールの皮下
注射により発情せしめたラツトの子宮標品を用い
て測定した。宮子角を、ガダム（Gaddum）及び
ボグ（Bogt）により改変されたリンガー・ロツ
ク（Ringer−Locke）溶液中に保持した。 化合物Ａ及びサルブタモールの弛緩作用は、こ
れらを段階的に増加する濃度であらかじめ添加す
ることにより、アセチルコリン又はセロトニンに
より生ずる収縮と関連して試験した。これらの化
合物は、濃度に比例した阻害作用を有していた。 これらの物質の効果は、モル値DE50（Effective
Concentration50、収縮剤により誘導される対照
の収縮の50％を阻害する濃度）により表わす。 次に示す各CE50値は７個の標品から得た結果
である。 【表】 子宮に対する化合物Ａの活性はサルブタモール
のそれと同じオーダーである。 （2.2）生体内 この場合もラツトを用いて試験した。 動物はカルバミン酸エチルにより麻酔した。 栄養浴（ガダム及びボグにより改変されたリン
ガー・ロツク）に浸漬した露出子宮角に収縮を生
じさせた。この収縮は、オシトシン（ocytocine）
を0.1IU／Kgの投与量で静脈内注射することによ
り誘導した。 オシトシンの効果を対照として記録した後、化
合物Ａ又はサルブタモールを静脈内投与し、さら
にオシトシンを注射した。この効果を対照反応と
比較した。 投与量16.8μｇ／Kgで投与した化合物Ａは、投
与量24.9μｇ／Kgで投与したサルブタモールに匹
敵する阻害作用を有していた。 (3) 心臓血管作用 （3.1）試験管内における心搏数に対する作用 この作用は、テンジクネズミの切除した右心房
をリンガー溶液中に保持して試験した。心搏数に
対する累積薬剤量の作用を記録した。次に示す結
果は、化合物Ａについては６標品の平均であり、
サルブタモールは４標品の平均である。 【表】 【表】 化合物Ａは心搏数を増加せしめるが最大効果は
サルブタモールのそれよりも非常に小さい。この
ような低い活性のために化合物ＡのCE50及びpD2
を計算することができない（最高が、試験の出発
時において、同一の標品に対してイソプレナリン
により得られる最大頻搏の50％未満である）。 化合物Ａは、β−模倣性物質の特徴的な頻搏作
用を有するが、効果は部分的であり、そしてサル
ブタモールのそれに比べて非常に低い。 （3.2）生体内作用 （3.2.1）麻酔したイヌの心搏数及び平均大動
脈血圧に対する作用 化合物Ａ及びサルブタモールの作用を、各被験
物質につき、２種類ずつの試験を、３頭ずつのイ
ヌを用いて行つた。すなわち、自発呼吸の場合と
心工呼吸の場合について行つた。それぞれの被験
物質は、３種類の投与量、すなわち0.008mg／Kg、
0.025mg／Kg、及び0.08mg／Kgを十二指腸投与し
た。 次の表に、心搏数及び平均大動脈血圧について
得られた最大効果を示す。 【表】 化合物Ａはサルブタモールに比べて頻脈作用及
び血圧降下作用が小さい。 （3.2.2.）麻酔されていないイヌの心搏数に対
する作用 12匹のビーグル犬を３匹ずつ４群に分けて試験
を行つた。各群に、２種類の投与量の化合物Ｂ及
びサルブタモールを経口投与した。複数の試験の
間に数日の間隔を置いた。 次の表に示す各平均値は12匹のイヌに関する。 【表】 枠で囲んだ値は観察された最大効果を示す。 同じ投与量レベルにおいてはサルブタモールは
化合物Ｂより高い活性を示す。すなわち低投与レ
ベルにおけるサルブタモールの作用と高投与レベ
ルにおける化合物Ｂの作用が同等である（それぞ
れ25μｇ／Kg及び72μｇ／Kg）。 従つて、覚醒したイヌにおいて、化合物Ｂの頻
脈作用はサルブタモールのそれに比べて明らかに
低い。 (4) β−刺激特性 β−刺激特性は、β−遮断剤に対する拮抗作用
により、２つの領域、すなわち ○ 呼吸（テンジクネズミの気管、試験管内）、
及び ○ 心臓血管（犬の心搏数、生体内）。 により証明された。 （4.1）テンジクネズミの気管 化合物Ａ及びサルブタモール（被験物質当たり
９標品）について、プロプラノロール
（Plopranolol）（1.7×10-8モル＝限界投与量）の
添加の前後のCD50を測定した。 両被験物質において、プロプラノロールの阻害
効果のもとでCD50は3.5倍になつた。 【表】 （4.2）麻酔したイヌの心搏数 アセブトロール（Acebutolol）（心臓選択性β1
遮断剤）は、0.5mg／Kgの静脈内投与により、１
分間当り4.2μｇ／Kgの投与量で６分間灌流した化
合物Ａにより生じた頻搏と完全に拮抗した。 ３匹のイヌから得られた値の平均値を次に示
す。 【表】 【表】 結論として上記の結果、この発明の化合物はサ
ルブタモールと比較して次の性質を有する。 ○ 切除された気管に対する弛緩作用は同等であ
る。 ○ 静脈内投与した場合の気管支拡張作用は高い
か同等であり、十二指腸内投与した場合は高い
効果を導く。 ○ 試験管内、及び生体内における子宮弛緩作用
は同等である。 ○ 試験管内における頻脈作用は非常に低い。 ○ 経口投与した場合の頻脈作用は、麻酔動物に
おいて低く、非麻酔動物において特に低い。 これの一連の結果は、この発明の物質が、心臓
受容器（β1）との関連における気管支性アドレナ
リン作動性受容器及び子宮受容器（β2）に対する
選択性がサルフダモールのそれに比べて高いこと
を示しており、この発明の化合物の医薬としての
使用が期待できる。 さらに、気管支拡張作用の発現速度が速いこと
が、その持続時間が満足できるものであることと
相まつて、この発明の物質を興味あるものにして
いる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）、 で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
及びこの医薬として許容される無毒の無機酸又は
有機酸の付加塩、並びにこの塩の水和物である化
合物。 ２ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの塩基性
硫酸塩、及びこの水和物である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタンの二塩酸
塩、及びこの水和物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ 次の式（）、 で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
もしくはこの医薬として許容される無毒の無機酸
もしくは有機酸の付加塩、又はこの塩の水和物の
医薬として有効な量を、医薬として許容される無
毒の担体又は賦形剤と共に含んで成る気管・気管
支弛緩剤。 ５ 0.5〜10mgの活性成分を含有する錠剤、カプ
セル剤もしく糖衣剤、又は0.1〜２mg／cm3の活性
成分を含有するシロツプ剤型の経口投与剤である
特許請求の範囲第４項記載の気管・気管支弛緩
剤。 ６ 0.02〜0.4mg／cm3の活性成分を含有する水溶
液型の非経口投与剤である特許請求の範囲第４項
記載の気管・気管支弛緩張剤。 ７ 単位当たり0.25〜５mgの活性成分を含有する
座薬である特許請求の範囲第４項記載の気管・気
管支弛緩剤。 ８ 次の式（）、 で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
もしくはこの医薬として許容される無毒の無機酸
もしくは有機酸の付加塩、又はこの塩の水和物の
医薬として有効な量を、医薬として許容される無
毒の担体又は賦形剤と共に含んで成る子宮弛緩
剤。 ９ 0.5〜10mgの活性成分を含有する錠剤、カプ
セル剤もしくは糖衣剤、又は0.1〜２mg／cm3の活
性成分を含有するシロツプ剤型の経口投与剤であ
る特許請求の範囲第８項記載の子宮弛緩剤。 １０ 0.02〜0.4mg／cm3の活性成分を含有する水
溶液型の非経口投与剤である特許請求の範囲第８
項記載の子宮弛緩剤。 １１ 単位当たり0.25〜５mgの活性成分を含有す
る座薬である特許請求の範囲第８項記載の子宮弛
緩剤。 １２ (a) アルコール性媒体中で、３−アミノ−
１−〔１−ベンズイミダゾリル〕ブタンと、（３
−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フエニル
グリオキザール又は２−エトキシ−２−ヒドロ
キシ−１−（３−メトキシ−４−フエニルメト
キシフエニル）エタノンとを縮合せしめてイミ
ンを生成せしめ、 (b) このイミンを、過剰量の硼水素化ナトリウム
によりその場で還元して１−〔１−ベンズイミ
ダゾリル〕−Ｎ−〔２−（３−メトキシ−４−フ
エニルメトキシフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−３−アミノブタンを生成せしめ、これ
を結晶状の無毒性酸付加塩に交換し、 (c) この塩を水素化分解することにより化合物
（）の対応する塩を得、所望によりこれを回
収し、そして精製し、 (d) 所望により、水性媒体中で、炭酸アルカリ又
は弱塩基により塩基性化することにより、上記
により得た塩を式（）で示される所望の対応
する塩基に変換し、 (e) 所望により、無毒の酸により式（）の塩基
を塩に変えて所望の対応する塩を得る、 段階から成る式（）、 で示される１−〔１−ベンズイミダゾリル〕−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン、
及びこの医薬として許容される無毒の無機酸又は
有機酸の付加塩、並びにこの塩の水和物である化
合物の製造方法。 １３ 20〜40℃の温度、１〜50バールの圧力下に
おいて、水性アルコール中溶液又は懸濁液の状態
で水素化分解を行う特許請求の範囲第１２項記載
の方法。 １４ 触媒的量のベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシドの存在下、芳香族炭化水素又は酢
酸エチルである非極性中性溶剤中で、ベンズイミ
ダゾールとわずかに過剰のメチルビニルケトンと
を縮合せしめることにより１−〔１−ベンズイミ
ダゾリル〕−３−オキソブタンを生成せしめ；こ
れを酢酸ヒドロキシルアミンによりオキシムに変
換し；アルコール性媒体中、アンモニア及びラネ
ーニツケルの存在下、20〜80バールの圧力下、50
〜100℃の温度において、前記のオキシムを触媒
的に水素化することにより所望の出発物質３−ア
ミノ−１−〔１−ベンズイミダゾリル〕ブタンを
製造する特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５ １−（３−メトキシ−４−フエニルメトキ
シフエニル）エタノンを、低級アルキルオキシド
の存在下で臭素で処理することにより、又は塩素
化脂肪族炭化水素中で２−ピロリドンヒドロトリ
プロミドで処理することにより対応するブロモケ
トンを生成せしめ；次にこれをＮ，Ｎ−ジエチル
ヒドロキシルアミンで処理することにより出発物
質（３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）フエ
ニルグリオキザールを製造する特許請求の範囲第
１２項記載の方法。 １６ 前記出発物質（３−メトキシ−４−フエニ
ルメトキシ）フエニルグリオキサールが、100℃
にて酸化セレンにより１−（３−メトキシ−４−
フエニルメトキシフエニル）エタノンを酸化する
ことによつて製造したものである特許請求の範囲
第１２項に記載の方法。 １７ （３−メトキシ−４−フエニルメトキシ）
フエニルグリオキザールをエタノールで処理する
ことにより２−エトキシ−２−ヒドロキシ−１−
（３−メトキシ−４−フエニルメトキシフエニル）
エタノンを製造する特許請求の範囲第１２項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| FR8205035A FR2523965B1 (fr) | 1982-03-24 | 1982-03-24 | (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS59144763A JPS59144763A (ja) | 1984-08-18 |
| JPH0551583B2 true JPH0551583B2 (ja) | 1993-08-03 |
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