JPH0552309B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 塩基として式 〔式中、C¹およびN⁴は相互にトランス配置にあ
り、ＹはOH、R¹COO、R²R³NCOO−または
R⁴Oであり、R¹は１〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、２，６−ジメチ
ルフエニルまたは３−または４−ヒドロキシフエ
ニル基または式 （式中、R⁵は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基である）を有する３−または４−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR¹は基 （式中、R⁶は水素、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R⁷は水
素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR⁸は水素、または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基である）であ
り、R²は水素、または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基（これらは芳香族部分においてメチル、
メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基ま
たはハロゲンによつてモノ−またはジ置換されて
いてもよい）であり、R³はＨ、１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR²およびR³は窒素原子と一緒になつ
て１〜３個の二重結合および（または）更にＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜２個の異種原子を
含有していてもよい５、６または７員環を形成し
そしてR⁴はアリルまたはベンジル基でありそし
てＲは水素または基 （式中、ｎは３または４でありそしてR⁹は水素、
２〜６個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２ ＹがOH、R¹COOまたはR²R³NCOO−（式
中、R¹は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基またはフエニル基であり、R²は１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基、フエネチル、ベンジ
ルまたはフエニル基でありそしてR³はＨまたは
１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である）
である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＹがOHまたはR²R³NCOOである請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４ Ｒが水素または４−ヒドロキシブチリルであ
る請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ＹがOHでありそしてＲが水素または４−ヒ
ドロキシブチリルである請求の範囲第１項記載の
化合物。 ６ 4aS，10bS配置によつて特徴づけられる請求
の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７ 塩基として式 〔式中、C¹およびN⁴は相互にトランス配置にあ
り、ＹはOH、R¹COO、R²R³NCOO−または
R⁴Oであり、R¹は１〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、２，６−ジメチ
ルフエニルまたは３−または４−ヒドロキシフエ
ニル基または式 （式中、R⁵は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基である）を有する３−または４−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR¹は基 （式中、R⁶は水素、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R⁷は水
素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基でありそしてR⁸は水素、または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基である）であ
り、R²は水素、または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル、フエネチル、ベンジルまたはフエ
ニル基（これらは芳香族部分においてメチル、メ
トキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基また
はハロゲンによつてもモノ−またはジ置換されて
いてもよい）であり、R³はＨ、１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基、またはフエニル基であ
るかまたはR²およびR³は窒素原子と一緒になつ
て１〜３個の二重結合および（または）更にＮ、
ＯおよびＳから選択された１〜２個の異種原子を
含有していてもよい５、６または７員環を形成し
そしてR⁴はアリルまたはベンジル基でありそし
てＲは水素または基 （式中、ｎは３または４でありそしてR⁹は水素、
２〜６個の炭素原子を含有するアルカノイル基ま
たはベンゾイルである〕の新規な化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法におい
て、 (a) 式 〔式中、R^aは炭化水素残基好適には１〜５個
の炭素原子を有するアルキル基またはンジル基
を示しそしてＲは前述した通りである）のエー
テルまたはエステルを開裂せしめてＹがヒドロ
キシ基である式（）の化合物を形成させるか
または (b) 式 （式中ＹはOHでありそしてＲは前述した通り
である）の化合物をエステルまたはエーテル形
成によつてＹがR¹COO、R²R³NCOOまたは
R⁴Oである式（）の化合物に変換せしめるか
または (c) 式 （式中、Ｙはアリルオキシ以外のものである）
の化合物を水素添加せしめてＲがＨである式
（）の化合物を形成させるかまたは (d) 式 （式中ＹはR²R³NCOO以外のものである）の
アミドをアミド官能およびもし存在する場合は
エステル官能R¹COOの還元によつて式（）
の化合物に変換せしめるかまたは (e) 式 （式中、基Z¹およびZ²の一つは除去基Ｘであり
そして他のものはNH₂であるかまたはZ¹およ
びZ²は両方除去基ＸでありそしてＸはCl、Br、
Ｉまたは−OSO₂C₆H₄CH₃のような除去基であ
る）の化合物またはZ¹およびZ²の一つがNHで
ある場合はその酸付加塩を（C₂H₅）₃Nまたは
K₂CO₃のような塩基で処理することによつて
（この際Z¹およびZ²が両方Ｘである場合は式
（）の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と一緒に処理する）Ｙが前述した通り
でありそしてＲがＨである式（）の化合物に
変換するかまたは (f) 式

【式】または

【式】 （式中、Ｙはアリルオキシ以外のものである）
のカルボニル−含有化合物を分子内還元的アル
キル化にうけしめてＲが水素である式（）の
化合物（Ｙがベンジルオキシである場合はこれ
はOHに変換される）を得るかまたは (g) 式 （式中、ＺはSO₃H、ClまたはNH₂を示す）の
化合物において、ヒドロキシ基を基Ｚの代りに
置換せしめてＹがヒドロキシ基を示す式（）
の化合物を形成させるかまたは (h) 式 の化合物のラセミ体混合物混合物または部分的
に鏡像体の１種に富んだ混合物を鏡像体分離に
うけしめて化合物の所望の鏡像体を得そして
場合によつては形成した遊離塩基を次にその酸
付加塩に変換するか、形成した酸付加塩を次に
相当する塩基または他の酸付加塩に変換するか
または鏡像体混合物を純粋な鏡像体に分離する
ことを特徴とする前記製造方法。 技術分野 本発明は、新規な置換されたオクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン、該化合物の製造方法に関するもの
である。 本発明の目的は、治療的使用のための特に中枢
神経系における治療活性を有する化合物を提供せ
んとするものである。 背景技術 式 の化合物が多数の文献によつて開示されている。
このように、キヤノン等〔J.Med.Chem.19巻987
頁（1976年）〕は、即ち、R〓がCH₃でありそして
Y〓およびY〓が両方Ｈであるか、Y〓が７−OH
（または７−OCH₃）でありそして がＨである
かまたはY〓が８−OH（または８−OCH₃）であ
りそしてY〓がＨであるかまたはY〓が７−OH（ま
たはY〓７−OCH₃）でありそしてY〓が８−OH
（または８−OCH₃）である化合物を記載してい
る。更に、R〓がＨ、C₂H₅、ｎ−C₃H₇またはベン
ジルでありそしてY〓が７−OH（または７−
OCH₃）でありそしてY〓が８−OH（または８−
OCH₃）である化合物がキヤノン等〔J.Med.
Chem.22巻341頁（1979年）によつて記載されて
いる。モノヒドロキシ化合物は単に弱活性であり
そしてヒドロキシを有していない化合物は不活性
であることが報告されているけれども、これらの
化合物は中枢ドパミン作用性を有していることが
述べられている。 キヤノン等〔J.Med.Chem.23巻１頁（1980年）〕
は、また、Y〓が８−OH（または８−OCH₃）で
あり、Y〓が９−OH（または９−OCH₃）であり
そしてR〓がＨ、CH₃、C₂H₅またはｎ−C₃H₇であ
る化合物を記載している。これらの化合物は、中
枢神経系において不活性であるが未梢神経におい
て強力なドパミンアゴニストであることが述べら
れている。 ウイクストロム等〔J.Med.Chem.25巻925〜931
頁（1982年）〕は、Y〓がＨであり、Y〓が７−
OH、８−OH、９−OHおよび10−OHでありそ
してR〓がｎ−Prおよびｎ−Buであるドパミン作
用性を有する前記式の化合物を記載している。し
かしながら、これらの化合物は前シナツプス性お
よび後シナツプス性の両方のドパミンレセプター
を刺激する。上述したヒドロキシ化合物は相当す
るメトキシ化合物を脱メチル化することによつて
製造される。これらのメトキシ化合物の製造にお
いては、Y〓がＨであり、Y〓がCH₃Oでありそし
てR〓がＨである中間体が使用される。 西独公開公報2044172号は式 （式中、R〓およびR〓はＨまたはアルキルを示
し、X〓はH₂またはＯを示しそしてY〓はＨ、アル
コキシまたはヒドロキシを示す）の化合物を記載
している。これらの化合物は鎮痛活性を有するこ
とが述べられている。 発明の開示 本発明によれば、塩基としての式 〔式中、C¹およびN⁴は相互にトランス配置にあ
り、ＹはOH、R¹COO、R²R³NCOO−または
R⁴Oであり、R¹は１〜17個の炭素原子を有する
脂肪族炭化水素残基、フエニル、２，６−ジメチ
ルフエニルまたは３−または４−ヒドロキシフエ
ニル基または式 （式中、R⁵は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基である）を有する３−または４−アルカノ
イルオキシフエニル基であるかまたはR¹は基 （式中、R⁶は水素、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基またはフエニル基であり、R⁷は水
素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基また
はアシル基好適には２〜７個の炭素原子を有する
アシル基でありそしてR⁸は水素または１〜５個
の炭素原子を有するアルキル基である）であり、
R²は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フエネチル、ベンジルまたはフエニル基
（これらは芳香族部分においてメチル、メトキシ、
ヒドロキシ、ニトロまたはシアノ基またはハロゲ
ンによつてモノまたはジ置換されていてもよい）
であり、R³はＨ、１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基またはフエニル基であるかまたはR²
およびR³は窒素原子と一緒になつて１〜３個の
二重結合および（または）更にＮ、ＯおよびＳか
ら選択された１〜２個の異種原子を含有していて
もよい５、６または７員環を形成し、R⁴はアリ
ルまたはベンジル基でありそしてＲは水素または
基 （式中、ｎは３または４でありそしてR⁹は水素、
２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基また
はベンゾイルである）である〕の新規な化合物お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩は強力な神
経薬理学剤であるということが判つた。このよう
に、該化合物は、ヒトを包含する動物に投与した
場合に、選択的な前シナツプス性ドパミンレセプ
ターアゴニストとして活性である。化合物は、こ
のように、中枢神経における疾患特にヒトの精神
病の治療に対して有用である。 アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を有
する直鎖状アルキル基または有枝鎖状アルキル基
であり得る。 以下に参照される数、原子または基じ対する記
号は、別に説明しない限り、前述したもつとも広
い意義を有す。 有機および無機酸の両方の酸を使用して本発明
の化合物の非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成することができる。酸の例は、硫酸、硝
酸、燐酸、塩酸、枸櫞酸、酢酸、乳酸、酒石酸、
パモイツク酸、エタンジスルホン酸、スルフアミ
ン酸、琥珀酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。
それらの塩は、当該技術において知られている方
法によつて容易に製造される。 好適な実施態様においては、本発明は、Ｙが
OH、R¹COOまたはR²R³NCOO−（式中R¹は１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基またはフエニ
ル基でありそしてR²は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基、フエネチル、ベンジルまたはフ
エニル基でありそしてR³はＨまたは１〜５個の
炭素原子を有するアルキル基である）である前記
式（）の化合物に関するものである。 １群の好適な化合物は、ＹがOHまたは
R²R³NCOOである化合物である。更にＲがＨま
たは４−ヒドロキシブチリルである化合物が好適
である。 好適な化合物は、ＹがOHでありそしてＲがＨ
または４−ヒドロキシブチリルである化合物であ
る。 式（）の化合物は、前記式中の星印によつて
示されるように、脂肪族部分中に２個の不斉炭素
原子を含有している。化合物の治療的性質は、ト
ランス異性体に属するものと認められる。純粋な
鏡像体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲
内にある。好適な鏡像体は、4aS、10bS−配置を
有する化合物である。 本発明は、式（）から構造的に逸脱した化合
物が、生物有機体に投与した後式（）の化合物
に変換しそしてこの構造形態において作用を示す
ことができるということを考慮に入れている。こ
の考慮は本発明の他の見地である。同様に、式
（）のある化合物は作用を示す前に式（）の
他の化合物に代謝することができる。このよう
に、Ｙがヒドロキシ以外のものである前述した本
発明の化合物およびＲが水素以外のものである化
合物は、それぞれＹがヒドロキシでありそしてＲ
が水素である化合物に代謝された後主たる活性を
示すものと信じられる。 製 法 本発明の化合物は、本発明の他の見地を構成す
る以下の方法の何れかの方法によつて得ることが
できる。 (a) 式 〔式中、R^aは炭化水素残基好適には１〜５個
の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル
基を示しそしてＲは前述した通りである）のエ
ーテルまたはエステルを開裂してＹがヒドロキ
シ基である式（）の化合物を形成させること
ができる。 開裂は、式（）の化合物を水性HBrまた
はHI、HBr／CH₃COOH、BBr₃、AlCl₃、ピ
リジン−HClまたは（CH₃）₃SiIのような酸性
求核性試薬でまたはCH₃C₆H₄−Ｓ または
C₂H₅−Ｓ のような塩基性求核性試薬で処理
することによつて実施することができる。R^a
がベンジル基である場合は、開裂は、また、好
適には触媒としてPdまたはPtO₂を使用した水
素による還元によつて実施することもできる。 R^aがメチル基である式（）の化合物は、J.
Med.Chem.25巻925頁（1982年）に記載されて
いるように式（Ａ）の化合物から得られる。
R^aが２〜５個の炭素原子を有するアルキル基
である式（）の化合物は、適当に置換された
化合物（Ａ）から出発して同様な方法で合成
される。 (b) 式 （式中、ＹはOHでありそしてＲは前述した通
りである）の化合物を、トリエチルアミンまた
はピリジンのような塩基（Ｒが水素以外のもの
である場合のみ）またはH₂SO₄または
CF₃COOHのような酸の存在下において適当な
カルボン酸ハロゲン化物R¹COXまたは無水物
（R¹CO）₂Oでまたは適当なカルバモイルハロゲ
ン化物R²R³NCOXでまたはトリエチルアミン、
ピリジンまたはカリウムｔ−ブトキシドのよう
な塩基の存在下において適当なアリル、ベンジ
ルまたはメチルハロゲン化物R⁴Xで処理するこ
とによつてＹがR¹COO、R²R³NCOOまたは
R⁴Oである式（）の化合物に変換する。Ｘは
ハロゲン好適にはClまたはBrを示す。 このようにする代りに、Ｙ＝OHをR¹COOに変
換することを企図する場合そしてR¹が

【式】 である場合は、はじめにＹがOHである式（）
の化合物をＹが

【式】である式 （）の化合物に変換し次にこれを塩基または
酸の存在下において適当なカルボン酸ハロゲン
化物R⁵COXまたは無水物（R⁵CO）₂Oで処理す
ることができる。 (c) 式 （式中、Ｙはアリルオキシ以外のものである）
の化合物を水素添加せしめてＲがＨである式
（）の化合物を形成する。水素添加は、Pdの
ような触媒の存在において実施される。式
（）の出発物質は、J.Med.Chem.25巻925〜
931頁（1982年）に記載されている相当するメ
トキシ化合物の脱メチル化によつて得られそし
てOH以外のＹが必要である場合は、前記(b)と
同様な次のアシル化によつて得られる。 (d) 式 （式中、ＹはR²R³NCOO以外のものである）
のアミドをアミド官能の還元そしてもし存在す
る場合にはエステル官能R¹COOの還元によつ
て式（）の化合物に変換することができる。
このように、式（）の化合物を還元剤好適に
はエーテル性溶剤中でLiAlH₄またはBH₃のよ
うな水素化物還元剤またはｎ−ブタノールのよ
うなアルコール性溶剤中でNaのような金属還
元剤で処理することができる。エステル官能が
存在する場合は、これはヒドロキシ基に変換さ
れる。 (e) 式 （式中、基Z¹およびZ²の１つは除去基Ｘであり
そして他のものはNH₂であるかまたはZ¹およ
びZ²は両方除去基Ｘであり、そしてＸはCl、
Br、Ｉまたは−OSO₂C₆H₄CH₃のような除去基
である）の化合物またはZ¹およびZ²の１つが
NH₂である場合はその酸付加塩を（C₂H₅）₃N
またはK₂CO₃のような塩基で処理することに
よつてＹが前述した通りでありそしてＲがＨで
ある式（）の化合物に変換することができ
る。Z¹およびZ²が両方Ｘである場合は、式
（）の化合物を等量のアンモニアまたはその
酸付加塩と共に処理する。変換は、もし必要な
らば混合物の同時的加熱または後の加熱を使用
して、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルのような溶剤中で実施される。 (f) 式

【式】または

【式】 （式中、Ｙはアリルオキシ以外のものである）
のカルボニル含有化合物を、好適には接触水素
添加を使用することによる分子内還元的アルキ
ル化にうけしめてＲが水素である式（）の化
合物を得る。Ｙがベンジルオキシである場合
は、これはOHに変換される。 (g) 式 （式中、ＺはSO₃H、ClまたはNH₂を示す）の
化合物において、ヒドロキシ基を基Ｚの代りに
置換してＹがヒドロキシ基を示す式（）の化
合物を形成し得る。ＺがSO₃HまたはClである
場合は、該反応は、加熱下強アルカリで処理す
ることによつて好適にはＺがSO₃Hである場合
はKOHのようなアルカリ金属でそしてＺがCl
である場合はNaOHまたはKOHのような強水
性アルカリで処理することによつて実施するこ
とができる。ＺがNH₂である場合は、反応は
水性亜硝酸で処理して中間体ジアゾニウム化合
物を形成させそれからこれを水中の加水分解に
うけしめることによつて実施することができ
る。 (h) 式 の化合物のラセミ混合物または部分的に一方の
鏡像体に富んだ混合物を鏡像体分離にうけしめ
て式（）の所望の鏡像体を得ることができ
る。これは当該技術において知られている方法
によつてなすことができる。これらの方法は、
酒石酸、Ｏ，O′−ジベンゾイル酒石酸、マン
デル酸および樟脳−10−スルホン酸と純粋な鏡
像体とのジアステレオマー塩の再結晶を包含す
る。 形成された遊離塩基は、次にその酸付加塩に
変換することができそして形成した酸付加塩は
次に相当する塩基または他の酸付加塩に変換す
ることができる。 薬学的製剤 本発明の化合物の薬学的製剤は、本発明の他の
見地を構成する。 臨床実施において、本発明の化合物は、薬学的
に許容し得る担体と一緒にした遊離塩基としての
または薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩例え
ば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩な
どとしての活性成分からなる薬学的製剤の形態で
普通経口的に、経直腸的にまたは注射によつて投
与される。 従つて、一般的であろうと特別であろうと本発
明の新規な化合物に関する語は、例えば具体的な
例においてこのような語が使用される文脈が広い
概念と一致しない以外は、遊離アミン塩基および
遊離塩基の酸付加塩の両方を包含するよう企図す
るものである。担体は、固体、半固体または液状
希釈剤またはカプセルであり得る。これらの薬学
的製剤は、本発明の他の見地を構成する。普通活
性物質は、製剤の0.1〜99重量％更に詳しくは注
射に対して企図された製剤については0.5〜20重
量％そして経口投与に対して適当した製剤につい
ては0.2〜95重量％を構成する。 経口適用のための固体の使用単位形態中に本発
明の化合物を含有する薬学的製剤は、活性物質２
〜95重量％を含有し、このような製剤において
は、選択された化合物を固体の微細な粒担体例え
ばラクトーズ、サツカローズ、ソルビトール、マ
ンニトール、殿粉例えば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉
またはアミロペクチン、セルローズ誘導体または
ゼラチンおよび潤滑剤例えばステアリン酸マググ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール、ワツクスなどと混合しそして圧搾
して錠剤を形成することができる。もし被覆した
錠剤が必要である場合は、前述したようにして製
造した芯を例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタンなどを含有していてもよい濃厚
な糖溶液で被覆することができる。このようにす
る代りに、錠剤を容易に揮発する有機溶剤または
有機溶液の混合物に溶解したラツカーで被覆する
ことができる。異なつた活性物質または活性物質
の異なる量を含有する錠剤を容易に区別するため
に染料をこれらの被膜に加えることができる。 ゼラチンおよび例えばグリセロールからなる軟
質ゼラチンカプセル（パール−形状密閉カプセ
ル）または同様な密閉カプセルの製造に対して
は、活性物質を植物油と混合することができる。
硬質ゼラチンカプセルは、ラクトーズ、サツカロ
ーズ、ソルビトール、マンニトール、殿粉（例え
ば馬鈴薯殿粉、玉蜀黍殿粉またはアミロペクチ
ン）、セルローズ誘導体またはゼラチンのような
固体の微細粒担体と一緒にした活性物質の顆粒を
含有することができる。 経口適用のための液状製剤は、シロツプまたは
懸濁液例えば本明細書に記載した活性物質約0.2
〜20重量％を含有しそして残りが糖およびエタノ
ール、水、グリセロールおよびプロピレングリコ
ールの混合物である溶液の形態になすことができ
る。場合によつては、このような液状製剤は、着
色剤、風味剤、サツカリンおよび濃化剤としての
カルボキシメチルセルローズを含有することがで
きる。 注射による非経口的適用のための溶液は、好適
には約0.5〜10重量％の濃度の活性物質の水溶性
の薬学的に許容し得る塩の水溶液として製造でき
る。これらの溶液は、また、安定化剤および（ま
たは）緩衝剤を含有することができそして有利に
は種々な使用単位アンプルとして与えることがで
きる。 治療的処置においては、本発明の化合物の適当
な１日当りの投与量は、経口適用に対しては50〜
10000mg好適には200〜5000mgそして非経口的適用
に対しては0.005〜500mg好適には0.25〜250mgで
ある。 実施例 以下の例は、更に本発明を説明するものであ
る。 中間体の製造 例 １ （＋）−トランス−（4aR，10bR）−および
（−）−トランス（4aS，10bS）−７−メトキシ
−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩（方法ｈ） トランス−７−メトキシ−１，２，３，４，
4a，５，６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリ
ル塩酸塩（0.50ｇ、2.0ミリモル）、Ｒ（−）−Ｏ−
メチルマンデル酸クロライド（0.36ｇ、2.2ミリ
モル）、塩化メチレン（10ml）、水（10ml）および
５％NaOH（10ml）を混合しそして５分撹拌す
る。エーテルで抽出し、乾燥しそして揮発物を蒸
発して油（0.77ｇ、理論的には0.72ｇ）を得る。
エーテルをこの油に加えた場合、融点151〜153℃
の異性体１の結晶が沈殿する（0.20ｇ、28％）。
HPLCによる光学的純度96.3％。更に３回結晶化
して更に異性体10.13ｇを得た後、母液を濃縮し
て油（0.26ｇ）を得る。この油（0.26ｇ）を移動
相としてヘキサン−酢酸エチルエタノール
（95.5：3.75：0.75）を使用して半−分離用HPLC
カラム（SiO₂）に反復注入することによつてク
ロマトグラフイー的に分離して異性体２（0.16ｇ）
を得る。（異性体298.2％および異性体11.8％）。 異性体１（0.19ｇ、0.52ミリモル）を乾燥THF
（40ml）に溶解しそしてカリウム第３級ブトキシ
ド（0.81ｇ、7.1ミリモル）およびH₂O（64μ、
3.6ミリモル）で処理しそして混合物を一夜撹拌
しそして次に１時間還流する。水を加えそして混
合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそし
て溶剤を蒸発する。残留物をHCl／EtOHで処理
し、蒸発しそしてエタノール／エーテルから再結
晶して所望の（＋）−トランス−（4aR，10bR）
生成物（120mg、分割したアミド異性体１に対し
て87％）を得る。融点296〜301℃。〔α〕²² _D＋81゜
（c0.96ｇ、MeOH）。 異性体２（0.16ｇ、0.44ミリモル）を乾燥THF
（20ml）に溶解しそしてカリウム第３級ブトキシ
ド（0.81ｇ、7.1ミリモル）およびH₂O（64μ、
3.6ミリモル）で処理しそして混合物を一夜撹拌
する。次に混合物を１時間還流する。水を加えて
混合物をエーテルで抽出する。有機層を乾燥しそ
して溶剤を蒸発する。残留物をその塩酸塩に変換
し、蒸発しそして再結晶（エタノール−エーテ
ル）して所望の（−）−トランス（4aS、10bS）
生成物55mg（分割したアミド異性体２に対して50
％）を得る。融点296〜301℃。〔α〕²² _D−88゜
（c1.05、MeOH）。 例 I2 （＋）−トランス−７−メトキシ−４−ヒドロ
キシブチリル−１，２，３，４，4a，５，６，
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン （±）−トランス−７−メトキシ−１，２，３，
４，4a，５，６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン塩酸塩（0.50ｇ、1.9ミリモル）をCH₂Cl₂
および10％NaCO₃間に分配することによつて遊
離塩基に変換する。乾燥および揮発性物質の蒸発
によつて油を得、これをγ−ブチロラクトン
（0.33ｇ、3.8ミリモル）および２−ヒドロキシピ
リジン（0.36ｇ、3.8ミリモル）および乾燥トル
エン（２ml）と混合する。混合物を25時間還流す
る。室温で一夜後、沈殿（２−ヒドロキシピリジ
ン）を去、液をH₂O／CH₂Cl₂で抽出し、有
機層を0.5M HClで洗浄し、乾燥しそして蒸発し
て油を得る。これを溶離剤として酢酸エチルを使
用してSiO₂カラム上で精製して所望の生成物0.25
ｇ（46％）を得る。 例 I3 （±）−トランス−７−フエニルカルバモイル
オキシ−４−ベンジル−１，２，３，４，4a，
５，６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン
臭化水素酸塩 （±）−トランス−７−メトキシ−４−ベンジ
ル−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オクタ
ヒドロ(f)キノリン塩酸塩（50mg、0.15ミリモル）
を窒素下125℃で２時間48％HBr中で加熱する。
臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物をアルカリ
性（Na₂CO₃）にしそして酢酸エチルで抽出す
る。溶剤を蒸発して油を得、これをトルエンに溶
解しそしてフエニルイソシアネート（18mg）の存
在下において３時間還流する。抽出的処理によつ
て油として生成物（40mg）を得、これをE6に記
載したように脱ベンジル化する。 最終化合物の製造 例 E1 （±）−トランス−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４，4a，５，６，10b−オクタヒドロベン
ゾ(f)キノリン臭化水素酸塩（方法ａ） （±）−トランス−７−メトキシ−１，２，３，
４，4a，５，６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キ
ノリン（0.40ｇ、1.8ミリモル）をN₂下48％水性
HBr中で２時間還流する。酸を蒸発しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶せしめて所
望の生成物（0.39ｇ、90％）を得る。融点320〜
330℃（分解）。 例 E2 （−）−トランス−（4aS，10bS）−７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩（方
法ａ） （−）−トランス（4aS，10bS）−７−メトキシ
−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オクタヒ
ドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩（50mg、0.20ミリモ
ル）を窒素下125℃で２時間48％水性HBr中で加
熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残留物を
MeOH−エーテルから再結晶せしめて所望の生
成物（59mg、92％）を得る。HPLCによる光学的
純度100％。融点320〜330（分解）。〔α〕²² _D−60゜
（c0.5、MeOH）。GC−MS：M⁺＝ｍ／ｅ＝203 例 E3 （＋）−トランス−（4aR，10bR）−７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オ
クタヒドロベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩（方
法ａ） （＋）−トランス−（4aR，10bR）−７−メトキ
シ−１，２，３，４，4a，５，６，10b−オクタ
ヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩（0.12ｇ、0.47ミ
リモル）を、窒素下125℃で２時間48％水性HBr
中で加熱する。臭化水素酸を蒸発除去しそして残
留物をMeOH−エーテルから再結晶して所望の
生成物（0.11ｇ、85％）を得る。HPLCによる光
学的純度100％。融点320〜330℃（分解）。〔α〕²² _D
＋60゜（c0.5、MeOH）。GC−MS：M⁺＝ｍ／ｅ＝
203 例 E4 （±）−トランス−７−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシブチリル−１，２，３，４，4a，５，
６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン（方
法ａ） （±）−トランス−７−メトキシ−４−ヒドロ
キシブチリル−１，２，３，４，4a，５，６，
10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン（0.25ｇ、
0.88ミリモル）をCH₂Cl₂（15ml）に溶解しそして
溶液を−70℃に冷却する。BBr₃（0.7ml）をこの
温度で加える。混合物撹拌下で室温に達せしめ
る。反応混合物を水で急冷する。混合物をエーテ
ルで抽出する。有機層を乾燥しそして溶剤を蒸発
して所望の生成物（0.16ｇ、68％）を得る。 例 E5 （±）−トランス−７−ピバロイルオキシ−１，
２，３，４，4a，５，６，10b−オクタヒドロ
ベンゾ(f)キノリン臭化水素酸塩（方法ｂ） （±）−トランス−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４，4a，５，６，10b−オクタヒドロベンゾ
(f)キノリン臭化水素酸塩（50mg、0.17ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（１ml）に溶解する。塩化ピ
バロイル（0.2ml）を加えそして混合物を室温で
一夜撹拌する。溶剤の蒸発後、残留物をH₂Oお
よびCH₂Cl₂間に分配する。有機層を濃縮しそし
てSiO₂カラムに適用しそして生成物をCH₂Cl₂−
MeOHで溶離する。生成物を含有するフラクシ
ヨンを集める。溶剤を蒸発して油20mgを得る。
GC−MS：M⁺＝ｍ／ｅ＝287 例 E6 （±）−トランス−７−フエニルカルバモイル
オキシ−１，２，３，４，4a，５，６，10b−
オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩酸塩（方法
ｃ） （±）−トランス−７−フエニルカルバモイル
オキシ−４−ベンジル−１，２，３，４，4a，
５，６，10b−オクタヒドロベンゾ(f)キノリン塩
酸塩（40mg、0.12ミリモル）をMeOH（５ml）に
溶解しそして室温で25psigで10％Pd／Ｃ（40mg）
の存在下において水素添加分解する。触媒の過
および溶剤の蒸発後に、所望の生成物（20mg）を
得る。MS：M⁺＝ｍ／ｅ＝322 薬学的製剤 以下の例は、本発明の化合物を薬学的製剤中に
包含せしめ得る方法を説明する。 例 P1 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質500ｇを玉蜀黍油500ｇと混合し、その
後それぞれのカプセルが混合物100mg（即ち活性
物質50mg）を含有するように混合物を軟質ゼラチ
ンカプセルに充填する。 例 P2 錠剤の製造 活性物質0.5Kgを商品名エーロジルの珪酸0.2Kg
を混合する。馬鈴薯殿粉0.45Kgおよびラクトーズ
0.5Kgをこれと混合しそして混合物を馬鈴薯殿粉
50ｇおよび蒸留水から製造した殿粉ペーストで湿
潤化する。その後混合物をふるいを通して顆粒化
する。この顆粒を乾燥しそしてふるいにかける。
その後、ステアリン酸マグネシウム20ｇをそれに
混合する。最後に、混合物をそれぞれ172mgの重
量の錠剤に圧搾する。 例 P3 シロツプの製造 活性物質100ｇを95％エタノール300ｇに溶解す
る。その後グリセロール300ｇ、芳香剤および着
色剤（充分な量）および水1000mlをその中に混合
する。シロツプが得られる。 例 P4 注射溶液の製造 活性物質（臭化水素酸塩）（１ｇ）、塩化ナトリ
ウム（0.8ｇ）およびアスコルビン酸（0.1ｇ）を
述分分な量の蒸留水に溶解して溶液100mlを得る。
１ml当り活性物質10mgを含有するこの溶液を使用
してアンプルに充填し、これを120℃で20分加熱
することによつて滅菌する。 本発明の化合物は、中枢的に作用する選択性の
ドパミンオートレセプター刺激剤でありそしてこ
のように精神病例えば精神分裂症および多数の他
の疾患状態例えば晩発性運動障害、ハンチングト
ン舞踏病、酒精中毒症および薬剤濫用の治療にお
いて大なる臨床上の重要性を有している。該精神
病および他の疾患状態で、凡らく、中枢ドパミン
伝達における病理学的増大に関係するものであ
る。 発明を実施するための最良の形態 化合物（−）−トランス−（4aS，10bS）−７−
ヒドロキシ−１，２，３，４，4a，５，６，10b
−オクタヒドロベンゾ(f)キノリンおよびその塩、
該化合物を製造する方法および治療特に精神分裂
症の治療に対して該化合物を使用する方法が、現
在本発明者に知られている本発明を実施する最良
の形態を示す。