JPH0552830B2 - - Google Patents
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- JPH0552830B2 JPH0552830B2 JP1509847A JP50984789A JPH0552830B2 JP H0552830 B2 JPH0552830 B2 JP H0552830B2 JP 1509847 A JP1509847 A JP 1509847A JP 50984789 A JP50984789 A JP 50984789A JP H0552830 B2 JPH0552830 B2 JP H0552830B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W72/00—Interconnections or connectors in packages
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- H10W72/541—Dispositions of bond wires
- H10W72/5449—Dispositions of bond wires not being orthogonal to a side surface of the chip, e.g. fan-out arrangements
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- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
- H10W72/00—Interconnections or connectors in packages
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- H10W72/932—Plan-view shape, i.e. in top view
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- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
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- H10W90/701—Package configurations characterised by the relative positions of pads or connectors relative to package parts
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
請求の範囲
１ 式
（式中、Ｙは水素、ニトロ、メチルチオ、メチル
スルホキシまたはメチルスルホニルであり、 R1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラ
ルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環
式であり、R2は水素、アルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、
芳香族複素環式であり、 R1とR2が一緒に１個の酸素原子であり、 R3は水素であり、そして R2とR3が一緒に１個の共有結合である）を有
する化合物を、式を有するα，α−ジフルオロ
アルキルアミンフツ素化剤を用いて製造する方法
であつて、当該方法は、加圧下で式 （式中、ＹおよびＲは前記に定義の通りである）
を有する化合物を式 （式中、X1は塩素またはフツ素であり、 X2は塩素、フツ素またはトルフロオロメチル
であり、 単独に選択されるR4およびR5は低級アルキル
であり、そして 結合した窒素原子と一緒に選択されるR4およ
びR5は５〜７個の環原子を有する複素環式基の
基を表わす）を有するα，α−ジフルオロアルキ
ルアミンフツ素化剤で処理することから成る、前
記方法。 発明の背景 本発明は、ヒドロキシ誘導体を対応するフツ素
化合物へ変換するための改良法に関する。さらに
詳しく、本発明は、置換されたヒドロキシ−オキ
サゾリン化合物をその対応する置換されたフツ素
誘導体に変換するための方法に関する。後者の化
合物は、抗細菌剤であるＤ−（トレオ）−１−アリ
ール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プ
ロパノール化合物の製法における有用な中間体で
ある。 米国特許第4235892号明細書に、グラム陽性、
グラム陰性およびリケツチア属の感染の治療に有
用な広範スペクトルの抗細菌剤として当該技術分
野で知られているＤ−（トレオ）−１−アリール−
２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プロパノ
ール化合物が開示されている。前記の特許に開示
された好ましい化合物は、フロルフエニコールと
しても知られているＤ−（−）−トレオ−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−ジクロロア
セトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールで
ある。 米国特許第4311857号明細書に、Ｄ−（トレオ）
−１−アリール−２−Ｎ−保護アミノ−１，３−
プロパンジオールと三フツ化ジアルキルアミノ硫
黄とを反応させ、続いてＮ−保護基を除去した
後、得られるＤ−（トレオ）−１−アリール−２−
アミノ−３−フルオロ−１−プロパノールを低級
アルカン酸誘導体と反応させることによるＤ−
（トレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３
−フルオロ−１−プロパノールを製造する方法が
開示されている。 欧州特許出願第130633号明細書に、１−アリー
ル−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノー
ル化合物を製造する場合の中間体として有用なオ
キサゾリン化合物およびオキサゾリジノン化合物
が開示されている。この特許出願には、適当に置
換されたオキサゾリン誘導体およびオキサゾリジ
ノン誘導体の第一級ヒドロキシ基を種々のフツ素
化剤、例えばフツ化リン、フツ化水素酸およびヤ
ロヴエンコ（Yarovenko）試薬とも呼ばれる２
−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチル
アミンを用いてフツ素で置換することができるこ
とが開示されている。後者の試薬をフツ素化剤と
して用いる場合、反応は無水条件下で且つ均質相
で、好ましくは、沸点温度でのアセトニトリル中
で行なわれる。次に、既知の方法から得られるフ
ルオロオキサゾリン誘導体を、いずれも当該技術
分野で公知の一連の段階によつて所望のＤ−（ト
レオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオ
ロ−１−プロパノール化合物に変換する。 現在、本発明者は、フツ素置換オキサゾリン化
合物をヒドロキシオキサゾリン化合物から、その
化合物とフツ素化試薬であるα，α−ジフルオロ
アルキルアミンとを加圧下で反応させることによ
つて、還流させながら溶媒または稀釈剤中で反応
を行なうよりもむしろ意外にも高い収率で製造す
ることができることを発見している。 発明の要約 本発明は、ヒドロキシ化合物を対応するフツ素
誘導体に高収率で変換するための改良法であつ
て、カルビノール化合物をα，α−ジフルオロア
ルキルアミンフツ素化剤と加圧条件下で反応させ
る方法を提供する。その方法は、式 （式中、Ｙ、R1、R2およびR3は下記に定義され
る）を有する化合物を製造するための方法を提供
する。
スルホキシまたはメチルスルホニルであり、 R1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラ
ルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環
式であり、R2は水素、アルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、
芳香族複素環式であり、 R1とR2が一緒に１個の酸素原子であり、 R3は水素であり、そして R2とR3が一緒に１個の共有結合である）を有
する化合物を、式を有するα，α−ジフルオロ
アルキルアミンフツ素化剤を用いて製造する方法
であつて、当該方法は、加圧下で式 （式中、ＹおよびＲは前記に定義の通りである）
を有する化合物を式 （式中、X1は塩素またはフツ素であり、 X2は塩素、フツ素またはトルフロオロメチル
であり、 単独に選択されるR4およびR5は低級アルキル
であり、そして 結合した窒素原子と一緒に選択されるR4およ
びR5は５〜７個の環原子を有する複素環式基の
基を表わす）を有するα，α−ジフルオロアルキ
ルアミンフツ素化剤で処理することから成る、前
記方法。 発明の背景 本発明は、ヒドロキシ誘導体を対応するフツ素
化合物へ変換するための改良法に関する。さらに
詳しく、本発明は、置換されたヒドロキシ−オキ
サゾリン化合物をその対応する置換されたフツ素
誘導体に変換するための方法に関する。後者の化
合物は、抗細菌剤であるＤ−（トレオ）−１−アリ
ール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プ
ロパノール化合物の製法における有用な中間体で
ある。 米国特許第4235892号明細書に、グラム陽性、
グラム陰性およびリケツチア属の感染の治療に有
用な広範スペクトルの抗細菌剤として当該技術分
野で知られているＤ−（トレオ）−１−アリール−
２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プロパノ
ール化合物が開示されている。前記の特許に開示
された好ましい化合物は、フロルフエニコールと
しても知られているＤ−（−）−トレオ−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−ジクロロア
セトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールで
ある。 米国特許第4311857号明細書に、Ｄ−（トレオ）
−１−アリール−２−Ｎ−保護アミノ−１，３−
プロパンジオールと三フツ化ジアルキルアミノ硫
黄とを反応させ、続いてＮ−保護基を除去した
後、得られるＤ−（トレオ）−１−アリール−２−
アミノ−３−フルオロ−１−プロパノールを低級
アルカン酸誘導体と反応させることによるＤ−
（トレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３
−フルオロ−１−プロパノールを製造する方法が
開示されている。 欧州特許出願第130633号明細書に、１−アリー
ル−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノー
ル化合物を製造する場合の中間体として有用なオ
キサゾリン化合物およびオキサゾリジノン化合物
が開示されている。この特許出願には、適当に置
換されたオキサゾリン誘導体およびオキサゾリジ
ノン誘導体の第一級ヒドロキシ基を種々のフツ素
化剤、例えばフツ化リン、フツ化水素酸およびヤ
ロヴエンコ（Yarovenko）試薬とも呼ばれる２
−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチル
アミンを用いてフツ素で置換することができるこ
とが開示されている。後者の試薬をフツ素化剤と
して用いる場合、反応は無水条件下で且つ均質相
で、好ましくは、沸点温度でのアセトニトリル中
で行なわれる。次に、既知の方法から得られるフ
ルオロオキサゾリン誘導体を、いずれも当該技術
分野で公知の一連の段階によつて所望のＤ−（ト
レオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオ
ロ−１−プロパノール化合物に変換する。 現在、本発明者は、フツ素置換オキサゾリン化
合物をヒドロキシオキサゾリン化合物から、その
化合物とフツ素化試薬であるα，α−ジフルオロ
アルキルアミンとを加圧下で反応させることによ
つて、還流させながら溶媒または稀釈剤中で反応
を行なうよりもむしろ意外にも高い収率で製造す
ることができることを発見している。 発明の要約 本発明は、ヒドロキシ化合物を対応するフツ素
誘導体に高収率で変換するための改良法であつ
て、カルビノール化合物をα，α−ジフルオロア
ルキルアミンフツ素化剤と加圧条件下で反応させ
る方法を提供する。その方法は、式 （式中、Ｙ、R1、R2およびR3は下記に定義され
る）を有する化合物を製造するための方法を提供
する。
本発明の方法は、加圧条件下でヒドロキシ化合
物 （式中、Ｙは水素、ニトロ、ハロ、メチルチオ、
メチルスルホキシまたはメチルスルホニルであ
り、 R1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラ
ルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環
式であり、 R2は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香
族複素環式であり、 R1とR2が一緒に１個の酸素原子であり、 R3は水素であり、そして R2とR3が一緒に１個の共有結合である）を、
式 （式中、X1は塩素またはフツ素であり、 X2は塩素、フツ素またはトルフロオロメチル
であり、 単独に選択されるR4およびR5はアルキルであ
り、 結合した窒素原子と一緒に選択されるR4およ
びR5は５〜７個の環原子を有する複素環式基の
残基を表わす）を有するα，α−ジフルオロアル
キルアミンフツ素化剤で処理することから成る。 本明細書および添付した請求の範囲において下
記に記載した用語を用いる場合、特に断らない限
り、下記のように定義される。 「アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖飽和炭化水素残基（すなわち、炭素
−炭素単結合を有する炭化水素）または３〜６個
の炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基、例
えばメチル（すなわち、−CH3）、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。 「ハロ」という用語はフツ化物、塩化物、臭化
物またはヨウ化物を意味する。 「ハロアルキル」という用語は１個以上の水素
原子がハロゲン原子で置換されたアルキル残基、
例えばクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメ
チル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、２
−クロロ−２−フルオロエチル、６，６，６−ト
リクロロヘキシル等を意味する。 「シクロアルキル」という用語は、閉環を特徴
とし且つ３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環
式環、例えばシクロプロプル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。 「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖炭化水素残基または３〜６個の
炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基が少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、例え
ばエテニル（すなわち、−CH＝CH2）、プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニ
ル、１−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ヘキセニル等を意味する。 「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖炭化水素残基または４〜６個の
炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基が１個
の炭素−炭素三重結合を有する、例えばエチニル
（すなわち、−Ｃ≡CH）、１−プロピニル、１−
ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１
−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル
等を意味する。 「アルコキシ」という用語は１〜６個の炭素原
子を有するアルキル残基が酸素原子に共有結合し
たもの、例えばメトキシ（すなわち、−OCH3）、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキソキシ等を意味する。 「アラルキル」という用語は６〜15個の炭素原
子を有するアリール残基が１〜６個の炭素原子を
有するアルキル残基に共有結合したもの、例えば
ベンジル、フエニルエチル等を意味する。 「アラルケニル」という用語は６〜15個の炭素
原子を有するアリール残基が２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル残基に共有結合したもの、例
えば２−フエニル−１−エテニル（シンナミル）、
４−フエニル−２−ブテニル等を意味する。 「アリール」という用語は、少なくとも１個の
ベンゼノイド型環を有し、好ましくは６〜15個の
炭素原子を有するアリール基を有する炭素環式
環、例えばフエニル、ナフチル、インデニル、イ
ンダニル等を意味する。 「芳香族複素環式」という用語は、環構造を中断
する少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓおよび／
またはＮを有し且つ芳香族性を与えるのに１分な
数の不飽和炭素−炭素二重結合、窒素−炭素二重
結合等を有し、好ましくは２〜14個の炭素原子を
有する芳香族複素環式基を有する環状残基、例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チ
エニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、５−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−
ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−
［１，２，４−トリアジニル］、５−［１，２，４
−トリアジニル］、６−［１，２，４−トリアジニ
ル］、３−［１，２，４−チアジアゾリル］、５−
［１，２，４−チアジアゾリル］、２−ベンゾフラ
ニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニ
ル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、
７−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−イン
ドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−
インドリル、７−インドリル、３−ピラゾニル、
４−ピラゾニル、５−ピラゾニル、２−オキサゾ
リル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等を
意味する。 式を有するオキサゾリン化合物は既知の方法
で製造される、すなわち、欧州特許出願第130633
号明細書、デイー・エフ・エロイト（D.F.
Elloit）、J.Chem.Soc.、1949、589〜594を参照さ
れたい。 式を有するα，α−ジフルオロアルキルアミ
ンフツ素化剤は既知の方法で製造される。米国特
許第3153644号明細書に、α，α−ジフルオロア
ルキレンと第２級アミンとの反応によるα，α−
ジフルオロアルキルアミンの製法が開示されてい
る。本発明で用いたα，α−ジフルオロアルキル
アミンフツ素化剤の製法についての米国特許第
3153644号明細書の開示を参考文献として引用す
る。 式を有する化合物に関して、「５〜７個の環
原子を有する複素環式基」という用語はピロリジ
ノ、２−メチルピロリジノ、２，２−ジメチルピ
ロリジノ等のアルキルピロリジノ基；４−メチル
ピペラジノ、２，４−ジメチルピペラジノ等のア
ルキルピペラジノ基；モルホリノ、ヒペリジノ、
２−メチルピペリジノ、３−メチルピペリジノ等
のアルキルピペリジノ基；ヘキサメチレンイミ
ノ、ホモモルホリノ等を意味する。 式を有するフツ素化試薬の例は、Ｎ−（２−
クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエ
チルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−ト
リフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−
クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプ
ロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−ク
ロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）２−メ
チルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２
−トリフルオロエチル）４−メチルピロリジン、
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエ
チル）モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，
２−トリフルオロエチル）ピベリジン、Ｎ−（１，
１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）
ジエチルアミンである。好ましいフツ素化剤は、
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエ
チル）ジエチルアミンおよびＮ−（１，１，２，
３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチル
アミンである。 本発明の方法を実施する場合、式を有するオ
キサゾリン化合物を、式を有するα，α−ジフ
ルオロアルキルアミン化合物と不活性溶媒中、加
圧条件下高温度で反応させる。 本発明の方法は密閉系中、高温度で行なわれ
る。反応は反応混合物を約40℃〜約150℃の温度
で、好ましくは80℃〜125℃で加熱することによ
つて生じる。 反応は密閉系で行なわれるので、圧力は反応温
度によつて決定され、大気圧を僅かに上回る圧力
から数Tpsiまでであることができる。好ましい
圧力範囲は約60psi〜約100psiである。加圧条件
は加圧反応器、例えばステンレス鋼製反応器、テ
フロンを施した反応器、ハステロイ製反応器等を
用いることによつて得ることができる。 式を有するα，α−二フツ素化アルキルアミ
ン試薬の量は、可能な限り多量に反応させるよう
なカルビノール化合物の化学量論によつて必要と
される量に対して過剰であるのが好ましいが、僅
かに過剰のヒドロキシ試薬との反応を行なうこと
が可能である。式を有するα，α−二フツ素化
アルキルアミン試薬のヒドロキシ化合物に対する
モル比は約0.7：１〜５：１、詳細には１：１〜
２：１、好ましくは1.3：１である。 本発明の方法は不活性条件下で行なうのが好都
合である。この反応は反応条件に対して不活性で
ある有機溶媒中で行なうことができる。適当な有
機溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、メ
チルクロロホルム、ジクロロエタンのような塩素
化炭化水素、１，１，１−トリクロロエチレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、
１，２，４−トリクロロベンゼン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ｔ−ブチル−メチル−
エーテル、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい
溶媒は塩化メチレンである。 反応時間は条件の選択に依存し、約0.5〜約24
時間であるのが一般例である。反応を効果的に完
了する場合、フツ素化生成物の単離を通常の方
法、例えば抽出、過、クロマトグラフイー、蒸
留、沈殿等によつて行なつてもよい。 副反応をいずれも除去または減少させるため
に、所望により、その方法を窒素のような不活性
雰囲気下で行なつてもよい。 本発明は、ヒドロキシオキサゾリン化合物を
α，α−ジフルオロアルキルアミンフツ素化試薬
と加圧下で反応させる場合に、還流させながら溶
媒または稀釈剤中での反応を行なうのと比較して
意外にも高い収率のフルオロ−オキサゾリン化合
物を提供する。表−に、本発明によるフルオロ
−オキサゾリン化合物の収率を、先行技術の方
法、すなわち還流させながら溶媒または稀釈剤中
でのフツ素化を行なう方法と比較して例証する。 表−
物 （式中、Ｙは水素、ニトロ、ハロ、メチルチオ、
メチルスルホキシまたはメチルスルホニルであ
り、 R1はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラ
ルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環
式であり、 R2は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香
族複素環式であり、 R1とR2が一緒に１個の酸素原子であり、 R3は水素であり、そして R2とR3が一緒に１個の共有結合である）を、
式 （式中、X1は塩素またはフツ素であり、 X2は塩素、フツ素またはトルフロオロメチル
であり、 単独に選択されるR4およびR5はアルキルであ
り、 結合した窒素原子と一緒に選択されるR4およ
びR5は５〜７個の環原子を有する複素環式基の
残基を表わす）を有するα，α−ジフルオロアル
キルアミンフツ素化剤で処理することから成る。 本明細書および添付した請求の範囲において下
記に記載した用語を用いる場合、特に断らない限
り、下記のように定義される。 「アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖飽和炭化水素残基（すなわち、炭素
−炭素単結合を有する炭化水素）または３〜６個
の炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基、例
えばメチル（すなわち、−CH3）、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。 「ハロ」という用語はフツ化物、塩化物、臭化
物またはヨウ化物を意味する。 「ハロアルキル」という用語は１個以上の水素
原子がハロゲン原子で置換されたアルキル残基、
例えばクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメ
チル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、２
−クロロ−２−フルオロエチル、６，６，６−ト
リクロロヘキシル等を意味する。 「シクロアルキル」という用語は、閉環を特徴
とし且つ３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環
式環、例えばシクロプロプル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。 「アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖炭化水素残基または３〜６個の
炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基が少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、例え
ばエテニル（すなわち、−CH＝CH2）、プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニ
ル、１−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ヘキセニル等を意味する。 「アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖炭化水素残基または４〜６個の
炭素原子を有する分枝状飽和炭化水素残基が１個
の炭素−炭素三重結合を有する、例えばエチニル
（すなわち、−Ｃ≡CH）、１−プロピニル、１−
ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１
−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル
等を意味する。 「アルコキシ」という用語は１〜６個の炭素原
子を有するアルキル残基が酸素原子に共有結合し
たもの、例えばメトキシ（すなわち、−OCH3）、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキソキシ等を意味する。 「アラルキル」という用語は６〜15個の炭素原
子を有するアリール残基が１〜６個の炭素原子を
有するアルキル残基に共有結合したもの、例えば
ベンジル、フエニルエチル等を意味する。 「アラルケニル」という用語は６〜15個の炭素
原子を有するアリール残基が２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル残基に共有結合したもの、例
えば２−フエニル−１−エテニル（シンナミル）、
４−フエニル−２−ブテニル等を意味する。 「アリール」という用語は、少なくとも１個の
ベンゼノイド型環を有し、好ましくは６〜15個の
炭素原子を有するアリール基を有する炭素環式
環、例えばフエニル、ナフチル、インデニル、イ
ンダニル等を意味する。 「芳香族複素環式」という用語は、環構造を中断
する少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓおよび／
またはＮを有し且つ芳香族性を与えるのに１分な
数の不飽和炭素−炭素二重結合、窒素−炭素二重
結合等を有し、好ましくは２〜14個の炭素原子を
有する芳香族複素環式基を有する環状残基、例え
ば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チ
エニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、５−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−
ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−
［１，２，４−トリアジニル］、５−［１，２，４
−トリアジニル］、６−［１，２，４−トリアジニ
ル］、３−［１，２，４−チアジアゾリル］、５−
［１，２，４−チアジアゾリル］、２−ベンゾフラ
ニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニ
ル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、
７−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−イン
ドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−
インドリル、７−インドリル、３−ピラゾニル、
４−ピラゾニル、５−ピラゾニル、２−オキサゾ
リル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル等を
意味する。 式を有するオキサゾリン化合物は既知の方法
で製造される、すなわち、欧州特許出願第130633
号明細書、デイー・エフ・エロイト（D.F.
Elloit）、J.Chem.Soc.、1949、589〜594を参照さ
れたい。 式を有するα，α−ジフルオロアルキルアミ
ンフツ素化剤は既知の方法で製造される。米国特
許第3153644号明細書に、α，α−ジフルオロア
ルキレンと第２級アミンとの反応によるα，α−
ジフルオロアルキルアミンの製法が開示されてい
る。本発明で用いたα，α−ジフルオロアルキル
アミンフツ素化剤の製法についての米国特許第
3153644号明細書の開示を参考文献として引用す
る。 式を有する化合物に関して、「５〜７個の環
原子を有する複素環式基」という用語はピロリジ
ノ、２−メチルピロリジノ、２，２−ジメチルピ
ロリジノ等のアルキルピロリジノ基；４−メチル
ピペラジノ、２，４−ジメチルピペラジノ等のア
ルキルピペラジノ基；モルホリノ、ヒペリジノ、
２−メチルピペリジノ、３−メチルピペリジノ等
のアルキルピペリジノ基；ヘキサメチレンイミ
ノ、ホモモルホリノ等を意味する。 式を有するフツ素化試薬の例は、Ｎ−（２−
クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエ
チルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−ト
リフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−
クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプ
ロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−ク
ロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）２−メ
チルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２
−トリフルオロエチル）４−メチルピロリジン、
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエ
チル）モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，
２−トリフルオロエチル）ピベリジン、Ｎ−（１，
１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）
ジエチルアミンである。好ましいフツ素化剤は、
Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエ
チル）ジエチルアミンおよびＮ−（１，１，２，
３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチル
アミンである。 本発明の方法を実施する場合、式を有するオ
キサゾリン化合物を、式を有するα，α−ジフ
ルオロアルキルアミン化合物と不活性溶媒中、加
圧条件下高温度で反応させる。 本発明の方法は密閉系中、高温度で行なわれ
る。反応は反応混合物を約40℃〜約150℃の温度
で、好ましくは80℃〜125℃で加熱することによ
つて生じる。 反応は密閉系で行なわれるので、圧力は反応温
度によつて決定され、大気圧を僅かに上回る圧力
から数Tpsiまでであることができる。好ましい
圧力範囲は約60psi〜約100psiである。加圧条件
は加圧反応器、例えばステンレス鋼製反応器、テ
フロンを施した反応器、ハステロイ製反応器等を
用いることによつて得ることができる。 式を有するα，α−二フツ素化アルキルアミ
ン試薬の量は、可能な限り多量に反応させるよう
なカルビノール化合物の化学量論によつて必要と
される量に対して過剰であるのが好ましいが、僅
かに過剰のヒドロキシ試薬との反応を行なうこと
が可能である。式を有するα，α−二フツ素化
アルキルアミン試薬のヒドロキシ化合物に対する
モル比は約0.7：１〜５：１、詳細には１：１〜
２：１、好ましくは1.3：１である。 本発明の方法は不活性条件下で行なうのが好都
合である。この反応は反応条件に対して不活性で
ある有機溶媒中で行なうことができる。適当な有
機溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、メ
チルクロロホルム、ジクロロエタンのような塩素
化炭化水素、１，１，１−トリクロロエチレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、
１，２，４−トリクロロベンゼン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ｔ−ブチル−メチル−
エーテル、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい
溶媒は塩化メチレンである。 反応時間は条件の選択に依存し、約0.5〜約24
時間であるのが一般例である。反応を効果的に完
了する場合、フツ素化生成物の単離を通常の方
法、例えば抽出、過、クロマトグラフイー、蒸
留、沈殿等によつて行なつてもよい。 副反応をいずれも除去または減少させるため
に、所望により、その方法を窒素のような不活性
雰囲気下で行なつてもよい。 本発明は、ヒドロキシオキサゾリン化合物を
α，α−ジフルオロアルキルアミンフツ素化試薬
と加圧下で反応させる場合に、還流させながら溶
媒または稀釈剤中での反応を行なうのと比較して
意外にも高い収率のフルオロ−オキサゾリン化合
物を提供する。表−に、本発明によるフルオロ
−オキサゾリン化合物の収率を、先行技術の方
法、すなわち還流させながら溶媒または稀釈剤中
でのフツ素化を行なう方法と比較して例証する。 表−
【表】
(c) 実施例５を参照されたい。
次に、前記の式についてのフルオロ−オキサゾ
リン化合物を、当該技術分野で周知の方法によれ
ば、式 （式中、R6はモノハロメチル、ジハロメチル、
トリハロメチル、アジドメチルまたはメチルスル
ホニルメチルである）を有するＤ−（トレオ）−１
−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−
１−プロパノール化合物に変換することができ
る。例えば、フルオロ−オキサゾリン化合物を
酸、好ましくは無機酸と、水性媒質中または水／
有機稀釈剤混合物中で反応させてＤ−（トレオ）−
１−アリール−２−アミノ−３−フルオロ−１−
プロパノールを得ることができる。次に、この化
合物を低級アルカン酸、低級ハロアルカン酸また
はそれら誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物
と、塩基存在下で反応させる。 下記の実施例に、本発明を詳細に記載する。こ
の開示の目的および意味から逸脱するることな
く、材料および方法双方の変更を行なうことがで
きるということは当該技術者に当然のことであ
る。 フツ素化剤の製法 １ Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオ
ロエチル）ジエチルアミン クロロトリフルオロエチレン（454ｇ；3.91
モル）をジエチルアミン（350ｇ；4.8モル）に
約６時間を要して吹き込み、温度は氷浴の利用
により30〜45℃で保持される。その混合物を室
温で一晩中攪拌した後、真空中で蒸留してＮ−
（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチ
ル）ジエチルアミン415ｇ（2.2モル）が得られ
る。 ２ Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフル
オロプロピル）ジエチルアミン ヘキサフルオロプロピレン（260ｇ；1.73モ
ル）を、ジエチルアミン287ml（200ｇ；2.74モ
ル）および塩化メチレン400mlの溶液に約２時
間を要して、氷浴の利用により約10℃の内部温
度を保持しながら吹き込む。次に、反応混合物
を室温で18時間攪拌する。低沸点化合物を70〜
80mmでの蒸留によつて除去し、生成物を27〜32
℃、８〜10mmで蒸留してＮ−（１，１，２，３，
３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルア
ミン238ml（293ｇ；1.31モル）を生成する。 実施例 １ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン (a) Ｄ−トレオ−２−フエニル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）
−２−オキサゾリン0.25ｇ（0.754ミリモル）
を乾燥塩化メチレン2.5mlに室温で且つ窒素下
で懸濁させたものに、Ｎ−（１，１，２，３，
３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルア
ミン0.18ml（0.22ｇ；0.980ミリモル）を加え
た。その混合物をテフロンボンベに入れ、その
ボンベを油浴中100℃で３時間加熱した。０℃
まで冷却後、反応器を開け、反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗
浄した。高速液体クロマトグラフイーを用いて
外部標準と比較すると収率92％のＤ−トレオ−
２−フエニル−４−フルオロメチル−５−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−オキサゾ
リンが得られた。 (b) (a)の方法を、塩化メチレン溶媒をアセトニト
リルで置き換えることを除いて繰り返し、高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率79％のＤ−トレオ−２−フエニル
−（４−フルオロメチル）−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 (c) (a)の方法を、塩化メチレン溶媒をテトラヒド
ロフランで置き換えることを除いて繰り返し、
高速液体クロマトグラフイーを用いて外部標準
と比較すると収率71％のＤ−トレオ−２−フエ
ニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得
られた。 (d) (a)の方法を、反応器を80℃の温度まで加熱す
ることを除いて繰り返し、外部標準と比較する
と収率91％のＤ−トレオ−２−フエニル−４−
フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニル
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 (e) (a)の方法を、反応器を125℃の温度まで加熱
することを除いて繰り返し、外部標準と比較す
ると収率92％のＤ−トレオ−２−フエニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ２ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン 塩化メチレン10ml中のＤ−トレオ−２−フエニ
ル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリン0.5ｇ
（1.67ミリモル）のスラリーにＮ−（２−クロロ−
１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミ
ン0.39ml（0.48ｇ、2.17ミリモル）を加えた。そ
の混合物をテフロンボンベに入れ、その反応器を
油浴中110℃で45分間加熱した。０℃まで冷却後
にボンベを開け、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして水およびブラインで洗浄した。外部標
準と比較すると収率92％のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 実施例 ３ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オ
キサゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5ml中のＤ−（トレオ）−
２−フエニル−４−ヒドロキシメチル−５−
（４−メチルチオフエニル）−２−オキサゾリン
0.25ｇの懸濁液をテフロンボンベに入れた。反
応スラリーを窒素下で保持しながら、Ｎ−（１，
１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピ
ル）ジエチルアミン0.23ml（0.28ｇ、1.24ミリ
モル）をその混合物に加えた。ボンベを密閉
し、油約中100℃で３時間加熱した。約０℃ま
で冷却後、反応器を開け、反応混合物を酢酸エ
チルで稀釈した。その溶液を水で２回洗浄し、
その水性洗浄液を酢酸エチルで１回逆抽出し
た。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、
濃縮した。残留物を塩化メチレン溶解させ、
過して任意の塩を除去し、そして濃縮して、外
部標準と比較すると収率86％のＤ−（トレオ）−
２−フエニル−４−フルオロメチル−５−（４
−メチルチオフエニル）−２−オキサゾリンが
得られた。 (b) (a)の方法を、反応混合物を還流させながら３
時間加熱することを除いて繰り返した。高速液
体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比較
すると収率13％のＤ−（トレオ）−２−フエニル
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオ
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ４ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5ml中に懸濁させたＤ−
（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメチル
−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリン0.25ｇ（0.754ミリモル）に、Ｎ
−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロピル）ジエチルアミン0.18（0.22ｇ、0.980
ミリモル）を加えた。反応を還流させながら２
時間加熱した。高速液体クロマトグラフイーを
用いて外部標準と比較すると収率14％のＤ−
（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメチル
−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリンが得られた。 (b) 塩化メチレン溶媒をアセトニトリルで置き換
えることを除いて前記の方法を繰り返し、高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率67％のＤ−（トレオ）−２−フエニ
ル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 (c) 塩化メチレン溶媒をテトラヒドロフランで置
き換えることを除いて前記の方法を繰り返し、
高速液体クロマトグラフイーを用いて外部標準
と比較すると収率21％のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが
得られた。 実施例 ５ Ｄ−（トレオ）−２−メチル−４−フルオロメチ
ル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキ
サゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5mlに室温で且つ窒素下
で懸濁させたＤ−（トレオ）−２−メチル−４−
ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフエ
ニル）−２−オキサゾリン0.25ｇ（1.05ミリモ
ル）に、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキ
サフルオロプロピル）ジエチルアミン0.38ml
（0.47ｇ、2.11ミリモル）を加えた。その混合
物をテフロンボンベに入れ、ボンベを油浴中
100℃で２時間加熱した。０℃まで冷却後、ボ
ンベを開け、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして水およびブラインで洗浄した。高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率74％のＤ−（トレオ）−２−メチル
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオ
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 (b) (a)の方法を、反応混合物を還流させながら２
時間加熱することを除いて繰り返した。高速液
体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比較
すると収率17％のＤ−（トレオ）−２−メチル−
４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフ
エニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ６ ５−（４−メチルチオフエニル）−４−フルオロ
メチル−オキサゾリジン−２−オン 塩化メチレン30ml中の５−（４−メチルチオフ
エニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オン250mg（1.0ミリモル）の溶液にＮ−
（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）
−ジエチルアミン0.21ml（1.3ミリモル）を加え
た。反応混合物をテフロンボンベ中110℃で1.5時
間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで
稀釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、
そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフ
イーにより、62％の５−（４−メチルチオフエニ
ル）−４−フルオロメチル−オキサゾリジン−２
−オン150mg（0.62ミリモル）が得られた。 実施例 ７ Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フ
ルオロ−１−プロパノール 室温での乾燥塩化メチレン10ml中のＤ−（トレ
オ）−２−ジクロロメチル−４−ヒドロキシメチ
ル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリン1.00ｇ（2.96ミリモル）に、Ｎ−
（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロ
ピル）ジエチルアミン0.70ml（0.86ｇ、3.84ミリ
モル）を加えた。その混合物をテフロンボンベ中
100℃で３時間加熱した。０℃まで冷却後、ボン
ベを開け、その内容物を室温まで加温した。反応
混合物に12N−HClを0.30ml加え、その溶液を室
温で１時間攪拌した。28％の水酸化アンモニウム
約0.5mlを加えてPHを10に調整した。真空下で溶
媒を除去することにより、高速液体クロマトグラ
フイー純度で補正された収量のＤ−（トレオ）−１
−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−ジクロ
ロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノー
ル1.01ｇ（95％）が得られた。 実施例 ８ Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フ
ルオロ−１−プロパノール (a) 約100℃で加熱された500mlの12N−HClに、
塩化メチレン500ml中のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン
46.5ｇ（0.138モル）を、0.5時間を用して塩化
メチレンを反応容器から蒸留させながら加え
た。塩化メチレンを除去した後、反応混合物を
100℃で18時間加熱した。室温まで冷却後、そ
の溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有
機層を6N−HClで１回抽出した。合わせた酸
性水溶液を濃縮し、残留する水をイソプロパノ
ールとの共沸蒸留によつて除去した。残留する
固形物をアセトニトリル（約150ml）で摩砕し、
５℃まで冷却した。その固形物を過によつて
採取し、冷アセトニトリルで洗浄し、そして真
空下15℃で乾燥させてＤ−（トレオ）−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−アミノ−
３−フルオロ−１−プロパノール塩酸塩62ｇ
（高速液体クロマトグラフイー純度53％；理論
の89％）が得られた。 (b) メタノール100ml中のＤ−（トレオ）−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−アミノ−
３−フルオロ−１−プロパノール塩酸塩9.95ｇ
（30.2ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
4.2ml（30.2ミリモル、3.05ｇ）およびジクロロ
酢酸メチル15.6ml（21.6ｇ、151ミリモル）を
加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、４
分の１未満の容量まで濃縮した。水を加え、得
られる沈殿を過し、そして乾燥させてＤ−
（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオ
ロ−１−プロパノール8.62ｇが得られた。イソ
プロパノールからの再結晶により生成物6.61ｇ
が得られた。 実施例 ９ 実施例１(a)に記載した方法を繰り返すことおよ
び式を有する適当なヒドロキシ−オキサゾリン
化合物を用いることにより、下記の化合物をカラ
ムクロマトグラフイーによつて単離される収率で
得た。 １ Ｄ−（トレオ）−１−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、
収率93％。 ２ Ｄ−（トレオ）−２−（３−メチル−２−ピニ
ジニル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、
収率63％。 ３ Ｄ−（トレオ）−２−（４−ニトロフエニル）−
４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフエニル）−２−オキサゾリン、収率92％。 ４ Ｄ−（トレオ）−２−（４−メトキシフエニル）
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスル
ホニルフエニル）−２−オキサゾリン、収率88
％。 ５ Ｄ−（トレオ）−２−（４−メトキシ−シンナ
ミル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、収
率67％。
次に、前記の式についてのフルオロ−オキサゾ
リン化合物を、当該技術分野で周知の方法によれ
ば、式 （式中、R6はモノハロメチル、ジハロメチル、
トリハロメチル、アジドメチルまたはメチルスル
ホニルメチルである）を有するＤ−（トレオ）−１
−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−
１−プロパノール化合物に変換することができ
る。例えば、フルオロ−オキサゾリン化合物を
酸、好ましくは無機酸と、水性媒質中または水／
有機稀釈剤混合物中で反応させてＤ−（トレオ）−
１−アリール−２−アミノ−３−フルオロ−１−
プロパノールを得ることができる。次に、この化
合物を低級アルカン酸、低級ハロアルカン酸また
はそれら誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物
と、塩基存在下で反応させる。 下記の実施例に、本発明を詳細に記載する。こ
の開示の目的および意味から逸脱するることな
く、材料および方法双方の変更を行なうことがで
きるということは当該技術者に当然のことであ
る。 フツ素化剤の製法 １ Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオ
ロエチル）ジエチルアミン クロロトリフルオロエチレン（454ｇ；3.91
モル）をジエチルアミン（350ｇ；4.8モル）に
約６時間を要して吹き込み、温度は氷浴の利用
により30〜45℃で保持される。その混合物を室
温で一晩中攪拌した後、真空中で蒸留してＮ−
（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチ
ル）ジエチルアミン415ｇ（2.2モル）が得られ
る。 ２ Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフル
オロプロピル）ジエチルアミン ヘキサフルオロプロピレン（260ｇ；1.73モ
ル）を、ジエチルアミン287ml（200ｇ；2.74モ
ル）および塩化メチレン400mlの溶液に約２時
間を要して、氷浴の利用により約10℃の内部温
度を保持しながら吹き込む。次に、反応混合物
を室温で18時間攪拌する。低沸点化合物を70〜
80mmでの蒸留によつて除去し、生成物を27〜32
℃、８〜10mmで蒸留してＮ−（１，１，２，３，
３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルア
ミン238ml（293ｇ；1.31モル）を生成する。 実施例 １ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン (a) Ｄ−トレオ−２−フエニル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）
−２−オキサゾリン0.25ｇ（0.754ミリモル）
を乾燥塩化メチレン2.5mlに室温で且つ窒素下
で懸濁させたものに、Ｎ−（１，１，２，３，
３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルア
ミン0.18ml（0.22ｇ；0.980ミリモル）を加え
た。その混合物をテフロンボンベに入れ、その
ボンベを油浴中100℃で３時間加熱した。０℃
まで冷却後、反応器を開け、反応混合物を酢酸
エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗
浄した。高速液体クロマトグラフイーを用いて
外部標準と比較すると収率92％のＤ−トレオ−
２−フエニル−４−フルオロメチル−５−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−オキサゾ
リンが得られた。 (b) (a)の方法を、塩化メチレン溶媒をアセトニト
リルで置き換えることを除いて繰り返し、高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率79％のＤ−トレオ−２−フエニル
−（４−フルオロメチル）−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 (c) (a)の方法を、塩化メチレン溶媒をテトラヒド
ロフランで置き換えることを除いて繰り返し、
高速液体クロマトグラフイーを用いて外部標準
と比較すると収率71％のＤ−トレオ−２−フエ
ニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得
られた。 (d) (a)の方法を、反応器を80℃の温度まで加熱す
ることを除いて繰り返し、外部標準と比較する
と収率91％のＤ−トレオ−２−フエニル−４−
フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニル
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 (e) (a)の方法を、反応器を125℃の温度まで加熱
することを除いて繰り返し、外部標準と比較す
ると収率92％のＤ−トレオ−２−フエニル−４
−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ２ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン 塩化メチレン10ml中のＤ−トレオ−２−フエニ
ル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリン0.5ｇ
（1.67ミリモル）のスラリーにＮ−（２−クロロ−
１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミ
ン0.39ml（0.48ｇ、2.17ミリモル）を加えた。そ
の混合物をテフロンボンベに入れ、その反応器を
油浴中110℃で45分間加熱した。０℃まで冷却後
にボンベを開け、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして水およびブラインで洗浄した。外部標
準と比較すると収率92％のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 実施例 ３ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オ
キサゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5ml中のＤ−（トレオ）−
２−フエニル−４−ヒドロキシメチル−５−
（４−メチルチオフエニル）−２−オキサゾリン
0.25ｇの懸濁液をテフロンボンベに入れた。反
応スラリーを窒素下で保持しながら、Ｎ−（１，
１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピ
ル）ジエチルアミン0.23ml（0.28ｇ、1.24ミリ
モル）をその混合物に加えた。ボンベを密閉
し、油約中100℃で３時間加熱した。約０℃ま
で冷却後、反応器を開け、反応混合物を酢酸エ
チルで稀釈した。その溶液を水で２回洗浄し、
その水性洗浄液を酢酸エチルで１回逆抽出し
た。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、
濃縮した。残留物を塩化メチレン溶解させ、
過して任意の塩を除去し、そして濃縮して、外
部標準と比較すると収率86％のＤ−（トレオ）−
２−フエニル−４−フルオロメチル−５−（４
−メチルチオフエニル）−２−オキサゾリンが
得られた。 (b) (a)の方法を、反応混合物を還流させながら３
時間加熱することを除いて繰り返した。高速液
体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比較
すると収率13％のＤ−（トレオ）−２−フエニル
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオ
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ４ Ｄ−（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメ
チル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−オキサゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5ml中に懸濁させたＤ−
（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメチル
−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリン0.25ｇ（0.754ミリモル）に、Ｎ
−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ
プロピル）ジエチルアミン0.18（0.22ｇ、0.980
ミリモル）を加えた。反応を還流させながら２
時間加熱した。高速液体クロマトグラフイーを
用いて外部標準と比較すると収率14％のＤ−
（トレオ）−２−フエニル−４−フルオロメチル
−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリンが得られた。 (b) 塩化メチレン溶媒をアセトニトリルで置き換
えることを除いて前記の方法を繰り返し、高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率67％のＤ−（トレオ）−２−フエニ
ル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが得ら
れた。 (c) 塩化メチレン溶媒をテトラヒドロフランで置
き換えることを除いて前記の方法を繰り返し、
高速液体クロマトグラフイーを用いて外部標準
と比較すると収率21％のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリンが
得られた。 実施例 ５ Ｄ−（トレオ）−２−メチル−４−フルオロメチ
ル−５−（４−メチルチオフエニル）−２−オキ
サゾリン (a) 乾燥塩化メチレン2.5mlに室温で且つ窒素下
で懸濁させたＤ−（トレオ）−２−メチル−４−
ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフエ
ニル）−２−オキサゾリン0.25ｇ（1.05ミリモ
ル）に、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキ
サフルオロプロピル）ジエチルアミン0.38ml
（0.47ｇ、2.11ミリモル）を加えた。その混合
物をテフロンボンベに入れ、ボンベを油浴中
100℃で２時間加熱した。０℃まで冷却後、ボ
ンベを開け、反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、そして水およびブラインで洗浄した。高速
液体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比
較すると収率74％のＤ−（トレオ）−２−メチル
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオ
フエニル）−２−オキサゾリンが得られた。 (b) (a)の方法を、反応混合物を還流させながら２
時間加熱することを除いて繰り返した。高速液
体クロマトグラフイーを用いて外部標準と比較
すると収率17％のＤ−（トレオ）−２−メチル−
４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフ
エニル）−２−オキサゾリンが得られた。 実施例 ６ ５−（４−メチルチオフエニル）−４−フルオロ
メチル−オキサゾリジン−２−オン 塩化メチレン30ml中の５−（４−メチルチオフ
エニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オン250mg（1.0ミリモル）の溶液にＮ−
（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）
−ジエチルアミン0.21ml（1.3ミリモル）を加え
た。反応混合物をテフロンボンベ中110℃で1.5時
間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで
稀釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、
そして濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフ
イーにより、62％の５−（４−メチルチオフエニ
ル）−４−フルオロメチル−オキサゾリジン−２
−オン150mg（0.62ミリモル）が得られた。 実施例 ７ Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フ
ルオロ−１−プロパノール 室温での乾燥塩化メチレン10ml中のＤ−（トレ
オ）−２−ジクロロメチル−４−ヒドロキシメチ
ル−５−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−
オキサゾリン1.00ｇ（2.96ミリモル）に、Ｎ−
（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロ
ピル）ジエチルアミン0.70ml（0.86ｇ、3.84ミリ
モル）を加えた。その混合物をテフロンボンベ中
100℃で３時間加熱した。０℃まで冷却後、ボン
ベを開け、その内容物を室温まで加温した。反応
混合物に12N−HClを0.30ml加え、その溶液を室
温で１時間攪拌した。28％の水酸化アンモニウム
約0.5mlを加えてPHを10に調整した。真空下で溶
媒を除去することにより、高速液体クロマトグラ
フイー純度で補正された収量のＤ−（トレオ）−１
−（４−メチルスルホニルフエニル）−２−ジクロ
ロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノー
ル1.01ｇ（95％）が得られた。 実施例 ８ Ｄ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フ
ルオロ−１−プロパノール (a) 約100℃で加熱された500mlの12N−HClに、
塩化メチレン500ml中のＤ−（トレオ）−２−フ
エニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン
46.5ｇ（0.138モル）を、0.5時間を用して塩化
メチレンを反応容器から蒸留させながら加え
た。塩化メチレンを除去した後、反応混合物を
100℃で18時間加熱した。室温まで冷却後、そ
の溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有
機層を6N−HClで１回抽出した。合わせた酸
性水溶液を濃縮し、残留する水をイソプロパノ
ールとの共沸蒸留によつて除去した。残留する
固形物をアセトニトリル（約150ml）で摩砕し、
５℃まで冷却した。その固形物を過によつて
採取し、冷アセトニトリルで洗浄し、そして真
空下15℃で乾燥させてＤ−（トレオ）−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−アミノ−
３−フルオロ−１−プロパノール塩酸塩62ｇ
（高速液体クロマトグラフイー純度53％；理論
の89％）が得られた。 (b) メタノール100ml中のＤ−（トレオ）−１−（４
−メチルスルホニルフエニル）−２−アミノ−
３−フルオロ−１−プロパノール塩酸塩9.95ｇ
（30.2ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
4.2ml（30.2ミリモル、3.05ｇ）およびジクロロ
酢酸メチル15.6ml（21.6ｇ、151ミリモル）を
加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、４
分の１未満の容量まで濃縮した。水を加え、得
られる沈殿を過し、そして乾燥させてＤ−
（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフエニ
ル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオ
ロ−１−プロパノール8.62ｇが得られた。イソ
プロパノールからの再結晶により生成物6.61ｇ
が得られた。 実施例 ９ 実施例１(a)に記載した方法を繰り返すことおよ
び式を有する適当なヒドロキシ−オキサゾリン
化合物を用いることにより、下記の化合物をカラ
ムクロマトグラフイーによつて単離される収率で
得た。 １ Ｄ−（トレオ）−１−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、
収率93％。 ２ Ｄ−（トレオ）−２−（３−メチル−２−ピニ
ジニル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチ
ルスルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、
収率63％。 ３ Ｄ−（トレオ）−２−（４−ニトロフエニル）−
４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフエニル）−２−オキサゾリン、収率92％。 ４ Ｄ−（トレオ）−２−（４−メトキシフエニル）
−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスル
ホニルフエニル）−２−オキサゾリン、収率88
％。 ５ Ｄ−（トレオ）−２−（４−メトキシ−シンナ
ミル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチル
スルホニルフエニル）−２−オキサゾリン、収
率67％。
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