JPH0553795B2 - - Google Patents
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- JPH0553795B2 JPH0553795B2 JP4663185A JP4663185A JPH0553795B2 JP H0553795 B2 JPH0553795 B2 JP H0553795B2 JP 4663185 A JP4663185 A JP 4663185A JP 4663185 A JP4663185 A JP 4663185A JP H0553795 B2 JPH0553795 B2 JP H0553795B2
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- Japan
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- pyridinyl
- acid
- compounds
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は医薬品として極めて有用な新規なピリ
ミジノン誘導体に関するものである。 〔背景技術〕 循環器疾患治療剤、とりわけ、抗心不全剤とし
ての強心作用を有する化合物の探索は数多く実施
されている。例えばジギトキシンなどの強心配糖
体は古くより知られ、臨床的にも用いられてい
る。また、特開昭50−157327や特開昭55−105647
等に見られる様に交感神経興奮薬などが研究され
ている。さらには特開昭52−48675、特開昭57−
70868等に示されるニコチノニトリル誘導体。特
開昭57−2284、特開昭57−46966等に示されるジ
ヒドロピリダジノン誘導体。特開昭49−102693等
に示されるイミダゾピリジン誘導体等多くのヘテ
ロ環誘導体に強心作用が存在する事が報告されて
いる。しかしながらいずれの化合物にもその毒性
または副作用等に問題があり、さらに安全域の広
い、作用の強い強心剤が抗心不全薬として望まれ
ている。 〔発明の目的〕 本発明は、顕著な強心作用を有し、低毒性由に
非常に安全域の広い強心剤、抗心不全剤および循
環器疾患治療剤としての新規なピリミジン誘導体
を提供する事を目的とする。 〔発明の開示〕 本発明の目的は以下のピリミジン誘導体によつ
て達成される。 すなわち、一般式（） （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙは２−ピリジニルまたは４−ピリジニル基を示
す。） で表わされるピリミジノン誘導体およびその生物
学的に許容され得る各種塩である。 また、本発明化合物はその互変異性体として下
式に示した様に、ヒドロキシピリミジンまたはメ
ルカプトピリミジン環を生成するが、これらの構
造化合物も当然本発明に包含されるものである。 （式中、ＸおよびＹは先に規定した通り） また、本発明における生物学的に許容され得る
各種塩とは、本発明化合物は、多種酸および塩基
と塩を生成する事が出来る為、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、メタンスルホン酸などの有機産、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチル
アミノメタン、リジンなどの有機塩基、塩化水
素、臭化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、さら
にはアンモニア、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムなどの無機塩基との塩である。これらはいず
れも本発明に含有されるものである。 本発明における化合物は、例えば以下の様な方
法によつて得る事が出来る、すなわち、２−また
は４−ビニルピリジンとアセチルアセトンとを例
えばBoekelheide、Rothchid等の方法（J.Amer.
Chem.Soc.、71 879（1949））または、J.H.
Nelson等の方法（J.Org.Chem.45 1246（1980））
によつて縮合させ、一般式（）の化合物へ誘導
する。 （式中、Ｘ、Ｙは先に規定した通り） 一般式（）の化合物と尿素またはチオ尿素と
を有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ジメチルホルムアミドなど、または
場合によつては水溶媒に溶解させ、適当な添加
剤、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、無水塩化水素、
無水臭化水素等の酸性物質、または、トリエチル
アミン、ピペラジン、ピリジン、カ性ソーダ、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、等
塩基性物質存在下、室温または加熱攪拌する事に
より縮合閉環させ、一般式（）と化合物へと誘
導する事が出来る。場合によつてはこの反応を無
溶媒の条件下に行つても一般式（）の化合物へ
と誘導する事が出来る。この反応における温度は
室温から、使用する溶媒の沸点まで可能であるが
望ましく50〜100℃である。この際、添加剤とし
て上記酸性物質、または塩基性物質を用いた場
合、一般式（）において相当する塩が得られ
る。 以上の様に本発明化合物は合成的に非常に容易
に得る事が出来る。すなわち、この事は、これら
化合物を工業的に製造する場合において大きな利
点と成り得る。 〔発明の効果〕 本発明者等は、鋭意研究の結果、本発明の一般
式（）の化合物群が新規化合物であり、非常に
強い強心作用を有し、従つて抗心不全症治療薬と
して有用である事を見い出した。具体的には後に
試験例として述べる方法により示されるが、特に
５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−４，６−
ジメチル−２（1H）−ピリミジノンが高活性であ
つた。またこれら化合物の毒性も低毒性であり、
事実、５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−
４，６−ジメチル−２（1H）−ピリミジノンの
LD50値は１ｇ／Kg以上であり、実際臨床におい
て使用される場合非常に安全域の広い薬剤と成り
得る事を示唆している。 〔実施例〕 次に実施例において本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ ４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノン： 尿素1.2ｇおよび３−アセチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２−ペンタノン５ｇを16mlのエタノー
ルおよび４mlのconc.塩酸に溶解させ、11時間加
熱還流させた。溶媒を留去させると、粗生成物と
して４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノンの塩酸塩
が得られた。このものに小量の水を加え、重ソウ
水で中和し、析出晶を取し、冷水およびエーテ
ルで洗浄後後乾燥すると目的物である４，６−ジ
メチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−
２（1H）−ピリミジノンが0.1ｇ得られた。融点
268〜270℃（水より再結晶）IRνmax cm-1（KBr）
1648、1625、1608、1460、1425、1398、800 1H
−NMRδppm（DMSO−d6）100MHz2.19（6H、
Ｓ）、2.66（4H、Ｓ）、7.25（2H、ｍ）、8.41（2H、
ｍ） 実施例 ２ ４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノン： 尿素1.2ｇおよび３−アセチル−５−（２−ピリ
ジニル）−２−ペンタノン５ｇを16mlのエタノー
ルおよび４mlのconc.塩酸に溶解させ、10時間加
熱還流させた。溶媒を留去すると、粗生成物とし
て４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノンの塩酸塩
が得られた。このものに少量の水を加え、dil−
力性ソーダ水溶液を加えて、弱アルカリ性にする
と、結晶が析出して来た。析出晶を取し、冷水
で水洗後乾燥すると４，６−ジメチル−５−〔２
−（２−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリミ
ジノンが1.2ｇ得られた。 融点225〜227℃ IRνmax cm-1（KBr）1650、1612、1592、1475、
1438、1382、7791H−NMRδppm（DMSO−d6）
100MHz2.18（6H、Ｓ）、2.77（4H、br.S）、7.23
（2H、ｍ）、7.70（1H、ｍ）、8.46（1H、ｍ） 実施例 ３ ４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−チオピリミジノン： チオ尿素1.5ｇおよび３−アセチル−５−（４−
ピリジニル）−２−ペンタノン４ｇとエタノール
20mlに加え、さらに濃塩酸４mlを加えて10時間加
熱還流した。アンモニア水を加えて反応液を弱塩
基性とした後に減圧乾固し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝20：１）にて精製すると４，６−ジメチル
−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２
（1H）−チオピリミジノンが500mg得られた。 融点230℃以上（分解） IRνmax cm-1（KBr）1600、1580、1460、1420、
1270、1140、990、8101H−NMRδppm（DMSO
−d6）100MHz 2.28（6H、Ｓ）、2.72（4H、Ｓ）、7.28（2H、ｍ）、
8.43（2H、ｍ） 本発明の化合物の強心剤としての有用性は標準
的な薬理学的試験方法におけるそれらの有効性に
より、例えば、プラプラノロールの静脈内投与に
より、低下された麻酔下の心機能に対して、有意
な回復を示すことにより証明される。この試験方
法は以下に記載される。 試験例 体重８〜12Kgの雑種成犬をペントバルビダール
ナトリウム30mg／Kgの静脈内投与で麻酔して用い
た。右顎動脈より左心室内にカテ先圧力センサー
を挿入して左心室内圧を測定し、また微分計によ
り左心室内圧一次微分を計算し、左心室内圧最大
変化率（LVdp／dt max）を求めた。右大腿動
脈に圧トランスデユーサーに接続したポリエチレ
ンカニユーレを挿入し、全身血圧を、またその脈
波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定した。
薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左大腿
静脈から実施した。各パラメータは同時に熱書記
録機上に記録した。 プロプラノロール４mg／Kgの静脈内投与および
0.1mg／Kg／minの静脈内持続投与によつて安定
した心不全状態を作製した。すなわち、血圧、心
拍数、左心室内圧が若干低下し、LVdp／dt
maxが著明に低下した状態である。このLVdp／
dt maxの低下をプロプラノロール投与前の値に
まで戻す被検薬の投与量を求め、有効量
（ED100）とした。ED100における血圧および心拍
数の変化をプロプラノロール投与時の値に対する
変化率で表わした。以下に代表的化合物の結果を
示す。 【表】
ミジノン誘導体に関するものである。 〔背景技術〕 循環器疾患治療剤、とりわけ、抗心不全剤とし
ての強心作用を有する化合物の探索は数多く実施
されている。例えばジギトキシンなどの強心配糖
体は古くより知られ、臨床的にも用いられてい
る。また、特開昭50−157327や特開昭55−105647
等に見られる様に交感神経興奮薬などが研究され
ている。さらには特開昭52−48675、特開昭57−
70868等に示されるニコチノニトリル誘導体。特
開昭57−2284、特開昭57−46966等に示されるジ
ヒドロピリダジノン誘導体。特開昭49−102693等
に示されるイミダゾピリジン誘導体等多くのヘテ
ロ環誘導体に強心作用が存在する事が報告されて
いる。しかしながらいずれの化合物にもその毒性
または副作用等に問題があり、さらに安全域の広
い、作用の強い強心剤が抗心不全薬として望まれ
ている。 〔発明の目的〕 本発明は、顕著な強心作用を有し、低毒性由に
非常に安全域の広い強心剤、抗心不全剤および循
環器疾患治療剤としての新規なピリミジン誘導体
を提供する事を目的とする。 〔発明の開示〕 本発明の目的は以下のピリミジン誘導体によつ
て達成される。 すなわち、一般式（） （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、
Ｙは２−ピリジニルまたは４−ピリジニル基を示
す。） で表わされるピリミジノン誘導体およびその生物
学的に許容され得る各種塩である。 また、本発明化合物はその互変異性体として下
式に示した様に、ヒドロキシピリミジンまたはメ
ルカプトピリミジン環を生成するが、これらの構
造化合物も当然本発明に包含されるものである。 （式中、ＸおよびＹは先に規定した通り） また、本発明における生物学的に許容され得る
各種塩とは、本発明化合物は、多種酸および塩基
と塩を生成する事が出来る為、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、メタンスルホン酸などの有機産、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチル
アミノメタン、リジンなどの有機塩基、塩化水
素、臭化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、さら
にはアンモニア、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムなどの無機塩基との塩である。これらはいず
れも本発明に含有されるものである。 本発明における化合物は、例えば以下の様な方
法によつて得る事が出来る、すなわち、２−また
は４−ビニルピリジンとアセチルアセトンとを例
えばBoekelheide、Rothchid等の方法（J.Amer.
Chem.Soc.、71 879（1949））または、J.H.
Nelson等の方法（J.Org.Chem.45 1246（1980））
によつて縮合させ、一般式（）の化合物へ誘導
する。 （式中、Ｘ、Ｙは先に規定した通り） 一般式（）の化合物と尿素またはチオ尿素と
を有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ジメチルホルムアミドなど、または
場合によつては水溶媒に溶解させ、適当な添加
剤、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、無水塩化水素、
無水臭化水素等の酸性物質、または、トリエチル
アミン、ピペラジン、ピリジン、カ性ソーダ、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、等
塩基性物質存在下、室温または加熱攪拌する事に
より縮合閉環させ、一般式（）と化合物へと誘
導する事が出来る。場合によつてはこの反応を無
溶媒の条件下に行つても一般式（）の化合物へ
と誘導する事が出来る。この反応における温度は
室温から、使用する溶媒の沸点まで可能であるが
望ましく50〜100℃である。この際、添加剤とし
て上記酸性物質、または塩基性物質を用いた場
合、一般式（）において相当する塩が得られ
る。 以上の様に本発明化合物は合成的に非常に容易
に得る事が出来る。すなわち、この事は、これら
化合物を工業的に製造する場合において大きな利
点と成り得る。 〔発明の効果〕 本発明者等は、鋭意研究の結果、本発明の一般
式（）の化合物群が新規化合物であり、非常に
強い強心作用を有し、従つて抗心不全症治療薬と
して有用である事を見い出した。具体的には後に
試験例として述べる方法により示されるが、特に
５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−４，６−
ジメチル−２（1H）−ピリミジノンが高活性であ
つた。またこれら化合物の毒性も低毒性であり、
事実、５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−
４，６−ジメチル−２（1H）−ピリミジノンの
LD50値は１ｇ／Kg以上であり、実際臨床におい
て使用される場合非常に安全域の広い薬剤と成り
得る事を示唆している。 〔実施例〕 次に実施例において本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ ４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノン： 尿素1.2ｇおよび３−アセチル−５−（４−ピリ
ジニル）−２−ペンタノン５ｇを16mlのエタノー
ルおよび４mlのconc.塩酸に溶解させ、11時間加
熱還流させた。溶媒を留去させると、粗生成物と
して４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノンの塩酸塩
が得られた。このものに小量の水を加え、重ソウ
水で中和し、析出晶を取し、冷水およびエーテ
ルで洗浄後後乾燥すると目的物である４，６−ジ
メチル−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−
２（1H）−ピリミジノンが0.1ｇ得られた。融点
268〜270℃（水より再結晶）IRνmax cm-1（KBr）
1648、1625、1608、1460、1425、1398、800 1H
−NMRδppm（DMSO−d6）100MHz2.19（6H、
Ｓ）、2.66（4H、Ｓ）、7.25（2H、ｍ）、8.41（2H、
ｍ） 実施例 ２ ４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノン： 尿素1.2ｇおよび３−アセチル−５−（２−ピリ
ジニル）−２−ペンタノン５ｇを16mlのエタノー
ルおよび４mlのconc.塩酸に溶解させ、10時間加
熱還流させた。溶媒を留去すると、粗生成物とし
て４，６−ジメチル−５−〔２−（２−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−ピリミジノンの塩酸塩
が得られた。このものに少量の水を加え、dil−
力性ソーダ水溶液を加えて、弱アルカリ性にする
と、結晶が析出して来た。析出晶を取し、冷水
で水洗後乾燥すると４，６−ジメチル−５−〔２
−（２−ピリジニル）−エチル〕−２（1H）−ピリミ
ジノンが1.2ｇ得られた。 融点225〜227℃ IRνmax cm-1（KBr）1650、1612、1592、1475、
1438、1382、7791H−NMRδppm（DMSO−d6）
100MHz2.18（6H、Ｓ）、2.77（4H、br.S）、7.23
（2H、ｍ）、7.70（1H、ｍ）、8.46（1H、ｍ） 実施例 ３ ４，６−ジメチル−５−〔２−（４−ピリジニ
ル）−エチル〕−２（1H）−チオピリミジノン： チオ尿素1.5ｇおよび３−アセチル−５−（４−
ピリジニル）−２−ペンタノン４ｇとエタノール
20mlに加え、さらに濃塩酸４mlを加えて10時間加
熱還流した。アンモニア水を加えて反応液を弱塩
基性とした後に減圧乾固し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝20：１）にて精製すると４，６−ジメチル
−５−〔２−（４−ピリジニル）−エチル〕−２
（1H）−チオピリミジノンが500mg得られた。 融点230℃以上（分解） IRνmax cm-1（KBr）1600、1580、1460、1420、
1270、1140、990、8101H−NMRδppm（DMSO
−d6）100MHz 2.28（6H、Ｓ）、2.72（4H、Ｓ）、7.28（2H、ｍ）、
8.43（2H、ｍ） 本発明の化合物の強心剤としての有用性は標準
的な薬理学的試験方法におけるそれらの有効性に
より、例えば、プラプラノロールの静脈内投与に
より、低下された麻酔下の心機能に対して、有意
な回復を示すことにより証明される。この試験方
法は以下に記載される。 試験例 体重８〜12Kgの雑種成犬をペントバルビダール
ナトリウム30mg／Kgの静脈内投与で麻酔して用い
た。右顎動脈より左心室内にカテ先圧力センサー
を挿入して左心室内圧を測定し、また微分計によ
り左心室内圧一次微分を計算し、左心室内圧最大
変化率（LVdp／dt max）を求めた。右大腿動
脈に圧トランスデユーサーに接続したポリエチレ
ンカニユーレを挿入し、全身血圧を、またその脈
波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定した。
薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左大腿
静脈から実施した。各パラメータは同時に熱書記
録機上に記録した。 プロプラノロール４mg／Kgの静脈内投与および
0.1mg／Kg／minの静脈内持続投与によつて安定
した心不全状態を作製した。すなわち、血圧、心
拍数、左心室内圧が若干低下し、LVdp／dt
maxが著明に低下した状態である。このLVdp／
dt maxの低下をプロプラノロール投与前の値に
まで戻す被検薬の投与量を求め、有効量
（ED100）とした。ED100における血圧および心拍
数の変化をプロプラノロール投与時の値に対する
変化率で表わした。以下に代表的化合物の結果を
示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示
し、Ｙは２−ピリジニルまたは４−ピリジニル基
を示す。） で表わされるピリミジノン誘導体およびその生物
学的に許容され得る各種塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4663185A JPS61207384A (ja) | 1985-03-11 | 1985-03-11 | ピリミジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4663185A JPS61207384A (ja) | 1985-03-11 | 1985-03-11 | ピリミジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61207384A JPS61207384A (ja) | 1986-09-13 |
| JPH0553795B2 true JPH0553795B2 (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=12752637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4663185A Granted JPS61207384A (ja) | 1985-03-11 | 1985-03-11 | ピリミジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61207384A (ja) |
-
1985
- 1985-03-11 JP JP4663185A patent/JPS61207384A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61207384A (ja) | 1986-09-13 |
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