JPH0556355B2 - - Google Patents
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- JPH0556355B2 JPH0556355B2 JP59009876A JP987684A JPH0556355B2 JP H0556355 B2 JPH0556355 B2 JP H0556355B2 JP 59009876 A JP59009876 A JP 59009876A JP 987684 A JP987684 A JP 987684A JP H0556355 B2 JPH0556355 B2 JP H0556355B2
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- acrylic acid
- substituted acrylic
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規化合物であるβ−置換アクリル
酸誘導体に関する。 本発明のβ−置換アクリル酸誘導体（以下、本
発明化合物と略記する）は、下記一般式〔〕で
表わされる。 〔式中、Ｒは低級アルキル基好ましくは−
CH3，−C2H5，
酸誘導体に関する。 本発明のβ−置換アクリル酸誘導体（以下、本
発明化合物と略記する）は、下記一般式〔〕で
表わされる。 〔式中、Ｒは低級アルキル基好ましくは−
CH3，−C2H5，
【式】
（式中、R1は水素、ハロゲン好ましくは−Cl，
−Br，低級アルキル基好ましくは−CH3、低級
アルコキシ基好ましくは−OCH3又は−NO2であ
る）、
−Br，低級アルキル基好ましくは−CH3、低級
アルコキシ基好ましくは−OCH3又は−NO2であ
る）、
【式】若しくは
【式】
（式中、R2，R3，R4は同一又は異なるもので
あつて水素、低級アルキル基好ましくは−CH3、
低級アルコキシ基好ましくは−OCH3、ニトロ基
又はヒドロキシ基である）である〕 本発明者らは先に、士壞から分離したペニシリ
ウム属に属する糸状菌である「No.2188生産菌」
（微工研条寄「第142号」）の培養物から、新規な
抗生物質で、下記式（）で表わされるβ−（６
−イソシアノ−３，７−ジオキサトリシクロ
〔４，１，０，02,4〕ヘプタン−４−イル）アクリ
ル酸（以下、β−置換アクリル酸と略記する）を
得た（特願昭57−128693号及び特願昭57−135557
号）。 本発明化合物は、前記β−置換アクリル酸を更
に化学反応させて得られた化合物であり、以下に
示す如く優れた抗菌性並びに抗マイコプラズマ活
性を有する。 本発明化合物は、β−置換アクリル酸を一方の
原料とし、その塩化メチレン溶液に他方の原料例
えばエタノール，ｐ−ブロモフエナシルブロマイ
ド，ベンジルブロマイド又はそれらの置換誘導
体、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド等を
添加し、有機塩基の存在下、沸点以下の温度で反
応させることにより合成することができる。前記
有機塩基としては、トリエチルアミン，４−ジメ
チルアミノピリジン，１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等が使用され得
る。 前記の如く合成される本発明化合物の具体例を
第１表に示す。尚、化合物の理化学的性質も併記
した。
あつて水素、低級アルキル基好ましくは−CH3、
低級アルコキシ基好ましくは−OCH3、ニトロ基
又はヒドロキシ基である）である〕 本発明者らは先に、士壞から分離したペニシリ
ウム属に属する糸状菌である「No.2188生産菌」
（微工研条寄「第142号」）の培養物から、新規な
抗生物質で、下記式（）で表わされるβ−（６
−イソシアノ−３，７−ジオキサトリシクロ
〔４，１，０，02,4〕ヘプタン−４−イル）アクリ
ル酸（以下、β−置換アクリル酸と略記する）を
得た（特願昭57−128693号及び特願昭57−135557
号）。 本発明化合物は、前記β−置換アクリル酸を更
に化学反応させて得られた化合物であり、以下に
示す如く優れた抗菌性並びに抗マイコプラズマ活
性を有する。 本発明化合物は、β−置換アクリル酸を一方の
原料とし、その塩化メチレン溶液に他方の原料例
えばエタノール，ｐ−ブロモフエナシルブロマイ
ド，ベンジルブロマイド又はそれらの置換誘導
体、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド等を
添加し、有機塩基の存在下、沸点以下の温度で反
応させることにより合成することができる。前記
有機塩基としては、トリエチルアミン，４−ジメ
チルアミノピリジン，１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等が使用され得
る。 前記の如く合成される本発明化合物の具体例を
第１表に示す。尚、化合物の理化学的性質も併記
した。
【表】
【表】
【表】
本発明化合物の薬理学的性質は以下に示す通り
である。 (1) 抗菌性 肉汁寒天培地を用いる寒天希釈法により決定し
た抗菌スペクトルを、第２表及び第３表に示す。 なお、Candida albicansの場合はサブロー培
地を用いて抗菌スペクトルを判定した。
である。 (1) 抗菌性 肉汁寒天培地を用いる寒天希釈法により決定し
た抗菌スペクトルを、第２表及び第３表に示す。 なお、Candida albicansの場合はサブロー培
地を用いて抗菌スペクトルを判定した。
【表】
（記）
試験菌No.
．Staphylococcus aureus FDA209pjc-1
２ Staphylococcus aureus Terajima
３ Staphylococcus aureus MS353
４ Streptococcus pyogenes Cook
５ Escocherichia coli NIHJ−JC−２
６ Escherichia coli K12 C600
７ Klebsiella pneumoniae PCI−602
８ Salmonella typhimurium IID971
９ Salmonella typhi901
10 Salmonella paratyphi1015
11 Salmonella schottmuelleri8006
12 Salmonella enteritidis G14
13 Serratia marcescens IAM1184
14 Bacillus subtilis ATCC6633
15 Pseudcmonas aeruginosa IFO3445
16 Pseudomonas aeruginosa、NCTC10490
17 Pseudomonas aeruginosa PAO1
18 Proteus morgnii IFO3848
19 proteus mirabilis IFM3849
20 proteus vulgarig OX−19
21 proteus vulgaris HX−19
22 proteus rettgeri IFO3850
23 Enterobacter aerogenes ATCC13048
24 Enterobacter cloacae963
25 Micrococcus luteus ATCC9341
26 Candida albicans IAM4905
【表】
【表】
【表】
(2) 抗マイコプラズマ活性
Mycoplasma pneumoniae IID817を試験菌と
して用い、本発明化合物No.３，４，５の抗マイコ
プラズマ活性をブドウ糖１％PPLOブロス培地を
用い、37℃で培養し、液体培地希釈法によ決定し
たところ、最小阻止濃度はいずれも0.05μg／ml未
満であつた。尚、効果は薬剤無添加のフエノール
レツドの色調変化のあつた時に判定した。 本発明化合物は上記したように優れた抗菌性と
抗マイコプラズマ活性を有し、且つ低毒性である
ため、本発明化合物は治療薬及び消毒薬として使
用することができる。 本発明化合物を薬剤として使用する場合、薬剤
中に本発明化合物が有効成分として一般に0.01乃
至100重量％含まれる。本発明化合物を単独で使
用しない場合、本発明化合物を製薬上許容し得る
担体との混合物として使用し得る。前記担体とし
ては、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等の有機又は無機の不活性な担体材料を使
用することができる。また、試薬剤に他の薬及
び／又は補助薬、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤等を含有させ
ても良い。 本発明化合物は、経口的または非経口的に適用
され、従つて経口的または非経口的に投与するた
めの形態、例えば固体形態（散剤、顆料剤、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬等）、半固体形態
（軟膏等）、液体形態（懸濁液、溶液、乳濁液、ア
ンプル、注射液等）を任意にとり得る。投与量
は、年令、個体差、病状などにより適宜変化する
が、人間を対象とする場合には、一般的に経口的
には体重60Kg、１日当り100〜1000mg、好ましく
は250〜500mgであり、非経口的には体重60Kg、１
日当り50〜500mg、好ましくは100〜200mgを１〜
４回に分けて投与する。 次に、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 本発明化合物No.４の合成 β−置換アクリル酸〔〕197mg（1.02m mol）
を20mlの塩化メチレンに溶解させ、これにｐ−ブ
ロモフエナシルブロマイド512mg（1.84m mol）
とトリエチルアミン250μ（1.80m mol）を加え
て、加熱還流下10分間反応させた。 反応終了後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトによ
り分離し、ｎ−ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒
により再結晶し精製して、針状晶のβ−置換アク
リル酸のｐ−ブロモフエナシルエステル（化合物
No.４）348mgを得た。このものの理化学的性質は
前記の通りであつた。 実施例 ２ 本発明化合物No.２の合成 β−置換アクリル酸〔〕193mg（1.0m mol）
を30mlの塩化メチレンに溶解させ、これにトリエ
チルアミン147μ（1.05m mol）を加え、−15〜
−10℃にて撹伴しながら塩化イソブチロキシカル
ボニル（ｉ−BCOCl）136μ（1.05m mol）を
加え、約15分後エタノール62μ（1.05m mol）
を加えて、０℃以下で１時間撹拌反応させ、更に
室温で１夜撹拌を続けた。 反応終了後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
を展開溶媒とするシリカゲルクロマトにより分離
精製して、油状のβ−置換アクリル酸のエチルエ
ステル（化合物No.２）176.8mgを得た。このもの
の理化学的性質は前記の通りであつた。 なお、このものは無溶媒状態で分解着色するの
で塩化メチレン溶液として保存した。 実施例３ 本発明化合物No.16及びNo.17の合成 β−置換アクリル酸〔〕100mg（0.52m mol）
を塩化メチレン５mlに溶解させ、これにコシユラ
ンド試薬I180mg（0.78m mol）と、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン0.08
ml（0.52m mol）を加え、室温で30分間撹拌反応
させた。 反応終了後溶媒を留去し、塩化メチレンを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精製
して油状の目的化合物（化合物No.17）を約140mg
を得た。このものの理化学的性質は前記の通りで
あつた。尚、このものは無溶媒状態で分解するの
で塩化メチレン溶液として保存した。 同様にして、式
して用い、本発明化合物No.３，４，５の抗マイコ
プラズマ活性をブドウ糖１％PPLOブロス培地を
用い、37℃で培養し、液体培地希釈法によ決定し
たところ、最小阻止濃度はいずれも0.05μg／ml未
満であつた。尚、効果は薬剤無添加のフエノール
レツドの色調変化のあつた時に判定した。 本発明化合物は上記したように優れた抗菌性と
抗マイコプラズマ活性を有し、且つ低毒性である
ため、本発明化合物は治療薬及び消毒薬として使
用することができる。 本発明化合物を薬剤として使用する場合、薬剤
中に本発明化合物が有効成分として一般に0.01乃
至100重量％含まれる。本発明化合物を単独で使
用しない場合、本発明化合物を製薬上許容し得る
担体との混合物として使用し得る。前記担体とし
ては、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等の有機又は無機の不活性な担体材料を使
用することができる。また、試薬剤に他の薬及
び／又は補助薬、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、浸透圧調節剤、緩衝剤等を含有させ
ても良い。 本発明化合物は、経口的または非経口的に適用
され、従つて経口的または非経口的に投与するた
めの形態、例えば固体形態（散剤、顆料剤、錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、座薬等）、半固体形態
（軟膏等）、液体形態（懸濁液、溶液、乳濁液、ア
ンプル、注射液等）を任意にとり得る。投与量
は、年令、個体差、病状などにより適宜変化する
が、人間を対象とする場合には、一般的に経口的
には体重60Kg、１日当り100〜1000mg、好ましく
は250〜500mgであり、非経口的には体重60Kg、１
日当り50〜500mg、好ましくは100〜200mgを１〜
４回に分けて投与する。 次に、実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 本発明化合物No.４の合成 β−置換アクリル酸〔〕197mg（1.02m mol）
を20mlの塩化メチレンに溶解させ、これにｐ−ブ
ロモフエナシルブロマイド512mg（1.84m mol）
とトリエチルアミン250μ（1.80m mol）を加え
て、加熱還流下10分間反応させた。 反応終了後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトによ
り分離し、ｎ−ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒
により再結晶し精製して、針状晶のβ−置換アク
リル酸のｐ−ブロモフエナシルエステル（化合物
No.４）348mgを得た。このものの理化学的性質は
前記の通りであつた。 実施例 ２ 本発明化合物No.２の合成 β−置換アクリル酸〔〕193mg（1.0m mol）
を30mlの塩化メチレンに溶解させ、これにトリエ
チルアミン147μ（1.05m mol）を加え、−15〜
−10℃にて撹伴しながら塩化イソブチロキシカル
ボニル（ｉ−BCOCl）136μ（1.05m mol）を
加え、約15分後エタノール62μ（1.05m mol）
を加えて、０℃以下で１時間撹拌反応させ、更に
室温で１夜撹拌を続けた。 反応終了後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン
を展開溶媒とするシリカゲルクロマトにより分離
精製して、油状のβ−置換アクリル酸のエチルエ
ステル（化合物No.２）176.8mgを得た。このもの
の理化学的性質は前記の通りであつた。 なお、このものは無溶媒状態で分解着色するの
で塩化メチレン溶液として保存した。 実施例３ 本発明化合物No.16及びNo.17の合成 β−置換アクリル酸〔〕100mg（0.52m mol）
を塩化メチレン５mlに溶解させ、これにコシユラ
ンド試薬I180mg（0.78m mol）と、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン0.08
ml（0.52m mol）を加え、室温で30分間撹拌反応
させた。 反応終了後溶媒を留去し、塩化メチレンを展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトにより精製
して油状の目的化合物（化合物No.17）を約140mg
を得た。このものの理化学的性質は前記の通りで
あつた。尚、このものは無溶媒状態で分解するの
で塩化メチレン溶液として保存した。 同様にして、式
【式】を有す
るコシユランド試薬を反応させると、油状の目
的化合物（化合物No.16）が得られた。 実施例 ４ 本発明化合物No.10の合成 β−置換アクリル酸〔〕87mg（0.45m mol）
を５mlの塩化メチレンに溶解させ、これにベンジ
ルブロマイド56μ（0.47m mol）とトリエチル
アミン66μ（0.47m mol）を加えて約20分間還
流反応させた。 反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレンを
展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトにより
精製して、油状のβ−置換アクリル酸のベンジル
エステルを41.1mg得た。尚、このものは無溶媒状
態で分解着色するので塩化メチレン溶液として保
存した。 実施例５ 本発明化合物No.９の合成 β−置換アクリル酸〔〕573mg（3.0m mol）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド358mg（3.1m
mol）を60mlの塩化メチレンに溶解させ、これに
655mgのジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）の塩化メチレン溶液（15ml〕を20〜25℃
で滴下して加えた。同温度で３時間撹拌続けた、
析出したジシクロヘキシルウレアをグラスフイル
ター（3G4）で別した。得られた液を10〜20
mlに濃縮後、塩化メチレン−酢酸エチル（10：
１）混合溶媒を展開溶媒としたシリカゲルガラム
クロマトにより残存するジシクロヘキシルウレア
を完全に除去した。目的化合物を含む画分を集
め、約10mlに至るまで濃縮し、これにヘキサンを
加えて結晶化させると、115℃以上の温度で着色
分解する目的化合物の結晶を788mg得た。このも
のの理化学的性質は前記の通りであつた。
的化合物（化合物No.16）が得られた。 実施例 ４ 本発明化合物No.10の合成 β−置換アクリル酸〔〕87mg（0.45m mol）
を５mlの塩化メチレンに溶解させ、これにベンジ
ルブロマイド56μ（0.47m mol）とトリエチル
アミン66μ（0.47m mol）を加えて約20分間還
流反応させた。 反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレンを
展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトにより
精製して、油状のβ−置換アクリル酸のベンジル
エステルを41.1mg得た。尚、このものは無溶媒状
態で分解着色するので塩化メチレン溶液として保
存した。 実施例５ 本発明化合物No.９の合成 β−置換アクリル酸〔〕573mg（3.0m mol）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド358mg（3.1m
mol）を60mlの塩化メチレンに溶解させ、これに
655mgのジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）の塩化メチレン溶液（15ml〕を20〜25℃
で滴下して加えた。同温度で３時間撹拌続けた、
析出したジシクロヘキシルウレアをグラスフイル
ター（3G4）で別した。得られた液を10〜20
mlに濃縮後、塩化メチレン−酢酸エチル（10：
１）混合溶媒を展開溶媒としたシリカゲルガラム
クロマトにより残存するジシクロヘキシルウレア
を完全に除去した。目的化合物を含む画分を集
め、約10mlに至るまで濃縮し、これにヘキサンを
加えて結晶化させると、115℃以上の温度で着色
分解する目的化合物の結晶を788mg得た。このも
のの理化学的性質は前記の通りであつた。
第１図乃至第１３図は本発明化合物の赤外吸収
スペクトル、第１４図乃至第３０図は本発明化合
物の水素核磁気共嗚スペクトルを示す図である。
スペクトル、第１４図乃至第３０図は本発明化合
物の水素核磁気共嗚スペクトルを示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、ＲはCH3，−C2H5，
【式】 （式中、R1は−Ｈ，−Cl，−Br，−CH3，−OCH3
又は−NO2である）， 【式】若しくは （式中、R2，R3，R4は同一又は異なるもので
あつて−Ｈ，−CH3，−OCH3，−NO2又は−OHで
ある）である〕 で表わされるβ−置換アクリル酸誘導体。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59009876A JPS60152488A (ja) | 1984-01-23 | 1984-01-23 | β−置換アクリル酸誘導体 |
| US06/692,104 US4684664A (en) | 1984-01-23 | 1985-01-16 | Derivatives of β-(4-isocyano-1,2,3,4-diepoxycyclopentyl) acrylic acid |
| GB08501543A GB2153353B (en) | 1984-01-23 | 1985-01-22 | Derivatives of b-(4-isocyano-1,2-3,4-diepoxycyclopenthyl)acrylic acid |
| FR8500856A FR2558468B1 (fr) | 1984-01-23 | 1985-01-22 | Derives de l'acide b-(4-isocyano-1,2,3,4- diepoxycyclopentyl) acrylique et compositions, notamment pharmaceutiques, les contenant |
| DE19853501961 DE3501961A1 (de) | 1984-01-23 | 1985-01-22 | Derivate der (beta)-(4-isocyano-1,2-3,4-diepoxycyclopentyl)acrylsaeure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59009876A JPS60152488A (ja) | 1984-01-23 | 1984-01-23 | β−置換アクリル酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60152488A JPS60152488A (ja) | 1985-08-10 |
| JPH0556355B2 true JPH0556355B2 (ja) | 1993-08-19 |
Family
ID=11732351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59009876A Granted JPS60152488A (ja) | 1984-01-23 | 1984-01-23 | β−置換アクリル酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60152488A (ja) |
-
1984
- 1984-01-23 JP JP59009876A patent/JPS60152488A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60152488A (ja) | 1985-08-10 |
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