JPH0558631B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、遊離形又は特に薬学的に使用しうる
塩形の、式： 式中、R₁は非置換又は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチ
ルで置換されたフエニル残基を表し、X₁は低級
アルキリデンを表し、X₂はメチレン、エチレン
又はオキソエチレンを表し、R₂は水素 を表す、 で示される置換ピロリジン−２−オン化合物、本
方法による化合物の製造方法、それらを含有する
医薬製剤及び薬剤作用物質としてそれらの使用に
関する。 フエニル残基R₁は非置換又は前記のように一
置換又は同一もしくは異なる前記置換基で二置換
もしくは多置換、例えば、モノ−、ジ−もしくは
三置換されていてもよく、例えば、場合により前
記のように置換された、特にモノ−もしくはジ−
置換されたフエニルを表す。 残基X₂は特にエチレンを表し、また前記のよ
うにオキソエチレン又はメチレンであつてもよ
い。 以上及び以下において、低級残基及び化合物
は、例えば、７個以下の、好ましくは４個以下の
炭素原子（Ｃ−原子）を有するようなものと解釈
すべきである。 低級アルキルは、例えば、C₁−C₇−アルキル、
好ましくはC₁−C₄−アルキル、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであ
り、またイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル又はペンチル−、ヘキシル−もしくはヘプチル
基であつてもよい。 低級アルコキシは、例えば、C₁−C₇−アルコ
キシ、好ましくはC₁−C₄−アルコキシ、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ又はブチルオキシであり、またイソブ
チルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチル
オキシ又はペンチルオキシ−、ヘキシルオキシ−
もしくはヘプチルオキシ基であつてもよい。 ハロゲンは、例えば、原子番号35以下のハロゲ
ン、例えば、塩素又はフツ素更に臭素である。 低級アルキリデンは、例えば、末端で結合した
低級アルキリデン、例えば、対応するC₁−C₇−
アルキリデン、好ましくはC₁−C₅−アルキリデ
ン、例えば、メチレン、エチリデン、１，１−プ
ロピリデン又は１，１−（３−メチル）ブチリデ
ン（イソペンチリデン）であり、また１，１−ブ
チリデン、２，２−プロピリデン（イソプロピリ
デン）又は１，１−（２−メチル）プロピリデン
（イソブチリデン）であつてもよい。 式の化合物の酸付加塩は、例えば、適切な鉱
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸もしくはリ
ン酸との薬学的に使用しうる塩、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩もしくは
リン酸塩、又は適切な有機カルボン酸もしくはス
ルホン酸、例えば、場合によりヒドロキシ化され
た脂肪族のモノ−もしくはジカルボン酸との塩、
例えば、酢酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩、フマ
ール酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、アスコル
ビン酸塩もしくはクエン酸塩、脂肪族もしくは芳
香族スルホン酸もしくはＮ−置換スルフアミン酸
との塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしく
はＮ−シクロヘキシルスルフアミン酸塩（シクラ
メート）である。 単離又は精製のためには薬学的に不適切な塩も
また用いることができる。薬学的に使用可能な無
毒性塩のみが治療に使用され、それらはそれ故に
好ましい。 式の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる
塩は、貴重な薬理的な、特に向知性特性を有す
る。例えば、マウスの場合、約0.1mg／Kgを腹腔
内及び経口で投与すると、向知性薬として活性量
のピラセタン（100mg／Kg腹腔内投与）を投与し
た場合と少なくとも同程度に、電気シヨツクの記
憶喪失作用を低減する。例えば、二区隔試験
（Two−Compartmant Test）は向知性作用を証
明するのに引用することができる。 この種の薬理的モデルに関する文献として、例
えば：エス・ジエー・サラ（S.J.Sara）及びデイ
ー・レフエブラ（D.Lefevre）、
Psychopharmacologia 25、32−40（1972）、一
回一試行学習における低酸素症−誘発健忘症及び
ピラセタンによる薬理学的保護、ボーガン・ダブ
リユウ・オー（Boggan、W.O.）及びシユレジン
ガー・ケー（Schlesinger、K.）、Behavioral
Biology 12、127−134（1974）が挙げられる。 更に、式の化合物は、モンダドリ
（Mondadori）及びヴアーサー（Waser）による
ステツプダウン受動的回避（Setp−down
Passive Avoidance）試験
｛Psychopharmacology 63、297−300（1979）｝
において強力な記憶改善作用を示す。この物質は
学習試験の30分前に腹腔内投与した場合（有効服
用量：0.1、１、10mg／Kg）有効である。学習試
験の60分前に経口投与（有効服用量：0.1、１、
10mg／Kg）の場合及び学習試験の直後、腹腔内投
与（有効服用量：0.1、１、10mg／Kg）の場合に
も著しい効果を確認することができた。 例えば、１−（４−（ｐ−クロロフエニル）−２
−オキソ−ピロリジン−１−イルアセチル）−３
−オキソピペラジンは、0.1及び1.0mg／Kgの復腔
内投与後の二区隔試験において、並びに３mg／Kg
腹腔内投与及び0.3mg／Kgの経口投与後のステツ
プダウン受動的回避試験において強いしかも極め
て著しい活性を示した。 上記の１（４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オ
キソ−ピロリジン−１−イルアセチル）−３−オ
キソピペラジンのLD₅₀値は、マウスを用いた経
口投与による急性毒性試験において1000mg／Kgで
あつた。 式の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる
塩は、従つて、向知性薬として、例えば、脳障
害、時に種々の原因、例えば、老人性健忘症又は
アルツハイマー性健忘症並びにまた脳損傷及び脳
卒中による記憶障害の治療に用いることができ
る。 本発明は先ず第一に、式中、R₁が非置換又は
C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アルコキシ、原子
番号35以下のハロゲン及び／もしくはトリフルオ
ロメチルでモノ−もしくはジ置換されたフエニル
残基を表し、X₁がC₁−C₇−アルキリデンを表し、
X₂がメチレン、エチレン又はオキソエチエレン
を表し、R₂が水素、C₁−C₇−アルキルを表す式
の化合物、及びそれらの塩、特に薬学的に使用
しうる塩に関する。 本発明はとりわけ、式中、R₁が非置換又は原
子番号35以下のハロゲン、例えば、塩素、C₁−
C₄−アルコキシ、例えば、メトキシ、C₁−C₄−
アルキル、例えば、メチルもしくはトリフルオロ
メチルで置換されたフエニルを表し、X₁が末端
で結合したC₁−C₇−アルキリデン、例えば、メ
チレン、イソブチリデン又はイソペンチリデンを
表し、X₂がオキソエチレンを表し、R₂が水素を
表す式の化合物、及びそれらの塩、特に薬学的
に使用しうる塩に関する。 本発明は特に、式中、R₁が非置換又は原子番
号35以下のハロゲン、例えば、塩素、C₁−C₄−
アルコキシ、例えば、メトキシ、C₁−C₄−アル
キル、例えば、メチルもしくはトリフルオロメチ
ルで置換されたフエニルを表し、X₁が末端で結
合したC₁−C₄−アルキリデン、例えば、メチレ
ンもしくはイソブチリデンを表し、X₂がカルボ
ニル基を介して部分構造−Ｎ（R₂）−と結合した
オキソエチレンを表し、R₂が水素を表す式の
化合物、及びそれらの塩、特に薬学的に使用しう
る塩に関する。 本発明はまた特に、式中、R₁が非置換又は原
子番号35以下のハロゲン、例えば、塩素、C₁−
C₄−アルコキシ、例えば、メトキシ、C₁−C₄−
アルキル、例えば、メチルもしくはトリフルオロ
メチルで置換されたフエニルを表し、X₁が末端
で結合したC₁−C₇−アルキリデン、例えば、メ
チレンもしくはイソペンチリデン、又は好ましく
は末端で結合したC₁−C₄−アルキリデン、例え
ば、メチレンを表し、X₂がメチレンもしくはエ
チレンを表し、R₂がC₁−C₄−アルキル、例えば、
メチルを表す式の化合物、及びそれらの塩、特
に薬学的に使用しうる塩に関する。 本発明は殊に、式中、R₁が非置換又は原子番
号35以下のハロゲン、例えば塩素で置換されたフ
エニルを表し、X₁が末端で結合したC₁−C₄−ア
ルキリデン、例えば、メチレンを表し、X₂がカ
ルボニル基を介して部分構造−Ｎ（R₂）−と結合
したオキソエチレンを表し、R₂が水素を表す式
の化合物、及びそれらの塩、特に薬学的に使用
しうる塩に関する。 本発明は先ず第一に、式中、R₁が非置換又は
原子番号35以下のハロゲン、例えば、塩素で置換
されたフエニルを表し、X₁が末端で結合したC₁
−C₇−アルキリデン、例えば、メチレン、イソ
ブチリデンもしくはイソペンチリデンを表し、
X₂がカルボニル基を介して部分構造−Ｎ（R₂）−
と結合したオキソエチレンを、R₂が水素を表す
式の化合物、及びそれらの塩、特に薬学的に使
用しうる塩に関する。 本発明はとりわけ、実施例において述べた式
の化合物及びそれらの塩、特に薬学的に使用しう
る塩に関する。 本発明は更にそれ自体公知の方法に基づく、式
の化合物及びそれらの塩の製造方法に関する。
これらの方法は (a) 式：

【式】及び

【式】 式中、Z₁は式：−X₁−Ｃ（＝Ｏ）−Z₃（ａ）の
基をZ₂は水素を表すか、又はZ₁は水素をZ₂は式
−Ｃ（＝Ｏ）−X₁−Z₄（ａ）の基を表し、ここ
でZ₃及びZ₄はそれぞれ脱離可能な残基を表し、
R′₂は残基R₂又はアミノ保護基を表す、 の化合物又はそれらの塩を互いに縮合させ、つい
で場合により存在するアミノ保護基R′₂を脱離し、
必要ならば本方法により得られた異性体混合物を
各成分に分離し、及び式の異性体を単離し、及
び所望ならば本方法により得られた化合物を式
の他の化合物に変換し、本方法により得られたエ
ナンチオマー又はジアステレオマー混合物を各成
分に分割し、及び／又は本方法により得られた遊
離化合物を塩に又は本方法により得られた塩を遊
離化合物に又は他の塩に変換させることを特徴と
する。 脱離可能な残基Z₃又はZ₄は、例えば、反応性エ
ステル化ヒドロキシ基であり、脱離可能な残基Z₃
は更に遊離もしくはエーテル化ヒドロキシ基又は
第二にアミノ−もしくはアンモニウム基である。 反応性エステル化ヒドロキシ基としては、例え
ば、ハロゲン原子を、Z₄の場合にはまたスルホニ
ルオキシ基も挙げることができる。ハロゲンZ₃
は、例えば、塩素、ハロゲンZ₄は、例えば、塩
素、臭素又はヨウ素である。スルホニルオキシZ₄
は、例えば、有機スルホン酸もしくはハロゲンス
ルホン酸から誘導されるスルホニルオキシ、例え
ば、低級アルカンスルホニルオキシ、例えば、メ
タン−もしくはエタンスルホニルオキシ、場合に
より置換されているベンズスルホニルオキシ、例
えば、ベンゼン−、ｐ−ブロモベンゼン−もしく
はｐ−トルエンスルホニルオキシ、又はフルオロ
スルホニルオキシである。 エーテル化ヒドロキシZ₃は、例えば、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド又は脂肪族、芳香脂肪族も
しくは芳香族アルコールでエーテル化されたヒド
ロキシ、例えば、１−（２，５−ジオキソ）ピロ
リジンオキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキ
シ、エトキシ、イソプロピルオキシもしくはtert
−ブチルオキシ、フエニル低級アルコキシ、例え
ば、ベンジルオキシ、又は場合により置換された
フエノキシ、例えば、フエノキシ、ペンタクロロ
フエノキシ、ｐ−ニトロフエノキシもしくは２，
４−ジニトロフエノキシである。 アミノ基Z₃としては、一級−、二級−及び三級
アミノ基、例えば、アミノ；モノ−もしくはジ低
級アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノもしくはジメチルアミノ；低級アルキレ
ンアミノ又はアザー、オキサーもしくはチア低級
アルキレンアミノ、例えば、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニルもしくは１−モルホリニル、又
は場合により置換されたアニリノ、例えば、アニ
リノ、ｐ−ニトロアニリノもしくは２，４−ジニ
トロアニリノ、更に１−イミダゾリル基が挙げら
れる。 アンモニウム基Z₃は、例えば、四級アンモニウ
ム基、例えば、トリ低級アルキルアンモニウム、
例えば、トリメチルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムもしくはＮ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−アンモニウム、又は芳香族窒素塩基か
ら誘導された四級アンモニウム基、例えば、ピリ
ジニオである。 上記出発原料及び中間生成物の塩は、化合物
（Z₁＝Ｈ又はZ₃＝OH）又はの、例えば、金属
−、例えば、アルカリ金属−、例えば、ナトリウ
ム−、カリウム−もしくはリチウム塩、又は化合
物（Z₂＝Ｈ）の化合物の、例えば、酸付加塩、
例えば、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩である。 適切なアミノ保護基R′₂は、例えば、場合によ
り置換されたα−アラルキル−、例えば、ベンジ
ル−、又はベンジルオキシカルボニル基；エステ
ル化もしくはエーテル化ヒドロキシメチル基、例
えば、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチ
ル、２−クロロエトキシメチルもしくはベンジル
オキシメチル；テトラヒドロピラニル又はトリ低
級アルキルシリル、例えば、トリメチルシリルで
ある。保護基は、例えば、保護すべき化合物を対
応するハロゲン誘導体と；又はクロロヨードメタ
ン（C1−CH₂I）、アルカリ金属−、例えば、ピバ
ル酸ナトリウム、ナトリウムメタノラート、ナト
リウム１，２−ジクロロエタノラートもしくはナ
トリウムベンジルアルコラートと；又はジヒドロ
ピランと反応させることにより導入される。保護
されたアミノはそれに応じて、例えば、シリルア
ミノ、例えば、トリ低級シリルアミノ、例えば、
トリメチルシリルアミノであり、またフエニル
−、ジフエニル−又はトリフエニル低級アルキル
アミノ、例えば、ベンジルアミノ、シフエニルメ
チルアミノ又はトリチルアミノであつてもよい。 本発明による反応並びに新規出発原料又は中間
生成物の製造は公知の出発原料又は中間生成物の
反応方法及び生成方法と同様にして実施する。そ
の際、以下明確に述べない場合もまた、常用の助
剤、例えば、触媒、縮合−並びに加溶媒分解剤及
び／又は溶剤もしくは希釈剤、及び反応−、例え
ば、温度−及び圧力条件、並びに場合により保護
ガズが用いられる。 化合物及びの縮合は常法で、化合物及び
化合物から出発して、例えば、塩基性縮合剤の
存在下で、又は反応成分又は｛式中、Z₁又は
Z₂はそれぞれ水素である｝を金属塩の形でその中
に添加するか、化合物から出発して、例えば、
最初に形成されたアンモニウム塩を、例えば約60
℃から約180℃まで、例えば、乾燥加熱すること
により、又は特に水結合剤での処理により脱水し
ながら行う。 塩基性縮合剤は、例えば、アルカリ金属水素化
物、例えば、水素化ナトリウム；アルカリ金属ア
ミド、例えば、ナトリウムアミド；立体障害を受
けている脂肪族sec−アミンから誘導されたアル
カリ金属アミド、例えば、リチウム−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロル−アミド；更にアルカリ金属低級アル
カノラート、例えば、カリウムtert−ブタノラー
ト更にナトリウムメタノラートである。 化合物と｛式中、Z₁は基−X₁−Ｃ（＝Ｏ）
−Z₃（ａ）、Z₂は水素であり、X₂は基Z₂−Ｎ
に対してα−位にオキソ基を有さず、Z₃は反応性
エステル化ヒドロキシである｝の反応のために
は、更にアルカリ−又はアルカリ土類金属水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム、並びに有機窒素塩基、例えば、トリ低級アル
キルアミン、例えば、トリエチルアミン、又は
tert−芳香族窒素塩基、例えばピリジンが適切で
ある。 酸性縮合剤は例えば、強プロトン酸、例えば、
鉱酸、例えば、酢酸もしくはジブチルエーテル中
の硫酸又はジエチル−もしくはメチル−tert−ブ
チルエーテル中の塩化水素酸である。 水結合剤は、例えば、カルボジイミド、例え
ば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシカルボジイミド、
又はハロゲン化物又はカルボン酸のエステルもし
くは特に硫黄もしくはリンの酸素酸のエステル、
例えば、ジ低級アルキルカルボン酸エステルもし
くは−ピロカルボン酸エステル、例えば、ジエチ
ルピロカルボン酸エステル、ホスゲン、ジ低級ア
ルキル亜硫酸エステル、例えば、ジメチル亜硫酸
エステル、又はトリ低級アルキル亜リン酸エステ
ル、例えば、トリメチル亜リン酸エステル、又は
とりわけ場合により置換されているトリフエルニ
亜リン酸エステル、例えば、トリフエニル亜リン
酸エステルである。 出発原料は、例えば、対応する４−アミノ−
３−R₁−酪酸低級アルキルエステルを、例えば、
硫黄又はエタノール性塩酸での処理によつて、対
応する４−R₁−ピロリジン−２−オン（；Z₁
＝Ｈ）に環化させて製造し、化合物｛式中、Z₁
は基ａを表す｝の製造をためには、これを、塩
基性縮合剤、例えば、ナトリウムメタノラートの
存在下で、式Z₄−X₁−Ｃ（＝Ｏ）−Z₃（）｛式中、
Z₄はヨウ素、臭素もしくは塩素を、Z₃は特に低級
アルコキシ、例えば、メトキシを表す｝の化合物
と反応させ、この反応生成物｛；Z₁＝Ａ；Z₃
＝エーテル化ヒドロキシ｝を必要な場合には対応
する酸｛；Z₁＝ａ；Z₃＝ヒドロキシ｝に、例
えば、苛性ソーダ液で処理することにより加水分
解し、これを必要な場合には、例えば塩化チオニ
ルを用いてハロゲン化し、この反応生成物｛；
Z₁＝ａ；Z₃＝ハロゲン、例えば、塩素｝を必要
な場合にはアンモニア又は式Z₃−Ｈ（）のアミ
ノと縮合させることができる。 出発原料｛式中、Z₂及びR′₂は水素を表す｝
はすべて公知である。出発原料｛式中、Z₂は水
素を、R′₂は低級アルキルを表す｝は、例えば、
イミノージ（酢酸）ジ低級アルキルエステル又は
ベンジルイミノージ（酢酸）−ジ低級アルキルエ
ステルを低級アルキルアミンと反応させ、次いで
場合により４−保護基を水添分解により脱離する
ことにより；又はイミダゾール、ピペラジンもし
くはピペラジン−２，５−ジオンを、低級アルカ
ノールの反応性エステル、低級アルキルハロゲン
化物もしくはｐ−トルエン−スルホネートと反応
させることにより得ることができる。 出発原料｛式中、Z₂は基ａを表す｝は、例
えば、前記の対応する化合物｛式中、Z₂は水素
である｝から出発して、式：Z₄−X₁−Ｃ（＝Ｏ）
−Z₃の化合物と縮合させることにより得ることが
できる。 変法(a)の好ましい実施態様においては、例え
ば、式｛式中、Z₁は式：−X₁−Ｃ（＝Ｏ）−Z₃
（ａ；Z₃＝OH）の基を表す｝の化合物から出
発し、ついで亜リン酸エステル、例えば、トリフ
エニル亜リン酸エステルの存在下で、式｛式
中、Z₂は水素を表す｝の化合物と反応させる。反
応成分はこの際好ましくは対応する４−R₁−
ピロリジン−２−オンを式：Z₄−X₁−Ｃ（＝Ｏ）
−Z₃（；Z₄＝臭素、Z₃＝低級アルコキシ、例え
ば、メトキシ）と、アルカリ金属低級アルカノラ
ート、例えば、ナトリウムメタノラートの存在下
で反応させ、続いて得られたエステル（；Z₁＝
ａ、Z₃＝低級アルコキシ、例えば、メトキシ）
を例えば、苛性ソーダ溶液での処理、続いて酸処
理により加水分解して得られる。 変法(a)の別の好ましい実施態様においては、化
合物｛式中、Z₁は水素である｝を、アルカリ金
属水素化物、例えば、ジオキサン中の水素化ナト
リウムの存在下で、化合物｛式中、Z₂は式：
ａ（Z₄＝塩素又は臭素）の基を表す｝と反応させ
る。 中間的に保護された残基の遊離化、例えば、ア
ミノ保護基R′₂の脱離は常法で、例えば白金−又
はパラジウム触媒の存在下での水添分解、又は加
溶媒分解、例えば、穏和な加水分解、例えば、中
性もしくは弱酸性条件下、例えば、希釈水性鉱酸
又はカルボン酸、例えば、希釈酸又は酢酸の作用
による、水処理により行われる。 本発明方法により得られる化合物は常法で他の
式の化合物に変換させることができる。 従つて、例えば、本発明の化合物の残基R₁に
置換基を導入することができ、低級アルキルは、
例えば、アルミニウムトリクロリドの存在下で低
級アルキルハロゲン化物との反応により；低級ア
ルコキシは、例えば、ニトリ化、ニトロ基のアミ
ノ基への還元；アミノ基のジアゾ化及び生成した
ジアゾニウム塩の加温下での対応する低級アルカ
ノールによる処理；及びハロゲンは、例えば、有
利にはルイス酸、例えば、塩化鉄（）の存在下
での塩素又は臭素での処理により導入することが
できる。また、ハロゲンも、例えば、銅粉又はヨ
ウ化銅（）の存在下でのトリフルオロヨードメ
タンでの処理により、トリフルオロメチルと置き
換えることができる。 更に式｛式中、R₂は水素である｝の化合物
を、例えば、低級アルキルハロゲン化物又は式： 式中、Z₃は前記の意味の１つを有し、塩素を表
す の化合物と、変法(a)のために前述した塩基、例え
ば、水素化ナトリウムの存在下で反応させること
により、水素とは異なる残基R₂で置換すること
ができる。逆に、低級アルキルR₂を、例えば、
ハロゲン蟻酸低級アルキルエステルでの処理及び
続いて加水分解により水素と置き変えることがで
きる。 これら新規化合物は、選択された出発原料及び
実施方法に応じて、可能な異性体の形で、例え
ば、不整炭素原子の数に応じて、光学的異性体と
して、例えば、エナンチオマー、例えば、対掌体
又はジアステレオマーとして、又はそれらの混合
物、例えば、エナンチオマー混合物、例えば、ラ
セミ化合物、ジアステレオマー混合物又はラセミ
化合物混合物として存在することができる。 得られたジアステレオマー混合物及びラセミ化
合物混合物を、成分の物理的−化学的差異に基づ
いて公知方法で、例えば、クロマトグラフイ及
び／又は分別結晶により、純粋なジアステレオマ
ー又はラセミ化合物に分離することができる。得
られたラセミ化合物を更に公知方法で、例えば、
光学活性溶媒からの再結晶により、微生物を用い
て光学的対掌体に分割するか、又は式の化合物
を光学活性酸もしくはその無水物又は光学活性ア
ルコールの反応性エステルと反応させ、得られた
ジアステレオマーエステルを、例えば、それらの
溶解度の相違に基づいてジアステレオマーに分離
し、それからエナンチオマーを適切な媒体の作用
により遊離化させることができる。式のラセミ
化合物または光学活性助剤化合物との反応により
ジアステレオマー混合物に、例えば、光学活性酸
との反応によりジアステレオマー塩混合物に、及
びその分離によりジアステレオマーに分離するこ
とができ、それからエナンチオマーを常法でそれ
ぞれの場合離化することができる。 この目的のための常用の光学活性酸は、例え
ば、光学活性カルボン酸又はスルホン酸、例え
ば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、Di−ｏ−トルイル酒
石酸、リング酸、マンデル酸、樟脳スルホル酸又
はキナ酸である。 更に得られた遊離の塩形成化合物をそれ自体公
知の方法で塩に、例えば、適切な溶媒又は混合溶
媒中の遊離化合物の溶液を対応する酸と又は適切
なイオン交換体と反応させることにより変換させ
ることができる。 得られた塩はそれ自体公知の方法で遊離化合物
に、例えば、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化
物、金属炭酸化物もしくは金属炭酸水素化物、又
はアンモニアでの処理により変換させることがで
きる。 得られた塩はそれ自体公知の方法で他の塩に、
例えば、有機酸の適切な金属塩、例えば、ナトリ
ウム−、バリウム−又は銀塩との塩、形成した無
機塩が溶解せずかつそれ故に反応混合物から分離
するような適切な溶媒中の酸との塩での処理によ
り変換させることができる。 この化合物は、その塩も含めて、水和物の形で
得ることもでき、又結晶化した使用した溶剤を含
むこともある。 新規化合物の遊離形及びその塩形の間の密接な
関係の故に、前記及び後記において、遊離化合物
又はその塩は意義−及び目的が適切な場合には、
場合により対応する塩又は遊離化合物と理解すべ
きである。 本発明は方法の各実施態様に関し、その方法に
従つて、方法のある工程で中間生成物として得ら
れる化合物から出発して、残りの工程を実施し、
又は塩の形で出発原料を使用するが又は特に反応
条件下で生成する。 特に本発明の化合物の製造のために特に開発さ
れた新規出発原料、特に冒頭で好ましいものとし
て特徴づけられた式と化合物になる出発原料
群、それらの製造方法並びに中間生成物としての
使用もまた本発明の対象となつている。 式の新規生成物は、例えば、治療上有効な量
の活性成分を、場合により無機又は有機、固体状
又は液体状の、薬学的に使用可能な、腸内、例え
ば経口、又は腸管外、（非経口の）の投与に適し
た担体と共に含有する医薬製剤の形で使用するこ
とができる。従つて、有効成分を、希釈剤、例え
ば、ラクトーズ、デキストロース（右旋性ブドウ
糖）、サツカロース、マンニトール、ソルビトー
ル又はセルロース、及び／又は滑沢剤、例えば、
シリカ、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩、
例えば、スレアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコー
ルと共に含有する錠剤又はゼラチンカプセルが用
いられる。錠剤はまた結合剤、例えば、マグネシ
ウムアルミニウムシリケート、澱粉、例えば、ト
ウモロコシ−、小麦−、米−又はグズウコン澱
粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム及
び／又はポリビニルピロリドン、及び、必要なら
ば、崩壊剤例えば、澱粉、寒天、アルギン酸、又
はそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、
及び／又は発泡剤混合物又は吸着剤、着色剤、調
味料又は甘味料を含んでいてもよい。更に、式
の新規化合物は腸管外にもしくは注射液の形で投
与することもできる。このような液は好ましくは
等張の水溶液又は懸濁液であり、例えば、活性成
分をそれ自身だけで又は担体、例えば、マンニト
ールと共に含む親液性調製物の場合は、使用前に
これらを調製することができる。医薬製剤は減菌
されてもよいし及び／又は助剤、例えば、保存
剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化
剤、浸透圧調製塩及び／又は緩衝剤を含んでいて
もよい。所望ならば更に薬理活性物質を含んでも
よい本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法
で、例えば、常用の混合、造粒、糖衣掛け、溶解
又は凍結乾燥方法により製造され、約0.1％から
100％、特に約１％から約50％、又は凍結乾燥物
の場合には100％に至るまでの有効成分を含む。 本発明はまた式の化合物、好ましくは医薬製
剤の形の式の化合物の使用に関する。投与量は
種々の因子、例えば、投与方法、種、年令及び／
又は個々の症状に依ることもある。一日の投与量
は、経口の場合、約0.25から約10mg／Kgであり、
体重70Kgの温血動物の場合には、約20mgから約
500mgが好ましい。 次の実施例は本発明の説明に役立つ；温度は摂
氏、圧力はミリバールで与えられている。 実施例 ２ ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸82.5（325ｍMol）、
ピペラジン−２−オン（ケトピペラジン）32.5ｇ
（325ｍMol）及び新たに蒸溜したトリフエニル亜
リン酸エステル100.8ｇ（325ｍMol）を180℃で
溶融した。130℃まで冷却し５時間放置した。固
化した反応塊を室温まで冷却し次いで１時間ジク
ロロメタン300mlと共に撹拌した。吸引ろ過し、
ジクロロメタン150mlずつで３回、後洗浄し次い
で自然乾燥した。融点208−210℃の−１［４−（ｐ
−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジン−
１−イルアセチル］−３−オキソ−ピペラジンが
得られ、これは熱酢酸200mlに溶解し、水800mlを
添加し次いで氷浴中で結晶化させることにより更
に精製することができた。 出発原料は、例えば、次のようにして製造する
ことができる： ナトリウム13ｇ（565ｍMol）を少しずつエタ
ノール410ml中に加えた。完全に溶解させた後、
これに４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ−
ピロリジン107ｇ（545ｍMol）を加え、２時間室
温で撹拌し、減圧下で蒸発乾燥濃縮し、次いで、
１晩100℃で減圧下で乾燥した。得られた４−（ｐ
−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジンナ
トリウムをトルエン340ml中に懸濁させ次いで撹
拌しながら20−25℃でブロモ酢酸エチルエステル
63.7ml（95.9ｇ；574ｍMol）の溶液を滴加混合し
た。16時間、後撹拌し、減圧下約70℃で蒸発乾燥
濃縮し、次いで水300mlと酢酸エチル600ml間に分
配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し
次いで減圧下で蒸溜乾燥濃縮した。２−［４−（ｐ
−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジン−
１−イル］酢酸エチルエステルが得られ、精製の
ために減圧蒸留した；沸点＝176−178°／0.02ト
ル（0.027ミリバール）。 ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸エチルエステル
95.6ｇ（340ｍMol）をメタノール440mlに溶解
し、水酸化カリウム（80％）22.5ｇ（40ｍMol）
を添加し次いで16時間還流加熱した。 減圧下で70℃で蒸発濃縮し、塩酸200mlを添加
し、次いで酢酸エチル800mlと共に振盪抽出した。
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、500
mlまで濃縮し次いでヘキサン200mlを添加した。
結晶性沈澱を吸引ろ過しついで乾燥した。融点
142−143°の２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２
−オキソ−ピロリジン−１−イル］酢酸が得られ
た。母液の蒸発濃縮、酢酸エチル200mlへの溶解
及びヘキサン100mlを添加することによる結晶化
により更に生成物が得られた。 実施例 ２ ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸ペンタクロロフエ
ニルエステル22.4ｇ（44.6ｍMol）にピペラジン
−２−オン（ケトピペラジン）4.46ｇ（44.6ｍ
Mol）及びジメチルホルムアミド300mlを添加し
次いで５時間室温で撹拌した。70℃で減圧下で蒸
留乾燥濃縮し、１時間酢酸エチル150mlと共に後
撹拌し、ジエチルエーテル150mlを添加し、吸引
ろ過し、ジエチルエーテル50mlで後洗浄し乾燥し
た。融点205−207°の１−［−４−（ｐ−クロロフ
エニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルア
セチル］−３−オキソ−ピペラジンが得られ、こ
れはブタノール300mlからの再結晶、ジエチルエ
ーテル50mlでの洗浄及び乾燥により更に精製する
ことができ、その際208−210°で融解した。 出発原料は、例えば、次のようにして製造する
ことができる。 ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸73.5ｇ（290ｍ
Mol）をテトラヒドロフラン900ml中に懸濁させ、
ペンタクロロフエノール92.5ｇ（350ｍMol）を
添加し次いで室温で透明に溶解するまで撹拌し
た。氷浴中で冷却し、これにテトラヒドロフラン
180ml中に溶解したジンクロヘキシルカルボジイ
ミド65.8ｇ（319ｍMol）を30分間以内に滴加し、
更に１時間氷浴中で撹拌し次いで16時間室温で後
撹拌し、沈澱したジシクロヘキシル尿素をろ去
し、60℃で減圧下で蒸発乾燥濃縮し次いで酢酸エ
チル400mlから再結晶した。融点135−136°の２−
［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロ
リジン−１−イル］酢酸ペンタクロロフエニルエ
ステルが得られた。ろ液の蒸発濃縮により更に生
成物が得られた。 実施例 ３ Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキ
ソ−ピロリジン−１−イルアセトキシ］スクシン
イミド10ｇ（30ｍMol）及びピペラジン−２−オ
ン（ケトピペラジン）3.0ｇ（30ｍMol）をジメ
チルホルムアミド100ml中で16時間室温で撹拌し
た。70℃で減圧下に蒸発乾燥濃縮し、トリクロロ
メタンと共に沸騰加熱して抽出し、冷却し、吸引
ろ過し次いで自然乾燥した。融点200−203°の１
−［４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オキソ−
ピロリジン−１−イルアセチル］−３−オキソ−
ピペラジンが得られた。 出発原料は、例えば、次のようにして製造する
ことができる； ジオキサン570ml中の２−［４−（ｐ−フルオロ
フエニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］
酢酸35.6ｇ（150ｍMol）及びＮ−ヒドロキシス
クシンイミド17.2ｇ（150ｍMol）の溶液に全部
合せて31.5ｇ（150ｍMol）のジンクロヘキシル
カルボジイミドを少しずつ添加したが、操作の間
反応混合物の温度は、氷浴で冷却して30°以下に
保持すべきである。発熱反応がおさまつてから16
時間室温で後撹拌し沈澱したジンクロヘキシル尿
素をろ去し次いで70℃で減圧下に蒸発乾燥濃縮し
た。残渣を酢酸エチル200mlに溶解し次いで懸濁
しはじめるまでジエチルエーテルを添加した。直
ちに析出した結晶性沈澱を吸引ろ過し、ジエチル
エーテルで洗浄し次いで乾燥した。融点120−
123°のＮ−［４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−
オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトキシ］ス
クシンイミドが得られた。 実施例 ４ ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸メチルエステル10
ｇ（3.7ｍMol）及びＮ−メチルピペラジン10ｇ
（100ｍMol）の混合物を赤色になるまで振盪し
た。これを減圧下70°で蒸発乾燥濃縮した。油状
残渣（14.3ｇ）を1N−塩酸100ml中に溶解し次い
でこの溶液をエチルエーテルで100mlで抽出した。
水相を濃苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし次いで
塩化メチレン500mlを用いて、このようにして遊
離した塩基を抽出した。硫酸ナトリウム上での乾
燥、ろ過及び蒸発濃縮後、１−［４−（ｐ−クロロ
フエニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル
アセチル］−４−メチル−ピペラジンが得られた。
質量分析によれば分子量は336であつた。遊離塩
基9.9ｇをエタノール30ml中に溶解し、エタノー
ル性塩酸でPH＝４に調整し次いで生成した塩酸塩
をエチルエーテルを添加することにより沈澱させ
次いで吸引ろ過した。融点202−204°の１−［４−
（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジン
−１−イルアセチル］−４−メチル−ピペラジン
−二塩酸塩が得られた。 実施例 ５ ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］酢酸5.1ｇ（20.1ｍ
Mol）、１−ベンジルピペラジン3.5ｇ（20.1ｍ
Mol）、トリフエニル亜リン酢塩6.57ｇ（21.1ｍ
Mol）及びジメチルホルムアミド15mlの混合物を
３時間95−100°で撹拌した。この混合物を減圧下
90°で重量が一定になるまで濃縮した。油状残渣
をアセトン40mlを希釈し次いでアセトン20ml中の
マレイン酸2.3ｇの溶液を添加した。沈澱したマ
レイン酢塩を吸引ろ過し次いで少量のアセトンと
エチルエーテルで洗浄した。得られた融点161−
164°の１−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オ
キソ−ピロリジン−１−イルアセチル］−４−ベ
ンジル−ピペラジン−マレイン酸塩をメタノール
から再結晶した。 マレイン酸塩から遊離化された塩基14.3ｇも氷
酢酸150ml中で５％パラジウム担持炭素1.5ｇの存
在下での水素を用いて接触脱ベンジル化した。水
素777mlが吸収された後、触媒を吸引ろ過し次い
でろ液を減圧下80°で蒸発濃縮した。油状残渣に
水60ml及びＮ−苛性ソーダ溶液40mlを添加し次い
で２回それぞれクロロホルム50mlずつで抽出し
た。硫酸ナトリムウム上で乾燥、ろ過次いで蒸発
濃縮により、黄色油状物質として１−［４−（ｐ−
クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジン−１
−イルアセチル］ピペラジンが得られ、これをア
セトン100mlに溶解しマレイン酸3.4ｇの添加によ
り融点148−150℃のマレイン酸塩に変えた。 実施例 ６ ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−バレリ
アン酸7.74ｇ（25ｍMol）、ピペラジン−２−オ
ン2.75ｇ（27.5ｍMol）及び４−メチルアミノピ
リジン0.3ｇ（2.5ｍMol）をテトラヒドロフラン
100mlに溶解し次いで撹拌しながら10から15°の温
度で、テトラヒドロフラン20ml中のＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド5.67ｇ（27.5ｍ
Mol）の溶液を滴加した。懸濁液を16時間室温で
撹拌した。 結晶を吸引ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発濃縮
し、油状残渣を塩化メチレン100ml中に溶解し、
それぞれ塩酸50mlずつ２回、炭酸水素ナトリウム
溶液で２回次いでそれぞれ水50mlずつで２回洗浄
した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し次いで減圧下に蒸発乾燥濃縮した。生
成物をフラツシユ−カラムクロマトグラフイーを
用いて精製した。１−｛２−［４−（ｐ−クロロフ
エニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−
４−メチル−ペンタノイル｝−３−オキソ−ピペ
ラジンを泡状物質として得た。 出発原料は例えば、次のようにして製造するこ
とができる： ナトリウム4.8ｇ（208Mol）を少量ずつエタノ
ール150ml中に加えた。完全に溶解してからこれ
に４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロ
リジン39.15ｇ（200ｍMol）を加え、２時間室温
で撹拌し、減圧下で蒸発乾燥濃縮し３回トルエン
で懸濁化し、次いで減圧下で減圧濃縮した。得ら
れた４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ−ピ
ロリドン−ナトリウム塩をトルエン200ml中に懸
濁させ撹拌しながら20−25°で、トルエン50ml中
の２−ブロモ−４−メチル−バレリアン酸メチル
エステル4.02ｇ（191.3ｍMol）の溶液を滴加し
た。16時間、後撹拌し、減圧下に約50°で蒸発乾
燥濃縮し次いで水200mlと酢酸エチル300ml間で分
配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し
次いで減圧下で蒸発乾燥濃縮した。２−［４−（ｐ
−クロロフエニル）−２−オキソ−ピロリジン−
１−イル］−４−メチル−バレリアン酸メチルエ
ステルが得られ、精製のために減圧下でバルブ管
中で蒸留した。沸点＝200°／0.1トル。 ２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−バレリ
アン酸メチルエステル53.3ｇ（164.6ｍMol）をメ
タノール230mlに溶解し水酸化カリウム（85％）
10.9ｇ（164.4ｍMol）を添加し次いで16時間還流
加熱した。減圧下50°で蒸発濃縮し、2N−塩酸
230mlを添加し次いで生じた懸濁液を１時間5°で
後撹拌した。結晶を吸引ろ過し、水洗し次いで減
圧下80°で乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶して２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２
−オキソ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル
−バレリアン酸46.1ｇが得られた。融点176−
177°。 実施例 ７ 実施例１ないし５において述べたのと同様にし
て更に１−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オ
キソ−ピロリジン−１−イルアセチル］−４−メ
チル−３−オキソピペラジンを製造することがで
きた。 実施例 ８ １−クロロアセチル−３−オキソ−ピペラジン
1.77ｇを80°でトルエン500ml中に懸濁させた。次
に３回に分けて合計2.18ｇの４−（ｐ−クロロフ
エニル）−２−オキソ−ピロリジン−２−オン−
ナトリウムを加えた。８時間80°で撹拌し、減圧
下70°で蒸発乾燥濃縮し次いで150−155°／0.05ト
ルで副生成物を留去し、残渣をブタノールと共に
沸騰させ、ろ過し次いで蒸発乾燥濃縮した。融点
208−210°の１−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２
−オキソ−ピロリジン−１−イルアセチル］−３
−オキソ−ピペラジン1.5ｇが得られた。 実施例 ９ １−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イルアセチル］−３−オキソ
ピペラジンをそれぞれ50mg含む錠剤を次のように
して製造することができた： 組成（1000錠） 有効成分 500.0ｇ 乳 糖 500.0ｇ ジヤガイモ澱粉 352.0ｇ 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 二酸化ケイ素（高分散） 20.0ｇ エタノール 十分に 有効成分を乳糖とジヤガイモ澱粉292ｇと混合
し、この混合物をゼラチンのアルコール性溶液で
湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、
ジヤガイモ澱粉の残り、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び高分散二酸化ケイ素をこれに混ぜ
次いで混合物をそれぞれ145.0mg重量で有効成分
50.0mgを含む錠剤にプレスし、これに所望ならば
投与量によりよく適応するために分割刻み目をつ
けることもできる。 実施例 10 １−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
−ピロリジン−１−イルアセチル］−３−オキソ
−ピペラジンを100mgずつ含むラツカー被覆錠剤
を次のようにして製造することができた： 組成（1000錠当り） 有効成分 100.00ｇ 乳 糖 100.00ｇ トウモロコシ澱粉 70.00ｇ タルク 8.50ｇ ステアリン酸カルシウム 1.50ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ セラツク 0.64ｇ 水 十分に 塩化メチレン 十分に 有効成分、乳糖及びトウモロコシ澱粉40ｇを混
合し、トウモロコシ澱粉15ｇ及び水から（加温し
ながら）製造したペースト状物質を用いて湿潤さ
せ次いで粒状化した。粒状物を乾燥し、トウモロ
コシ澱粉の残り、タルク及びステアリン酸カルシ
ウムを加え次いで粒状物質と混合した。この混合
物を錠剤（重量：280mg）にプレスし次で塩化メ
チレン中のヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びセラツクの溶液を用いてラツカー被覆した施
した；ラツカー被覆錠剤の最終重量：283ｇ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 遊離形又は塩形の、式： 式中、R₁は非置換又は低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチ
   ルで置換されたフエニル残基を表し、X₁は低級
   アルキリデンを表し、X₂はメチレン、エチレン
   又はオキソエチレンを表し、R₂は水素又は低級
   アルキルを表す、 で示されることを特徴とする新規な置換ピロリジ
   ン−２−オン化合物。 ２ R₁が非置換又はC₁−C₄−アルキル、C₁−C₄
   −アルコキシ、原子番号35以下のハロゲン及び／
   又はトリフルオロメチルでモノ−又はジ置換され
   たフエニル残基を表し、X₁がC₁−C₇−アルキリ
   デンを表し、X₂がメチレン、エチレン又はオキ
   ソエチレンを表し、R₂が水素又はC₁−C₇−アル
   キルを表す式で示される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、及びそれらの塩。 ３ R₁が非置換又は原子番号35以下のハロゲン、
   C₁−C₄−アルコキシ、C₁−C₄−アルキルもしく
   はトリフルオロメチルで置換されたフエニルを表
   し、X₁が末端で結合したC₁−C₇−アルキリデン
   を表し、X₂がオキソエチレンを表し、R₂が水素
   を表す特許請求の範囲第１項記載の式の化合
   物、及びそれらの塩。 ４ R₁が非置換又は原子番号35以下のハロゲン、
   C₁−C₄−アルコキシ、C₁−C₄−アルキルもしく
   はトリフルオロメチルで置換されたフエニルを表
   し、X₁が末端で結合したC₁−C₇−アルキリデン
   を表し、X₂がメチレン又はエチレンを表し、R₂
   がC₁−C₄−アルキルを表す特許請求の範囲第１
   項記載の式の化合物、及びそれらの塩。 ５ R₁が非置換もしくは原子番号35以下のハロ
   ゲンで置換されたフエニルを表し、X₁が末端で
   結合したC₁−C₇−アルキリデンを表し、X₂がカ
   ルボニル基を介して部分構造−Ｎ（R₂）−と結合
   したオキソエチレンを表し、R₂が水素を表す特
   許請求の範囲第１項記載の化合物、及びそれらの
   塩。 ６ １−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキ
   ソ−ピロリジン−１−イルアセチル］−３−オキ
   ソ−ピペラジンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、及びその塩。 ７ １−［４−（ｐ−フルオロフエニル）−２−オ
   キソ−ピロリジン−１−イルアセチル］−３−オ
   キソ−ピペラジン、 １−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
   −ピロリジン−１−イルアセチル］−４−メチル
   −ピペラジン、 １−｛２−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オ
   キソ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−ペ
   ンタノイル｝−３−オキソ−ピペラジンもしくは １−［４−（ｐ−クロロフエニル）−２−オキソ
   −ピロリジン−１−イルアセチル］−４−メチル
   −３−オキソ−ピペラジンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物、及びそれらの各塩。 ８ 常用の薬学的助剤及び１−［４−（ｐ−クロロ
   フエニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル
   アセチル］−３−オキソ−ピペラジンを含む向知
   性薬。 ９ 遊離形又は塩形の、式： 式中、R₁は非置換又は低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチ
   ルで置換されたフエニル残基を表し、X₁は低級
   アルキリデンを表し、X₂はメチレン、エチレン
   又はオキソエチレンを表し、R₂は水素又は低級
   アルキルを表す、 で示される置換ピロリジン−２−オン化合物の製
   造方法であつて、 式： 【式】及び【式】 式中、Z₁は式：−X₁−Ｃ（＝０）−Z₃（ａ）の
   基を表し、Z₂は水素を表すか、又はZ₁は水素を表
   し、Z₂は式−Ｃ（＝０）−X₁−Z₄（ａ）の基を表
   し、ここでZ₃及びZ₄はそれぞれ脱離可能な残基を
   表し、R′₂は残基R₂又はアミノ保護基を表す、 で示される化合物又はそれらの塩を互いに縮合さ
   せ、 必要ならば本方法により得られた異性体混合物
   を各成分に分離し、及び式の異性体を単離し、
   及び所望ならば本方法により得られた化合物を式
   の他の化合物に変換し、本方法により得られた
   エナンチオマー又はジアステレオマー混合物を各
   成分に分割し、及び／又は本方法により得られた
   遊離化合物を塩に又は本方法により得られた塩を
   遊離化合物に又は他の塩に変換させることを特徴
   とする製造方法。