JPS6024100B2 - アミノプロパノ−ル−誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： 〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基又はア
ルキルメルカプトアルキル基を表わし、Ｒ，は水素原子
、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピバロィル
オキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基又は基−ＣＯＮＲ３Ｒ４
を表わし、その際Ｒ３及びＲ４は同じか又は異ってよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わし〜Ｒ２は低級ア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピバロイルオキシア
ルキル基又は、Ｒがアルキルメルカプトアルキルー基又
はＲ．ががピバロィルオキシアルキル基を表わす場合に
は、水素原子をも表わす〕の新規アミノプロパノール−
誘導体並びにこれの薬理学的に許容可能な塩に関する。

該新規化合物並びにその薬理学的に許容可能な塩はアド
レナリン作動の３−受容体を抑制し、従って心臓−及び
循環器疾患の治療又は予防に適する。新規化合物は、自
体公知の方法で、 ‘ａ｝ 一般式ロ： の化合物を一般式ｍ： Ｚ−Ｒ （ｍ） 〔式中、Ｒ，及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ′はメ
ルカプトアルキル基を表わすか又はＲと同じものを表わ
し、基Ｙ及びＺの一方はアミノ基を表わし、他方は反応
性基を表わし、×は基＞Ｃ：○又は＞ＣＨ−Ａを表わし
、その際Ａはヒドロキシル基又はＹと一緒になって酸素
原子を表わしてもよい〕の化合物と反応させる、か又は
‘ｂ’一般式Ｎ：〔式中、Ｒ，及びＲ２は前記のものを
表わす〕の化合物を一般式Ｖ：Ｙ′一ＣＨ２−Ｘ−Ｃ弦
−ＮＨＲ′ （Ｖ）〔式中、Ｒ′及び×は前記
のものを表わし、Ｙ′は反応性基を表わす〕の化合物を
反応させる、か又は｛ｃー Ｒがアルキル基メルカプト
アルキル基を表わす場合には、一般式Ｗ：〔式中、Ｒ，
及びＲ２は前記のものを表わし、Ｂは低級アルキレン基
を表わし、かつＸ′は基＞Ｃ＝○又は＞ＣＨＯＨを表わ
す〕の化合物を一般式肌：ＨＳ一Ｒ５
（刑）〔式中、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル
基を表わす〕の化合物と反応させる、か又は｛ｄ｝ Ｒ
，及び／又はＲ２がピバロイルオキシアルキル基を表わ
す場合には、一般式側：〔式中、Ｒ′及びＸ′は前記の
ものを表わし、Ｒ′，及び／又はＲ′２はヒドロキシア
ルキルー基を表わし、その際基Ｒ′，ないしはＲ′２の
一方はＲ，ないしはＲ２を表わしてもよい〕の化合物を
ピバリン酸又はそれの反応性誘導体と反応させ、Ｒ′が
メルカブトアルキル基又はＲ５が水素原子を表わす場合
には後から硫黄原子でアルキル化し、ＸないしはＸ′が
基＞Ｃ＝○を表わす場合には引続き還元し、かつ所望で
あればこうして得られた一般式１の化合物を後から或る
置換分Ｒ，をけん化、ヱステル化、ェステル置換、アシ
ル化又はアルキル化によって他の置換分Ｒ，に変えるこ
とにより製造される。

方法｛ａ｝、｛ｂ｝、（ｃ｝又は【ｄ｝‘こより得られ
る一般式１の化合物は、引続き場合により、それの薬理
学的に許容可能な塩に変換することができる。

置換分Ｒ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＢの定義
におけるアルキル基は１〜６有利には１〜５の炭素原子
数を含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、その際置換
分Ｒ、Ｒ５及びＢにおける該アルキル基は分枝鎖である
のが有利である。

シクロアルキル基Ｒは３〜６有利には３〜４の炭素原子
数を含有してよい。式０、ｍ及びＶの化合物における反
応性基Ｙ、Ｚ及びＹ′は殊に例えばハロゲン化水素酸及
びスルホン酸の酸基である。

一般式Ｄの化合物は例えばＨｅｌｖ・第５４蓋、第２４
１８頁（１９７１年）に、一般式ｍのアミンは西ドイツ
国特許公開公報第２０４５９０５号に記載されている。

式町の化合物は例えば式０の化合物を式：の化合物と反
応させることにより得られる。

本発明の化合物を得る方法は、反応条件下の不活性有機
溶剤例えばトルオール、ジオキサン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、エタノール、ｎ−ブタノール又は
ジメチルホルムアミド中で場合により酸結合剤の存在で
実施するのが有利である。

しかし、該反応は反応成分を混合した後、室温での放置
又は加熱により惹起され得る。方法｛ｂ｝による式Ｗの
化合物と式Ｖの物質との反応は酸素遮断下に酸受容体の
存在で行なうのが有利である。しかし、式Ｗのヒドロキ
シ化合物のアルカリ金属塩を使用してもよい。方法‘ｄ
による式風の化合物のヒドロキシアルキル基へのピバロ
ィル基の導入は普通のアシル化条件下に例えば式畑の化
合物を塩化ピバロィルと冷却下に塩基例えばピリジンの
存在で反応させることにより行なうことができる。

Ｓーアルキル化−式ｍ、Ｖ及び価中のＲがメルカプトア
ルキル基又は式肌中のＲ５が水素原子を表わす場合一は
、同様に上に記載した種類の溶剤中で酸素遮断下に通常
のＳーアルキル化剤を用いて実施するのが有利である。

場合により実施すべき基＞Ｃ＝○の還元は水素化棚素ナ
トリウムを用いて行なうか又は貴金属触媒を用いる接触
的水素化によって行なう。所望に応じて実施すべき基Ｒ
，の他の基Ｒ，への後からの変換は通常の方法でけん化
、ェステル化、ェステル置換、アシル化又はアルキル化
によって行なってよい。

例えばＲ，がアルコキシカルボニル基を表わす一般式１
の化合物を、Ｒ，がカルボキシル基を表わす一般式１の
相応するカルボン酸に後からげん化することができ；こ
れは通常の方法で有利には希釈されたアルカリ金属水酸
化物溶液中で実施する。一般式１の化合物のそれの薬理
学的に心配のない塩への変換には、これを有利に有機溶
剤中で、当量の無機又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、酢酸、くえん酸、マレィン酸、安息香酸
と反応させる。

医薬剤を製造するには、該物質１を自体公知の方法で適
当な製薬学的キャリャー物質、芳香−、矯味−及び着色
料と混合し、例えばタブレット又は糠衣丸として成形す
るか又は相応する助剤の添加下に水又は油例えばオリー
ブ油に懸濁するか又は溶解する。

本発明による新規物質１及びこれの塩は液状又は固形で
経口又は腸管外で適用することができる。

注射媒体としては、注射液において常用の添加物例えば
安定化剤、溶解肋剤又は緩衝剤を含有する水を使用する
のが有利である。このような添加物は例えば酒石酸塩−
及び〈えん酸塩緩衝剤、エタノール、錆体形成剤（例え
ばエチレンジアミンテトラ酢酸及びこれの非毒性塩）、
粘度調整用高分子重合体（例えば液状ポリエチレンオキ
シド）である。固形キリャー物質は、例えば殿粉、ラク
トース、マンニツト、メチルセルロース、タルク、高分
散性珪酸、高分子脂肪酸（例えばステァリン酸）、ゼラ
チン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物性及び植物性脂肪及び固形高分子重合体（例え
ばポリエチレングリコール）があり、経口適用に適当な
調製物は所望に応じて矯味−及び甘味料を含有してよい
。本出願の範囲内で、下記実施例の他に有利に次のもの
がある：４一〔２ーヒドロキシー３−（１ープロピルメ
ルカプト−２−メチルーイソプロピルアミノ）ープロポ
キシ〕−インドール４−〔２−ヒドロキシー３一（１−
メチルメルカプト−イソプロピルアミノ）ープロポキシ
〕−インドール４一〔２ーヒドロキシー３−（２ーメチ
ルメルカプトー２−メチループロピルアミノ）ープロポ
キシ〕−インドール４−〔２ーヒドロキシ−３一（１−
メチルメルカプトーイソプロピルアミノ）ープロポキシ
〕一２ーメチルーインドール４−〔２−ヒドロキシ−３
一（１ーメチルメルカプトーイソプロピルアミノ）−プ
ロポキシ〕一２−ヒドロキシメチルーインドール４−〔
２ーヒドロキシー３一（１−メチルメルカプトーイソブ
ロピルアミノ）−プロポキシ〕−２ーエトキシカルボニ
ルーインドール４−〔２−ヒドロキシー３一（１−メチ
ルメルカプト−イソプロピルアミノ）ープロポキシ〕一
２−力ル／ゞモイルーインドール４−〔２ーヒドロキシ
−３一（１ーメチルメルカプトーイソプロピルアミノ）
ープロポキシ〕−２−ジメチルアミノカルボニルーイン
ドール４−〔２ーヒドロキシー３−（１ーメチルメルカ
プトーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕−２−力ル
ボキシーインドール４一〔２−ヒドロキシ−３一（１−
メチルメルカプトーイソブロピルアミノ）ープロポキシ
〕一２ーメトキシメチルーインドール４−（２−ヒドロ
キシ−３−第二ーブチルアミノープロポキシ）一２ーピ
バロイルオキシメチルーインドール４一（２−ヒドロキ
シ−３−シクロブチルアミノープロポキシ）−２ーピバ
ロイルオキシメチルーインドール４−（２−ヒドロキシ
−３−第三一ベンチルアミノープロポキシ）−２−ピバ
ロイルオキシメチルーインドール４−（２−ヒドロキシ
−３−第二ーブチルアミノープロポキシ）一６−ヒドロ
キシメチルーインドール４一〔２ーヒドロキシー３一（
１ーメチルメルカプトーイソプロピルアミノ）−プロポ
キシ〕一６−ヒドロキシメチルーインドール４−〔２−
ヒドロキシー３一（１ーメチルメルカプトー２ーメチル
ーイソプロピルアミノ）ープロポキシ〕一６−ヒドロキ
シメチルーインドール４−（２ーヒドロキシー３一（１
−エチルメルカプトー２−メチルーイソプロピルアミノ
）ープロポキシ〕−６ーヒドロキシメチルーインドール
４一〔２−ヒドロキシー３−（１−インプロピルメルカ
プト−２ーメチル−イソプロピルアミノ）ープロポキシ
〕一６−ヒドロキシメチルーインドール４−（２−ヒド
ロキシ−３−第二ーブチルアミノーププロボキシ）−６
ーメチルーインドール４一〔２−ヒドロキシ−３一（１
ーメチルメルカプトーイソプロピルアミノ）ープロポキ
シ〕一６ーメチルーインドール４一〔２−ヒドロキシー
３一（１ーヱチルメルカブト−２ーメチル−イソブロピ
ルアミノ）ープロポキシ〕一６ーメチルーインドール４
−〔２ーヒドロキシ−３一（１−イソプロピルメルカフ
。

ト−２ーメチルーイソプロピルアミノ）ープロポキシ〕
−６−メチルーインドール４一（２ーヒドロキシ−３−
イソブロピルアミノープロポキシ）一６−ピバロイルオ
キシメチルーインドール４一（２−ヒドロキシ−３−第
二一ブチルアミノープロポキシ）一６ーピバロイルオキ
シメチルーインドール４−〔２ーヒドロキシー３一（１
ーメチルメルカプトーイソブロピルアミ／）ープロポキ
シ〕一６ーピバロイルオキシメチルーインドール４一〔
２−ヒドロキシ−３−（１ーメチルメルカプトー２−メ
チルーイソプロピルアミ／）ープロポキシ〕一６ーピバ
ロイルオキシメチルーインドール４一〔２−ヒドロキシ
−３一（１−エチルメルカプト−２−メチルーイソプロ
ピルアミノ）ープロポキシ〕一６ーピバロイルオキシメ
チルーインドール次に本発明の化合物の製法を詳説する
： 例１ ４−〔２−ヒドロキシー３−（１−メチルメルカプトー
２ーメチルーイソプロピルアミノ）ープロポキシ〕ーイ
ンドール変法１ ４一（２・３ーエポキシプロプキシ）ーイソドール５．
７９及び１ーメチルメルカプト−２一メチルプロピルア
ミン−２７．１夕より成る混合物を４袖室温で縄拝する
。

この粘性混合物を約５物とェーナルに溶解し、引続きリ
グロィンを加える。この際沈殿する結晶を吸引薄遇し、
かつ乾燥した後、クロマトグラフ的に純粋な融点１１９
〜１２０ｑｏの４−〔２ーヒドロキシー３−（１−メチ
ルメルカプト−２ｍメチルーイソプロピルアミ／）ープ
ロポキシ〕−インドール８．５夕（理論量の９２％）が
得られる。変法０ ４一（２・３ーエポキシプロポキシ）−インドール１．
９夕及び２・２−ジメチルーアジリジン５の‘より成る
混合物を一夜室温で、かつ引続き更に４ｈ４０〜５０で
礎拝する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空中で除去する
。残経をィソプロパノール１５の【中に取る。この溶液
を緩慢に０〜５℃に冷却下に０℃で飽和したィソプロパ
ノール約１５叫中のメチルメルカプタンの溶液に加える
。約２価室温で放置した後、過剰メチルメルカプタンを
、窒素を通して除去する。このィソブロパノ−ルー溶液
に安息香酸１．３９を加え、引続きェーナル１００の【
で希釈する。析出する沈殿物を吸引猿過及び乾燥した後
、融点１５５〜１５７Ｃ０の生成物２．９夕が得られる
。母液を部分的に蒸発濃縮することによって第２の結晶
（０．８夕、融点１５５〜１５６ｏｏ）が得られる。４
−〔２ーヒドロキシ−３一（１−メチルメルカプトー２
ーメチルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕ーィン
ドールの収量は合計で３７夕（理論量の８６％）になる
。

安息香酸塩の製造 ４一〔２ーヒドロキシー３一（１ーメチルメルカプト−
２ーメチルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕ーィ
ンドール３．１夕（０．０１モル）を酢酸ェステル５０
の【中に溶解し、僅かな酢酸ェステルに溶かした当量の
安息香酸を加える。

緩慢に析出する沈殿物を２・３時間後に吸引猿遇し、乾
燥する。融点は１５５ｑｏの４一〔２ーヒドロキシ−３
−（１−メチルメル力プト−２ーメチルーイソプロピル
アミノ）ープロポキシ〕−インドール−安息香酸塩４．
０夕（理論量の９３％）が得られる。例２４一〔２ーヒ
ドロキシー３一（１ーエチルメルカプト−２ーメチルー
イソプロピルアミノ）ープロポキシ〕ーインドール４−
（２・３ーエポキシプロポキシ）−インドール１．９夕
及び２１２ージメチルアジリジン３．５の【より成る混
合物を３日間室温で放置する。

過剰の２・２ージメチルアジリジンを真空で除去する。
残燈をエチルメルカプタン１０叫に取り、該溶液を２日
間室温で貯蔵する。引続き、真空で蒸発濃縮し、残造を
エーテル及び僅かな酢酸ェステルに溶解する。エーテル
２０の‘に溶解した安息香酸１．２夕を添加した後、沈
殿が生じる。これを吸引億過し、ィソプロパノールから
再結晶させる。融点１６１℃の安息香酸塩として４−〔
２ーヒドロキシー３−（１−エチルメルカプト−２ーメ
チルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕−インドー
ル２．４夕（理論量の５４％）が得られる。例３ ４−〔２−ヒドロキシ−３一（インプロピルメルカプト
−２−メチルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕ー
インドール４一（２・３ーエポキシブロポキシ）−イン
ドール１．７夕及び２・２ージメチルアジリジン３．５
のとより成る混合物を３日間室温で放置する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空で除去する。
残澄をインプロピルメルカプト２０地中に取り、該溶液
を２雌寺間加熱沸騰させる。引続き、真空中で蒸発濃縮
し、例２と同様に後処理する。安息香酸塩として融点１
３２〜１３３つ○の４−〔２ーヒドロキシー３一（１−
イソプロピルメルカプトー２ーメチルーイソプロピルア
ミノ）−プロポキシ〕−インドール１．５２（理論量の
斑％）が得られる。例４４−〔２ーヒドロキシー３一（
１ーメチルメルカプト−２−メチルーイソプロピルアミ
ノ）ーブロポキシ〕−２−メチルーインドール４−（２
・３ーエポキシプロポキシ）一２−メチルーィンドール
５．１夕及び２１２−ジメチルアジリジン５の‘より成
る混合物を３日間室温で保持する。

過剰の２・２ージメチルアジリジンを真空中で留去する
。銭漣を０〜５℃で飽和したィソプロパノール中のメチ
ルメルカプタンの溶液２０の【中に溶解する。この混合
物を２日間室温で保持し、引続き蒸発濃縮する。残湾を
酢酸ヱステル３０の‘に溶解し、該溶液にエーテル１０
の‘中の安息香酸３．０夕を加える。析出する沈殿物を
吸引櫨適し、ィソプロパノール約３０肌から再結晶させ
る。吸引猿過及び乾燥後、融点１５１〜１５２０の安息
香酸塩として４−〔２ーヒドロキシー３−（１−メチル
メルカプトー２ーメチルーイソプロピルアミ／）ープロ
ポキシ〕−２ーメチルーィンドール２．０夕（理論量の
１８％）が得られる。例５ ４一〔２ーヒドロキシー３一（１ーメチルメルカプトー
２ーメチルーイソプロピルアミノ）プ。

ポキシ−〕−２ーヒドロキシメチルーインド−−′レ４
一〔２・３ーエポキシプロポキシ）−２ーヒドロキシメ
チルーインドール８．２夕及び１−メチルメルカプトー
２−メチルプロピルアミンー２５．３５夕よわ成る混合
物を２岬時間室温で貯蔵し、引続きエーテル及び酢酸ェ
ステルより成る混合物に収容する。

有機相を希釈酢酸で振出させ、棄却する。酢酸性水相を
アルカリ性に調節し、エーテル／酢酸ェステルで抽出す
る。該溶液を水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸発濃縮する。
残澄を酢酸ェステル２５の【に熔解し、該溶液に酢酸ェ
ステル２５必中の安息香酸４．１夕を加える。最初の結
晶は殆ど専ら１ーメチルメルカプトー２一メチルプロピ
ルアミン−２の安息香酸塩より成り、棄却される。母液
の部分的蒸発濃縮及び少量のエーテル添加後、粗生成物
５．２夕が得られる。これを酢酸ェステル１００の‘か
ら再結晶させる。吸引渡週及び乾燥後、融点１２４〜１
２び０の安息香酸塩として４‐〔２‐ヒドロキシー３一
（１ーメチルメルカプト−２−メチルーイソプロピルア
ミノ）ープロポキシ〕−２−ヒドロキシメチルーインド
ール３．５夕（理論量の松％）が得られる。例６ ４一〔２ーヒドロキシー３−（１ーメチルメルカプトー
２ーメチルーイソプロピルアミノ）プロポキシ〕−２ー
ピバロイルオキシメチルーインドール４一（２・３ーエ
ポキシプロポキシ）一２ーピバロイルオキシメチルーイ
ンドール５．３夕及び１ーメチルメルカプトー２−メチ
ルプロピルアミンー２ ２．５夕をイソプロパノール５
必中で３節５０℃に加溢する。

その後、真空中で蒸発濃縮し、残澄をエーテル及び希釈
酢酸に分配する。該酢酸相をアルカリ性に調整し、エー
テルで抽出する。該エーテル溶液を乾燥し、ほぼ蒸発濃
縮し、安息香酸を加える。この溶液を真空中で蒸発濃縮
し、残澄を少量のィソプロパノールから再結晶させる。
吸引嬢過及び乾燥後、融点１１９〜１２１℃の安息香酸
塩としての４−〔２ーヒドロキシー３−（１−メチルメ
ルカプトー２−メチルーイソプロピルアミノ）ープロボ
キシ〕−２−ピバロイルオキシメチルーィンドール１．
５夕（理論量の〜１６％）が得られる。例７ ４一〔２ーヒドロキシ−３−（１ーメチルメルカプトー
２ーメチルーイソプロピルアミ／）プロポキシ〕一２ー
エトキシカルボニルーインド−−／し４−（２・３ーエ
ポキシプロポキシ）一２ーエトキシカルボニル−インド
ール５．２夕及び１−メチルメルカプトー２ーメチルプ
ロピルアミンー２２．６夕を軽度の加温下に均一な混合
物が生じるまで縄拝する。

一夜室温で放置した後、バッチをエーテル／酢酸ェステ
ル及び希釈酢酸ヱステルの間に分配する。酸相を炭酸カ
リウムでアルカリ性に調整し、酢酸ェステル／エーテル
で抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発濃縮し、残造に引続
きトルオールを２回加え、かつ蒸発濃縮する。残澄を酢
酸ェステルノェーテル約５０奴‘に溶解し、安息香酸１
．７夕を加える。析出する沈殿物を吸引猿過し、乾燥す
る。約８５ｑ０で半融する安息香酸塩として４一〔２−
ヒドロキシー３一（１ーメチルーメルカプト一２ーメチ
ルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕−２ーエトキ
シカルボニルーインドール４．１夕（理論量の〜４０％
）が得られる。例８４−〔２ーヒドロキシ−３一（１ー
メチルメルカプト−２ーメチルーイソプロピルアミノ）
ープロポキシ〕一２−カルバモイルーインドール４一（
２・３ーエポキシプロポキシ）一２ーカルバモイルーィ
ンドール９．５夕及び１ーメチルメルカプトー２−メチ
ルプロピルアミンー２ ４．４夕を軽度の加温下に相互
に均一な混合物が生じるまで雛拝する。

該バッチを一夜室温で保持し、その後エーテルで鰹砕す
る。固形残燈を吸引櫨過し、ィソプロパノール１００の
‘に取る。このために、ィソプロパノール５０の‘中の
マレィン酸３．５夕の溶液が生じる。緩慢に析出する沈
殿物を吸引猿遇し、乾燥する。融点１１９〜１２１℃の
マレィン酸塩として４一〔２−ヒドロキシー３−（１ー
メチルメルカプトー２−メチルーイソプロピルアミノ）
−プロポキシ〕−２ーカルバモイルーインドール３．８
夕（理論量の〜２３％）が得られる。例９４一〔２ーヒ
ドロキシー３一（１ーメチルメルカプトー２ーメチルー
イソプロピルアミ／）ープロポキシ〕−２ージメチルア
ミノカルボニルーインドール４−（２・３ーヱポキシプ
ロポキシ）−２−ジメチルフミノカルボニルーインドー
ル９．２夕及び１−メチルメルカプト−２ーメチルプロ
ピルアミン−２ ５のとを軽度の加温下に相互に、均一
な混合物が生じるまで蝿拝する。

室温における２日間の後、該バッチを３回エーテルで摩
砕する。エーテル抽出物を棄却し、残澄を酢酸ェステル
に溶解し、活性炭で処理する。少量の酢酸ェステルに溶
解した安息香酸２．１夕を添加した後、沈殿が生じる。
これを吸引櫨過し、２回少量のメタノールを有する僅か
なィソプロパノールから再結晶させる。融点１１４〜１
１がＣの安息香酸塩として４一〔２ーヒドロキシー３一
（１−メチルメルカプト−２ーメチルイソプロピルアミ
ノ）ープロポキシ〕一２−ジメチルアミノカルボニルー
インドール２．７夕（理論量の１８％）が得られる。例
１０ ４一〔２−ヒドロキシー３−（１ーメチルメルカプトー
２−メチルーイソプロピルアミ／）プロポキシ〕−２ー
カルボキシーインドール４一〔２ーヒドロキシー３一（
１−メチルメルカプトー２ーメチルーイソプロピルアミ
ノ）ープロポキシ〕一２−エトキシカルボニルーインド
ール２．７夕（例７参照）及び水酸化カリウム０．４夕
をエタノール２５のと及び水５羽より成る混合物中に溶
解する。

該溶液を２小室温で及び更に水 ５０００で保持する。
引続き、州−塩酸でＰＨ約３．５に調節する。この際生
じる油を酢酸ェステル及びｎーブタノールで鰹砕して結
晶させる。吸引櫨週及び乾燥後、融点１６３℃の４−〔
２−ヒドロキシ−３−（１ーメチルメルカプト−２ーメ
チルーイソプロピルアミノ）ープロポキシ〕一２ーカル
ボキシーインドールーヒドレート１．６夕（理論量の６
５％）が得られる。例ｉｌ ４一〔２ーヒドロキシー３−（１−メチルメルカプトー
２ーメチルーイソプロピルアミノ）−プロポキシ〕−２
−メトキシメチルーインドー／し４一（２・３−ヱポキ
シプロポキシ）一２−メトキシメチルーインドール１．
４夕及び１−メチルメルカプトー２一メチルプロピルア
ミン−２０．７２夕を軽度な加温下に礎拝して均一な混
合物にする。

室温における２日間の後、エーテルに溶解し、エーテル
相をＩＮ−酒石酸で抽出する。有機相を棄却し、水相を
重炭酸ナトリウム溶液で弱アルカリ性に調整し、エーテ
ルで抽出する。ェーナル溶液を乾燥及び蒸発濃縮した後
、残澄を少量のエーテル／酢酸ェステル１：１に溶解し
、該溶液にエーテル５の上中の安息香酸０．６夕を加え
る。差当り油状で析出する沈殿物を煩潟除去する。この
油は酢酸ェステル（０．５夕）で摩砕する際に晶出する
。後潟除去物質から、接種後、更に粗生成物０．８夕が
晶出する。合した粗生成物をィソプロパノール１０の【
から再結晶した後、融点１０４〜１０７０の安息香酸塩
として、４一〔２ーヒドロキシ−３−（１−メチルメル
カプトー２ーメチルーイソプロピルアミノ）−プロポキ
シ〕一２ーメトキシメチルーィンドール１．０夕（理論
量の３５％）が得られる。例 １２ ４−〔２−ヒドロキシ−３−第三一ブチルアミノープロ
ポキシ）−２ーピバロイルオキシメチルーインドール４
一（２・３ーエポキシプロポキシ）一２ーピバロィルオ
キシメチルーインドール３．１９を第三一ブチルアミン
２５の‘に溶解する。

該混合物を２日間室温で保持し、引続き真空中で蒸発濃
縮する。残澄を希釈酢酸及びエーテルの間に分配する。
エーテル相を棄却し、酢酸溶液を弱アルカリ性に調整し
、数回エーテルで抽出する。このエーテル溶液を乾燥し
、蒸発濃縮する。結晶性残澄（１．９夕）を新たにエー
テルに取り、該溶液に安息香酸０．６３夕を加える。緩
慢に析出する沈殿物を２・３時間後に吸引猿過し、乾燥
する。融点１４９〜１５０ｏｏの安息香酸塩として、ク
ロマトグラフ的に純粋な４−（２ーヒドロキシ−３−第
三一ブチルアミノープロポキシ）−２ーピバロイルオキ
シメチル−インドール２．０夕（理論量の４０％）が得
られる。出発物質して使用される４−（２１３−ェポキ
シプロポキシ〉一２−ピバロイルオキシメチルーインド
ールは次のようにして製造される：４−〔２・３−エポ
キシプロポキシ）−２ーヒドロキシメチルーインドール
（米国特許第３７０５９０７号明細書参照）１１．５夕
をピリジン１００の‘に熔解する。

これに０〜５℃に冷却下に塩化ピバロィル６．５夕（６
．７泌）を滴放する。１時間後、この混合物を氷に注入
し、エーテルで抽出する。

該エーテル溶液を順次希硫酸、炭酸水素塩溶液及び水で
洗浄する。乾燥及び活性炭での処理後、該溶液を蒸発濃
縮する。残澄（１３夕、理論量の８２％）はエーテル／
リグロィンで摩砕する際に晶出する；融点１２９〜１３
１００。例 １３ ４−〔２ーヒドロキシー３−イソプロピルアミノーブロ
ポキシ）−２ーピバロイルオキシメチルーインドール例
１２において記述した方法によって、４一（２・３−エ
ポキシプロポキシ）一２ーピバロイルオキシメチルーイ
ンドール２．６夕及びイソプロピルアミ／１０の‘から
融点１総〜１３５ｑｏの安息香酸塩として４一（２ーヒ
ドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ）一２
ーピバロイルオキシメチルーインドール１．１夕（理論
量の２７％）が得られる。

例１４ ４一〔２ーヒドロキシー３ーシクロプ。

ピルアミノープロポキシ）一２ーピバロイルオキシメチ
ルーインドール例１２に記述した方法により、４一（２
・３一ェポキシープロポキシ）一２ーピバロイルオキシ
メチル−インドール２．０夕及びシクロプロピルアミン
４泌から、融点１４６〜１４７ｑ０の安息香酸塩として
４−（２−ヒドｏキシー３ーシクロプ。ピルアミノープ
ロポキシ）一２−ビバロイルオキシメチルーィンドール
２．７夕（理論量の８５％）が得られる。例１５ ４−〔２−ヒドロキシ−３−第三一プチルアミ／ープロ
ポキシ）−６−ヒドロキシメチルーインドール４一（２
・３ーエポキシプロポキシ）一６−ヒドロキシメチルー
ィンドール５夕を第三一プチルアミン２５の【中に溶解
する。

該混合物を２日間室温で貯蔵し、引続き更に約１時間穏
やかに加熱沸騰させ、その後真空中で蒸発濃縮する。残
総を希釈された酢酸及びエーテルの間に分配する。ェー
ブル相を棄却し、酢酸溶液をアルカリ性に調整し、エー
テルで振出する。エーテル相の乾燥及び蒸発濃縮後、得
られる塩基を少量の酢酸ェステル／エーテルから再結晶
させる（３．３夕、融点１２９〜１３１００）。この塩
基３．０夕を酢酸ェステル約１０柵及びィソプロパノー
ル２０地の混合物に溶解する。安息香酸１．２夕を添加
すると安息香酸塩が緩慢に沈殿する。吸引櫨過及び乾燥
後、融点１９０〜１９１℃の安息香酸塩として４一（２
ーヒドロキシ−３一第三一ブチルアミノ−プロポキシ）
一６−ヒドロキシメチルーィンドール３．４夕（理論量
の４１％）が得られる。出発物質として用いられる４−
（２・３ーェポキシプロポキシ）一６ーヒド。

キシメチルーインドールは以下の様にして製造される：
Ｎ．Ｒ．ＥＬ一Ｒａｙｙｅｓによりジユルナル・フユア
・プラクテイツシエ・ヘミ−（Ｊ．ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅ
ｍ．）、第３１５塗、第２９５頁（１９７３王）に記載
された方法の変法により得られる４−アセトキシー６ー
メトキシカルボニルーインドールをナトリウムメチレー
トで酸素遮断下にけん化して４−ヒドロキシー・６−メ
トキシカルボニルーインドールにする。

こうして得られる４−ヒドロキシー６ーメトキシカルボ
ニルーィンドール２２．２夕、乾燥せる炭酸カリウム１
６．５夕及び塩化ペンジル１５．９の‘を無水ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）２００の【中で縄梓下に３時間
８０〜９０ｑｏに加熱する。約１００〜１５０叫のＤＭ
Ｆを真空中で蒸発除去し、残澄に水及びエーテルを加え
る。エーテル相を分離し、水相を数回エーテルで抽出す
る。合したエーテル抽出物を乾燥し、活性炭で澄明にし
、蒸発濃縮する。結晶せる残簿をエタノールから活性炭
の添加下に再結晶させる。融点１６０〜１６〆Ｃの殆ど
無色の結晶１８．０夕（理論量の５３．５％）が得られ
る。こうして得られる４ーベンジルオキシー６ーメトキ
シーカルボニルーィンドール２４．８夕の無水テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）における溶液を緩慢に瀦伴及び１
５〜２０ｏｏの冷却下に無水ＴＨＦ１５０の‘中のりチ
ゥムアルミニゥムヒドリド５．３夕の懸濁液に滴加する
。

４時間後、過剰の還元剤を飽和した食塩水溶液２５の‘
の添加によって分解する。

析出する沈殿物を吸引猿過し、エーテルで洗浄する。櫨
液を乾燥し、活性炭で処理し、蒸発濃縮する。残存する
褐色の油はエーテル／リグロィンで摩砕する際に結晶す
る。吸引漣過及び乾燥後、融点１１８〜１２０００の軽
度に着色された結晶１８．６夕（理論量の８３％）が得
られる。こうして得られた４ーベンジルオキシ−６ーヒ
ドロキシメチルインドール１８．５夕をメタノール２０
０の‘中でパラジウムーカーボン触媒（１０：９０）３
．０夕の添加に常圧で、かつ室温で水素化する。

２時間後、薄層クロマトグラムでは出発物質はもはや観
察されない。

触媒を吸引猿過し、櫨液を真空中で蒸発濃縮する。固形
残漁をエーテルで轍しく摩砕し、吸引櫨過する。融点１
６８〜１６ぴ○の４ーヒドロキシー６ーヒドロキシメチ
ルーインドール１０．０夕（理論量の８４％）が得られ
る。こうして得られる４−ヒドロキシ−６ーヒドロキシ
メチルーインドール３．３夕をエピクロルヒドＩＪン３
０Ｍに溶解する。これに蝿梓下に室温で約１時間に渡り
が−ナトリウムメチレート溶液２０の【を滴放する。約
５時間後、出発物質は反応する。この溶液を真空中で蒸
発濃縮し、残笹に水並びにエーテル及び酢酸ェステルよ
り成る混合物を加える。有機相を数回水で振溢し、引続
き乾燥し、活性炭で処理し、かつ蒸発濃縮する。こうし
て得られる粗４−（２・３ーエポキシプロポキシ）−６
ーヒドロキシメチルインドール（褐色の油〜５夕）は副
生成物として少量の４−（２ーヒドロキシー３−クロル
ープロポキシ）一６ーヒドロキシメチルーインドールを
含有し、後精製ないこ使用する。例１６ ４一（２−ヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノープロ
ポキシ）−６ーヒドロキシメチルーインドール例１５に
記載したと同じ方法で、４一（２・３ーエポキシプロポ
キシ）−６ーヒドロキシメチル−インドール５．１９及
びィソプロピルアミン２５柵から融点１７１〜１７〆０
の安息香酸塩として４−（２ーヒドロキシー３ーイソプ
ロピルアミノープロポキシ）一６ーヒドロキシメチルー
インドール３．３夕（理論量の４１％）が得られる。

例１７ ４一（２ーヒドロキシ−３一第三一ブチルアミノープ。

ポキシ）一６−メチルーインドール４一（２・３ーエポ
キシプロポキシ）一６ーメチルーィンドール２．３９を
第三一ブチルアミンに溶解する。この混合物を３日間室
温で貯蔵し、引続き真空中で蒸発濃縮する。残燈を一例
１５に記載したようにして一酸分離にさらす。この際に
得られる残澄（２．２夕）を少量の酢酸ェステルに溶解
する。安息香酸１．０夕の添加に際し、緩慢に結晶性沈
殿物が析出する。吸引漣過及び乾燥後、融点１９８〜２
００ｏｏの安息香酸塩として４一（２−ヒドロキシ−３
−第三一ブチルアミノープロポキシ）−６ーメチルーイ
ンドール１．５夕（理論量の３３％）が得られる。出発
物質として使用される４一（２・３−ェポキシプロポキ
シ）−６−メチルーインドールは以下の方法で得られる
：ピリジン５０地中の４ーベンジルオキシ−６−ヒドロ
キシメチルーインドール（例１５の出発物質の製造参照
）１０．６夕の溶液に慎重に無水酢酸５０Ｍを加える。

この混合物を一夜室温で貯蔵し、引続き、真空中で４０
００で蒸発濃縮する。残造をェーナルに取る。エーテル
相を順次水、ＩＮ−硫酸及び再度水で洗浄する。この乾
燥溶液を活性炭で処理し、蒸発濃縮する。４ーベンジル
オキシ−６ーアセトキシメチルーインドール９．９夕（
理論量の〜８０％）が得られ、これは粗生成物（融点斑
〜１００℃）として後処理される。

こうして得られる４−ペンジルオキシー６−アセトキシ
メチルーインドール９．８夕をメタノール２００奴中で
パラジウムーカーボン触媒（１０：９０）２夕の添加下
に水素化する。

約３時間後、出発物質はもはや存在しない。触媒を吸引
濠過し、櫨液を真空中で蒸発濃縮する。実際に１００％
の収率で淡黄色の油として得られる４−ヒドロキシー６
ーメチル−インドールは精製ないこ更に反応する。粗４
ーヒドロキシ−６ーメチルーインドール６．４夕を例１
５に記載したようにェピクロルヒドリンと反応させ、後
処理する。この際に得られる、４−（２・３一エポキシ
ープロポキシ）一６ーメチルーィンドール及び４−（２
−ヒドロキシー３ークロルプロポキシ）−６−メチルー
インドールより成る混合物を珪酸ゲルカラムでクロマト
グラフ処理する（塩化メチレン／メタノール９９：１〜
９５：５で溶雛）。こうして、クロマトグラフ的に純粋
な殆ど無色の油としての４−（２・３ーェポキシブロポ
キシ）一６ーメチルーインドール２．８夕（４ーベンジ
ルオキシ−６−アセトキシメチルーィンドールに対して
理論量の４１．５％）が得られる。例 １８ ４−（２ーヒドロキシ−３ーイソプロピルアミノープロ
ポキシ）一６−メチルーインドール例１７に記載した方
法により、４−（２・３−ェポキシープロポキシ）一６
ーメチルーインドール４．０夕及びイソプロピルアミン
２５の‘から、４−（２ーヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノープロポキシ）−６ーメチルーインドール３．
０夕（理論量の４１％）が融点１８２〜１８４ｑ○の安
息香酸塩として得られる。

例 １９ ４−〔２−ヒドロキシー３−（１ーメチルメルカプト−
２−メチルーイソプロピルアミノ）−プ。

ポキシ〕−６−メチルーインドール４−（２・３ーエポ
キシプロポキシ）一６−メチルーインドール２．８夕及
び２・２−ジメチル−アジりジン３．０のとより成る混
合物を２日間室温で貯蔵する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空中で除去する
。浅漬を少量のィソプロパノール中に溶解し、引続き、
０℃で飽和されたィソプロパノール中のメチルメルカプ
タンの溶液５０泌を加える。２日後に真空中で蒸発濃縮
する。

残澄を酢酸ェステル３５必中に溶解する。エーテル１０
地中の安息香酸１．７夕の溶液を添加した後、沈殿が生
じ、これを吸引猿過し、イソプロパノール約５０の‘か
ら再結晶する。４−〔２−ヒドロキシー３一（１−メチ
ルメルカプト−２ーメチルーイソプロピルアミノ）−プ
ロポキシ〕−６ーメチルーインドール３．０夕（理論量
の５０％）が融点１７４〜１７５℃の安息香酸塩として
得られる。

例 ２０ ４−（２−ヒドロキシ−３−第三一ブチルアミノープ。

ポキシ）一６ーピバロイルオキシメチルーインドール４
一（２・３ーエポキシプロポキシ）−６ーピバ。

ィルオキシメチルーィンドール１２．７夕を第三一ブチ
ルアミン５０私中で２日間室温で貯蔵する。過剰の第三
一ブチルアミンを真空中で蟹去する。残澄をＩＮ−酢酸
中に溶解し、該溶液をエーテルで抽出する。水相を希釈
炭酸カリウム溶液でアルカリ性に調整し、エーテル／酢
酸ェステルより成る混合物で振出する。有機相を乾燥し
、活性炭で処理し、かつ蒸発濃縮する。残澄を酢酸ェス
テル５０の‘に溶解し、該溶液にエーテル３０の‘に溶
解した安息香酸２．６夕を加える。析出する沈殿物を吸
引櫨過し、メタノールとエタノールより成る１：１−混
合物から再結晶させる。４一（２ーヒドロキシ−３一第
三ブチルアミノープロポキシ）−６ーピバロイルオキシ
メチルーインドール５．３夕（理論量の３５％）が融点
１９４〜１９−ｏの安息香酸塩として得られる。

出発物質として使用される４−（２・３−ェポキシプロ
ポキシ）一６ーピバロイルオキシメチルーインドールは
以下の様にして製造する：４−（２・３−ヱポキシプロ
ポキシ）−６−ヒドロキシメチルーインドール（例１５
の出発物質の製造参照）８．７夕を無水ピリジン５０の
‘に溶解する。

これに澄子半及び５〜１０００の冷却下に塩化ピバリン
酸５の【を滴加する。添加終了後、１．５〜２時間で該
混合物を氷水に注入する。水相を３〜４回エーテルで抽
出する。このエーテル抽出物を順次ＩＮ−硫酸、飽和し
た重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、活性
炭及び漂白士で処理し、かつ引続き蒸発濃縮する。こう
して得られる粗４−（２・３−ェポキシープロポキシ）
−６ーピバロイルオキシメチルーインドール（１２．５
夕、理論量の〜１００％）は後精製なしに反応する。或
る実験化合物の心臓８一受容体抑制作用を、ィソプレナ
リンの静脈適用により惹起される心特数上昇の抑制を測
定することにより測定するために以下の実験を実施した
。化合物１：４一〔２ーヒドロキシ−３一（１ーメチル
メルカプト−２ーメチルーイソプロピルアミノ）プロポ
キシ〕−インドール化合物０：４一（２−ヒドロキシ−
３一第三一ブチルアミノープロポキシ）−２−ピバロイ
ルオキシメチルーインドール、化合物ｍ：４一（２−ヒ
ドロキシー３ーイソプロピルアミノープロポキシ）一２
ーピバロイルオキシメチルーインドール、化合物Ｗ：４
−（２ーヒドロキシ−３−第三一ブチルアミノープロポ
キシ）一６−ヒドロキシメチルーインドール、化合物Ｖ
：４−（２−ヒドロキシ−３−第三一ブチルアミノ−ブ
ロポキシ）−６ーメチルーインドール、化合物Ｗ：４−
（２−ヒドロキシ−３ーィソプロピルアミ／ープロポキ
シ）一６ーメチルーインドール、比較化合物として次の
ものを包含した： 化合物Ａ：１−ィソプロピルアミノー３一（１−ナフト
キシ）一２ープロパノール（プロパノールオール）これ
ら化合物を以下の方法で実験した： 実験化合物の８一受容体抑制作用を２〜３．５ｋ９の重
量の目覚めているうさぎに対して木製箱中に入れて実験
した。

ＥＫＧ−電極をうさぎの警部皮下に挿入し、心碑数を積
分器（１９砂）を用いてデジタル量として測定した。そ
の後実験化合物を細いチューブを通してうさぎの耳の脈
管に１８分の期間にわたって注入した。３０分後、注入
液ィソプレナリン（３・４ージヒドロキシーＱ−〔（イ
ソプロピルアミノ）ーメチル〕−ペンジルアルコール）
を１ムタ／ｋ９で静脈注射した。

結果をィソプレナリンタキカルディアの抑制に関して以
下の表に記載する：表 び漁る上妙※さ／き弊物剛 ＊心癖数２５０ノ分に限定する注へ投与量前記デー外ま
、本発明化合物が比較物質の必要量より極めて少ない投
与量ですでに効果的である投与量を示す。

従って、本発明による化合物は公知化合物に対して驚異
的に優れており、従って本発明は公知技術に大きく貢献
する。本発明による新規化合物の投与量は治療される患
者の年令、体重及び状態に左右される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基又はア
   ルキルメルカプトアルキル基を表わし、Ｒ＿１は水素原
   子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピバロイ
   ルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシル基又は基−ＣＯＮＲ＿３
   Ｒ＿４を表わし、その際Ｒ＿３及びＲ＿４は同じか又は
   異つてよく、水素原子又は低級アルキル基を表わし、か
   つＲ＿２は低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピ
   バロイルオキシアルキル基又は、Ｒがアルキルメルカプ
   トアルキル−基もしくはＲ＿１がピバロイルオキシアル
   キル基を表わす場合には水素原子をも表わす〕のアミノ
   プロパノール−誘導体又はこれの薬理学的に許容しうる
   塩。 ２ ４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチルアミノ−
   プロポキシ）−６−メチル−インドールである特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。