JPH0780871B2 - 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 - Google Patents

新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法

Info

Publication number
JPH0780871B2
JPH0780871B2 JP61266808A JP26680886A JPH0780871B2 JP H0780871 B2 JPH0780871 B2 JP H0780871B2 JP 61266808 A JP61266808 A JP 61266808A JP 26680886 A JP26680886 A JP 26680886A JP H0780871 B2 JPH0780871 B2 JP H0780871B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
alkylamino
benzyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61266808A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62114987A (ja
Inventor
ユルゲン・エンゲル
ゲルハルト・シエフラー
Original Assignee
アスタ・メディカ・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アスタ・メディカ・アクチエンゲゼルシャフト filed Critical アスタ・メディカ・アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JPS62114987A publication Critical patent/JPS62114987A/ja
Publication of JPH0780871B2 publication Critical patent/JPH0780871B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規４−ベンジル−１−（2H）−フタラジノン
誘導体、その製法及びこれを含有する抗アレルギー作用
剤に関する。
従来の技術 西ドイツ特許第2164058号明細書の目的は、式： 〔式中Ｒは水素原子又はハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基又は低級アルキル‐又はアルコキシ基を表わしか
つＥは４−ペルヒドロアゼピニル‐、N-メチル‐4-ペル
ヒドロアゼピニル‐、3-キヌクリジル‐、3-トロパニル
‐、3-ノルトロパニル‐、N-メチル‐3-ピロリジニル‐
又はN-メチル‐2-ピロリジニル‐メチル‐基を表わす〕
の塩基性置換4-ベンジル‐1-（2H）‐フタラジノン誘導
体及びその生理的に無害の酸付加塩である。
この化合物は抗ヒスタミン作用を有する。
本発明は特許請求の範囲に記載の新規4-ベンジル‐1-
（2H）‐フタラジノン誘導体、その製法に関する。
本発明による化合物は抗アレルギー、ヒスタミン分解
（histaminolytish）及び喘息予防作用を有し、西ドイ
ツ特許第2164058号明細書の公知化合物よりも著しく強
力でより良好である。更に本発明の化合物は公知医薬作
用物質アゼラスチン（Azelastin）（西ドイツ特許第216
4058号明細書の例５による化合物）と反対に苦味を全く
有さないか又は著しく僅かに苦味を有するにすぎないの
で、直ちに例えばエアゾールとして適用することができ
る。更に本発明による化合物は鎮痛作用、特に抹消鎮痛
作用も有する。この鎮痛作用は例えばラツテ（ラツテに
対する炎症性痛）に対するランダル‐セリート‐テスト
（Randall-Selito-Test）によつて立証される。
基R1は有利にはフエニル環の４位に存在し、基R2は有利
には３位に存在する。前記C1‐C6‐アルキル基、C1‐C6
‐アルコキシ基又はアルカノイル基（例えばC2‐C6‐ア
ルカノイルオキシ基）は直鎖であつても分枝していても
良く、特にこれらの基はＣ原子１〜４個又は２〜４個か
ら成る。
基R3及びR4は1-（2H）‐フタラジノン基の５、６、７及
び８位に存在し、有利には6-及び／又は７位に存在す
る。
R5が前記基によつて置換されているC1‐C6‐アルキル基
である場合には、R5は有利にはＣ原子１個、２個又は３
個から成り、その際置換分は特にＷ位に存在する。
例えば、R2、R3及びR4＝水素；R1＝弗素、塩素又は臭素
（特に４位の）、有利には４位の弗素;A＝ヘキサヒドロ
アゼピン‐4-イル基又はピペリジル‐（４）‐基；R5＝
Ｗ位で置換されていないか置換されたフエニル基又はフ
エニルカルボニル基を含有するC1‐C6‐アルキル基（有
利にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）であ
る様な化合物が特に有利な作用を有する。このフエニル
基又はフエニルカルボニル基の置換分には例えばC1‐C4
‐アルキル基（特にメチル）又は３位のハロゲン（例え
ばCl、Ｆ）又はCF3基又は3,4-及び５位の３個のアルコ
キシ基（特にメトキシ基）が該当する。
フエニル基又はフエニルカルボニル基が置換分を含有し
ない場合には、R1は有利には４位の弗素であり、R2、R3
及びR4は水素でありＡはピペリジル‐（４）‐又は有利
にはヘキサヒドロアゼピン‐4-イルでありかつR5はフエ
ニルメチル、フエニルエチル、3-フエニル‐プロピル又
は2-フエニル‐プロピル（１）又はフエニルカルボニル
メチルである。
特許請求の範囲第２項の製法に関して 本発明の方法は付加的な溶剤なしにか又は好適な溶剤又
は分散剤中で実施することができる。溶剤又は分散剤と
しては例えば次のものが挙げられる：芳香族炭化水素例
えばベンゼン、メシチレン、トルエン、キシレン；ピリ
ジン；低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトン；ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルム、1,2-
ジクロルエタン、四塩化炭素、クロルベンゼン、塩化メ
チレン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジイソプロピルエーテル；スルホキシド例えばジ
メチルスルホキシド；第三酸アミド例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド、テトラメチル尿素、N-メチルピロリドン；低
級アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アミルアルコール、ブタノール、t-ブタノー
ル並びに前記剤の混合物。反応は例えば温度20°〜200
℃、有利には40〜160℃又は50〜120℃でも実施する。溶
剤又は分散剤を使用する場合には、しばしばこれら薬剤
の還流温度で操作する。反応はしばしば既に室温でも行
なわれ又は温度40〜120℃で行なわれる。
反応は有利には酸結合剤例えば炭酸アルカリ、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、酢酸アルカリ、水酸化アルカリ
又は第三塩基（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で
実施する。
Ｘがエステル化されたヒドロキシ基を表わす場合には反
応性エステルが該当する。その際反応性エステルは例え
ば強い有機又は無機酸、例えば特にハロゲン化水素酸例
えば塩化‐、臭化‐又は沃化水素酸又はスルホン酸、例
えばアリール又はC1−C6−アルキルスルホン酸、例えば
低級アルキルベンゼンスルホン酸（p-トルエンスルホン
酸）の様なものである。溶剤としては特別な薬剤、例え
ばジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水又は低級
飽和脂肪族アルコールが挙げられる。
式IIIの未知の出発物質は例えばホウベン‐ベイル（Hou
ben-Weyl）のメトーデンデル オルガニツシエン ヒエ
ミ−（Methoden der Organischen Chemie）第5/3巻（19
62年）503頁以降、第6/2巻（1963年）475頁以降又は第
９巻（1955年）、426頁と同様にして得られる。
式IIの出発物質の製造： R1が４位の弗素であり、R2が水素であり、Ａがピペリジ
ル‐（４）‐基である出発物質IIは例えば次の様にして
得られる： N-ベンゾイル‐Ｎ′‐（N-メチル‐ピペリジン‐4-イ
ル）‐ヒドラジン メタノール1500ml中に攪拌下に安息香酸ヒドラジド272g
（２モル）を注入する。次いで１時間以内に30℃の温度
で1-メチル‐4-ピペリジノン226g（２モル）を滴加す
る。軽度の冷却が必要である。反応混合物を30℃で１時
間、次いで60℃でなお１時間後攪拌する。溶液を０℃に
冷却し、スパチュラで２時間以内にNaBH468g（1.8モ
ル）を注入する（強い起泡）。添加の終り頃室温に加熱
する。溶剤を回転蒸発器で蒸発し、残渣に氷900g及びジ
クロルメタン1000mlを添加し攪拌する。有機相を分液ロ
ートで分離し、水相をなお２回ジクロルメタン各300ml
で振出する。合した有機フラクシヨンをMgSO4上で乾燥
し、ジクロルメタンを蒸発させ、残渣をイソプロパノー
ル１中で活性炭10gの添加下に再結晶させる。反応生
成物を乾燥箱中で50℃で真空下に乾燥する（融点149〜1
50℃）。
4-ヒドラジノ‐N-メチルピペリジン×2HCl 水400mlに37％のHCl 700ml（8.4モル）を添加し、攪拌
下にN-ベンゾイル‐Ｎ′‐（N-メチル‐ピペリジン‐4-
イル）‐ヒドラジン233g（１モル）を注入し、反応混合
物を２時間還流下に煮沸する。遊離する安息香酸が晶出
する。これを氷浴中で冷却し吸引濾過する。濾液を回転
蒸発器中で蒸発濃縮する。場合により存在する水を除去
するためにメタノール250mlに添加し、再び蒸発する。
グリース状物質をメタノール300ml中で攪拌することに
よつて晶状生成物が得られ、これを吸引濾過し、メタノ
ールで洗浄し、真空下に50℃で乾燥する（融点173
℃）。
2-（4-フルオルフエナセチル）‐安息香酸29％のNaOH 4
10mlを前以つて装入し、油浴温度70℃で攪拌下に4-フル
オルベンジリデンフタリド250g（1.04モル）を注入す
る。添加の終り頃に油浴温度を110℃に高める。反応の
間に赤色油状物が生じる。３時間後に冷却し、氷水500m
lを加えかつ濃HCl340mlを滴加する。その際バラ色に着
色した結晶が析出する。これを吸引濾過し、氷水で洗浄
し塩素不含にする。50℃で乾燥後トルエン900mlから再
結晶する（融点147〜150℃）。4-（4-フルオルベンジ
ル）‐2-（N-メチル‐ピペリジン‐4-イル）‐1-（2H）
‐フタラジノン 85％のKOH112.3g（1.7モル）をメタノール1890ml中に攪
拌下に溶かす。4-ヒドラジノ‐N-メチルピペリジン×2H
Cl 214g（0.945モル）を注入し、塩基を遊離する。生じ
たKClが晶出する。2-（4-フルオルフエナセチル）‐安
息香酸244g（0.945モル）の添加後に４時間攪拌下に攪
拌する（その他のヒドラジン‐化合物及び／又はフエナ
セチル安息香酸の場合にはこの反応は場合によつてはこ
れより長く例えば20時間までかかる）。冷却後KClを分
離し、溶液を回転蒸発器で濃縮する。氷水1000ml及びNa
OH928ml（２モル）を添加し攪拌する。N-メチル化合物
が沈澱し、これを吸引濾過し、氷水で洗浄し、乾燥箱中
で50℃で真空下に乾燥する（融点140〜143℃）。
4-（4-フルオルベンジル）‐2-（N-カルブエトキシ‐ピ
ペリジン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン 4-（4-フルオルベンジル）‐2-（N-メチル‐ピペリジン
‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン366.5g（1.043モ
ル）をK2CO3上で乾燥したトルエン1100mlに溶かす。場
合によりなお存在する水を水分離器を用いて共沸蒸留す
る。クロル蟻酸エチルエステル390g（3.59モル）を1 1/
2時間内に滴加し、４時間還流下に攪拌する。沈澱物が
沈澱しこれを吸引濾過する。濾液を回転蒸発器で蒸発濃
縮し、残渣をエーテル400mlで振出し、短時間攪拌し、
吸引濾過する。エーテルで洗浄後物質を乾燥箱中で乾燥
する（融点151-152℃）。
4-（4-フルオルベンジル）‐2-（ピペリジン‐4-イル）
‐1-（2H）‐フタラジノン 48％のHBr181.5g（1.077モル）を前以つて装入し、攪拌
下に前記N-カルブエトキシ‐ピペリジン‐誘導体110.2g
（0.269モル）を注入する。氷酢酸を澄明な溶液になる
まで滴加し、油浴温度が100℃になるまで加熱する。９
時間後溶剤を蒸発させる。残留した粘性の物質に水860m
lを添加し攪拌し、白色物質を再結晶させる。濃アンモ
ニア138mlを添加する際に反応生成物が塩基として沈澱
する。これを吸引濾過し、水で洗浄しかつ乾燥箱中で50
℃で乾燥する（融点157〜159℃）。
R5がメチル基である基Ａを有する出発ヒドラジノ化合物
は例えば下記の様にして得ることができる： トルエン120ml、トロピノン（N-メチル‐8-アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン‐3-オン）41.0g（0.295モル）、
次いでアセチルヒドラジン22.8g（0.31モル）を注入す
る。３時間還流下に煮沸し、その際生じる水を共沸分溜
する。一夜で生じる生成物が晶出する。残りの溶剤を蒸
発し、得られるN-アセチル‐Ｎ′‐〔3-（N-メチル‐8-
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン〕ヒドラゾンを酢酸エ
チルエステル400mlから再結晶させる（融点155〜157
℃）。
この化合物58g（0.297モル）、氷酢酸440ml及びPtO25.8
g（81.05％）を次いで振盪オートクレーブに入れ、水素
圧約5.7バールにする。室温で水素添加する。約４時間
後H2‐吸収が終了する。触媒を濾別し、濾液を回転蒸発
器で濃縮する。N-アセチル‐ヒドラジン‐化合物が油状
残渣として残留する。
こうして得た油状残分170.5gに22％のHCl 1200mlを添加
する。混合物を窒素雰囲気中で８時間還流下に加熱す
る。生じた溶液を回転蒸発器で濃縮し、その際晶状物質
が残留する。場合によりなお存在する水を除去するため
にメタノール各150mlを２回加え、再び蒸発する。残渣
を乾燥箱中で50℃で真空下に乾燥する。こうして得た3-
ヒドラジノ‐N-メチル‐8-アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン×2HClは250℃で分解下に溶融する。
その他の式IIの出発化合物は同様にして得られる。相応
する2-フエナセチル‐安息香酸はフエナセチル基中に基
R1及びR2を含有し、安息香酸部に基R3及びR4を含む。従
つて有利には先ず基ＡのR5がメチル基である相応する化
合物IIを製造し、これを脱離してカルブエトキシ化合物
にする。R5がメチル基である基礎となる化合物IIは西ド
イツ特許公開公報第2164058号明細書と同様にして製造
することもできる。
特許請求の範囲第３項の製法に関して 一般式IVのカルボン酸の反応性誘導体としては特に酸ハ
ロゲン化物（‐塩化物、‐臭化物、‐沃化物）、酸エス
テル（特にC1−C6アルカノール）；又はエノール化され
たケト基を有する分子内エステル（例えばp-クロル‐ベ
ンジリデン‐フタリド）及び‐無水物が挙げられる。式
IVの化合物並びに相応する酸ハロゲン化物及びC1−C6‐
アルカノールとのエステルは互変異性体形で存在しても
良い。この環状形は下記の式によつて表わされる： この際Ｔはヒドロキシ基、ハロゲン又はC1−C6‐アルコ
キシを表わす。
反応は常用の溶剤及び助剤の存在又は不存下に温度40〜
200℃で、酸〜アルカリ性の広いpH範囲で行なわれる。
溶剤としては例えば水、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メシチレン、トルエン、キシレン；ハロゲン化炭化
水素、例えばクロロホルム、1,2-ジクロルエタン、四塩
化炭素、クロルベンゼン、塩化メチレン；エーテル例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエ
ーテル；スルホキシド例えばジメチルスルホキシド；第
三酸アミド例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラメチル
尿素、N-メチルピロリドン；低級アルコール例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アルミアルコ
ール、ブタノール、t-ブタノール及び前記剤の混合物並
びに第三アミン例えばピリジンが好適である。助剤とし
ては塩基、酸及びこれらの反応に常用の縮合剤が挙げら
れる。
化合物ＶはN-アシル誘導体の形で使用しても良く、これ
は先ず加水分解され更に精製又は単離せずに同じ反応剤
中で直ちに引続き化合物IVに変えられる。
式ＶのＺが水素である場合に得られる様なベンジル‐フ
タラジノン‐誘導体と化合物Y-Aの反応には同様に前記
溶剤又は前記温度範囲が挙げられる。
特に溶剤としては第三酸アミド（例えばジメチルホルム
アミド）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、低級ア
ルコール又は水が挙げられるが、その際しばしば塩基性
物質（例えば水酸化アルカリ又はアルカリアルコラー
ト）の存在で実施される。有利には温度50〜200℃で特
に80〜150℃で行なわれる。
式VIのＹがハロゲン原子を表わす場合には、塩素、臭
素、又は沃素がこれに該当する。式VIのＹがスルホン酸
エステル基を表わす場合には例えばC1−C6アルキルスル
ホン酸基（例えばCH3−SO2−Ｏ−）又はアリールスルホ
ン酸基、例えばC1−C4‐アルキルベンゼンスルホン酸の
基（例えばp-トルエンスルホニルオキシ基）がこれに該
当する。ベンジル‐フタラジノン‐出発化合物（酸アミ
ド‐窒素原子で基Ａの代りに水素原子が存在する式Ｉの
化合物）は、例えばそのアルカリ金属塩（Na、Ｋ）の形
でも使用される。この種のアルカリ金属塩は例えば常法
で相応するフタラジノン及びアルカリ金属からアルコー
ル溶液（例えばエタノール）又はこのために常用のその
他の薬剤中で40〜100℃で得られる。式Ｖの出発化合物
で基Ｚが水素である場合には、生じる4-ベンジルフタラ
ジノンと、化合物VI（式中Ａは 又は を表わす）の引続いての反応で最終生成物として各々式
Ｉの化合物（式中Ａはヘキサヒドロアゼピン基 を表わす）と式Ｉの化合物（式中Ａは2-ピロリジン‐エ
チル を表わす）の混合物が生じる（シクロアンモニウム‐転
移）。相応する純粋な化合物の単離は例えば常法で分別
結晶によつて行なうことができる。
式Ｖの出発化合物の製造： この種の出発物質は例えば次の様にして得られる： 式Ｏ＝Ａ′の相応する環状ケトンをアセチルヒドラジン
｛例えば芳香族炭化水素（トルエン）中で50〜150℃
で｝又はベンゾイルヒドラジン（例えば脂肪族アルコー
ル中で20〜100℃で｝反応させて相応するヒドラゾンに
し、引続きこれを接触水素添加（例えば氷酢酸中でPtO2
の存在で５〜６バールで）によつて環元するか又は不活
性剤（低級アルコール例えばメタノール又はジオキサ
ン）中で錯金属水素化物（NaBH4）を用いて還元し、引
続きアシル基を希塩酸（20〜37％）を用いる加水分解に
より脱離する。式Ｏ＝Ａ′のケトンにおいてＡ′は基Ａ
を表わし、その際第三炭素原子（これを介してＡはフタ
ラジノン基と結合している）を介して水素結合の代りに
ケト酸素との第２の結合が行なわれる。
その他の方法は例えばアシルヒドラジン（例えばベンゾ
イルヒドラジン）と式VIの化合物との不溶性溶剤（例え
ばジメチルホルムアミド）中で50〜180℃で酸結合剤
（第三アミン）の存在で反応させることである。
種々の基R5は例えば、R5が水素である環状ケトンから成
るアシルヒドラジンと反応させる前に、化合物R5X（Ｘ
＝Cl、Br、Ｊ又はアルキル‐又はアリールスルホン酸
基）と不活性溶剤中で場合により塩基性化合物の存在で
温度20〜200℃で反応させることによつて得ることがで
きる。
式IVの出発物質は例えば公知方法で常用のパーキン‐合
成によつて基R3及びR4を含有する無水フタル酸及び基R1
及びR2により置換されたフエニル酢酸から得ることがで
きる。
C2−C6アルカノイル基をアシル化により導入する場合
に、基R1、R2、R3及び／又はR4がヒドロキシ基、アミノ基
又はC1−C6アルキルアミノ基を表わす式Ｉの化合物の相
応するアシル化が該当する。アシル化はC2−C6アルカン
カルボン酸を用いて行なうが、その際このカルボン酸は
活性化されている。アシル化にこの種の活性化された酸
を使用する場合には、有利には式C2−C6‐アルカノイル
‐Ｗの化合物が該当するが、その際Ｗはハロゲン（例え
ば塩素又は臭素）であるが例えば式‐OR′、‐SR′の基
又は式‐OSO3H又は‐OCO-R″の基も表わし、Ｒ′はC1−
C6アルキル基又はフエニル基、ニトロ基、C1−C4‐アル
コキシ基、C1−C4アルキル基又はハロゲン原子（塩素、
弗素、臭素）により置換されたフエニル基、シアンメチ
ル基又はカルボキシメチル基を表わし、Ｒ″は直鎖又は
分枝したC1−C5アルキル基を表わす。Ｗがハロゲン原子
を表わす場合には有利には塩素、臭素又は沃素が該当
し;R′又はＲ″がアルキル基、アルキルチオ基又はアル
コキシ基を表わす場合には、これらは有利には低分子で
あり炭素原子１〜４個から成る。しばしば特にＷがハロ
ゲン原子又は基−OCOR″を表わす場合には、酸結合物質
例えば水酸化アルカリ、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属炭酸水素塩、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金
属炭酸塩、第三アミン（トリアルキルアミン例えばトリ
エチルアミン、ピリジン）又はアルカリ金属水素化物等
の存在が有利である。その際酸結合剤を同時に単独又は
その他の常用の薬剤との混合物中で溶剤として使用する
こともできる（例えばピリジン）。
遊離酸を使用する場合にはその活性化が、縮合剤、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド、ピロ亜燐酸テトラ
エチル、5-（３′‐スルホンフエニル）‐エチルイソオ
キサゾール、亜硫酸‐ビス‐アルキルアミド（例えばSO
〔Ｎ（CH3）2〕2）、N,N′‐カルボニルジアミダゾール
等が必要である〔オーガニツク リアクシヨンズ（Orga
nic Reactions）、第12巻、205及び239頁（1962
年）〕。
C1−C6アルキル基又はベンジル基を導入する場合には、
基R1、R2、R3及び／又はR4がヒドロキシ基、アミノ基又は
アルカノイルアミノ基を表わす式Ｉの化合物のアルキル
化が該当する。このアルキル化（又はベンジル化）は例
えば式C1−C6‐アルキル‐Hal、ベンジル‐Hal、ArSO2O
‐C1−C6‐アルキル及びSO2（O-C1−C6‐アルキル）2の
化合物との反応によつて行なわれるが、その際Halはハ
ロゲン原子（特に塩素、臭素又は沃素）を表わし、Arは
芳香族基（例えば場合により低級アルキル基１個又は数
個により置換されたフエニル‐又はナフチル基であつて
良い）を表わす。例えばp-トルエンスルホン酸‐C1−C6
‐アルキル基、C1−C6‐ジアルキル‐スルフエート、C1
−C6‐アルキルハロゲン化物等である。アルキル化反応
は場合により有利には常用の酸結合剤の存在で実施す
る。酸結合剤としては例えばアシル化で挙げた様なもの
が挙げられる。
アシル化又はアルキル化は例えば温度−20〜220℃で有
利には０〜150℃、特に20℃〜80℃で不活性溶剤又は懸
濁剤中で実施する。溶剤又は分散剤としては例えば下記
のものが挙げられる：芳香族炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン；脂肪族ケトン例えばアセトン、メ
チルエチルケトン；ハロゲン化炭化水素例えばクロロホ
ルム、四塩化炭素、クロルベンゼン、塩化メチレン；脂
肪族エーテル、例えばブチルエーテル；環状エーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキシ
ド、例えばジメチルスルホキシド；第三酸アミド、例え
ばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサ
メチル燐酸トリアミド；脂肪族アルコール、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アミルアルコ
ール、t-ブタノール、脂環式炭化水素例えばシクロヘキ
サン等。前記溶剤の水性混合物を使用することもでき
る。しばしば使用する溶剤又は分散剤の環流温度で操作
する。しばしばアルキル化反応成分を過剰に使用する。
アルキル化はテトラアルキルアンモニウム塩（特にハロ
ゲン化物）の存在で水酸化アルカリと組合せて温度０〜
100℃で有利には20〜80℃で中性溶剤中でか又はクロロ
ホルム又は塩化メチレン中で行なうこともできる。中性
溶剤としては特に次のものが挙げられる：第三アミン
（ジメチルホルムアミド、N-メチル‐ピロリドン、ヘキ
サメチル燐酸トリアミド）ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、ジメチルオキシエタン、アセトン、テトラ
ヒドロフラン。アシル化及びアルキル化する場合に、反
応すべき化合物を不活性溶剤例えばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン又はトルエン中でアルカリ金
属、アルカリ金属水素化物又はアルカリアミド（特にナ
トリウム又はナトリウム化合物）又はブチルリチウムと
温度０〜150℃で反応させることによつて反応すべき化
合物から先ずアルカリ化合物を製造し、次いで例えばア
シル化又はアルキル化剤を加える様にして行うこともで
きる。
前記アルキル化剤及びアシル化剤の代りにその他の化学
で常用の化学的に当量の薬剤を使用することもできる
〔例えばL.F.及びメリー・フイーサー（Mary Fieser）
“リアゲンツ・フオア・オーガニツク・シンセシス（Re
agents for Organic Synthesis）“、ジヨン・ウイレー
（John Wiley）及びサンズ（Sons）、Inc、ニューヨー
ク、1967年、第１巻、1303〜４頁及び第２巻471〕頁。
式Ｉの化合物中のアシル基は加溶媒分解により再び脱離
することができ、これによつて遊離ヒドロキシ基、アミ
ノ基又はC1−C6アルキルアミノ基を有する式Ｉの相応す
る化合物が得られる。この加溶媒分解的は例えば希酸を
用いる鹸化によつてか又は塩基性物質（炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、アルカリ水溶液、NH3）を用いて温度1
0〜150℃、特に20〜100℃で行なわれる。
方法条件及び出発物質に応じて式Ｉの最終物質が遊離形
又はその塩の形で得られる。最終物質の塩は自体公知の
方法で、例えばアルカリ金属又はイオン交換体を用いて
再び塩基に変えることができる。この最後の塩基から有
機又は無機酸、特に治療用に使用することのできる塩を
生成するために好適な様なものと反応させることによつ
て塩が得られる。
式Ｉの本発明による化合物は部分的に不斉炭素原子（例
えば７環のＣ原子、これはフタラジノンの酸アミド窒素
原子と結合している）を含有し、一般にラセミ体として
得られる。この種のラセミ体は自体公知の方法で例えば
ラセミ体の化合物Ｉの塩を光学活性の酸を用いて分別結
晶するか又はクロマトグラフイーラセミ体分離〔例えば
アンゲバンテ・ヒエミー（Angewandte Chemie）が92/1
（1980年）14頁参照〕によつて光学活性の異性体に分離
することができる。しなしながら最初から光学活性の出
発物質を使用することも可能であり、その際最終生成物
として相応する光学活性形が得られる。その他に不斉Ｃ
原子の場合には、ジアステレオマー混合物が得られる。
分離はこのために公知の方法により行なうことができ
る。
本発明は従つてラセミ体及びジアステレオマー形並びに
相応する光学活性の右旋性‐及び左旋性形も包括する。
本発明による化合物は製薬的組成物又は調剤の製造に好
適である。製薬的組成物又は医薬は作用物質として１種
又は多種の本発明による化合物を場合によりその他の薬
理的又は製薬的作用物質と混合して含有する。医薬の製
造は公知常用の製薬的賦形剤及び助剤を使用して行うこ
とができる。
本発明による化合物は覚醒モルモツトのアレルギー性
（卵アルブミン‐）喘息において良好な喘息予防及び抗
アレルギー作用を示す。例えば前記実験方法で体重1kg
当り0.5mgの用量でモルモツトにおいてアレルギー誘発
喘息発作に対し50％の保護作用が得られる。
前記動物実験で有効な最低用量は例えば経口的に0.1mg/
kgである。
この作用の一般的な用量範囲は（上記動物実験）例えば
下記のとおりである：経口的に0.01〜3mg/kg、特に0.1
〜1mg/kg。
本発明による化合物の作用分野は公知作用物質クロモグ
リシン酸二ナトリウムの作用に匹敵するが、特に次の相
違がある：良好な経口作用；ロイコトリエンC4‐拮抗作
用。
本発明による化合物の適応としては次のものが挙げられ
る：気管支喘息の予防。
禁忌：無 製薬的調剤は一般に本発明による活性成分0.1〜30、有
利には0.5〜10、特には１〜5mgを含有する。
投与は例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖衣錠、坐薬、軟
膏、ゼリー、クリーム、粉末、散布剤、エアゾールの形
又は液体の形で行なうことができる。液状の使用形は例
えば次のものが挙げられる：油性又はアルコール性又は
水性の溶液並びに懸濁液及びエマルジヨン。有利な使用
形式は活性物質0.5〜10mgを含有する錠剤又は活性物質
0.01〜５％を含有する溶液である。
本発明による活性成分の１回の用量は例えば次の様であ
つて良い： （ａ）経口投薬法では0.5〜10mg、有利には１〜3mg; （ｂ）腸管外投薬法（例えば静脈内、筋内）では0.05〜
3mg、有利には0.1〜1mg; （ｃ）吸入用の投薬法（溶液又はエアゾール）では0.1
〜2mg、有利には0.5〜1mg; （ｄ）直腸又は膣適用用の投薬法では0.1〜10mg、有利
には0.5〜5mg; （ｅ）皮膚及び粘膜に対する局所適用用の投薬法（溶
液、ローシヨン、エマルジヨン、軟膏等）では１〜10m
g、有利には0.5〜5mg。
‐用量は各々遊離塩基に関する。
例えば１日３回作用物質0.5〜5mgを含有する錠剤１〜３
個又は例えば静脈内注射で毎日１〜３回物質１〜5mgを
有する内容１〜5mlのアンプル１個が推奨される。経口
投与では一日の最小用量は例えば0.5mgであり；経口投
与で一日の最大用量は50mgを越えるべきではない。
イヌ及びネコの治療用には経口の１回の用量は一般に体
重1kg当り約0.03〜5mgであり；腸管外用量は体重1kg当
り約0.01〜3mgである。
ウマ及び家畜の治療用には経口の１回の用量は一般に約
0.03〜5mg/kgであり；腸管外の１回の用量は体重1kg当
り約0.01〜3mgである。
マウスにおける本発明による化合物の急性毒性〔LD50mg
/kgで表わす；ミラー（Miller）及びテインター（Taint
er）による方法：“プロシーデイングス・オブ・ザ・ソ
サエテイ・フオア・エクスペリメンタル・ビオロジー・
アンド・メデイスン”（Proceedings of the Society f
or Experimental Biology and Medicine）第57巻261頁
（1944年）〕は例えば経口適用で500〜1000mg/kgであ
る。
医薬はヒトの医学、獣医学並びに農業で単独又はその他
の薬理学的に活性の物質と混合して使用することができ
る。
製薬的調剤の例 錠剤、作用物質5mg 例５による作用物質50g、乳糖450g、トウモロコシ澱粉1
50g及び高純度の無定形二酸化珪素を篩（メツシユ幅0.8
mm）にかけ、混合し、５％のゼラチン水溶液200gと一緒
に流動層（Wirbelschicht）中で顆粒状にする。乾燥し
た顆粒、微晶質セルロース242g、トウモロコシ澱粉80g
及びステアリン酸マグネシウム8gを篩にかけ（メツシユ
幅0.8mm）、均一に混合し、常法で重さ100mg及び直径6m
mの錠剤に圧縮する。
錠剤１個は作用物質5mgを含有する。
カプセル、作用物質5mg 例７による作用物質50g、トウモロコシ澱粉50g、燐酸水
素カルシウム二水和物1070g及び高純度の無定形二酸化
珪素10gを篩（メツシユ幅0.8mm）にかけ、均質化し流動
床で10％のゼラチン水溶液200gと一緒に顆粒状にする。
トウモロコシ澱粉200g及び乾燥した顆粒を篩にかけ（メ
ツシユ幅0.8mm）、均質化し、常法で大きさ３の硬質ゼ
ラチンカプセル中に140mg配量添加する。
カプセル１個は作用物質5mgを含有する。
油中水型クリーム、作用物質１％ 例５による微細にした作用物質10gを白色ワセリン250
g、グリセリン又はその他の多価アルコールの脂肪酸モ
ノエステルを基礎とする乳化剤〔ルナセラ アルバ（Lu
nacera alba）〕20g、セチルアルコール5g及び非イオン
性乳化剤〔クレモフオア（Cremophor） バツサー‐イ
ン‐オール‐７（Wasser-in-l-7）〕30gから成る溶融
物（70℃）中で高回転分散装置を用いて分散する。この
溶融物中にフエノキシエタノール10g、グリセリン20g及
び水655gから成る70℃の暖かい混合物を高回転乳化装置
を使用して混入し、エマルジヨンを攪拌下に30℃まで冷
却する。
クリーム1gは作用物質10mgを含有する。
水中油型クリーム、１％作用物質 例７による微細にした作用物質10gを希液性パラフイン1
00gに懸濁し、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エ
ステル60g、セチルアルコールとステアリルアルコール
（1:1）の混合物20g、ステアリン酸40g及び飽和植物脂
肪酸C8、C10及びC12のトリグリセリド混合物を基礎とし
た溶剤〔ミグリオール（Miglyol） 812〕55gから成る
融液（70℃）に混入する。水相はフエノキシエタノール
10g、グリセリン30g、水655g及び1N-水酸化ナトリウム
溶液20gから成る。60℃で２つの相を高回転分散装置を
用いて乳化し、低温攪拌する。
クリーム1gは作用物質10mgを含有する。
次に実施例につき本発明を詳説する。
例１ 4-（p-クロル‐ベンジル）‐2-〔ヘキサヒドロ‐1-（p-
メチル‐ベンジル）‐アゼピン‐4-イル〕‐1-（2H）‐
フタラジノン 4-（p-クロル‐ベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐アゼピ
ン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン‐ヒドロブロミ
ド0.016モル（7g）をジオキサン50ml中に50℃で溶か
す。この溶液に攪拌下にトリエチルアミン0.048モル
（6.5ml又は4.7g）及び4-メチル‐ベンジルクロリド0.0
16モル（2.1ml又は2.2g）を添加する。その後５時間85
℃で攪拌する。室温に冷却し、混合物を濾過し、得た溶
液を回転蒸発器で濃縮する。暗色の油状残渣をプロパノ
ール性塩酸中に溶かし、エーテルを添加することによつ
て粘油状生成物が沈澱する。上澄み溶液を傾瀉除去す
る。油状残渣にエーテルを積層し、一夜密閉したフラス
コ中で室温で放置する。その後少し硬化した物質をエー
テルと共に少量宛捏和し、吸引濾過しかつ空気で乾燥す
る。
引続き暖かいメチルエチルケトンに溶かし、混濁するま
でエーテルを加え、塩を一夜晶出させる。濾別した生成
物を真空中で乾燥させる。
収量:3.4g（43％） 融点:191〜195℃（塩酸塩） 出発物質は例えば次の様にして得られる： 4-（p-クロルベンジン）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-メチル
‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン60g
（0.157モル）を95℃に加熱しながら無水トルエン600ml
に溶かす。引続きトルエン45ml中のクロル蟻酸エチルエ
ステル51.1g（0.471モル＝45ml）を攪拌下に滴加する。
混合物を５時間95℃で攪拌する。室温に冷却後反応混合
物を吸引濾過し不溶物を除去し、回転蒸発器で濃縮す
る。油状残渣が残留するから、これを少量のエーテルと
捏和すると、白色晶状生成物として沈澱しかつ103〜105
℃で溶融する〔収量:53.4g（77％）〕。
こうして得た1-カルブエトキシ誘導体（式Ｉ、基Ａ中の
R5＝COOC2H5）53.4g（0.12モル）及び氷酢酸中の臭化水
素の40％溶液114mlを強力に攪拌しながら85〜90℃に加
熱し；加熱が進むにつれてカルブエトキシ化合物は溶液
になる。冷却後溶液を真空中で濃縮する。得られる粘液
性の油状残渣をメタノールから再結晶することによつて
R5が水素である式Ｉの出発化合物が白色晶状臭化水素酸
塩の形で得られる。
吸引濾過し、数回メタノールで洗い、真空中で乾燥させ
る。
収量:51g（95％） 融点:138〜140℃ 遊離塩基を製造するために臭化水素酸塩を蒸留水300ml
に懸濁し、濃アンモニア100mlを用いてアルカリ性にす
る。２時間攪拌した後吸引濾過し、洗液が中性になるま
で水で洗浄する。白色生成物を真空乾燥器中でP2O5上で
数日間乾燥させる。
収量:125g（理論値の77％） 融点:123〜125℃。
例１と同様にして第１表に記載した式Ｉの化合物が得ら
れる。その他に記載してない場合は第４欄に相応する塩
酸塩の融点を記載する。例２〜８で出発化合物II及びII
Iのモル量は各々同じであり；例９、10、11及び13で各
々出発物質II0.027モルを使用し、例12で出発物質II0.0
15モルを使用する。例５〜11及び13で出発化合物を遊離
塩基の形で使用し、例１〜４及び12では臭化水素酸塩と
して使用する。
反応溶液の除去又は濃縮後の反応生成物の後処理は例
６、７、10及び13で例１と同様にして行なう。
例２及び８で反応混合物の蒸発濃縮により得られた残渣
〔十分に晶出（durchkristall isieren）した後〕をイ
ソプロパノール性HClで塩生成する前にイソプロパノー
ルから、例３ではメタノールから、例５ではエタノール
から再結晶させる。
例４、９、11及び12では、反応混合物の蒸発濃縮残渣
（場合によりイソプロパノール及びエーテルと攪拌後）
を先ず珪酸ゲル上で精製し、次いで溶難剤を除去した後
イソプロパノール性HClで塩酸塩を製造する。溶離剤
は：ジクロルメタン／メタノール/25％アンモニア＝85/
15/1。
例12の場合にクロマトグラフイーによる精製後にも塩基
をアセトン中に溶かし、アセトン中に溶かした無水酸
を添加することによって酸塩が得られ、例９の場合に
は、残渣はクロマトグラフイーにより塩に変わらない。
塩を晶状で得るために場合により再びエーテル又はメチ
ルエチルケトンと捏和することが極めて一般的に有利で
あり；しばしば濃アンモニアを用いて塩基を遊離させ、
エーテルで振出し、乾燥し、もう一度イソプロパノール
又はメチルエチルケトン中でイソプロパノール性HClで
塩を生成し、塩をエーテル添加により沈澱させることも
推奨される（例13）。得られた塩を次いで好適な溶剤
（例えばイソプロパノール）から再結晶することもでき
る。
例２〜４並びに９〜13の出発化合物IIは各々4-（p-クロ
ル‐ベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐アゼピン‐4-イ
ル）‐1-（2H）‐フタラジノンである。例５〜８の出発
化合物II（4-（p-フルオル‐ベンジル）‐2-（ヘキサヒ
ドロ‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン）
は例えば次の様にして得られる： 良く乾燥した4-（フルオルベンジル）‐2-（ヘキサヒド
ロ‐1-メチル‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラ
ジノン50g（0.136モル）をトルエン400ml中に80°に加
熱することによつて溶かすフラスコ内壁に水滴が析出す
る場合には、この残留水を水分離器を用いて共沸蒸留除
去する。
引続きクロル蟻酸エチルエステル44.5g（0.408モル＝38
ml）を滴加し、1 1/2時間後攪拌する。室温に冷却した
後不溶性成分を吸引濾過し、得られた溶液を真空中で濃
縮する。それ自身から晶出する残留するシロツプをエー
テルと捏和する。白色晶状生成物を吸引濾過し、エーテ
ルで洗浄し、乾燥させる。収量＝33g（57％）融点95〜9
6℃。
こうして得られる化合物33g（0.078モル）及び40％のHB
r/氷酢酸65mlから成る混合物を徐々に油溶温度100℃に
加熱し、２時間攪拌する。冷却し、溶液を回転蒸発器で
濃縮する。油状残渣を蒸留水250ml中に溶かし、溶液を
濃アンモニア40mlを添加することによつてアルカリ性に
する。次いで塩基が晶状沈澱物として沈澱し、これを吸
収濾過し、乾燥器中で五酸化燐上で乾燥させる。収量＝
23g（48％）融点86〜88℃。
4-（フルオルベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-メチル
‐アゼピン‐4-イル‐1-（2H）‐フタラジノンは例えば
次の様にして得られる： N-ベンゾイル‐Ｎ′‐（1-メチル‐ヘキサヒドロアゼピ
ン‐4-イル）‐ヒドラジン230g（0.809モル）を４時間2
3％の塩酸830mlと一緒に還流下に加熱する（安息香酸が
析出する）。冷却し、回転蒸発器で濃縮し、トルエン約
200mlを添加し、再び濃縮する。残渣を2-（4-フルオル
‐フエナセチル）‐安息香酸209g、85％KOH149.5g及び
メタノール2300mlと一緒に1 1/2時間煮沸する。混合物
を濃縮し、残渣をH2O3.3l及び２モルのNaOH785mlと攪拌
する。塩基が析出する。後攪拌し、吸引濾過し、H2Oで
中和する。真空中で50℃で乾燥する。
例14〜43（第２表及び第３表） 例14〜38による化合物Ｉの製造を次の操作法により行な
う： 出発化合物II（遊離塩基）１モルに、室温でジオキサン
10モル、トリエチルアミン３モル及び出発化合物III2モ
ルを加え、反応混合物を100℃で数時間加熱し、これを
濃縮の後に蒸溜水中に注ぐ。更にＡ法又はＢ法で後処理
する。
Ａ法：水中に不溶性の油状物をエーテルで２回、集めた
エーテル抽出物を水で１回振出し、Na2SO4上で乾燥させ
る。蒸発後に残留油状物をイソブチルメチルケトン（又
はエチルメチルケトン）‐トルオール‐混合物中に入
れ、イソプロパノール性塩酸で酸性にし、場合によりい
くらか濃縮する。この熱溶液に試験管内で得られた結晶
（及び／又はエーテル添加物）を接種すると結晶生成物
が得られる。
Ｂ法：水中に不溶の油状物を塩化メチレンで３回、集め
た有機相を水で２回振出する。
Na2SO4上で乾燥した溶液を反応蒸発器を付して濃縮し、
残分をアセトン50〜70mlに入れシリカゲル20gと共に攪
拌する（出発物質の吸着のため）。10分攪拌の後に、吸
引し、濾液を濃縮する。蒸発残分をメチルケトン／トル
オール中に入れ、インプロパノール性HClで酸性にし、
溶液を濁りが残る程度まで濃縮する。場合により、エー
テル添加により結晶化を促進する。生じる粗生成物を吸
引濾過し、アセトンで洗浄し、CH2Cl2／メチルケトンと
共に煮沸する。数時間放置の後に、純粋生成物を吸引
し、多量のアセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、結
晶を真空中、50℃で乾燥させる。
例14〜24では、式中のR1がp-位の塩素原子であるII式の
出発化合物を用い、例25〜43では、式中のR1がp-位の弗
素原子であるII式の出発化合物を使用する。
第２表中のＡは、 であり、第３表中のＡは、 である。例14〜43に対するIII式の出発物質は、式:Cl-R
5（ここでR5は第２表もしくは第３表の第２欄に記載の
ものを表わす）の塩化物である。
融点の後の略字（Ｚ）は、当該物質が分解しながら融解
することを意味する。
第２表の例16、19、22、24、31及び33並びに第３表の例
37による反応生成物は、各々１モルの結晶水を含有す
る。
例39〜43による化合物Ｉの製造は、次の操作法により行
なう（第３表参照）（ここで反応温度及び溶剤量は第３
表の最後の欄に記載されている）： 出発物質II（遊離塩基）0.05モルを溶剤中に入れ、40〜
50℃で攪拌下に溶かす。プロトン吸引体（K2CO3又はト
リエチルアミン）の添加及び出発化合物III（Cl-R5）の
滴加を行なう。反応混合物を数時間還流下に煮沸するか
又は一定温度で攪拌する。室温まで冷却の後に、得られ
る塩を吸引濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮する。残分
を後処理し、生じる生成物を再結晶又はカラムクロマト
グラフイにより精製する。多くの場合に、引続き溶解度
改良のための造塩を行なう。この塩酸塩の取得のため
に、塩基をエチルメチルケトン又はイソプロパノール中
に懸濁させ、イソプロパノール性HClを酸性反応を呈す
るまで添加し、ジエチルエーテルと共に、僅かな濁りが
生じるまで攪拌する。この物質をアセトン中に溶かし、
同様にアセトン中に溶けた無水の酸を添加することに
より相応する酸塩が得られる。
例39、40、41及び43で、溶剤としてジオキサンをかつ塩
基性化合物してトリエチルアミンを使用する（例43では
トリエチルアミン0.15モル、他は0.1モル）。
例42では、溶剤としてジメチルアセタミドを、かつ塩基
性化合物としてK2CO30.1モルを使用する。例39〜41にお
ける出発化合物IIIR5‐Clの0.06モルであり、例42及び4
3ではそれぞれ0.1モルである。
後処理：例39〜41で、エタノール（50〜250ml）からの
反応混合物の蒸発濃縮の後の残分を活性炭添加（例41で
はシリカゲル添加）の後に再結晶させ、引続き塩酸塩を
製造する。例42及び43で油状残分をそれぞれジエチルエ
ーテル50mlと攪拌すると、結晶化が行なわれ；例43では
引続きシリカゲルカラムを通すクロマトグラフイを行な
う（溶離剤：ジクロルメタン／メタノール/25％アンモ
ニア＝85/15/1）。
例14〜43ではR2は常に水素である。
例44〜48 例44〜48では、R1が４位の弗素であり、R2が水素で、Ａ
が第４表に記載ものであるＩ式の化合物の製造を次の操
作法で行なう： 出発物質II（遊離塩基）0.011モルをジオキサン50ml中
に入れ（例48ではジオキサン30ml、例49ではジオキサン
25ml）、40〜50℃で攪拌下に溶かす。それぞれ、トリエ
チルアミン0.033モル（例49では0.013モル）の添加及び
出発化合物III（Cl-R2）の滴加を行なう。反応混合物を
還流下に数時間煮沸するか又は一定温度で攪拌する。室
温まで冷却の後に、生じる塩を吸引濾過し、濾液を回転
蒸発器で濃縮する。残分を後処理し、生じる生成物を再
結晶（例44、45、47及び48）により又はカラムクロマト
グラフイ（例46）により精製する。溶離剤；ジクロルメ
タン／メタノール/25％アンモニア＝85/15/1。多くの場
合に、引続き溶解度改良のために造塩する。塩酸塩の取
得のために、この塩基をエチルメチルケトン又はイソプ
ロパノール中に懸濁させ、イソプロパノール性HClを酸
性反応を呈するまで加え、ジエチルエーテルと共に僅か
な濁りが生じるまで攪拌する。
ｂ）法の例： 例50 4-（4-フルオル‐ベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-ベ
ンジル‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン 1-ベンゾイル‐2-（ヘキサヒドロ‐1-ベンジル‐アゼピ
ン‐4-イル）‐ヒドラジンXHCl34g（0.088モル）を23％
HCl90mlと共に還流及び攪拌下に４時間加熱する。冷却
後に反応混合物を真空中で回転濃縮乾燥させる。残分に
2-（p-フルオル‐フエナセチル）‐安息香酸22.7g（0.0
88モル）及び水酸化カリウム14g（0.25モル）（メタノ
ール250ml中に溶解）を添加し、溶液を室温で２時間後
攪拌する。引続き溶剤を真空中で溜去し、残分にH2O500
ml及び2N NaOH85mlを加える。攪拌下に反応生成物は、
塩基の形で、結晶沈殿として得られるから、これを濾過
し、H2Oで充分後洗浄する。生成物をデシケータ中、五
酸化燐上で乾燥させ、イソプロパノールから再結晶させ
る。収量26g。融点197〜199℃。
出発物質は、例えば次のようにして得られる： 1-ベンゾイル‐2-（ヘキサヒドロ‐1-ベンジル‐アゼピ
ン‐4-イル）‐ヒドラジンXHCl N-ベンジルアゼピン‐オン‐（４）‐塩酸68.3g（0.27
モル）、ベンジルヒドラジン38g（0.28モル）及びメタ
ノール250mlよりなる混合物を30℃で1.5時間、溶解する
まで攪拌する。４℃まで冷却の後に、この温度の保持
（氷冷）下に、メタノール150ml中に溶かされた水酸化
カリウム15.3g（0.27モル）を攪拌下に滴加する。添加
後に、14〜18℃の内部温度で、水酸化ナトリウム15.8g
（0.42モル）を、１時間かかつて少量ずつ導入し（発熱
反応；H2‐発生による著るしい発泡）、反応混合物を室
温で２時間後攪拌する。引続きイソプロパノール性塩酸
120mlの添加により反応混合物をpH5にし、氷／水‐冷却
下に２時間攪拌する。無機塩の濾過の後に、濾液を真空
中で濃縮する。残留油状物にアセトン／メタノール（＝
10:1）250mlを添加する。攪拌下に塩酸塩が結晶性生成
物として沈殿する。沈殿を吸引し、乾燥させる。収量:2
7g（35％）。融点176〜180℃。
2-（p-フルオロ‐フエナセチル）‐安息香酸 29％苛性ソーダ410ml（3.9モル）中に、70℃の油浴温度
でp-フルオル‐ベンジリデンフタリド250g（1.04モル）
を導入する。この添加の終り頃に、湯浴温度を110℃ま
で高める。この際赤色油状物が沈殿する。冷却時に油状
物は結晶生成物として得られる。この物質を蒸溜水500m
l中に溶かし（赤色溶液）、この溶液を攪拌下に濃HCl34
0mlの滴加により酸性にする。生じる沈殿を吸引濾過
し、蒸溜水で数回洗浄し、真空中で乾燥させる。引続き
トルオールから再結晶させる。収量:220.8g（82％）、
融点146〜150℃。
先の例と同様に、それぞれ、基R1、R2、R3及びR4で置換さ
れたフエナセチル安息香酸（例えば2-（p-クロル‐フエ
ナセチル）‐安息香酸もしくは、2-（p-フルオル‐フエ
ナセチル）‐安息香酸）0.088モル及び式：H2N‐NH-Aの
ヒドラジン0.088モルから、同様にＩ式の化合物（例え
ば第１〜４表に記載の化合物）が得られる。この際、こ
のヒドラジンは、例えばアシル誘導体（ベンゾイル‐又
はアセチル誘導体）の形で使用され、これから、特有の
反応の前に、アシル基の離脱によりヒドラジンが遊離さ
れる。
塩酸塩は、例えば相応する塩基をイソプロパノール/HCl
での処理、引続くエーテルでの沈殿及びメチルエチルケ
トン＋エーテルからの再結晶により得ることができる。
例51 4-（3,4-ジクロベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-ベン
ジル‐アジピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン ジオキサン20ml中の4-（3,4-ジクロルベンジル）‐2-
（ヘキサヒドロ‐1H-アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐
フタラジノン3.28g（8.15mモル）、塩化ベンジル3.4ml
（29.5mモル）及びトリエチルアミン9ml（64.6mモル）
の溶液を200℃で12時間加熱する。
その後濃縮し、残分に水を加え、ジクロルメタンで振出
する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過しかつ濃縮す
る。残留油状物は１夜放置により晶出させる。この結晶
をエーテル中に懸濁させ攪拌する。吸引濾過及びエーテ
ルでのこの物質の洗浄の後に、溶液を回転蒸発濃縮す
る。融点117〜118℃の無色結晶物質が生じる。収量0.55
g（14％）。
例52 4-（3,4-ジクロルベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-フ
エネチル‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノ
ン 4-（3,4-ジクロルベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1H-
アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン3.36g
（8.35mモル）フエネチルブロミド4ml（29.3mモル）及
びトリエチルアミン4.5ml（32.20mモル）をジオキサン2
0ml中に溶かす。反応混合物を100℃で12時間攪拌下に加
熱する。
これを回転蒸発濃縮し、残分に水を加え、ジクロルメタ
ン溶離させ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生じ
る油状物をシリカゲルのクロマトグラフイにかける。相
応する溶離液から得られる塩基を酸塩に変じる。
収量0.39g（約８％）、融点161〜162℃。
例53 4-（4-メチルベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1-ベンジ
ル‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン 4-（4-メチルベンジル）‐2-（ヘキサヒドロ‐1H-アゼ
ピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン3.02g（8.69m
モル）、塩化ベンジル3ml（26.00mモル）及びトリエチ
ルアミン3.6ml（25.8mモル）をジオキサン20ml中に溶か
す。
反応混合物を還流下に10時間100℃で加熱する。その
後、濃縮し、残分に水を加え、ジクロルメタンで振出す
る。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮する。
油状残分をシリカゲルのクロマトグラフイにかける。
溶離液の濃縮の後に、結晶性生成物が生じるから、これ
をエーテル中に懸濁させ、捏和し、吸引濾過する。
収量:1g（26.3％）、融点128〜129℃。
例54 4-（4-フルオル‐ベンジル）‐2-｛1-〔3-（3,4,5-トリ
メトキシ‐フエニル‐カルボニル）‐プロピル‐
（１）〕‐ヘキサヒドロアゼピン‐4-イル｝‐1-（2H）
‐フタラジノン 攪拌装置中で、 無水ジオキサン 120ml 4-（4-フルオル‐ベンジル）‐2-（ヘキサヒドロアゼピ
ン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノン11.7g（0.033モ
ル） トリエチルアミン 13.7ml（３×0.033モル） 及び 3-（3,4,5-トリメトキシ‐フエニル‐カルボニル）‐プ
ロピルクロリド 12.4g（1.3×0.033モル） を還流下に15時間加熱する。次いで、ジオキサンを回転
蒸発器中で溜去し、残分を塩化メチレンと共に攪拌し、
こうして得た溶液を水で抽出し、塩化メチレン溶液を回
転蒸発器中で蒸発濃縮させ、残分をシリカゲルカラムを
通して精製する。
こうして得た生成物をエーテル中に溶かし、HClで塩酸
塩を沈殿させる。イソプロパノール30mlからの再結晶の
後に、塩酸塩は145〜148℃で融解する（収量4.2g）。
例55 4-（フルオル‐ベンジル）‐2-｛1-〔2-（3-トリフルオ
ルメチル‐フエニル）‐エチル〕‐ヘキサヒドロアゼピ
ン‐4-イル｝‐1-（2H）‐フタラジノン ジオキサン80mlに4-（4-フルオルベンジル）‐2-（ヘキ
サヒドロ‐アゼピン‐4-イル）‐1-（2H）‐フタラジノ
ン10.5g（0.03モル）、トリエチルアミン9.1gジメチル
ホルムアミド５滴を加え、この混合物に室温で2-〔3-ト
リフルオロメチル‐フエニル〕‐エチルブロミド10g
（0.04モル）を滴加し、還流下に６時間加熱する。冷却
後に吸引濾過する。溶液を回転蒸発器中で濃縮し、CHCl
3150ml中に溶かし、H2O各50mlで２回抽出する。CHCl3相
をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残分をエー
テルと捏和し、１夜放置し、吸引濾過し、エーテルで後
洗浄し、真空中40℃で乾燥させる。イソプロパノール中
でエーテル性塩酸を用いて塩酸塩を製造し、40倍量のア
セトンから再結晶させる。塩酸塩は184〜187℃で融解す
る（収量6.1g）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、
    C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、
    C2−C6−アルカノイルオキシ、アミノ、C1−C6−アルキ
    ルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アル
    カノイルアミノ、C2−C6−アルカノイル−C1−C6−アル
    キルアミノ又はニトロ基を表わし、R2は水素又はR1に記
    載したものを表わすが、その際、R1とR2は同一又は異な
    るものであって良く、基R3及びR4は同一又は異なるもの
    であり、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ヒドロキ
    シ、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ又はC2−C6−
    アルカノイルオキシを表わし、Ａは （ｎ＝１又は２である）を表わし、その際R5はC1−C5−
    アルキル基｛これは下記の基によって置換されている： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基
    を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
    ル基（その際、置換基はハロゲン原子、トリフルオルメ
    チル、C1−C6−アルキル基、又はC1−C6−アルコキシ基
    である）、 （ｂ）C1−C6−アルコキシ基、モノ−又はジヒドロキシ
    −C1−C6−アルキル基又はヒドロキシ−C1−C6−アルコ
    キシ基、 （ｃ）モノ−C1−C6−アルキルアミノ又はジ−C1−C6−
    アルキルアミノ基又は （ｄ）C3−C8−シクロアルキル基又はC3−C8−シクロア
    ルキルカルボニル基｝を表わすか又はR5は１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、フェニル基を有する１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、１個不飽和のC3−C6−アルキルカ
    ルボニル基又はフェニル基を有する１個不飽和のC3−C6
    −アルキルカルボニル基を表わす］の４−ベンジル−１
    −（2H）−フタラジノン−誘導体（但し、Ａが基： を表わし、かつR5がアリル、ベンジル、フェニルエチル
    又はメトキシエチルであり、R1が４位の塩素であり、
    R2、R3及びR4が水素である化合物を除く）及びその生理
    的に無害の酸付加塩。
  2. 【請求項２】式： ［式中、R1は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、
    C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、
    C2−C6−アルカノイルオキシ、アミノ、C1−C6−アルキ
    ルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アル
    カノイルアミノ、C2−C6−アルカノイル−C1−C6−アル
    キルアミノ又はニトロ基を表わし、R2は水素又はR1に記
    載したものを表わすが、その際、R1とR2は同一又は異な
    るものであって良く、基R3及びR4は同一又は異なるもの
    であり、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ヒドロキ
    シ、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ又はC2−C6−
    アルカノイルオキシを表わし、Ａは （ｎ＝１又は２である）を表わし、その際R5はC1−C5−
    アルキル基｛これは下記の基によって置換されている： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基
    を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
    ル基（その際、置換基はハロゲン原子、トリフルオルメ
    チル、C1−C6−アルキル基、又はC1−C6−アルコキシ基
    である）、 （ｂ）C1−C6−アルコキシ基、モノ−又はジヒドロキシ
    −C1−C6−アルキル基又はヒドロキシ−C1−C6−アルコ
    キシ基、 （ｃ）モノ−C1−C6−アルキルアミノ又はジ−C1−C6−
    アルキルアミノ基又は （ｄ）C3−C8−シクロアルキル基又はC3−C8−シクロア
    ルキルカルボニル基｝を表わすか又はR5は１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、フェニル基を有する１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、１個不飽和のC3−C6−アルキルカ
    ルボニル基又はフェニル基を有する１個不飽和のC3−C6
    −アルキルカルボニル基を表わす］の４−ベンジル−１
    −（2H）−フタラジノン−誘導体（但し、Ａが基： を表わし、かつR5がアリル、ベンジル、フェニルエチル
    又はメトキシエチルであり、R1が４位の塩素であり、
    R2、R3及びR4が水素である化合物を除く）及びその生理
    的に無害の酸付加塩を製造するに当り、式： ［式中、R1、R2、R3、R4及びＡは前記のものを表わし、R5
    は水素である］の化合物を式： R5X III ［式中、R5は前記のものを表わし、Ｘは強い無機又は有
    機酸によりエステル化されたヒドロキシ基である］の化
    合物と反応させ、場合により得られた化合物にアルキル
    化又はアシル化によりC1−C6−アルキル基、ベンジル基
    及び／又はC2−C6−アルカノイル基を導入し、かつ／又
    は存在するアシル基を分離し、場合により得られる化合
    物をその酸付加塩に変えることを特徴とする、新規４−
    ベンジル−１−（2H）−フタラジノン誘導体の製法。
  3. 【請求項３】式： ［式中、R1は弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、
    C1−C6−アルキル、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、
    C2−C6−アルカノイルオキシ、アミノ、C1−C6−アルキ
    ルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C2−C6−アル
    カノイルアミノ、C2−C6−アルカノイル−C1−C6−アル
    キルアミノ又はニトロ基を表わし、R2は水素又はR1に記
    載したものを表わすが、その際、R1とR2は同一又は異な
    るものであって良く、基R3及びR4は同一又は異なるもの
    であり、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、ヒドロキ
    シ、C1−C6−アルコキシ、ベンジルオキシ又はC2−C6−
    アルカノイルオキシを表わし、Ａは （ｎ＝１又は２である）を表わし、その際R5はC1−C5−
    アルキル基｛これは下記の基によって置換されている： （ａ）各々１個、２個又は３個の同一又は異なる置換基
    を含有していても良いフェニル基又はフェニルカルボニ
    ル基（その際、置換基はハロゲン原子、トリフルオルメ
    チル、C1−C6−アルキル基、又はC1−C6−アルコキシ基
    である）、 （ｂ）C1−C6−アルコキシ基、モノ−又はジヒドロキシ
    −C1−C6−アルキル基又はヒドロキシ−C1−C6−アルコ
    キシ基、 （ｃ）モノ−C1−C6−アルキルアミノ又はジ−C1−C6−
    アルキルアミノ基又は （ｄ）C3−C8−シクロアルキル基又はC3−C8−シクロア
    ルキルカルボニル基｝を表わすか又はR5は１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、フェニル基を有する１個不飽和の
    C3−C6−アルキル基、１個不飽和のC3−C6−アルキルカ
    ルボニル基又はフェニル基を有する１個不飽和のC3−C6
    −アルキルカルボニル基を表わす］の４−ベンジル−１
    −（2H）−フタラジノン−誘導体（但し、Ａが基： を表わし、かつR5がアリル、ベンジル、フェニルエチル
    又はメトキシエチルであり、R1が４位の塩素であり、
    R2、R3及びR4が水素である化合物を除く）及びその生理
    的に無害の酸付加塩を製造するに当り、式： ［式中、R1、R2、R3及びR4は前記のものを表わす］の化合
    物又はその反応性誘導体を一般式： H2N−NH−Ｚ Ｖ ［式中Ｚは水素又は基Ａであり、Ａは前記のものを表わ
    す］のヒドラジンと反応させ、Ｚが水素である場合に
    は、得られたベンジル−フタラジノン誘導体を引続き
    式： Ｙ−Ａ VI ［式中Ｙはハロゲン原子又はスルホン酸エステル基であ
    り、Ａは前記のものを表わす］の化合物と反応させ、場
    合により得られた化合物にアルキル化又はアシル化によ
    ってC1−C6−アルキル基、ベンジル基及び／又はC2−C6
    −アルカノイル基を導入し、かつ／又は存在するアシル
    基を脱離し、場合により得られた化合物をその酸付加塩
    に変えることを特徴とする、新規４−ベンジル−１−
    （2H）−フタラジノン誘導体の製法。
JP61266808A 1985-11-11 1986-11-11 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 Expired - Lifetime JPH0780871B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3539873 1985-11-11
DE3539873.6 1985-11-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62114987A JPS62114987A (ja) 1987-05-26
JPH0780871B2 true JPH0780871B2 (ja) 1995-08-30

Family

ID=6285623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61266808A Expired - Lifetime JPH0780871B2 (ja) 1985-11-11 1986-11-11 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4841047A (ja)
EP (1) EP0222191B1 (ja)
JP (1) JPH0780871B2 (ja)
CN (1) CN86107627A (ja)
AT (1) ATE60598T1 (ja)
AU (1) AU593593B2 (ja)
CA (1) CA1295613C (ja)
DD (1) DD263058A5 (ja)
DE (1) DE3677322D1 (ja)
DK (1) DK172076B1 (ja)
ES (1) ES2031813T3 (ja)
FI (1) FI88504C (ja)
GR (1) GR3001412T3 (ja)
HU (1) HU196793B (ja)
IE (1) IE59056B1 (ja)
IL (1) IL80560A0 (ja)
NO (1) NO864474L (ja)
PT (1) PT83713B (ja)
SU (1) SU1454251A3 (ja)
ZA (1) ZA868531B (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU609210B2 (en) * 1987-11-13 1991-04-26 Viatris Gmbh & Co. Kg Azelastine embonate, processes for its preparation and pharmaceutical formulations which contain azelastine embonate as active substance
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK0396069T3 (da) * 1989-05-05 1994-07-25 Asta Medica Ag Salte af azelastin med forbedret opløselighed
JPH04198180A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Eezai Kagaku Kk ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法
DE4207234A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Asta Medica Ag Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung
EP0561166A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-22 ASTA Medica Aktiengesellschaft Dosieraerosole enthaltend den Wirkstoff D-18024 und verwandte Strukturen
CZ199593A3 (en) * 1992-10-02 1994-04-13 Asta Medica Ag Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
DE60335359D1 (de) * 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) * 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
JP5607291B2 (ja) 2004-11-24 2014-10-15 メダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20080039444A1 (en) * 2006-04-20 2008-02-14 Glaxo Group Limited Compounds
US20090181951A1 (en) * 2006-06-15 2009-07-16 Kudos Pharmaceuticals Limited Parp inhibitors
WO2007144639A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxybenzamide derivatives as parp inhibitors
US20090281086A1 (en) * 2006-06-15 2009-11-12 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US20100184770A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
ATE525370T1 (de) * 2007-10-11 2011-10-15 Glaxo Group Ltd Phthalazin- und pyridoä3,4- düpyridazinverbindungen als h1-rezeptor- antagonisten
CA2702429A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Crystalline form l 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
CA2737400C (en) * 2008-10-07 2016-11-22 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation 514
US20110015393A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Astrazeneca Ab Phthalazinone compound
CN113956239A (zh) * 2021-10-28 2022-01-21 昆明源瑞制药有限公司 一种盐酸氮卓斯汀及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3017411A (en) * 1962-01-16 New substituted phthalazones and proc-
DE2114884A1 (de) * 1971-03-27 1972-10-12 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons
US3813384A (en) * 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
EP0174464B1 (de) * 1984-09-14 1990-01-03 ASTA Pharma AG Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate
DE3530793A1 (de) * 1984-09-14 1986-03-27 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Substituierte benzylphthalazinon-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2031813T3 (es) 1993-01-01
FI88504B (fi) 1993-02-15
DK536486A (da) 1987-05-12
IL80560A0 (en) 1987-02-27
HU196793B (en) 1989-01-30
IE862960L (en) 1987-05-11
NO864474D0 (no) 1986-11-10
ZA868531B (en) 1987-07-29
GR3001412T3 (en) 1992-09-25
CA1295613C (en) 1992-02-11
FI88504C (fi) 1993-05-25
IE59056B1 (en) 1993-12-15
EP0222191B1 (de) 1991-01-30
NO864474L (no) 1987-05-12
JPS62114987A (ja) 1987-05-26
FI864555A0 (fi) 1986-11-10
DK172076B1 (da) 1997-10-13
AU593593B2 (en) 1990-02-15
AU6498286A (en) 1987-05-14
DE3677322D1 (de) 1991-03-07
SU1454251A3 (ru) 1989-01-23
FI864555A7 (fi) 1987-05-12
DK536486D0 (da) 1986-11-10
DD263058A5 (de) 1988-12-21
PT83713B (pt) 1989-06-30
CN86107627A (zh) 1987-07-15
PT83713A (de) 1986-12-01
HUT42084A (en) 1987-06-29
US4841047A (en) 1989-06-20
ATE60598T1 (de) 1991-02-15
EP0222191A1 (de) 1987-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0780871B2 (ja) 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
FR2838439A1 (fr) Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
ZA200502359B (en) Indole derivatives as beta-2-agonists
FR2849032A1 (fr) Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
SU1021342A3 (ru) Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей
LU81284A1 (fr) Nouveaux derives de 4-amino-2-piperidino-quinazoline,leur procede de production et medicament les contenant
JP2003532616A (ja) 骨粗鬆症の治療に有用なａ．ｏ．インドール誘導体
DE3634942A1 (de) Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate
EP0172141B1 (de) Substituierte Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
US3407210A (en) Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
US4207317A (en) 1-Aryl-4-carbamoyl-pyrazolin-5-ones
CN111978264B (zh) 一种地拉罗司的工业化生产方法
DE69703716T2 (de) Aromatische Verbindung und seine pharmazeutische Zusammensetzung
JPS60231634A (ja) ビフエニルオキシアミノアルカン類および医薬
US5753672A (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
FR2575470A1 (fr) Derives amines de n-imidazolylmethyl-diphenylazomethines, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0340024B2 (ja)
JPH0578327A (ja) ジベンゾシクロヘプタピリジン誘導体
EP0425584A1 (en) Prostaglandin-derivatives having antithrombotic activity
JPH08188571A (ja) ピロリジン誘導体