JPH0558634B2 - - Google Patents

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JPH0558634B2
JPH0558634B2 JP63044082A JP4408288A JPH0558634B2 JP H0558634 B2 JPH0558634 B2 JP H0558634B2 JP 63044082 A JP63044082 A JP 63044082A JP 4408288 A JP4408288 A JP 4408288A JP H0558634 B2 JPH0558634 B2 JP H0558634B2
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Rabieru Jirubeeru
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ADIR SARL
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Publication of JPH0558634B2 publication Critical patent/JPH0558634B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新しい２，３−ジヒドロ−３−フエ
ニル−２−ベンゾフラノン誘導体、これらの製造
法およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
驚くべきことに、文献には、薬理的に活性の２，
３−ジヒドロ−２−ベンゾフラノン誘導体がほと
んど記載されていない。抗炎症性を有する２−
（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエニル
−５−ベンゾフラニル）酢酸はShridharらによ
つてインデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミスト
リー（Ind.J.Chem.）、（1980）、第19B巻(10)、第
891〜893頁に記載されている。 本発明者は、２，３−ジヒドロ−３−フエニル
−２−ベンゾフラノンから誘導された若干のアセ
トアミドが、非常に有利な薬理的性質を有するこ
とを今や見い出した。 事実、本発明の化合物は、脈管の作用なしに抗
低酸素および向精神作用をおよぼす。これらの化
合物は、酸素供給不十分の場合に脳死および組織
エネルギー欠乏に著しく反作用し、しかも例えば
脳老化の間の低酸素血およびエネルギー不足に由
来する障害の治療にその用途を見いだした。 本発明の主題は、一層とりわけ、一般式 〔式中、R1は７位にあつてかつアセトアミド基
は５位にあるかあるいはR1は５位にあつてかつ
アセトアミド基は７位にあり、 R1は水素またはハロゲン原子を表わし、 R2およびR3は同一であつてもまたは異なつて
いてもよく、各々は(i)水素原子、(ii)低級アルキル
基または(iii)ベンジル基を示すかあるいは(iv)それら
が結合している窒素原子と一緒になつて４−モル
フオリノ基を形成するかあるいは(v)それらが結合
している窒素原子と一緒になつて、(a)低級アルキ
ル基、(b)３，４−メチレンジオキシベンジル基ま
たは(c)トリフルオロメチル基で置換された２−ピ
リジル基、 により置換された１−ピペラジニル基を形成す
る〕の化合物およびその医薬的に許容し得る無機
酸または有機酸との付加塩である。 本発明の主題は、またマンデル酸を、一般式 〔式中、R1は式について前記に定義されたと
同じ意味を有し、 R4はヒドロキシル基または式 （式中、R2およびR3は式について前記に定義
された意味を有し、しかもR1は１位にあつて、
かつ基−CH2COR4は３位にあるか、あるいはR1
は３位にあつてかつ基−CH2COR4は１位にあ
る） のアミノ基を表す〕 のヒドロキシフエニル酢酸誘導体と縮合して、
R4が式のアミノ基である場合の一般式の化
合物あるいは一般式 （式中、R1の意味は前記と同一であり、しかも
R1は７位にあつてかつアルボキシメチレン基は
５位にあるか、あるいはR1は５位にあつてかつ
カルボキシメチレン基は７位にある） の酸を形成し、次いで塩化チオニルの作用に供し
て、一般式 （式中、R1の意味は前記のものと同一であり、
しかもR1は７位にあつてかつクロロホルミルメ
チレン基は５位にあるか、あるいはR1は５位に
あつてかつクロロホルミルメチレン基は７位にあ
る） の化合物を形成し、次いでこの一般式の化合物
を一般式 （式中、R2およびR3は式について前記に定義
された意味を有する）のアミンと縮合して、一般
式の化合物を得、次いで望むならば一般式の
化合物を医薬的に許容し得る無機酸または有機酸
を用いて塩となし得ることを特徴とする、一般式
の化合物の製造方法である。 一般式の化合物が２−ヒドロキシフエニルア
セトアミドの誘導体である場合、この一般式の
化合物は伝統的な方法〔ベリツヒテ（Bericht.）
（1895）28、第989頁〕によつて製造され、そして
一般式の化合物が４−ヒドロキシフエニルアセ
トアミドの誘導体である場合、ケミカル・アブス
トラクツ（Chem.Abst.）50、4990iまたはジヤー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（J.Am.Chem.Soc.）（1946）第2633頁に
記載の方法によつて製造される。 マンデル酸と一般式の化合物の縮合は、酸性
媒質中でそして50℃〜120℃の温度において行わ
れる。 一般式のハロゲン化アシルは、塩化チオニル
を一般式の酸と反応させることによつて、非極
性無水有機溶媒中で50℃〜100℃の温度において
製造される。 一般式のアミンと一般式の化合物との縮合
は、無水非極性有機溶媒中のアルカリ媒質におい
て室温で行われる。 一般式の化合物との付加塩の製造用医薬的に
許容し得る酸の中には、塩酸、リン酸、クエン
酸、シユウ酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、マン
デル酸およびメタンスルホン酸などを挙げること
ができる。 本発明による化合物およびその塩は、非常に有
利な薬理的性質を有し、そして既知の他の２，３
−ジヒドロ−２−オキソベンゾフラン誘導体と異
なる。事実、生体内薬理試験において本発明の化
合物は、動物に強力な抗低酸素作用を及ぼすこと
が分かる。 老化の間または発作の結果として、増大した細
胞脆弱性および易損性は重大な生理病理学的成分
であり、その周囲から生成したこれ以上の任意の
攻撃に対応できない位置に置かれた脳の保護を志
向する新しい治療剤の探索を刺激する。 この種類の攻撃は、酸素供給の欠乏の形で繰り
返す可能性があり、そしてこの故にこれらの結果
の点で、低酸素症と脳老化の間に密接な類似性が
ある。この類似性は、特に、脳のエネルギー蓄積
の低下、一層低い耐ストレス性および神経伝達物
質の酸素依存合成の更新の低下によつて示され
る。 本発明の化合物は、マウスにおける急性低酸素
症の間に脳組織の生存を延長させるかまたは酸素
供給の減少にさらしたラツトの組織エネルギーの
豊富な化合物の濃度を維持するその能力について
試験された。〔フアーマコロジー・オブ・セレブ
ラル・イスキミア（Pharmacology of Cerebral
Ischemia）、（1968）第334頁〜339頁、エルゼビ
ア・サイエンス・パブリツシヤーズB.V.、J.
Kriegelstein編〕。実施した両者の型の実験にお
いて、本発明の化合物を、標準化合物、すなわち
メクロフエノキセート、ピリチノールおよびピラ
セタムと比較した〔アルツナイミツテル・フオル
シユング（Arz.Forsch.）ドラツグ・リサーチ
（Drug Res.）（1986）、36、No.９、第1314頁〜
1320頁〕。 後者は、老衰を伴なつた症状または発作の後遺
症に関してその治療適応症のために選ばれ、脈管
に作用及ぼすことなく抗低酸素および向精神作用
に基づいて、この適応症は示される。従つて筋変
性または抗アドレナリン型の化合物を除いた。 マウスにおける薬理試験から、本発明の化合物
が、最も活性の標準化合物のものの２倍〜４倍効
力のある抗低酸素保護作用を有することが分か
る。低酸素にさらされたラツトにおいて、本発明
の化合物は、脳エネルギーに対して少なくとも３
倍低い服用量において標準化合物と同じ保護作用
をおよぼし、従つて治療におけるその使用の大き
い利点を確認した。 酸素供給の不足の場合の脳死および組織エネル
ギー不足に著しく反作用することによつて、本発
明の化合物は、顕著な抗低酸素作用をおよぼし、
そして従つて身体の任意の部分に局所化した急
性、一過性または進行性虚血性症候群に有用であ
る。なぜならばこれらの化合物はこれらの偶発症
状に伴う酸素化の不足についてその薬理的性質を
およぼすからである。これらの薬理的性質によつ
て、例えば脳老化の間に低酸素症およびエネルギ
ー不足に組み合つた障害の矯正に適用できる。 また、本発明は、有効成分として少なくとも１
種の一般式の化合物またはその医薬的に許容で
きる無機または有機塩基あるいは酸との塩の１種
を、１種またはそれ以上の適当な使薬または不活
性付形剤と組み合わせて含有する医薬組成物をも
包含する。 このように得られた医薬組成物は、例えば錠
剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠または舌
下投与に適した他の製薬製剤、坐剤、注射可能液
または経口服用液のような種々の形態で有利に提
供される。 用量は、患者の年齢および体重、状態の性質お
よび重症度および投与経路によつて、広く変わり
得る。 好ましい投与経路は、経口または非経口経路で
ある。概して、単位用量は、0.5mg〜300mgの範囲
にあり、ヒト治療において使用できる日用量は
0.5mg〜900mgの範囲である。 下記の例は、暗に制限することなく本発明を具
体的に説明する。 示した融点は、ミクロ−ケフラー（KO¨fler）
技術によつて測定される。赤外スペクトルは、又
ジヨール中の製品の溶液で得られる。プロトン核
磁気共鳴（NMR）スペクトルを60MHzにおいて
記録した。 例 １ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−アセトアミド 濃度80％の硫酸溶液190mlを、マンデル酸16ｇ
と４−ヒドロキシフエニルアセトアミド〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（J.Am.Chem.Soc.）（1946）、第2633頁〕
15ｇの混合物に加える。媒質を非常に迅速に80℃
に加熱し、次いで氷600ｇを用いて直ちに加水分
解する。水性相をクロロホルイム200mlで３回抽
出し、次いで有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次い
で真空下に濃縮する。得られた粗生成物をクロロ
ホルム中で再結晶する。 収率：20％、融点：162℃ この化合物のスペクトル物理定数を第１表に示
す。 例 ２ Ｎ−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−３−フエニル−５−ベンゾフラニル）
アセトアミド 工程Ａ Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド ４−ヒドロキシフエニル酢酸メチルエステル80
ｇとベンジルアミン51.6ｇとの混合物を８時間
180℃にする。この混合物を室温にもどし、次い
で結晶をろ別して、エタノール次いでエチルエー
テルで洗浄する。 収率：55％、融点：149℃〜150℃ 工程Ｂ 濃度85％の硫酸200mlを、前記に得られたアミ
ド53.4ｇとマンデル酸26.2ｇとの混合物に加え
る。媒質を撹拌しながら、出来るだけ迅速に120
℃にする。それを氷と酢酸エチルと（50：50v／
ｖ）の混合物を用いて加水分解する。有機相を、
飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空下に
濃縮する。粗固体生成物36ｇが得られ、これをエ
タノール／水混合物中で再結晶する。 収率：15％、融点：164℃ この化合物のスペクトル物理定数を第１表に示
す。 例 ３ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−１−〔４−（５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラ
ジニル〕−１−オキソエタン 工程Ａ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−酢酸 マンデル酸75ｇおよび４−ヒドロキシフエニル
酢酸75ｇを丸底フラスコ中で混合する。濃度80％
の硫酸800mlを加え、次いで媒質を撹拌しながら
迅速に90℃にする。それを氷２Kgで加水分解し、
水性相を酢酸エチル500mlで３回抽出し、次に有
機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
次いで真空下に濃縮する。これによつて黄色油状
物117ｇを得、これをシリカ（70メツシユ〜230メ
ツシユ）1200ｇ上で、ジクロロメタンとメタノー
ルと（98.5：1.5v／ｖ）の混合物を溶離剤として
用いて、クロマトグラフイーによつて精製する。
溶媒の蒸発後、純粋な生成物を得る。 収率：50％、融点：136℃ DMSO−d6に溶解した生成物のプロトンNMR
スペクトル： 12.5ppm〜13ppm、ｍ、交換可能1H：7.1ppm
〜7.7ppm、ｍ、8H：5.4ppm、ｓ、1H；
3.6ppm、ｓ、2H 工程Ｂ 塩化２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３
−フエニル−５−ベンゾフラニル）−アセチル 二回蒸留し塩化チオニル36.3mlを無水ベンゼン
600ml中の前記に得られた酸67ｇの撹拌されかつ
70℃に加熱された溶液に滴加する。次いで媒質を
２時間還流加熱し、溶媒を真空下に蒸発して除
き、次いで残油を無水ベンゼン150mlで３回吸収
し、この無水ベンゼンを真空下に蒸発して除く。
結晶化した生成物を石油エーテル中で洗浄し、次
にろ別する。 収率：95％ 工程Ｃ 無水ベンゼン300ml中の、前記工程で得られた
ハロゲン化アセチル7.4ｇの溶液を５℃において
撹拌し、次いでトリエチルアミン7.85ｇと４−
（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペ
ラジン二塩酸塩との混合物を滴加する。反応混合
物を室温において45分撹拌し、次いで水100mlで
２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発して除き、次いで得ら
れた残油10.5ｇを、シリカゲル（230メツシユ〜
400メツシユ）上でジクロロメタンとメタノール
との混合物（99：1v／ｖ）を溶離剤として用い
てクロマトグラフイーによつて精製する。溶媒の
蒸発後、純結晶が得られる。 収率：35％、融点：55℃ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−１−〔４−（５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジニ
ル〕１−オキソエタンのスペクトル物理定数を第
１表に示す。 例 ４ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−１−〔４−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソメタン 工程Ｃの４−（３，４−メチレンジオキシ−ベ
ンジル）ピペラジンを用いて、例３に記載の方法
により、この化合物を製造した。 収率：48％、融点：約70℃（泡） この化合物のスペクトル物理定数を第１表に示
す。 例 ５ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−１−（４−メチ
ルピペラジニル）−１−オキソエタン酒石酸塩 例３に記載の方法によつたが、工程Ｃの４−メ
チルピペラジンを用いて、２−（２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−フエニル−５−ベンゾフラ
ニル）−１−（４−メチルピペラジニル）−１−オ
キソエタンを製造した。後者の化合物をDL−酒
石酸の溶液に溶解して、相当する塩を形成し、次
いでエチルエーテル中で再結晶した。 収率：38％、塩の融点：108℃ この塩のスペクトル物理定数を第１表に示す。
【表】 例 ６ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−５−ベンゾフラニル）−１−モルホリ
ノ−１−オキソエタン 工程Ａ ２−（２−ヒドロキシフエニル）−１−モルホリ
ノ−１−オキソエタン モルホリン27.3ｇを、１回でエタノール100ml
中の２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラノン30ｇ
の溶液に加え、次いで媒質を１時間撹拌する。溶
媒を真空下に蒸発して除き、残留ガム質を熱い状
態でイソプロピルエーテルに吸収し、次いで媒質
を室温に戻す。結晶化した生成物をろ過し、イソ
プロピルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する。白
色の結晶化した生成物45ｇを得る。 融点：122℃ 工程Ｂ 前工程において得られた生成物30.5ｇおよびマ
ンデル酸23ｇを三角フラスコにおいて混合する。
濃度85％の硫酸150mlを室温において加え、次い
で媒質を撹拌しながら出来るだけ迅速に120℃に
沸騰する。反応混合物を直ちに、酢酸エチルと氷
と（50：50v／ｖ）の混合物１中に浸漬する。
沈降させ、有機相を一緒にし、次いで飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発して除
き、次いで粗生成物をエタノールと水と（60：
40v／ｖ）の混合物中で再結晶して白色結晶を集
める。 収率：22％、融点：147℃ この化合物のスペクトル物理定数を第２表に示
す。 例７および例８ 例６に記載の方法によつたが、工程Ａの２−ベ
ンゾフラノンを適切なアミンと縮合してこれらの
化合物を製造した。これらのアミドのスペクトル
物理定数を第２表に示す。 例 ７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−３−フエニル−７−ベンゾフラニ
ル）−アセトアミド 収率：18％、融点：134℃ 例 ８ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−７−ベンゾフラニル）−アセトアミド 収率：30％、融点：218℃ 例 ９ ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−７−ベンゾフラニル）ア
セトアミド この化合物を、例６に記載の方法によつたが、
５−クロロ−２，３−ジ−ヒドロ−２−ベンゾフ
ラノンおよび工程Ａのアンモニア溶液を用いて製
造した。 収率：45％、融点：162℃ これらのスペグトル物理定数を第２表に示す。
【表】
【表】 薬理学的研究 例 10 マウスにおける急性低酸素症 30分前に試験化合物または標準化合物を腹腔内
に受けた雄CD1マウス（Charles River）を低圧
型の急性低酸素にさらした。この目的のために、
このマウスを、大気圧が迅速に160ｍbarの値に
（30秒の間隔で）低下できる囲いの中に入れ、こ
の低酸素圧力に達した約15秒後に全動物を死亡さ
せる。 脳の生存は、最終呼吸促迫が認められる時間を
測定することによつて評価される。 処理されたバツチの生存時間を、溶媒のみを受
ける対照バツチのものと比較する。 動物が本発明の化合物を用いて処理された後の
生存時間の増加百分率を第３表に示す。有意な結
果には下線を引く（ｐ＜0.05）。 第３表に見られるように、本発明の化合物は、
標準化合物のものよりも非常にすぐれた強力な抗
低酸素作用をおよぼす。事実、用量100mg／Kgに
おいて、メクロフエノキサート、ピリチノールお
よびピラセタムは、それぞれ22％、27％および11
％だけしか、動物の脳生存時間を増大しなかつ
た。保護は、ピリチノールの場合にのみ著しい。 同じ用量において、本発明の化合物は、後者の
化合物よりもはるかに強力な保護作用を有する。
生存時間の増大は、例えば例１の化合物について
170％、例４の化合物について133％および例５の
化合物について111％である。
【表】 例 11 ラツトにおける急性低酸素症 30分前に、試験化合物または標準化合物を受け
た344匹の雄Fischerラツト（Charles River）
を、循環ガス混合物の組成を正確に変化できる基
準気圧の囲いに入れることによつて酸素供給不足
にさらす。対照ラツトは、酸素21％および窒素79
％を含有する気体混合物を呼吸するが、低酸素に
さらされたラツトは、酸素３％と窒素97％の混合
物を２分呼吸する。 低酸素期の終りに、動物を液体窒素に完全に浸
漬することによつて迅速に屠殺する。凍結された
脳を取り出し、次いでエネルギーの豊富な化合物
（ATP、ADP、AMP）を抽出し、次にルシフエ
リンルミネツセンス法によつて分析する。 組織エネルギー含量（EC）をアトキンソンの式 EC＝ATP＋1/2ADP／ATP＋ADP＋AMP によつて計算する。 この研究の結果を第４表に示す。 対照動物において、低酸素によつて、モノ−お
よびジホスフエート化合物（AMP、ADP）の上
昇を伴う組織ATP濃度（−74.2％）のスランプ
が生じる。このことは、全エネルギー含量（−
25.3％）の降下に反映される。 用量300mg／Kgにおいて、ピラセタムは、非常
に僅かな保護のみしか与えず、ATP濃度におよ
ぼす低酸素の作用を3.9％抑制するだけである。 同じ用量において、メクロフエノキサートは、
それぞれATP濃度およびエネルギー含量におよ
ぼす低酸素の作用を59.7％および69.6％だけ抑制
する。このような作用は、例１の化合物のほんの
30mg／Kgの用量で認められる。 同じ条件下で、用量100mg／Kgにおけるピリチ
ノールは一層おだやかな作用のみをおよぼす。
ATPの降下は、23％だけ抑制されるが、これに
対して、エネルギー含量の降下は35％だけ抑制さ
れる。
【表】 医薬製剤 例 12 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−
フエニル−５−ベンゾフラニル）アセトアミド
の20mgの用量を含有するゼラチンカプセル No.３ゼラチンカプセルについて、 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエ
ニル−５−ベンゾフラニル）−アセトアミド
……20mg コーンスターチ ……15mg ラクトース ……25mg タルク ……５mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は７位にあつてかつアセトアミド基
    は５位にあるか、あるいはR1は５位にあつてか
    つアセトアミド基は７位にあり、 R1は水素またはハロゲン原子を示し、 R2およびR3は、同一であつてもまたは異なつ
    ていてもよく、各々は(i)水素原子、(ii)低級アルキ
    ル基または(iii)ベンジル基を示すかあるいは(iv)それ
    らが結合している窒素原子と一緒になつて４−モ
    ルフオリノ基を形成するかあるいは(v)それらが結
    合している窒素原子と一緒になつて、(a)低級アル
    キル基、(b)３，４−メチレンジオキシベンジル基
    または(c)トリフルオロメチル基で置換された２−
    ピリジル基、 により置換された１−ピペラジニル基を形成す
    る〕の化合物およびその医薬的に許容し得る無機
    酸または有機酸との付加塩。 ２ 一般式′ 〔式中、R1は水素原子を表わし、 R2およびR3は同一であつてもまたは異なつて
    いてもよく、各々(i)水素原子または(iii)ベンジル基
    を示すかあるいは(v)それらが結合している窒素原
    子と一緒になつて、(a)低級アルキル、(b)３，４−
    メチレンジオキシベンジル基または(c)トリフルオ
    ロメチル基で置換された２−ピリジル基、 により置換された１−ピペラジニル基を形成す
    る〕の化合物およびその医薬的に許容できる無機
    酸または有機酸との付加塩である請求項１に記載
    の化合物。 ３ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−
    フエニル−５−ベンゾフラニル）アセトアミドお
    よびその医薬的に許容し得る無機酸または有機酸
    との付加塩である請求項１に記載の化合物。 ４ マンデル酸を 一般式 〔式中、R1は式について前記に定義されたと
    同じ意味を有し、 R4はヒドロキシル基または式 （式中、R2およびR3は式について前記に定義
    された意味を有し、しかもR1は１位にあつてか
    つ基−CH2COR4は３位にあるか、あるいはR1は
    ３位にあつてかつ基−CH2COR4は１位にある） のアミノ基を表す〕 のヒドロキシフエニル酢酸誘導体と縮合して、
    R4が式のアミノ基である場合の一般式の化
    合物あるいは一般式 （式中、R1の意味は前記と同一であり、しかも
    R1は７位にあつてかつアルボキシメチレン基は
    ５位にあるか、あるいはR1は５位にあつてかつ
    カルボキシメチレン基は７位にある） の酸を形成し、次いで塩化チオニルの作用に供し
    て、一般式 （式中、R1の意味は前記のものと同一であり、
    しかもR1は７位にあつてかつクロロホルミルメ
    チレン基は５位にあるか、あるいはR1は５位に
    あつてかつクロロホルミルメチレン基は７位にあ
    る）の化合物を形成し、次いでこの一般式の化
    合物を一般式 （式中、R2およびR3は式について前記に定義
    された意味を有する） のアミンと縮合して、一般式の化合物を得、次
    いで望むならば一般式の化合物を医薬的に許容
    し得る無機酸または有機酸を用いて塩となし得る
    ことを特徴とする、一般式の化合物の製造方
    法。 ５ 医薬的に許容できる非毒性不溶性の使薬また
    は付形剤と組み合わせてまたはそれらの混合物
    で、一般式（） 〔式中、R1は７位にあつてかつアセトアミド基
    は５位にあるか、あるいはR1は５位にあつてか
    つアセトアミド基は７位にあり、 R1は水素またはハロゲン原子を示し、 R2およびR3は同じであつてもまたは異なつて
    いてもよく、各(i)水素原子を示すかあるいは(v)そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になつて、(a)
    低級アルキル、(b)３，４−メチレンジオキシベン
    ジル基または(c)トリフルオロメチル基で置換され
    た２−ピリジル基、によつて置換された１−ピペ
    ラジニル基を形成する〕の化合物あるいはその医
    薬的に許容できる無機酸または有機酸との付加塩
    の少なくとも１種を活性成分として含有すること
    を特徴とする、低酸素血に由来する病気の予防ま
    たは治療のための医薬組成物。
JP63044082A 1987-02-27 1988-02-26 ２，３−ジヒドロ−３−フエニル−２−ベンゾフラノン誘導体 Granted JPS63227583A (ja)

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