PT99794B

PT99794B - Processo para a preparacao de novas piperazinas 1,4-dissubstituidas

Info

Publication number: PT99794B
Application number: PT99794A
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Peglion; Jean-Michel Rivet
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-13
Publication date: 1999-05-31
Also published as: IE69850B1; FR2670491B1; JPH0735377B2; CA2057578A1; ZA919845B; DE69111582D1; CA2057578C; US5194437A; GR3017596T3; JPH0625217A; PT99794A; DE69111582T2; FR2670491A1; EP0490772A1; AU8976291A; AU638368B2; EP0490772B1; IE914339A1; ATE125537T1; NZ240975A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIPERAZINAS

1,4-DISSUBSTITUÍDAS

ADIR ET COMPAGNIE

A presente invenção diz respeito a um processo preparação de piperazinas 1,4-dissubstituídas de fórmula para a geral

na qual :

X·^, X£ O X^ :

iguais ou diferentes, representam, cada um : um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxi, um radical alcoxi ou alquiltio comportando, cada um,

-21 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical trifluorometilo, um radical nitro, um radical amino ou um radical acetamido, ou dois deles em posição adjacente, considerados em conjunto, representam um radical metilenodioxi ou um radical etilenodioxi;

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono;

— D rrz E - representa : - (C^^- (CH₂) - ou -CH=CHm e n representam, cada um, os valores zero, um, dois ou três com a condição de m + n ser > 1;

p representa zero ou um número inteiro de 1 a 6 e

-A-B- representa um dos radicais de fórmula :

-(CH₂)₂-O-; -(CH₂)₃-O-j -CH=CH-; -CH₂-CH₂ e -C-CH=CHAlguns derivados de fórmula geral I comportam um átomo de carbono assimétrico e, por isso, podem ser desdobrados em isómeros ópticos os quais estão igualmente incluídos na presente invenção.

-3A técnica anterior neste domínio é ilustrada particularmente pelos pedidos de patente de invenção europeia publicado sob os NQ_S 138.280; 185.429; 189.612; 307.061 e 376.607.

Nenhum destes pedidos de patente de invenção descreve ou sugere os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, os quais têm uma actividade farmacológica do tipo antagonista 5 HT^ A, o que não ê o caso dos derivados prepa rados de acordo com a técnica anterior citada antes.

A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação de derivados de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se condensar :

uma piperazina N-monossubstituída de fórmula geral

na qual o grupo -A-B- tem o significado definido antes.

um derivado de fórmula geral

-4.%

na qual :

Xp ^X3> ^R]j —^D ΣΓΣΣ E —, m e p têm os significados definidos antes e

X representa um átomo de halogéneo ou um radical mesiloxi ou tosiloxi.

A condensação efectua-se de um modo partieularmente adequado procedendo-se no seio de um dissolvente apropriado tal como, por exemplo, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona, o tolueno ou a dimetilformamida na presença de um agente de fixação do ácido formado durante a reacção, a uma temperatura compreendida entre 20° C e 150° C. Como agente de fixação, pode-se utilizar por exemplo um carbonato de metais alcalinos como o carbonato de sódio ou uma amina terciária como a trietilamina.

Alem disso, os derivados de fórmula geral I na qual o símbolo p não representa o número zero, quer dizer os derivados

-fe correspondendo mais precisamente ã fórmula geral 1' :

na qual :

X-j^, X^, Xg, R-p — D ΣΤΣ E m e -A-B- têm os signifi cados definidos antes, p’ representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6, preparam-se, igualmente, de acordo com uma variante do processo anterior, caracterizado pelo facto de :

se condensar :

a piperazina N-monossubstituída de fórmula geral II anteriormente definida, com um derivado de fórmula geral

(IV) na qual :

Xp X2, X3, — D___E —, m e p’ tem os significados definidos antes;

de se reduzir a amida assim obtida de fórmula geral

na qual :

Xp X£, Χβ, Rp — D ΖΖΣ E —, m, p e -A-B- têm os significados definidos antes.

-ΙΑ. condensação dos derivados de fórmulas gerais II e IV efectua-se de um modo particularmente adequado no seio de um dissolvente apropriado como por exemplo o cloreto de metileno, na presença de carbonildiimidazol.

A redução da amida de fórmula geral V efectua-se, com vantagem, com um hidreto de lítio-alumínio no seio de um dissolvente adequado como por exemplo o éter ou o tetra-hidrofurano.

Este ultimo processo para a preparação dos derivados de fórmula geral 1' está igualmente incluído na presente invenção.

Além disso, as amidas de fórmula geral V são produtos intermediários novos cujo processo de preparação faz igualmente parte da presente invenção.

Os compostos iniciais de fórmulas gerais II, III e IV sao quer compostos conhecidos, quer compostos preparados a partir de compostos conhecidos de acordo com processos conhecidos, como se refere nos exemplos descritos adiante.

Os derivados de fórmula geral I formam sais com os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes sais estão igualmente incluídos na presente invenção.

-8Os derivados de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes. Com efeito, os ensaios farmacológicos demonstraram que os compostos de fórmula geral I se comportam in vitro e in vivo, como ligandos muito potentes e muito selectivos dos receptores da serotonina 5HT^ com uma actividade antagonista deste neurotransmissor ao nível do sistema nervoso central, demonstrado pelo estudo farmacológico exemplificado adiante.

Esta actividade permite a utilização dos derivados de fórmula geral I no tratamento das doenças do sistema nervoso central, particularmente da ansiedade, dor, depressão, psicose, esquizofrenia, enxaqueca, alterações da cognição, o stress e a anorexia e das doenças neuroendocrinianas como a diabetes.

A presente invenção tem igualmente por objecto um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um derivado de fórmula geral I ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, a glucose, a lactose, o talco, a etilcelulose, o estearato de magnésio ou a manteiga de cacau.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob forma doseada e podem conter entre 0,1 e 100 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se, por exemplo,

-9sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, solu ções injectáveis ou bebíveis e ser, de acordo com o caso, admini£ tradas por via oral, rectal ou parenteral na dose de 0,1 a 100 mg de ingrediente activo 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sendo os pontos de fusão determinados em platina aquecida de Kofler (K) eventuaimente sob microscópio (M.K.).

EXEMPLO 1 :

4-(5-benzodioxanil)-1-[(1-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S) :

Misturam-se 4 g (16,4.10 mole) de iodeto de (1-benzo_3 ciclobutanil)-metilo, 3,61 g (16,4.10 mole) de N-(5-benzodioxa-3 nil)-piperazina, 6,95 g (65,5.10 mole) de carbonato de sodio e 100 ml de metil-isobutil-cetona; e aquece-se o conjunto a refluxo mantendo-se durante 24 horas sob agitação. Concentra-se a mistura

10reaccional no evaporador rotativo e retoma-se o concentrado com cloreto de metileno. Após lavagem com água, extrai-se a fase orgânica com uma solução normal de ãcido clorídrico. Alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se depois com cloreto de metileno. Após secagem e concentração obtém-se 4,4 g de um óleo que se cristaliza em éter. Recristaliza-se o composto sólido obtido em 15 ml de éter isopropílico. Obtém-se deste modo 1,6 g de 4-(5-benzodioxanil)-1-[(1-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S), P.F. (M.K.) : 91°-95° C. Rendimento: 29 X, que se submete a uma cromatografia em camada fina (dissolventes: cloreto de metileno/ /metanol a 90-10).

RMN (dissolvente: CDClg)

4H (m) 7,3-7,0 ppm; 1H (t) 6,8 ppm; 2H (m) 6,6 ppm; 4H (m)

4,3 ppm; 1H (m) 3,7 ppm; 1H (dd) 3,4 ppm; 4H (m) 3,10 ppm;

2H (m) 2,85 ppm; 4H (m) 2,7 ppm; 1H (dd) 2,65 ppm.

Prepara-se a N-(5-benzodioxanil)-piperazina inicial de acordo com o método descrito em J. Med. Chem. (1988) 31, 1934, a partir de l-nitro-2,3-di-hidroxibenzeno; por sua vez descrito em J. A. C. S. (1953), 3277.

Prepararam-se os derivados dos exemplos 2 a 5 igualmente de acordo com o processo descrito anteriormente.

-11EXEMPLOS 2-5 :

2) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-benzociclobutanil)-etil]-piperazina (R,S) e o seu dicloridrato P.F. (M.K.) : 215°-226° C (com sublimação a partir de 192° C) (Rendimento :

Z), a partir de brometo de 2-(1-benzociclobutanil)-etilo (por sua vez preparado a partir do álcool correspondente de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção francesa depositado em 7 de Novembro de 1989 sob o NQ 89.14571) i da N-(5-benzodioxanil)-piperazina, na presença de carbonato de sódio mediante aquecimento a refluxo em metil-isobutil-cetona durante 8 horas.

3) A 4-[benzo-(1,5)-dioxepin-6-il]-1-[2-(1-benzociclobutanil) -etil] -piperazina (R,S) e o seu cloridrato, P.F. (M.K.) 170°-210° C (com sublimação), Rendimento : 51 Z, a partir do brometo de 2-(1-benzociclobutanil)-etilo e da N-[benzo-(1,5)-dioxepin-6-il]-piperazina, por sua vez descrita em J. Med. Chem. (1988) 31, 1934.

4) A 4-(7-benzofuranil)-1-[2-(1-benzociclobutanil)-etil] piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. (M.K.) : 192°-195° C (isopropanol) (Rendimento : 47 Z), a partir do brometo de 2-(l-benzociclobutanil)-etilo e da N-(7-benzofuranil)-piperazina, preparada, por sua vez, com um rendimento de 49 7>, de acordo com o método descrito em J. Med. Chem. (1988) 31, 1934 a partir do cloridrato de di-(2-cloroetil)-amina e do /

-f ò‘ cloridrato de 7-aminobenzofurano obtido mediante redução do 7-nitrobenzofurano.

Preparou-se este último a partir do 2-etoxicarbonil-7-nitrobenzofurano obtido por sua vez a partir do 2-hidroxi-3-nitro-benzaldeído formado mediante nitração do 2-hidroxibenzaldeído.

5) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(3-cloro-l-benzociclobutanil-etil]-piperazina (R,S) e o seu dicloridrato P.F. (M.K.) : 207°-211° C (cianeto de metilo) a partir do brometo de 2-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-etilo (óleo Ρ.Ε./θ _lmmH : 80° C) e da N-(5-benzo-5-dioxanil)-piperazina (Rendimento : 54 X).

brometo de 2-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-etilo foi preparado a partir do ácido (3-cloro-l-benzociclobutabil)-carboxílico, que se trata com hidreto de lítio e de alumínio e depois com cloreto de tosilo, para se obter o tosilato de (3-cloro-l-benzociclobutanil)-metilo P.F. (K) : 60°-62° C (Rendimento :

7o), que se trata com cianeto de sódio em dimetil-sulf óxido, depois com hidróxido de potássio no seio de uma solução aquosa de etanol e se submete, por fim, a uma redução com ácido (3-cloro-l-benzociclobutanil)-metil-carboxílico, P.F. (K) :

94°-96° C o qual se trata, então, com LiAlH^ e depois com PBr^ em benzeno para se obter o brometo pretendido, com um rendimento de 41 %.

-13• ti

EXEMPLO 6 :

4-[benzeno-(1,5)-dioxepino-6-il]-1-[(1-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S) :

CH2 - N

\ / (CH₂)3 _3

Misturam-se 4 g (13,8.10 mole) de tosilato de (1_3

-benzociclobutanil)-metilo, 3,3 g (13,8.10 mole) de N-benzo-(l,5)-dioxepin-6-il)-piperazina, 3,9 ml (27,6.10 ³ mole) de trietilamina e 50 ml de tolueno-, e aquece-se a mistura reaccional a refluxo que se mantém durante 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo e retoma-se o concentrado com água e cloreto de metileno. Extrai-se a fase orgânica com uma solução normal de ácido clorídrico. Alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se depois com cloreto de metileno. Após secagem, obtêm-se 2,1 g de um composto sólido que se dissolve em 20 ml de etanol. A esta solução etanólica adiciona-se 1,7 ml de éter

-14clorídrico 3,5 N e deixa-se a mistura reaccional no frigorífico durante 48 horas. Filtra-se o precipitado que se forma e seca-se. Obtém-se deste modo 2 g de cloridrato de 4-[benzo(l,5)-dioxepin-6-il]-1-[(1-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S), P.F. (M.K.) : 248°-252° C (com sublimação a partir de 190° C), Rendimento : 37 X, que se submete a uma cromatografía em coluna fina (dissolventes : cloreto de metileno/metanol, a 95-5).

Do mesmo modo, preparou-se os derivados objecto dos Exemplos 7 a 10.

EXEMPLOS 7-10 :

7) A 4-(5-benzodioxanil)-1-(2-indanil)*piperazina, P.F. (M.K.) : 168°-171° C, a partir do tosilato de 2-indanilo [c.f. Buli. Soc. Chem. (1962) p 51] e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina. (Rendimento : 11 X).

8) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[4-(1-benzociclobutanil)-butil]-piperazina (R,S) e o seu fumarato P.F. (M.K.) :

180°-183° C (etanol), a partir do mesilato de 4-(1-benzociclobutanil) -butilo (óleo) e do dioloridrato de N-(5-benzodioxanil)-piperazina. (Rendimento : 44 X).

mesilato de 4-(1-benzociclobutanil)-butilo foi prepa rado, com um rendimento de 96 7₀, mediante tratamento do 4-(l-15-benzociclobutanil)-butanol (óleo) com CH^SC^Cl na presença de trietilamina em cloreto de metileno.

9) A 4-[benzo-(1,5)-dioxepin-6-il]-1-(2-indanil)-piperazina, P.F. (M.K.) : 138°-140° C, a partir do tosilato de 2-indanilo e da N-[benzo-(1,5)-dioxepin-6-il]-piperazina [c.f. J. Med Chem. (1988) p. 1935]. (Rendimento : 20 %).

10) A 4-(8-cumarinil)-1-(2-indanil)-piperazina, P.F.

(M.K.) : 162°-163° C (acetonitrilo) a partir do tosilato de

2-indanilo e da N-(8-cumarinil)-piperazina P.F. (K) 260° C (sublimação). Rendimento : 28 %.

Prepara-se a N-(8-cumarinil)-piperazina mediante reacçao da 8-amino-cumarina com um excesso de cloridrato de bis (2-cloro-etil)-amina na presença de carbonato de potássio e depois iodeto de potássio, procedendo-se a refluxo em clorobenzeno .

Preparou-se a 8-amino-cumarina a partir do derivado nitrado correspondente de acordo com Archiv. der Parmazie, (1963), 296, (6), 365-369;

sendo este último preparado a partir do o-hidroxibenzaldeído, de acordo com ”Fort. Hase Papers (1975), 6 (2), 109-118.

-16EXEMPLO 11 :

4- (5-ben.zadioxan.il) -Ι- [ (3-cloro-l-benzociclobutanil) -metil] -pipe razina (R,S).

Cl

a) primeira etapa :

A 0,1 mole de ãcido (3-cloro-l-benzociclobutanil)-carboxilico em 100 ml de cloreto de metileno adiciona-se, de uma só vez, sob atmosfera de azoto, 0,1 mole de N,N-carbonildiimidazol e deixa-se reagir durante 2 horas. Adiciona-se, em seguida, em gota a gota rápida, 0,1 mole de N-(5-benzodioxanil)-piperazina em solução em 50 ml de cloreto de metileno. Deixa-se reagir sob agitaçao durante uma noite. Evapora-se depois, retoma-se o resíduo com éter, extrai-se a fase orgânica com uma solução normal de ãcido clorídrico e alcaliniza-se depois as fases aquosas e fria.

-17y

Após evaporação e cromatografia do óleo residual (dissolventes : cloreto de metileno/acetato de etilo, 90-10), obtém-se a 4-(5-benzodioxanil)-1-[(3-cloro-l-benzociclobutanil)-carbonil]-piperazina (R,S) P.F. (K) : 182°-184° C, Rendimento : 40 1.

RMN (dissolvente : CDClg) :

3H, 7,25 e 7,05 ppm (m); IH 6,8 ppm (t); 2H, 6,7 a 6,5 ppm (d);

IH 4,5 ppm (m); 4H, 4,25 a 4 ppm (m); 4H, 3,85 ppm;

2H, 3,65 e 3,45 ppm (dd); 4H, 3,05 ppm (t+t).

Preparou-se o ácido (3-cloro-l-benzociclobutanil)-carboxílico inicial de acordo com o processo descrito no pedido de patente de invenção europeia depositado pela requerente sob o N2 90.403145.7, a partir do 3-cloro-l-cianobenzociclobutano, estando este último descrito na patente de invenção europeia N° 119.107.

b) segunda etapa

A uma suspensão de 0,1 mole de hidreto de lítio e alumínio em 50 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto, 0,1 mole de 4-(5-benzodioxanil)-1-[(3-cloro-l-benzociclobutanil)-carbonil]-piperazina (R,S), preparada de acordo com o processo descrito antes, em 100 ml de tetra-hidro furano. Deixa-se, durante uma noite, sob agitação, à temperatura .-18ambiente. Decompõe-se, em banho de gelo, com água : 2,6 ml,

NaOH a 20 l : 2,1 ml e Η_£0 : 9,5 ml.

Filtra-se o precipitado e evapora-se o filtrado. Submete-se o óleo residual a uma cromatografia sobre sílica fina eluindo com o sistema cloreto de metileno/metanol (95-5) para se obter a 4-(5-benzodioxanil)-1-[(3-cloro-l-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S), com um rendimento de 72 Z.

RMN (dissolvente : CDClg) :

3H, 7,2 a 6,95 ppm (m); IH, 6,8 ppm (t); 2H, 6,55 ppm (m);

4H, 4,25 ppm (m) ; IH, 3,7 ppm (m); 2H, 3,5 a 3,25 ppm (m);

4H, 3,1 ppm (m); 6H, 3 a 2,7 ppm (m).

Mantém-se uma solução de 0,05 mole da base assim obtida em 20 ml de éter sob agitação durante 15 minutos com 10 ml de ácido clorídrico normal. Filtra-se depois, lava-se com éter e recristaliza-se com água o cloridrato de 4-(5-benzodioxanil)-1-[(3-cloro-l-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S), P.F.

(K) : 260° C com sublimação. Rendimento : 30 Z) .

EXEMPLOS 12 a 29 :

Procedendo de acordo com o processo descrito no

Exemplo 11, prepararam-se os derivados objecto dos Exemplos a seguir.

-1912) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[(3-fluoro-l-benzociclobutanil)-metil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. (K) : 254°-256° C com sublimação, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-l-[(3-fluoro-l-ciclobutanil)-carbonil]-piperazina (R,S), (Rendimento : 48 /), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 40 %, a partir do ácido (3-fluoro-l-benzocíclobutanil)-carboxílico [sendo este último preparado de acordo com o processo descrito em Tetrahedron (1974), 30, 1053, a partir do 3-fluorobenzaldeído e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

13) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(1-benzociclobutanil)propil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato de P.F. (K) : 206°-208° G, mediante redução da 4-(5-benzodicKanil)-1-[3-(1-benzociclobutanil) -propionil]piperazina (Rendimento : 65 %), sendo este último composto preparado com um rendimento de 37 X, a partir do ácido 3-(1-benzociclobutanil)-propiónico (descrito no pedido de patente de invenção europeia depositado pela requerente sob o NQ 90.403145.7) e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

14) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[(2-indanil)-metil]-piperazina e o seu cloridrato de P.F. (K) : 232°-234° G, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[(2-indanil)-carbonil]-piperazina, P.F. (K) : 160°-162° C(Rendimento : 43 Z), sendo este último composto preparado com um rendimento de 37 %, a partir do ácido (2-indanil)-carboxílico [descrito em J.A.C.S. (1975), 97, vol. 2, 347-353] e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

20S'

15) A 4-(5-benzodioxan.il)-1-[ (1-indanil) -metil] -piperazina (R,S), P.F. (M.K.) : 87°-90° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil) -1- [ (1-indanil) -carbonil] -piperazina (Rendimento : 70 %), sendo este último composto preparado com um rendimento de 41 X, a partir do ácido (1-indanil)-carboxilico [descrito em Synthesis (1987), 845] e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

16) A 4-(5-benzodioxanil)-l-[2-(5-metoxi-l-benzociclobutanil)-etil]-piperazina (R,S) (composto oleoso) e o seu cloridrato P.F. (K) : 192°-194° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil) -1- [2- (5-metoxi-l-benzociclobutanil) -acetil] -piperazina (composto oleoso) (Rendimento : 62 %), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 72 1, a partir do ácido 2-(5-metoxi-l-benzociclobutanil)-acético, e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

ácido 2-(5-metoxi-l-benzociclobutanil)-acético foi preparado de acordo com o processo descrito em J.A.C.S. (1975), 347, com um rendimento de 54 a partir do nitrilo correspondente, sendo este último composto preparado, com um rendimento de 97 a partir do tosilato correspondente, por sua vez preparado, com um rendimento de 76 l, a partir do álcool correspondente e de paratolueno-sulfocloreto, em meio de piridina.

17) 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(4,5-dimetoxi-1-benzociclobutanil) -etil] -piperazina (R,S), (óleo) e o seu cloridrato P.F.

(K) : 232°-234° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-21-(4,5-dimetoxi-l-benzociclobutanil)-acetil]-piperazina (óleo) , (Rendimento : 59 Z) , sendo este último composto preparado, com um rendimento de 51,5 Z, a partir do ácido 2-(4,5-dimetoxi-l-benzociclobutanil)-acético e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido 2-(4,5-dimetoxi-l-benzociclobutanil)-acético P.F. (K) : 136°-139° C, com um rendimento de 96 Z, de acordo com o processo descrito em J.A.C.S. (1975), 347, a partir do nitrilo correspondente, P.F. (Κ) : 110°-112° C.

18) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-inden-l-il)-etil]-piperazina e o seu cloridrato P.F. (K) : 254°-256° G, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-1-inden-l-il)-acetil]-piperazina (Rendimento : 30 Z) sendo este composto preparado, com um rendimento de 66 Z, a partir do ácido 2-(1-inden-l-il)-acético [P.F. (K) : 92°-94° C) e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ãcido 2-(1-inden-l-il)-acético de acordo com o método descrito por H. Ahmed e N. Campbell J.C.S. (1960), 4115-4120, com um rendimento de 90 Z, a partir do 2-(1-indanilideno)-acetato de etilo, sendo este último composto preparado, com um rendimento de 48 Z, a partir da indan-l-ona e do (Ο^Η^)^ P=CH-COOC2H^ em tolueno.

19) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(5,6-dimetoxi-1-indanil)-etil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. (K) : 225°-226°C

-22,0

(.

(metanol), mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(5,6-dimetoxi-l-indanil)-acetil]-piperazina (Rendimento : 25 %), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 98 Z, a partir do ácido 2-(5,6-dimetoxi-l-indanil)-acético, P.F. (K) : 151°-153° C e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido 2-(5,6-dimetoxi-l-indanil)-acético, com um rendimento de 79 I, a partir do éster etílico correspondente (óleo) o qual se preparou com um rendimento de 97 % a partir do 2-(5,6-dimetoxi-l-indanilideno)-acetato de etilo, sendo este último composto preparado, com um rendimento de 25 a partir da 5,6-dimetoxi-l-indanona e do (C^H^jgP^H-COC^Hçj em tolueno.

20) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(2-indanil)-etil]-piperazina P.F. (MK) : 121°-123° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil) -1- [2- (2-indanil) -acetil] -piperazina (óleo) (Rendimento :

%) sendo este último composto preparado, com um rendimento de 90 %, a partir do ácido 2-(2-indanil)-acético P.F. (M.K.) : 91°-93° C e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido 2-(2-indanil)-acético a partir do éster etílico correspondente (óleo) o qual se obtém, com um rendimento de 98 7_O, mediante hidrogenação do 2-(2-indanilideno)-acetato de etilo (óleo), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 74 l, a partir da 2-indanona e do (ΟθΗ^)^-P=CH-COOG2H^ em tolueno.

-2321) A 4-(7-benzofuranil)-1-[3-(1-benzociclobutanil)-propil]-piperazina (R,S) e o seu fumarato P.F. (M.K.) : 197°-200° C (metanol), mediante redução da 4-(7-benzofuranil)-1-[3-(1-benzociclobutanil)-propionil]-piperazina (óleo) (Rendimento : 47 %), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 57 Z, a partir do ácido 3-(1-benzociclobutanil)-propiónico e da N-(7-benzofuranil)-piperazina, preparada de acordo com J. Med. Chem. (1988), 31, 1934-1940.

22) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-indanil)-etil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. (K) : 220°-222° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-indanil)-acetil]-piperazina (Rendimento : 44 Z), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 75 Z, a partir do ãcido 2-(1-indanil)-acético e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

23) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(1-indanil)-propil]-piperazina (R,S) e o seu dicloridrato P.F. (K) : 175°-185° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-indano-l-il)-propio nil]-piperazina (óleo) (Rendimento : 71,5 Z), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 85 Z, a partir do ãcido

3-(1-indanil)-propiónico (óleo) e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido 3-(1-indanil)-propiónico de acordo com o seguinte processo!

-24agita-se 27 g de éster metílico do ácido 1-indano-carboxílico [obtido de acordo com o processo descrito por F.M. Nongrun e B. Myrboh, Synthesis (1987), 9^, 845-846], em 200 ml de hidróxido de sódio e 200 ml de etanol, durante uma noite â temperatura ambiente. Após acidificação com ácido clorídrico concentrado, obtêm-se 8 g de ácido 1-indano-carboxílico P.F. (K) : 65° C (Rendimento : 30 X).

Adiciona-se 8 g do ácido assim obtido em 200 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 1,55 g de hidreto de lítio e alumínio em 40 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante uma noite à temperatura ambiente. Após hidrólise com 1,07 ml de água e depois 0,86 ml de hidróxido de sódio a 20 Z e, finalmente, 4 ml de água e evaporação do dissolvente, destila-se o resíduo com Kugelrohr. Obtêm-se deste modo 4,3 g de 1-indano-metanol (óleo - Ρ.Ε./θ qs nimHg ^: 70°-75° C) (Rendimento : 58 Z).

Agita-se 10 g deste álcool e 19 g de p-tolueno-sulfocloreto em 80 ml de piridina durante 18 horas. Após evaporação do dissolvente, lava-se o meio reaccional com água e extrai-se com cloreto de metileno. Obtêm-se deste modo 14 g de tosilato de 1-indano-metanol sob a forma de um óleo, com um rendimento de 70 Z.

Adiciona-se 5 g do tosilato assim obtido, dissolvidos em 5 ml de etanol, a uma mistura de 3,2 g de malonato de dietilo

o qual se adicionou, gota a gota, a uma solução de etilato de sódio obtida a partir de 0,46 g de sódio em 10 ml de etanol. Leva-se então o meio reaccional a refluxo e mantém-se assim durante 18 horas. Após diluição com ácido clorídrico extrai-se o composto com acetato de etilo e purifica-se em coluna de sílica eluindo com cloreto de metileno/ciclo-hexano (40/60). Obtém-se deste modo, com um rendimento de 56 7„, o éster etílico do ácido 3-(1-indanil)-2-etoxicarbonil-propiónico.

Leva-se a refluxo 2,3 g deste éster em 5 ml de água e

2,5 g de hidróxido de potássio durante 2 horas. Após acidificação com ãcido clorídrico, obtém-se 1,8 g de ãcido 3-(1-indanil)-2-carboxi-propiónico, P.F. (K) : 150°-152° G, (Rendimento : 96 %).

Leva-se a refluxo 1,8 g deste diácido assim obtido, em Ν,Ν-dimetil-acetamida durante 2 horas e 30 minutos. Obtém-se, após diluição com água e extracção com éter, 1,3 g de ácido 3-(1-indanil)-propiónico sob a forma de um óleo, com um rendimento de 89 Z.

24) A 4-[benzo(l,5)dioxepin-6-il]-1-[3-(1-benzociclobutanil)-propil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. (M.K.) 262°-265° C, mediante redução da 4-[benzeno(l,5)dioxepin-6-il]-1-[3-(1-benzociclobutanil)-propionil]-piperazina (óleo) (Rendimento : 37 %), sendo este último composto preparado com um rendimento de 30 % a partir do ácido 3-(1-benzociclobutanil)-26-

-propiénico e da N-[benzo(1,5)-dioxepin-6-il]-piperazina.

25) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(2-indanil)-propil]-piperazina e o seu cloridrato P.F. (K) : 210° C, mediante redução da

4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(2-indanil)-propionil]-piperazina (Rendimento : 50 %), sendo este último composto preparado, com um rendimento de 86 a partir do ácido 3-(2-indanil)-propíónico, P.F. (K) : 75°-78° C e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Prepara-se o acido 3-(2-indanil)-propíónico com um rendimento de 68 % a partir do ácido 3-(2-indanil)-2-carboxi-propiónico, sendo este último composto preparado com um rendimento de 44 Ί, a partir do éster dietílico correspondente, que se obtém, com um rendimento de 69 Z, a partir do mesilato de (2-indanil)-etilo e do di-(etoxi-carbonil)-metano.

26) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-propil]-piperazina (R,S) e o seu dicloridrato P.F. (M.K.) : 223°-226° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[3-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-propionil]-piperazina P.F. (K) : 135°-140° C (Rendimento : 84 Z) a qual se preparou, com um rendimento de 74 1, a partir do ácido 3-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-propíónico (óleo) e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido 3-(3-cloro-l-benzociclobutanil)-propiónico, com um rendimento de 61 a partir do ácido 3-(3-277.1

-cloro-l-benzociclobutanil)-2-carboxi-propiónico P.F. (K) : 190°-192° C, o qual se preparou, com um rendimento de 100 7₀, a partir do éster dietílico correspondente, sendo este último preparado, com um rendimento de 30 7°, a partir do tosilato de (3-cloro-l-benzociclobutanil)-metilo e do di-(etoxi-carbonil)-metano.

27) A 4-(5-benzodioxanil)-l-[2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenil)-etil]-piperazina (R,S) e o seu cloridrato P.F. instantâneo : 250°-252° C (acetonitrilo) mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenil)-acetil]-piperazina, sendo este último composto preparado a partir do ácido (1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenil)-acético e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

ácido (l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenil)-acético foi preparado a partir do l-etoxi-carbonil-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, sendo este último preparado a partir do 1-etoxi-carbo nil-metil-3,4-di-hidronaftaleno [c.f. J. Chem. Soc. (1960), 4115-4120], por sua vez preparado a partir da 1,2,3,4-tetra-hidro -1-naftalenona.

28) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-benzociclo-heptanil)-etil]-piperazina (R,S) e o seu dicloridrato P.F. (M.K.) : 179°-186° C, mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-benzociclo-heptanil)-acetil]-piperazina, a qual se preparou a

-28if partir do ácido (1-benzociclo-heptanil)-acético e da N-(5-benzodioxanil) -piperazina.

Preparou-se o ácido (1-benzociclo-heptanil)-acético a partir do 1-etoxi-carbonil-metil-benzociclo-heptano, o qual se preparou a partir da 1-benzociclo-heptanona.

29) A 4-(5-benzodioxanil)-1-[2-(1-benzociclo-hepten-l-il) -etil]-piperazina e o seu cloridrato P.F. (M.K.) : 233°-236° C mediante redução da 4-(5-benzodioxanil)-l-[1-benzociclo-hepten-1-il)-acetil]-piperazina, a qual se preparou a partir do ácido (1-benzociclo-hepten-l-il)-acético e da N-(5-benzodioxanil)-piperazina.

Preparou-se o ácido (1-benzociclo-hepten-l-il)-acético a partir do 1-etoxi-carbonil-metil-l-benzociclo-hepteno, sendo este último composto preparado a partir da 1-benzociclo-heptanona mediante tratamento com 0

II (C2H5O)2-P-CH2-COOC2H5 e NaH em tetra-hidrofurano, seguido da separação dos isômeros exocíclicos insaturados cis e trans igualmente formados, procedendo-se mediante cromatografia rápida sobre sílica eluindo com tolueno.

EXEMPLO 30 :

-29ESTUDO FARMACOLÓGICO

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram estudados comparativamente à Buspirona, composto de referência conhecido como ligando dos receptores serotoninêrgicos 5 HT^.

A) METODOLOGIA :

Os ensaios foram realizados em ratos Wistar machos com 200 a 229 g tendo livre acesso â sua comida e â sua água de bebida, em gaiolas padrão.

Os animais são isolados individualmente para os ensaios de hipotermia, de secreção de corticosterona e da posição curvada do corpo (Fiat Body Posture) ou reunidos em grupos de três para o ensaio dos batimentos da cauda (Tail-Flicks).

Mantém-se a temperatura do laboratório a 21° + 1° G sob uma humidade de 60 + 5 Z. Os animais são submetidos a um ciclo luz/escuridão de 12 horas/12 horas (o ciclo luminoso começa às 7 horas e 30 minutos da manhã).

-30//

1) Estudo in vitro - Ensaio de Binding :

hipocampo proveniente dos cérebros de ratos decapitados é imediatamente congelado em neve carbónica e conserva-se a-80° C até à preparação das membranas. Homogeneíza-se o tecido a 4° C em tampão apropriado utilizando um Polytron (Instruments Brinkman-Lucerna - Suíça) e centrifuga-se a 20.000 rotações/ /minuto.

Incuba-se a 25° C durante 30 minutos. A ligação não específica é definida por 10 yttmoles de 5HT. Termina-se os ensaios mediante filtração rápida com um colector de Brandel sobre filtros em fibra de vidro pré-tratados com 0,1 Z de polietileno -imina.

Para cada ligando frio, considera-se um mínimo de 3 valores que produzem uma inibição compreendida entre 20 Z e 80 Z da ligante quente. Os valores das concentrações inibidoras 50 (CI^q) foram determinados de acordo com o processo 8 de Tallarida R.J. e Murray R.B., Manual of Pharmacological calculatíons with Computer programs, Springer Cerlag, New York, (1987).

O pki calcula-se de acordo com a fórmula :

pKí = - log

IC

1+[L]/Kd,

~ Γ 31 na qual [L] representa a concentração do ligando quente (^{L J}H-8-OH-DPAT, 0,4 nM) e Kd representa a constante de dissociação aparente determinada a partir das experiências de saturação.

As substâncias estudadas são dissolvidas no tampão de incubação.

2) Estudo in vivo :

a) Procedimento geral no que diz respeito aos ensaios de actividades agonistas e antagonistas sobre os receptores 5HT^.

Os compostos a estudar são administados por via subcutânea (s.c) 60 minutos antes do início do ensaio quer dizer 30 minutos antes do dissolvente (respostas agonistas) ou do 8-OH-DPAT (respostas antagonistas).

Em todos os ensaios o dissolvente é utilizado em paralelo como controlo. Deixa-se repousar os animais na sua gaiola durante o tempo compreendido entre as injecções e a avaliação.

Para os estudos agonistas, o dissolvente administra-se â razão de 1 ml/kg por via subcutânea 30 minutos antes do início do ensaio. Para os estudos antagonistas, escolhem-se doses de 8-OH-DPAT que induzam respostas sub-máximas, ou seja doses de 0,63 - 0,16 - 0,16 e 0,16 mg/kg por via subcutânea, respectivamente, para os ensaios de Tail-Flicks, Fiat Body Posture, Secreção

-32de Corticosterona e de Hipotermia.

b) Posição curvada do corpo (Fiat Body Posture ou FBP) e secreção de corticosterona (CS).

Utilizam-se os mesmos animais para determinar a influência dos compostos estudados sobre o FBP e para a determinação da concentração plasmática de CS. Todos os ensaios se realizam de manhã entre as 10 horas e 30 minutos e as 12 horas e 30 minutos, ou seja quando as taxas circulatórias de CS são as mais baixas.

Vinte e cinco minutos depois do tratamento (ou seja 5 minutos antes da decapitaçao) observa-se os animais nas suas gaiolas e verifica-se a presença ou não de FBP.

A presença de FBP é definida por uma posição características do animal. Este fica, então, em posição de decúbito ventral com os membros posteriores nitidamente em extensão. Cinco minutos depois da observação de FBP, submete-se os animais a uma decapitação e recolhe-se o sangue do tronco em tubos arrefecidos contendo 50yíZl de uma solução de EDTA a 10 L Após centrifugação a 4000 rotações/minuto, recolhe-se o plasma e conserva-se a -30° C até ao doseamento.

-33Determina-se a CS utilizando um doseamento rádio-competitivo para uma proteína plasmática que fixa a CS: a trancortina. Esta é obtida a partir de um soro de macaco. A separação dos complexos CS-transcortina da CS livre realiza-se utilizando uma solução de Dextrano e de carvão activado. 0 limite de detecção era de 50 pg/tubo. As variações de doseamento intra- e inter-expe riências eram, respectivamente, de 5 e 15 7» [cf Rivet J. M. e colab., Eur. J. Pharmacol., 183, 634-635 (1990)].

Não sendo nunca de zero, as taxas de base de CS no plasma, utilizou-se, para calcular a percentagem de inibição de CS plasmática induzida pela 8-OH-DPAT, a seguinte fórmula :

(Antagonista+Agonista)- Antagonista só Z de inibição = 100 x (Dissolvente+Agonista)- Dissolvente só

c) Temperatura corporal (CT)

Imobilizam-se os ratos e introduz-se um termómetro digital lubrificado (Thermistoprobe de testotherm, Basileia, Suíça) no recto a uma profundidade de 5 cm. Trinta segundos depois da introdução, lê-se a temperatura sobre uma escala digital. Calcula-se a percentagem de inibição utilizando a fórmula anteriormente citada.

-34d) Ensaio espontâneo de Tail-Flicks: (STF)

Os batimentos da cauda sao determinados em animais mantidos em cilindros de plástico opaco horizontais, estando a cauda dos animais livremente suspensa sobre o bordo do enxergão do laboratório. Após 5 minutos de adaptação, regista-se o número de movimentos produzidos durante 5 minutos. Um STF define-se como sendo uma elevação da cauda a um nível superior ao do eixo do corpo [Millan M.J. e colab., J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 973-982 (1990)].

e) Análise dos resultados in vivo

Em geral, após análise da variância, submete-se os resultados ao teste de Dumett. Os resultados serão tidos como significativos se p 0,05.

Para a análise das curvas dose-resposta respeitantes â indução dos STF, CS e Hipotermia, determinou-se a dose eficaz mínima (M.E.D.) em mg/kg, quer dizer a dose que induz uma resposta significativamente diferente da produzida pelo dissolvente.

Para a análise das curvas dose/resposta respeitantes â inibição da STF, CS e Hipotermia, calculou-se os valores - em mg/kg (dose que reduz em 50 Z a acçao da 8-OH-DPAT) assim como os limites de confiança a 95 7» utilizando um método inspirado no método de Finney (1964)

-35ΰ *3

Para a dose resposta de indução e de inibição do FBP, calculou-se as doses eficazes 50 (ΏΕ^θ) (doses para as quais 50 7. dos animais mostram uma resposta) de acordo com o método descrito por Litchfield e Wilcoxon.

f) Compostos estudados

As doses dos compostos testados são todas expressas em termos de base. Salvo menção em contrário, todos os compostos são dissolvidos em ãgua estéril (adicionada, se necessário, de algumas gotas de ácido láctico) e administrados a um volume de 1 ml/kg por via subcutânea.

B) RESULTADOS :

Os resultados estão reunidos nos Quadros 1 e 2 a seguir.

-36QUADRO 1

Ligação (Binding) dos receptores 5 HT-, _A

MOLÉCULA	AFINIDADE (pKi)
Composto de referência BUSPIRONA	7,93
Exemplo 1	8,74
Exemplo 2	9,21
Exemplo 3	8,94
Exemplo 4	8,85
Exemplo 5	8,65
Exemplo 7	8,75
Exemplo 8	8,80
Exemplo 9	8,42
Exemplo 12	8,75
Exemplo 13	9,35
Exemplo 14	8,47
Exemplo 15	8,70
Exemplo 16	8,85
Exemplo 17	8,46
Exemplo 18	9,09
Exemplo 19	8,83
Exemplo 20	9,18

-37,. -j*⁵

Ar

QUADRO 1 (continuação)

Exemplo 21	8,55
Exemplo 22	8,80
Exemplo 23	9,21
Exemplo 24	9,10

-38QUADRO 2: ACTIVIDADE (IN VIVO”) AGONISTA E ANTAGONISTA DOS RECEPTORES 5 HT

EIPOTERMIA	» u O fi in H β m σ	1	0,5 (0,2-1,24)	0,65 (0,36-1,14)	1,64 (0,83-3,25)	1,60 (0,80-3,20)	4,36 (1,67-11,42)	0,21 (0,04-0,97)	•V CM V
• ϋ • w • fi	2,5	o o ι—\|.	40,0	,-1 > 20,0	20,0	5,0	10,0	> 10,0
SECREÇÃO DE CORTICOESTERONA	o O O fi in η b-í o m σ '«Z	o •s o r-1 A	iO CM V	0,66 (0,35-1,24)	00 lq rn t-fi I * H CM CM *1 t—1 O	in CM	m Λ CM A	1,27 (0,59-2,73)	m Λ CM A
£ • fi • fi	CM A	m CM A	O * o rd z	O r» O r—J A	O r O r—{ A	un r CM A	10,0	m Λ CM A
3 5 u w fi fi K fe a fi σ o O w o § fi ⁰	ANTAGONISMO DE 8-OH-DPAT	>10,0	0,71 (0,09-5,34)	0,76 (0,23-2,58)	1,55 (0,76-3,17)	0,52 (0,18-1,48)	ri CM V	0,57 (0,17-1,87)	in Λ CM Λ
RESPOSTA AGONISTA	7,4 (2,16-25,57)	o o r—1 A	20,0	o r, O rH A	o o τΉ A	trj - Λ CM A	o s A	LO Λ CM A
TAIL-FLICKS ESPONTÂNEOS	U O fi iC fi B'? fi m σ o	3,71 (1,40-9,84)	0,09 (0,02-0,32)	0,085 (0,025-0,28)	0,32 (0,077-1,38)	0,74 (0,28-1,93	1,59 (0,77-3,3)	0,13 (0,054-0,32)	0,19 (0,05-0,74)
D.E.M.	>10,0	o Λ O 1“i A	O »v o A	O *> o r—! Zv	a •s O Γ-] A	O o rd A	o n O r-l A
1 MOLÉCULA	Composto de ref. Buspirona	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3	Exemplo 7	Exemplo 9	Exemplo 13	Exemplo 14

-39QUADRO 2; (continuação)

HIPOTERMIA	3 O 4 m H *·? fl tn σ\	1,53 (0,57-4,06)	0,58 (0,22-1,49)	1,19 (0,59-2,42)	0,40 (0,12-1,37)
D.E.M.	10,0	10,0	O A O A	5,0 i
SECREÇÃO SE CORTICOESTERONA	3 o 4 m w fl tn <Ti o	A A CM	A A CM V	1,92 (1,08-3,43)	A A CM V
D.E.M.	tn *» CM A	>²’⁵	o A o i—i A	tn A <N A
I 3 W 1-3 PM >m tn fl 0\ o M O	ANTAGONISMO DE 8-OH-DPAT	A A CM	A A CM V	1,03 (0,52-2,03)	0,29 (0,06-1,55)
RESPOSTA AGONISTA	LH A CM A	A A CM A	y io,o	10,0
TAIL-FLICKS ESPONTÂNEOS	3 o 4 m H S'? fl m O\	0,085 (0,03-0,22)	0,18 (0,03-1,03)	0,74 (0,28-1,91)	0,56 (0,17-1,81)
D.E.M.			> 10,0 ί
MOLÉCULA	Exemplo 15	Exemplo 20	Exemplo 22	Exemplo 23

te e

•ri £

N ti

O •H m

φ ω

ω ο

fi cti

Ui ri ri •ri

MM ri

O u

tu

τ) αι +j •ri u

HÍ

O tn

N cti

U •ri

UM <U <U to

O

Ω

II o

in o

tn ri ri

O •ri •ri ri •ri

CU co

O β

II

O tn

H β

-40C) CONCLUSÃO :

O exame dos resultados reunidos nos Quadros 1 e 2 demonstra que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm um comportamento antagonista dos receptores 5 HT^ ao contrário da buspirona que, apesar de se fixar igualmente nos receptores 5 tem um comportamento agonista.

Daqui resulta o interesse dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção no tratamento das doenças do sistema nervoso central e das doenças neuroendocrinianas

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de piperazinas 1,4- na qual

- Χ_χ, X₂ e X₃:

- iguais ou diferentes, representam, cada um:

um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramifica da comportando 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi ou alquiltio comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical trifluorometilo, nitro, amino ou acetamido, ou - dois deles em posição adjacente formam em conjunto um radical metilenodioxi ou etilenodioxi;

- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 ãtomos de carbono;

- -D~E- representa: - (CH₂)_n-(CH₂)- ou -CH=CH-;

- m e n representam, cada um, os valores zero, um, dois ou três com a condição de m + n ser — p representa o número zero ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; e

- -A-B- representa um dos radicais de fórmula:

-(CH₂)₂-O-; -(CH₂)₃-O-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂~ e -Ç-CH=CH-;

sob formas racémicas e opticamente activas;

assim como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farma43cêutico com ácidos apropriados, caracterizado·pelo facto de se condensar:

- uma piperazina N-monossubstituída de fórmula geral na qual o grupo —Α-B- tern os significados definidos antes; - com um derivado de fórmula geral na qual

- X₂, X₃, R^, —DzrxE-, m e p têm os signifi cados definidos antes; e

- X representa um átomo de halogéneo ou um radical mesiloxi ou tosiloxi;

- e de, eventualmente, se fazer reagir os derivados

-Μ de fórmula geral I assim obtidos com ácidos apropriados para se obter os sais de adição de ácido correspondentes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraç terizado pelo facto de se efectuar a condensação dos derivados de fórmulas gerais II e III no seio de um dissolvente apropriado, a uma temperatura compreendida entre 20 e 150°C, na presença.de um agente de fixação do ácido formado durante a reaeção.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na gual

- X.^ x₂, X₃, R_1Z -οςξςτε- m e -A-B- têm os sig nifiçados definidos antes; e

- p' representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6;

caracterizado pelo facto de:

- se condensar:

-45a piperazina N-monassubstituída de fórmula geral II anteriormente definida, com um derivado de fórmula geral (IV) na qual

- ^Xl^{z X}2^{Z X}3' m e p' têm os significados definidos antes; e

- de se reduzir a amida assim obtida de fórmula geral na qual

- Χ_χ, X₂, X₃, R_x, -D=E-, m, p’ e -A-B- têm os significados definidos antes;

- e de, eventuaimente, se fazer reagir os derivados de fórmula

46// geral 1' assim obtidos com ácidos apropriados para se obter os sais de adição de ácido correspondentes.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac terizado pelo facto de se efectuar a condensação dos derivados de fórmulas gerais II e IV em cloreto de metileno na presença de carbonildi-imidazol.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac terizado pelo facto de se efectuar a redução da amida de fórmula geral V com um hidreto duplo de lítio-alumínio no seio de um τ

dissolvente apropriado.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para r

à preparação de amidas de fórmula geral na gual

- X,, X„, X

1' ~2' 3' T

-D—-=E-, m, p' e -A-B- têm os significados definidos antes;

-47caracterizado las gerais II pelo facto de se condensar os derivados de fórmue III definidos antes.

& Agenie Oficiai ua PropFieaace uiqusí·'» (Λ-ΛΛ

\

Lisboa, 13 de Dezembro de 1991

-48fa // '/

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIPERAZINAS 1 4-DISSUBSTITUÍ

DAS

Descreve-se um processo para a preparação de piperazi. nas 1,4-âissubstituídas de fórmula geral ^Z'. D.. IC2)p M *3

n.

ÍU assim como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com ácidos apropriados, caracterizado pelo facto de se condensar:

- uma piperazina N-monossubstituída de fórmula geral (II)

- com um derivado de fórmula geral

-49ί 5»

Os compostos assim obtidos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico podem ser utilizados em terapêutica, em particular no tratamento de doenças do sistema nervoso central e de doenças neuroendrocrinianas.

fe Agente Ofical da Prepneoade Inauttuia.