JPH0377191B2 - - Google Patents

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JPH0377191B2
JPH0377191B2 JP57143480A JP14348082A JPH0377191B2 JP H0377191 B2 JPH0377191 B2 JP H0377191B2 JP 57143480 A JP57143480 A JP 57143480A JP 14348082 A JP14348082 A JP 14348082A JP H0377191 B2 JPH0377191 B2 JP H0377191B2
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lower alkyl
lower alkoxy
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halogen atom
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Haineman Heningu
Jasurashi Danieru
Mirukofusukii Uorufugangu
Yauorudeiosu Deimitori
Tsuoigunaa Horusuto
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Kali Chemie Pharma GmbH
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規の２−ピペラジノアルキル−１
−フエニルインダゾール−３−オン化合物及びそ
の塩ならびに該化合物を含有する製薬学的調製
剤、及び該化合物を製造するための方法及び中間
生成物に関する。バイオツチ（L.Baiocchi）他
（“Synthesis”、第1978巻、第633頁〜第648頁）の
1H−インダゾール−３−オール及び１，２−ジ
ヒドロ−3H−インダゾール−３−オンに関する
著作から、１−フエニル−２−（３−クロルプロ
ピル）−１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−
３−オンの製造は、公知である。 本発明の課題は、重要な薬理作用を有する、新
規の、２位で置換された１−フエニルインダゾー
ル−３−オン化合物及びその製造法を提供するこ
とである。 ところで、本発明により、新規の１−フエニル
インダゾール−３−オン化合物は、重要な薬理作
用、殊に顕著な抗アレルギー作用、ならびにその
上心臓血管精神薬理作用を有し、かつ良好な治療
範囲及び少ない毒性を有する好ましい作用プロフ
イールを有することが判明した。この作用によ
り、新規の化合物は、例えばアレルギー条件喘息
又は枯草熱のようなアレルギー性疾患を治療する
ための医薬品として好適である。 従つて、本発明は、一般式： 〔式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
を表わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
を表わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
シ基を表わす）を表わす〕で示される新規の１−
フエニルインダゾール−３−オン化合物、ならび
にその酸付加塩に関する。 式の化合物中で、置換分R1〜R4及び基R5中
に含まれる置換分が１個の低級アルキル基を有す
る場合には、これらの基は、直鎖状又は分枝鎖状
であることができ、殊に１〜４個の炭素原子を有
することができる。従つて、これには、殊にメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基又は第三ブチル基、有利にメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピ
ル基が当てはまる。殊に、フエニル環がジ置換で
ある場合、アルキル基としては、メチル基又はエ
チル基、殊にメチル基が有利である。低分子量ア
ルコキシ置換分は、メトキシ基又はエトキシ基で
あるのが有利である。 ハロゲン置換分としては、殊に弗素原子、塩素
原子又は臭素原子がこれに該当する。R1がトリ
フルオルメチル基を表わす場合には、R2は水素
原子であるのが有利である。ハロゲン原子及び／
又はアルキル基置換分ないしはハロゲン原子及
び／又はアルコキシ置換分の場合には、モノ−又
はジ置換が有利である。置換分R1及びR2に対し
て有利な位置は、５−及び６位である。フエニル
基ａがトリフルオルメチルによつて置換されてい
る場合には、モノ置換が有利である。ハロゲン及
び／又はアルキル置換分ないしはハロゲン及び／
又はアルコキシ置換分の場合には、モノ−又はジ
置換が有利である。 基Ｚは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎖状アルキレン鎖であり、この場合には、
２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖が有利
である。 R5がピリジル基を表わす場合には、この基は、
２−、３−又は４位、殊に２位で残りの分子と結
合することができる。ピリジル基は、置換されて
いなくともよいか又は前記の置換分の１個、殊に
低級アルキル基又はアルコキシ基、有利にメチル
基又はメトキシ基によつて置換されていてもよ
い。 R5がチエニル基を表わす場合には、この基は、
２−又は３位、有利に２位で残りの分子と結合す
ることができる。 本発明によれば、式の新規の１−フエニルイ
ンダゾール−３−オン化合物及びその酸付加塩
は、自体公知の方法で、 (a) 式ａ： 〔式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前
記のものを表わし、Ｙはアミノリシスにより離
脱しうる基を表わす〕で示される化合物を、式
： 〔式中、R5は前記のものを表わす〕で示され
る化合物と反応させるか、又は (b) 式ａ： 〔式中、Ｚ、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前
記のものを表わし、R5′は置換フエニル基a′： （但し、R6′はオルト−又はパラ位であり、
CF3を表わす）を表わす〕で示される化合物を
製造するために、式： 〔式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される化合物を、式
： 〔式中、R6′は前記のものを表わし、Ｕはハロ
ゲン原子を表わす〕で示される化合物と反応さ
せ、場合によつては式の遊離化合物をその酸
付加塩に変換するか又はこの酸付加塩を式の
遊離化合物に変換することにより得られる。 前記別法(a)によれば、式ａの化合物と、式
の化合物との反応は、それ自体アミンのアルキル
化に常用の方法により実施することができる。 反応は、高められた温度、例えば50℃〜150℃、
殊に90℃〜150℃の温度で塩基性条件下で実施す
るのが有利である。式ａの化合物中でアミノリ
シスにより離脱しうる基としては、殊にハロゲン
原子、例えば塩素原子、臭素原子又は沃素原子、
有利に塩素原子又は臭素原子、ならびに有機スル
ホン酸基、殊に低級アルカンスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸又は
芳香族スルホン酸、殊にベンゾールスルホン酸も
しくは低級アルキルによつて置換されたベンゾー
ルスルホン酸、例えばトルオールスルホン酸、も
しくはハロゲンによつて置換されたベンゾールス
ルホン酸、例えばブロムスルホン酸の基がこれに
該当する。好ましくは、反応は、反応条件下で不
活性の有機溶剤中で実施される。適当な溶剤の例
としては、芳香族炭化水素、例えばベンゾール、
トルオール又はキシロール、環式エーテル、例え
ばジオキサン、ジメチルホルムアミド、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、スルホラン、ジメチルスルホキ
シド、テトラメチル尿素又は低級アルカノール、
例えばイソペンタノールが挙げられる。しかし、
必要に応じて、式ａの化合物と、式の化合物
との反応は、溶剤なしに融液中で行なうこともで
きる。反応は、有利に有機又は無機塩基の添加下
で実施することができる。しかし、式の化合物
の過剰量を使用することもでき、これは内部塩基
として利用することもできる。適当な無機塩基
は、殊にアルカル金属炭酸塩又は−重炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムである。有機塩基としては、第三有機ア
ミン、殊に第三低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミン、ｎ−トリプロピルアミン、ｎ−ト
リブチルアミン又は１，４−ジメチルピペラジン
が適当である。 式ａ又はの化合物が置換分として遊離ヒド
ロキシ基を有する場合には、この化合物は、有利
に反応の間に自体公知の方法で保護基を備える。
反応後に簡単に再び離脱しうる適当な保護基は、
例えばマツコミー（E.McOmie）、“プロテクテイ
ブ・グループス・イン・オーガニツク・ケミスト
リー（Protective Groups in Organic
Chemistry）”、プレナム（Plenum Press）社刊、
1971年、から公知である。例えば、ヒドロキシル
官能基を保護するためには、エーテル、殊にテト
ラヒドロピラニルエーテルが適当である。この保
護基は、反応後に公知方法で簡単に再び分離する
ことができる。 式の化合物と、式の化合物との反応は、同
様に自体公知の方法でアミンをアルキル化するの
に普通の条件下、例えば式ａの化合物と、式
の化合物との反応に対して前記した条件下で行な
うことができる。置換ハロゲン化フエニル化合物
は、式のピペラジン誘導体との反応に適応させ
るために、第２の順位の置換分が存在することに
よつて十分に活性化されている。 式の化合物は、自体公知の方法で反応混合物
から単離し、精製することができる。酸付加塩
は、常法で遊離塩基に変換することができ、この
遊離塩基は、必要に応じて公知方法で薬学的に認
容性の酸付加塩に変換することができる。 式の化合物の薬学的に認容性の酸付加塩とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゾール
スルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、クエン
酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、フエニル酢酸
又はマンデル酸とのその塩が適当である。 式の化合物は、２つの塩基中心を有するか、
又はR5が置換されていてもよいピリジル化合物
を表わす場合には、３つの塩基中心を有し、した
がつて１，２又は３当量の酸との酸付加塩を形成
することができる。製薬学的調製剤を製造するた
めには、殊に一酸塩が好適である。数当量の酸を
含有する塩は、必要に応じて自体公知の方法で、
例えば遊離塩基に変換し、引続きこの塩基を１当
量の酸と反応させることによつて一酸塩に変換す
ることができる。 式（但し、Ｚは分枝鎖状アルキレン鎖を表わ
す）の本発明による化合物は、合成の際にそのラ
セミ化合物の形で得られる。この化合物のラセミ
混合物ならびに光学活性形は、本発明の保護下で
生じる。光学活性化合物は、ラセミ混合物から自
体公知の方法で、例えば酒石酸、Ｏ，O′−ジベ
ンゾイル−酒石酸、マンデル酸、ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸のような
適当な光学活性酸と反応させ、引続き得られた塩
を分別結晶させることによつてその光学活性の対
掌体に分離することができる（例えば、
“Tetrahedron”、第33巻、1977年、第2725頁〜第
2736頁、参照）。 式の化合物（但し、R1〜R4が水素原子を表
わしかつＺ−Y″基がCl−プロピル基又はCl−エ
チル基を表わすような化合物を除いて）は、これ
までまだ刊行物に記載されたことがなく、薬学的
に有効な化合物、例えば式の化合物を製造する
ための新規の重要な中間生成物である。 式の化合物は、自体公知の方法により、一般
式： 〔式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記のも
のを表わす〕で示される１−フエニル−１，２−
ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン化合物
のアルカリ金属塩を、式： Ｙ−Ｚ−Y′ 〔式中、Ｚ及びＹは前記のものを表わし、Y′は
保護ヒドロキシ基又はアミノリシスにより離脱し
うる基Ｙを表わす〕で示される化合物と反応させ
ることにより得ることができる。アミノリシスに
より離脱しうる基Ｙとしては、殊に塩素原子、臭
素原子、沃素原子又は反応性酸基、例えば前記の
有機スルホン酸基がこれに該当する。Y′は、塩
素原子、臭素原子又は保護ヒドロキシ基であるの
が有利である。反応の間にヒドロキシ官能基を保
護するためには、例えばエーテル、殊にテトラヒ
ドロピラニルエーテルのような常用の保護基を使
用することができる。反応の終結後に自体公知の
方法により簡単に再び分離することができる、ヒ
ドロキシ基に対して適当な保護基は、例えばマツ
コミー（E.McOmie）、“プロテクテイブ・グルー
プス・イン・オーガニツク・ケミストリー
（Protective Groups in Organic Chemistry）”、
プレナム（Plenum Press、London）社刊、1971
年、第95頁以降、から公知である。 反応は、反応条件下で不活性の溶剤中で０℃
と、溶剤の沸点との間の温度で行なうのが有利で
ある。一般には、０℃と、100℃との間の温度が
有利である。溶剤としては、例えば低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール又は第三ブタノールが適当で
あるが、芳香族炭化水素、例えばベンゾール又は
トルオール、ジメチルホルムアミド、スルホラ
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラメチル
尿素又は環式エーテル、例えばジオキサン又はテ
トラヒドロフランも適当である。 １−フエニル−１，２−ジヒドロ−3H−イン
ダゾール−３−オン化合物のアルカリ金属塩とし
ては、その場で式の化合物と、アルカリ金属ア
ルコラート又はアルカリ金属水素化物とを反応さ
せることによつて得られるリチウム−、ナトリウ
ム−又はカリウム塩、有利にナトリウム塩がこれ
に該当する。式の１−フエニル−１，２−ジヒ
ドロ−3H−インダゾール−３−オン化合物を式
の化合物でアルキル化すると、一般には、所望
のＮ−アルキル化生成物と、その異性体Ｏ−アル
キル化生成物とからなる混合物が得られる。この
混合物からＮ−アルキル化生成物は、クロマトグ
ラフイー処理するか又は結晶させることによつて
分離することができる。 Ｏ−アルキル化副生成物は、１回加熱すること
によつて相当するＮ−アルキル化生成物に転移
させることができる。転移温度は、60℃〜200℃
の間にあるのが有利である。必要に応じて、転移
は、不活性溶剤の存在下で有利に溶剤の沸点で実
施することができる。適当な溶剤は、前記の沸点
範囲内の低級アルコール、例えばメタノール、ブ
タノール又はイソペンタノール、又は芳香族炭化
水素、例えばベンゾール、トルオール又はキシロ
ールである。熱転移反応には、アルキル化の際に
生じる、Ｎ−アルキル化生成物と、その異性体
Ｏ−アルキル化生成物とからなる混合物を予め分
離することなしに直接に使用してもよい。 式の化合物と、式の化合物との反応が終結
した後、保護ヒドロキシ基は、自体公知の方法に
よ保護基を離脱することによつて再び遊離するこ
とができ、式ａ（但し、Ｙはハロゲン原子を表
わす）の化合物を得るために、例えば塩化チオニ
ル、オキシ塩化燐又は三臭化燐のような常用のハ
ロゲン化剤と反応させるか；又は遊離したヒドロ
キシ基は、自体公知の方法により、例えば式ａ
（但し、Ｙは反応性エステル基、殊に前記のスル
ホン酸基の１個を表わす）の化合物を得るために
相当する酸ハロゲン化物と反応させ、エステル化
することができる。 式の化合物は、これまでまだ刊行物に記載さ
れたことがなく、薬学的に有効な化合物、例えば
式の化合物を製造するための新規の重要な中間
生成物である。 式の化合物は、自体公知の方法により、例え
ば式ａの化合物をピペラジンの過剰量と反応さ
せることにより、得ることができる。この反応
は、アミンをアルキル化するのにそれ自体常用の
方法により、例えば式ａの化合物と、式の化
合物との反応に対して前記した条件下で実施する
ことができる。 式の化合物は、式： 〔式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前記
のものを表わし、Ｑはアミン保護基を表わす〕で
示される化合物から、アミン保護基を自体公知の
方法で離脱することにより得ることもできる。ア
ミン保護基としては、自体公知の、アミノ官能基
を保護するのに常用される保護基、例えば加水分
解により離脱しうるアシル基又は水添分解により
離脱しうるベンジル基がこれに該当する。適当な
保護基は、例えばマツコミー（E.McOmie）、“プ
ロテクテイブ・グループス・イン・オーガニツ
ク・ケミストリー（Protective Groups in
Organic Chemistry）”、プレナム（Plenum
Press、London）社刊、1971年、第44頁以降、か
ら公知である。殊に、ホルミル基及び低級カルボ
アルコキシ保護基が適当である。この保護基は、
自体公知の方法で酸又はアルカリ加水分解によつ
て離脱することができる。式の化合物は、自体
公知の方法で、例えば式ａの化合物を、式： 〔式中、Ｑは前記のものを表わす〕で示される化
合物と反応させることによつて得ることができ
る。この反応は、アミンをアルキル化するのに常
用の方法により、例えば式ａの化合物と、式
の化合物との反応に対して記載した反応条件下で
行なうことができる。 一般式の１−フエニル−１，２−ジヒドロ−
3H−インダゾール−３−オン化合物は、公知で
あるか又は自体公知の方法により製造することが
できる（例えば“Synthesis”、第1978巻、第633
頁〜第648頁、参照）。 式の化合物は、公知であるか又は自体公知の
方法により、例えば式： H2N−R5 〔式中、R5は前基のものを表わす〕で示される
アミンと、相当するジ（ハロゲン化アルキル）ア
ミンとを、アミンをアルキル化するのに常用の条
件下で反応させることによつて製造することがで
きる。 必要に応じて、式の化合物中又は前記の中間
生成物中には、フエニル環又はインダゾール骨格
中の置換分の２、３個を自体公知の方法により爾
後に導入することができるかないしはもう１つの
別の置換分と交換することができる。従つて、例
えばハロゲン置換分は、インダゾール系中に公知
方法により爾後に導入することができる。ハロゲ
ン化剤、例えは塩素、臭素、Ｎ−クロルスクシン
イミド、Ｎ−クロルアセトアミド又はＮ−ブロム
スクシンイミドにより相当するハロゲン化された
化合物が得られる。 式の化合物及びその薬学的に認容性の酸付加
塩は、重要な薬理作用を示し、殊に抗アレルギー
作用を示す。更に、この化合物は、少ない毒性の
みで良好な認容性を有し、殊に治療に有効な用量
と、毒性用量との間の大きい隔たりを示す。 式の化合物及びその薬学的に認容性の塩は、
その抗アレルギー作用により抗アレルギー剤とし
て、例えば気管支喘息又はアレルギー性鼻炎のよ
うなアレルギー性疾患を治療するのに好適であ
る。 式の化合物の抗アレルギー作用は、小動物の
薬理標準試験で検出することができる。例えば、
この物質は、アレルギー性反応を導く、肥満細胞
又は好塩基性白血球からの内因性調停器の解放に
対して阻止作用を有する。使用すべき用量は、勿
論使用される物質の種類、投与方法及び治療すべ
き状態に応じて変動する。しかし、一般に満足な
結果は、動物試験で体重１Kg当り0.05〜75mgの経
口用量を用いて得られる。従つて、新規の化合物
は、ラツトでの次に記載したPCA−試験
（Passive Cutane Anaphylaxie）で比阻止作用
を示す。 受動皮膚過敏症の阻止を測定するためには、次
の試験法が記載される（PCA−試験は、“Arch.
int.pharmacology”、第252巻、1981年、第316頁
〜第326頁、を参照。）。 モタ（Mota）（“Immunology”、第７巻、1964
年、第681頁）及びグース（J.Goose）
（“Immunology”、第16巻、1969年、第749頁）の
方法により、試験で使用されるＩｇＥ−抗卵アル
ブミン血清を得るために、体重200〜250ｇの雄の
ウイスター（Wistar）−ラツトを卵アルブミン１
mg及びボルデテラ（Bordetella）−百日咳菌−懸
濁液（Vaxicoq ”、Merieux、菌３・1010／ml）
の皮下注射によつて感作させた。14日後、この動
物から血液を取出し、この血液を遠心分離する。
こうして得られる抗血清を20℃で貯蔵する。 感作されてないラツトの剃毛した背中のそれぞ
れ異なる４個所に抗血清0.1ml宛を皮内注射する。
72時間後、試験化合物の溶液又は比較のために溶
剤だけを経口投与し、10分後に0.9％のNaCl−溶
液中の卵アルブミン５mg及び青色染料（Evans
Blue）５mgを腹腔内投与する。30分後、この動
物を死亡させ、抗血清を注射した個所に生じた青
色の斑点の直径を測定する。試験物質の阻止効果
を生じる青色の斑点の大きさから測定する。 次表には、前記試験により得られた結果が記載
されている。式の化合物に対して記載した例の
番号は、次の製造例に対するものである。
【表】 マウスに対して最小毒性用量を測定する。前記
物質を300mg／Kgまでの用量で経口投与した場合
には、毒性症状は、測定することができなかつ
た。 薬剤として、式の化合物及びその薬学的に認
容性の塩は、常用の製薬学的助剤と一緒に、認容
性の塩は、常用の製薬学的助剤と一緒に、例えば
錠剤、カプセル剤、坐薬又は溶液のような生薬調
製剤中に含有させることができる。この生薬調製
剤は、自体公知の方法により、例えばタルク、乳
糖もしくは澱粉のような常用の固体担持剤又は例
えば水、脂肪油もしくは液状パラフインのような
液状稀釈剤を用いて製造することができる。 式の化合物は、単位用量当り作用物質約0.5
〜100mg、有利に0.5〜25mgを含有する製薬学的に
常用の形で投与することができる。使用すべき用
量は、勿論治療すべき種族及び個々の要件に適合
させる。非経口的処方は、一般に経口投与のため
の製剤よりも少ない作用物質を含有する。 式の新規の化合物及び新規の中間生成物の製
造を次の例により詳説するが、本発明はこれによ
つて限定されるのではない。 新規の化合物の構造は、分光分析検査、殊に
IR−及びNMR−スペクトルの正確な分析によつ
て保証された。 １−フエニル−１，２−ジヒドロ−3H−イン
ダゾール−３−オン化合物のIR−スペクトルは、
約1700cm-1で１，２−ジヒドロ−3H−インダゾ
ール−３−オン環のカルボニル−吸収バンドを示
し、1H−インダゾール誘導体中で観察しうるＣ
＝Ｎ−バンドを有しない。 例 １ １−フエニル−２−〔４−（４−（２−メトキシ
フエニル）−ピペラジン−１−イル）−ブチル〕−
１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オ
ン。 (A) １−フエニル−２−（４−ブロムブチル）−
２，３−ジヒドロ−1H−インダゾール−３−
オン。 無水エタノール100ml中のナトリウム3.2ｇの
溶液に撹拌下及び水分排除下で無水エタノール
270ml中の１−フエニル−１，２−ジヒドロ−
3H−インダゾール−３−オン26ｇの溶液を添
加する。この混合物を30分間80℃に加熱し、冷
却後これに１，４−ジブロムブタン66mlを添加
し、これをその後に還流下で３時間加熱する。
引続き、エタノールを真空中で留去し、残滓を
トルオールに引取り、このトルオール溶液を希
苛性ソーダ液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、真空中で蒸発濃縮する。
この残滓を30分間190℃〜210℃に加熱し、冷却
後にエーテルに引取る。融点102℃〜106℃を有
する結晶性物質19.1ｇが得られる。 (B) １−フエニル−２−（４−ブロムブチル）−
１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−
オン19.1ｇをトルオール360ml中でＮ−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジン11.7ｇ及びトリエ
チルアミン９mlと一緒に72時間100℃に加熱す
る。冷却後、この反応溶液を水で洗浄し、引続
き有機相を塩酸（20％）で抽出する。この酸性
相を１回トルオール50mlで抽出し、次にこの抽
出液に苛性ソーダ液（50％）を氷冷却下でアル
カリ性反応が起こるまで添加する。析出した塩
基を塩化メチレンに引取り、この溶液を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、溶
剤と分離する。精製塩基24.8ｇが残滓として得
られる。この残滓をエーテルに溶解し、この溶
液にエーテル中のHCl−ガスの飽和溶液を添加
する。この場合には、二塩酸塩が結晶で分離す
る。この塩を別し、エタノールから少量の水
の添加下で再結晶させる。目的化合物の二塩酸
塩−半水和物19.3ｇが得られる。 融点：157℃〜161℃ アセトン0.3モルを有する二塩酸塩−−水和
物は、168℃〜188℃の融点を有する。 例 ２ １−フエニル−２−｛３−〔４−（４−トリフル
オルメチルフエニル）ピペラジン−１−イル〕−
プロピル｝−１，２−ジヒドロ−3H−インダゾー
ル−３−オン。 (A)１−フエニル−２−（３−クロルプロピル）−
１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−
オン。 １−フエニル−１，２−ジヒドロ−3H−イ
ンダゾール−３−オンのナトリウム塩の溶液
（無水エタノール300ml中の１−フエニル−１，
２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン
と、ナトリウム3.6ｇとから製造した）に１−
ブロム−３−クロルプロパン62mlを添加し、こ
の混合物を還流下で17時間加熱する。このエタ
ノールを真空中で留去し、残滓をトルオールに
引取り、この溶液を希苛性ソーダ液及び水で洗
浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥後、この溶
液を真空中で蒸発濃縮する。残滓として残留す
る粗製１−フエニル−２−〔３−クロルプロピ
ル〕−１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−
３−オン（40.5ｇ）を10倍量の珪酸ゲルでトル
オール／塩化メチレン／15％エタノールでクロ
マトグラフイー処理する。 15.9ｇが得られる。 融点：69℃（酢酸エチル／ヘキサン） (B) １−フエニル−２−〔３−（４−ホルミルピペ
ラジン−１−イル）−プロピル〕−１，２−ジヒ
ドロ−3H−インダゾール−３−オン。 １−フエニル−２−（３−クロルプロピル）−
１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−
オン21.4ｇをイソプロパノール170ml中のＮ−
ホルミルピペラジン22.7ｇ及び臭化カリウム
2.1ｇと一緒に還流下で18時間加熱する。その
後に、このイソプロパノールを真空中で留去
し、残滓をトルオールに引取る。このトルオー
ル相を希塩酸で抽出し、この塩酸抽出液を希苛
性ソーダ液でアルカリ性にし、塩化メチレンで
抽出する。この塩化メチレン相を中和洗浄した
後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発
濃縮する。１−フエニル−２−〔３（−４−ホル
ミルピペラジン−１−イル）−プロピル〕−１，
２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン
17.4ｇが得られる。 (C) １−フエニル−２−〔３−（ピペラジン−１−
イル）−プロピル〕−１，２−ジヒドロ−3H−
インダゾール−３−オン。 前記2Bの記載と同様にして得られたＮ−ホ
ルミルピペラジン誘導体17.4ｇをエタノール
と、20％塩酸とからなる１：１混合物150mlに
溶解し、この溶液を室温で１晩中放置する。そ
の後に、この溶液を還流下でなお２時間加熱
し、エタノールを真空中で留去する。残滓とし
て残留する粗製目的化合物にトルオール及び希
苛性ソーダ液を添加し、このトルオール相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。融点100℃〜102℃を有する結
晶12.6ｇが得られる。 (D) １−フエニル−２−｛３−〔４−（４−トリフ
ルオルメチルフエニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−プロピル｝−１，２−ジヒドロ−3H−イ
ンダゾール−３−オン。 前記2Cに記載されたピペラジン誘導体13.6ｇ
をジメチルスルホキシド100ml中で４−トリフ
ルオルメチルフエニルブロミド10ｇと一緒にし
て炭酸カリウム10ｇの存在下で16時間130℃に
加熱する。冷却後、この反応混合物に水及び希
塩酸を添加し、これを塩化メチレンで抽出す
る。この塩酸相を希苛性ソーダ液でアルカリ性
にし、トルオールで抽出する。このトルオール
抽出液を水で後洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で蒸発濃縮する。１−フエニル−
２−｛３−〔４−（４−トリフルオルメチルフエ
ニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−１，
２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン
16ｇが塩基として得られる。 例１〜２に記載の方法により、次表に示した
１−フエニル−２−〔（ピペラジン−１−イル）
−アルキル〕−１，２−ジヒドロ−3H−インダ
ゾール−３−オン化合物は、式又はの相当
する化合物から製造することもできる。
【表】
【表】 ¨
Pyr＝ピリジル Base＝遊離塩基 ol＝油状物
例 錠剤は、次の組成で製造される： １錠当り １−フエニル−２−〔４−（４−（２−メトキシフ
エニルピペラジン−１−イル）−ブチル〕−１，２
−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン 25mg トウモロコシ澱粉 60mg 乳 糖 130mg ゼラチン（10％溶液） ６mg 作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を10％ゼ
ラチン溶液と一緒に濃稠化する。このペーストを
粉砕し；顆粒を適当な薄板上に施こし、45℃で乾
燥する。 乾燥した顆粒を粉砕機に導通し、ミキサー中で
次の成分： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg トウモロコシ澱粉 ９mg と混合し、その次に240mgの錠剤に圧縮する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１−フエニ
    ルインダゾール−３−オン化合物、ならびにその
    酸付加塩。 ２ Ｚ、R1、R2、R3およびR4がそれぞれ前記の
    ものを表わし、R5が置換されていてもよいフエ
    ニル基ａ： （但し、R6及びR7は前記のものを表わす） を表わす、特許請求の範囲第１項記載の１−フエ
    ニルインダゾール−３−オン化合物。 ３ Ｚ、R1、R2、R3及びR4がそれぞれ前記のも
    のを表わし、R5が置換されていないか又は低級
    アルキル基、ハロゲン原子もしくは低級アルコキ
    シ基によつてモノ置換されたピリジル基を表わ
    す、特許請求の範囲第１項記載の１−フエニルイ
    ンダゾール−３−オン化合物。 ４ １−フエニル−２−｛４−［４−（４−フルオ
    ルフエニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝
    −１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−
    オン及びその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物。 ５ １−フエニル−２−｛４−［４−（２−メトキ
    シフエニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝
    −１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３−
    オン及びその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物。 ６ １−フエニル−２−｛４−［４−（２−ピリジ
    ル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１，２
    −ジヒドロ−3H−インダゾール−３−オン及び
    その酸付加塩である、特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ７ １−フエニル−２−｛４−［４−（５−メチル
    −２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル］−ブチ
    ル｝−１，２−ジヒドロ−3H−インダゾール−３
    −オン及びその酸付加塩である、特許請求の範囲
    第３項記載の化合物。 ８ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１−フエニ
    ル−３−オン化合物、ならびにその酸付加塩の製
    造法において、式ａ： ［式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前記
    のものを表わし、Ｙはアミノリシスにより離脱し
    うる基を表わす］で示される化合物を、式： ［式中、R5は前記のものを表わす］で示される
    化合物と反応させ、場合によつては式の遊離化
    合物をその酸付加塩に変換するか又はこの酸付加
    塩を式の遊離化合物に変換することを特徴とす
    る、一般式の１−フエニル−３−オン化合物の
    製造法。 ９ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１−フエニ
    ル−３−オン化合物、ならびにその酸付加塩の製
    造法において、式ａ： ［式中、Ｚ、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記
    のものを表わし、R′5は置換フエニル基a′： （但し、R′6はオルト−又はパラ位であり、CF3
    を表わす）を表わす］で示される化合物を製造す
    るために、式： ［式中、R1、R2、R3、R4及びＺはそれぞれ前記
    のものを表わす］で示される化合物を、式： ［式中、R′6は前記のものを表わし、Ｕはハロゲ
    ン原子を表わす］で示される化合物と反応させ、
    場合によつては式の遊離化合物をその酸付加塩
    に変換するか又はこの酸付加塩を式の遊離化合
    物に変換することを特徴とする、一般式の１−
    フエニル−３−オン化合物の製造法。 １０ 一般式： ［式中、 R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基
    を表わし、 R4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わし、 Ｚは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基
    を表わし、 R5は置換されていないか又は低級アルキル基、
    ハロゲン原子もしくは低級アルコキシによつてモ
    ノ置換されたピリジル基、又はチエニル基又は置
    換されていてもよいフエニル基ａ： （但し、 R6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフル
    オルメチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表
    わし、 R7は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はハロゲン原子を表わすか、又は R6及びR7は隣接した炭素原子と結合し、一緒
    になつてメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
    シ基を表わす）を表わす］で示される１−フエニ
    ルインダゾール−３−オン化合物の薬学的に有効
    な量ならびに常用の製薬学的な助剤及び／又は担
    持剤を含有する、抗アレルギー作用を有する医薬
    品。
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