JPH0558895A - ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成 物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 - Google Patents
ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成 物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法Info
- Publication number
- JPH0558895A JPH0558895A JP24473391A JP24473391A JPH0558895A JP H0558895 A JPH0558895 A JP H0558895A JP 24473391 A JP24473391 A JP 24473391A JP 24473391 A JP24473391 A JP 24473391A JP H0558895 A JPH0558895 A JP H0558895A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- salt
- solution
- exhibiting
- outside
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】本発明は、抗菌活性を発揮する下式のピリドン
カルボン酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とす
る金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加え
ることを特徴とする、ピリドンカルボン酸またはその塩
の溶液の安定化法並びに抗菌活性を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成成分とする
金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物から成る
医薬用組成物に関する。 【効果】本発明は、抗菌活性を発揮するピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶液の溶解状態を安定に維持するの
に有用である。
カルボン酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とす
る金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加え
ることを特徴とする、ピリドンカルボン酸またはその塩
の溶液の安定化法並びに抗菌活性を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成成分とする
金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物から成る
医薬用組成物に関する。 【効果】本発明は、抗菌活性を発揮するピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶液の溶解状態を安定に維持するの
に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を発揮するピ
リドンカルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成成
分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物
からなる医薬用組成物並びに抗菌作用を発揮するピリド
ンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法を提供する
ことにある。 【０００２】 【従来の技術】ピリドンカルボン酸またはその塩は、グ
ラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対する極めて優れ
た抗菌剤として広く知られている。ピリドンカルボン酸
の可溶化については、たとえば、Ａｌ、ＭｇまたはＺｎ
を構成成分とする金属化合物を添加する方法［特開昭６
３−１８８６２６号］が知られている。しかし、得られ
た溶液の溶解状態を安定に維持する方法並びに抗菌作用
を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩、アルミニ
ウムを構成成分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカ
リ金属塩化物からなる医薬用組成物については知られて
いない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】抗菌剤として有用なピ
リドンカルボン酸またはその塩を可溶化し、ｐＨおよび
浸透圧を生理的条件に調整した後の溶解状態の安定性は
まだ十分とはいえず、さらに溶解状態を安定に維持する
技術の開発が望まれていた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン
酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属化
合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えることに
よって、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸または
その塩の溶液が安定化されることを見出し、本発明を完
成するに至った。 【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはそ
の塩は、特に限定されないが、具体的には、一般式
［１］ 【化３】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ3は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１３】 は、 【外１４】 または 【外１５】 を； 【外１６】 は、 【外１７】 または 【外１８】 を意味するか、またはＲ1と一緒になって式 【式３】 （Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；Ｘ1は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｘ2は、水
素原子またはハロゲン原子を、それぞれ意味する。」で
表わされるピリドンカルボン酸またはその塩が挙げられ
る。 【０００６】なお、本明細書において特に断わらない限
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのようなＣ1-10ア
ルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記した
アルキル基のうち、Ｃ1-5アルキル基を；アルコキシ基
とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上
記したＣ1-10アルキル基を示す。）を；低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのようなＣ1-5アルキルアミノ
基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメ
チルアミノのようなジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−
プロペニルまたは１−ブテニルなどのようなＣ2-5アル
ケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルな
どのようなＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基と
は、たとえば、フェニルまたはナフチルなどを；アルコ
キシカルボニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-10アルキル基を示
す。）を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシ
プロピルなどのようなヒドロキシ−Ｃ1-5アル キル基
を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチ
ル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのようなア
ミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルキル アミノ低級ア
ルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、エチル
アミノメチルまたはエチルアミノエチルなどのようなＣ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ジ−低級アル
キルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルア
ミノメチルまたはジエチルアミノメチルなどのジ−Ｃ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1 -5アルキル基を；環状アミノ基
とは、たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホ
リニルまたは１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチルなどのような４−１０員環状アミノ基を；環状ア
ミノ低級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニル
メチル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメ
チルまたは１−モルホリニルメチルなどのような４−６
員環状アミノ−Ｃ1-5アルキル基を；アシ ルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ
1-4アシルアミノ基を；アシルオキシ 基とは、たとえ
ば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシまたはブチリルオキシなどのようなＣ1-4アシルオ
キシ基を；トリハロゲノ−低級ア ルキル基とは、たと
えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなど
のトリハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのよう
な基を、それぞれ意味する。 【０００７】一般式［１］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ1の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよく、また、Ｒ3の各基は、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。 【０００８】カルボキシル保護基としては、たとえば、
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。 【０００９】また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。 【００１０】さらに、ヒドロキシル基およびヒドロキシ
低級アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内に
おいて容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル
基の保護基などが挙げられる。 【００１１】抗菌活性を有するピリドンカルボン酸の好
ましい化合物としては、具体的に、ナフチリジンもしく
はキノリンの７位またはベンゾオキサジンもしくはベン
ゾチオキサジンの１０位に塩基性基が結合する化合物、
たとえば、以下の化合物を挙げることができる。 ・ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 【００１２】・ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 【００１３】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００１５】・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【００１５】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ・ １０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 【００１６】抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸の
塩としては、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくは
グルコン酸などのような有機酸；並びにアスパラギン酸
もしくはグルタミン酸などのアミノ酸などのような酸か
ら形成される酸付加塩；またはナトリウム塩もしくはカ
リウム塩などのカルボキシル基における金属塩が挙げら
れる。 【００１７】つぎに、本発明方法を詳細に説明する。本
発明方法は、たとえば、抗菌作用を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩に、アルミニウムを構成成分とす
る金属化合物を添加して溶解させた後、ホウ砂を加えて
ｐＨを調整し、この溶液にアルカリ金属塩化物を加えて
等張化することによって長期間に亘ってピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶解状態を安定に維持できる。 【００１８】本発明において使用されるアルカリ金属塩
化物としては、たとえば、塩化ナトリウムまたは塩化カ
リウムなどを挙げることができるが、特に、塩化ナトリ
ウムが好ましい。 【００１９】本発明方法の好ましい一例としては、抗菌
作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩を水に
懸濁させ、硫酸アルミニウムカリウムを添加して溶解さ
せた後、ホウ砂を加えてｐＨを調整し、さらに、塩化ナ
トリウムを加えて等張化液剤を得る方法が挙げられる。
また、上記溶液を凍結乾燥すれば、本発明の医薬用組成
物である用時溶解型の製剤を調製することができる。本
発明による製剤は、溶解時にｐＨ３.５〜７.０、好まし
くは、ｐＨ４.０〜６.５の範囲が維持されるように調整
される。 【００２０】また、本発明において使用されるアルミニ
ウムを構成成分とする金属化合物としては、たとえば、
硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）、塩化アルミ
ニウムまたは硫酸アルミニウムおよびこれらの水和物な
どが挙げられるが、特に、硫酸アルミニウムカリウム
（ミョウバン）が好ましい。アルミニウムを構成成分と
する金属化合物の使用量は、通常、抗菌作用を発揮する
ピリドンカルボン酸またはその塩に対して、０.１〜５
０倍モル、好ましくは、０.１〜３０倍モルである。 【００２１】本発明は、主として注射用（溶液または用
時溶解型）、点眼用、点鼻用、点耳用、口腔用または経
口用の製剤に適用することができる。製剤調製の際に
は、薬学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。
補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化
剤、矯味剤または無痛化剤などが挙げられる。また、投
与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重お
よび症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に
対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点眼、
点耳、点鼻、直腸部位への投与など）的投与により、抗
菌活性を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩に換
算して０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日を１〜 数回に分割
して投与すればよい。 【００２２】 【実施例】つぎに、本発明を実施例、比較例および試験
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、化合物Ａとして、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を、また、化合物Ｂとして、（Ｓ）−10
−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
を、さらにまた、硫酸アルミニウムカリウムとして、１
２水和物を、それぞれ用いた。 【００２３】実施例１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。 【００２４】実施例２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.４に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.５４ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１０
０ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.
２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比０.７の点眼液を得る。 【００２５】実施例３ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１.１ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.３の点眼液を得る。 【００２６】実施例４ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１.６ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.９の点眼液を得る。 【００２７】実施例５ 化合物Ｂ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６３ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６.１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０.８
５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとする。
この溶液をメンブランフィルター（０.２２μm）で無菌
濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.
０の点眼液を得る。 【００２８】実施例６ 化合物Ｂ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６７ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６.１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０.８
５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとする。
この溶液をメンブランフィルター（０.２２μm）で無菌
濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.
０の点眼液を得る。 【００２９】実施例７ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３０】実施例８ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。ついで、塩化カ
リウム１.０ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００ｍ
ｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２２
μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、
浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００３１】比較例１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶解液のｐＨを５.３に調整す
る。ついで、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、
蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブラン
フィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。 【００３２】比較例２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.４に調整する。ついで、等張化
剤としてＤーマンニトール３.０ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比０.７の点眼液を得る。 【００３３】比較例３ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール６.１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.３の点眼液を得る。 【００３４】比較例４ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール９.１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.９の点眼液を得る。 【００３５】比較例５ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つい
で、等張化剤として塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さ
らに、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメン
ブランフィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５
ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得
る。 【００３６】比較例６ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸水素ナ
トリウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つ
いで、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３７】比較例７ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸ナトリ
ウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つい
で、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３８】比較例８ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してキシリトール２．７ｇを加え、ついで、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００３９】比較例９ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してブドウ糖３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂を加えて
溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水で全
量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター
（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に
充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４０】比較例１０ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してＤ−マンニトール３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂
を加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４１】比較例１１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してグリセリン２．０ｇを加え、ついで、ホウ砂を加え
て溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４２】比較例１２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してプロピレングリコール１．４ｇを加え、ついで、ホ
ウ砂を加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さら
に、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブ
ランフィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍ
ｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得
る。 【００４３】試験例１ 実施例１〜４および比較例１〜４の点眼液を、それぞ
れ、５０℃の恒温層中で５ヵ月間保存し、外観を観察し
た。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表１に示
す。 【００４４】 【表１】 【００４５】試験例２ 実施例５および６の点眼液を、それぞれ、５℃、４０℃
または５０℃の恒温層中で６ヵ月間保存し、外観を観察
した。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表２に
示す。 【００４６】 【表２】【００４７】試験例３ 実施例７および８並びに比較例５〜１２の点眼液を、そ
れぞれ、２５℃または４０℃の恒温層中で１ヵ月間保存
し、外観を観察した。その外観変化（析出物の有無）の
結果を、表３、表４および表５に示す。 【００４８】 【表３】 【００４９】 【表４】【００５０】 【表５】【００５１】 【発明の効果】以上の結果から、本発明を適用すること
によって抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸または
その塩溶液の溶解状態の安定性を著しく向上させること
ができる。したがって、抗菌活性を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩を、医薬として経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ点眼液や注射投与に適用するこ
とが一層容易となることが理解できる。
リドンカルボン酸またはその塩、アルミニウムを構成成
分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物
からなる医薬用組成物並びに抗菌作用を発揮するピリド
ンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法を提供する
ことにある。 【０００２】 【従来の技術】ピリドンカルボン酸またはその塩は、グ
ラム陽性菌のみならずグラム陰性菌に対する極めて優れ
た抗菌剤として広く知られている。ピリドンカルボン酸
の可溶化については、たとえば、Ａｌ、ＭｇまたはＺｎ
を構成成分とする金属化合物を添加する方法［特開昭６
３−１８８６２６号］が知られている。しかし、得られ
た溶液の溶解状態を安定に維持する方法並びに抗菌作用
を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩、アルミニ
ウムを構成成分とする金属化合物、ホウ砂およびアルカ
リ金属塩化物からなる医薬用組成物については知られて
いない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】抗菌剤として有用なピ
リドンカルボン酸またはその塩を可溶化し、ｐＨおよび
浸透圧を生理的条件に調整した後の溶解状態の安定性は
まだ十分とはいえず、さらに溶解状態を安定に維持する
技術の開発が望まれていた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン
酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属化
合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えることに
よって、抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸または
その塩の溶液が安定化されることを見出し、本発明を完
成するに至った。 【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはそ
の塩は、特に限定されないが、具体的には、一般式
［１］ 【化３】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ3は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１３】 は、 【外１４】 または 【外１５】 を； 【外１６】 は、 【外１７】 または 【外１８】 を意味するか、またはＲ1と一緒になって式 【式３】 （Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；Ｘ1は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｘ2は、水
素原子またはハロゲン原子を、それぞれ意味する。」で
表わされるピリドンカルボン酸またはその塩が挙げられ
る。 【０００６】なお、本明細書において特に断わらない限
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのようなＣ1-10ア
ルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記した
アルキル基のうち、Ｃ1-5アルキル基を；アルコキシ基
とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上
記したＣ1-10アルキル基を示す。）を；低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのようなＣ1-5アルキルアミノ
基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメ
チルアミノのようなジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−
プロペニルまたは１−ブテニルなどのようなＣ2-5アル
ケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルな
どのようなＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基と
は、たとえば、フェニルまたはナフチルなどを；アルコ
キシカルボニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ1-10アルキル基を示
す。）を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシ
プロピルなどのようなヒドロキシ−Ｃ1-5アル キル基
を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチ
ル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのようなア
ミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルキル アミノ低級ア
ルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、エチル
アミノメチルまたはエチルアミノエチルなどのようなＣ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ジ−低級アル
キルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルア
ミノメチルまたはジエチルアミノメチルなどのジ−Ｃ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1 -5アルキル基を；環状アミノ基
とは、たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホ
リニルまたは１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチルなどのような４−１０員環状アミノ基を；環状ア
ミノ低級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニル
メチル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメ
チルまたは１−モルホリニルメチルなどのような４−６
員環状アミノ−Ｃ1-5アルキル基を；アシ ルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ
1-4アシルアミノ基を；アシルオキシ 基とは、たとえ
ば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシまたはブチリルオキシなどのようなＣ1-4アシルオ
キシ基を；トリハロゲノ−低級ア ルキル基とは、たと
えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなど
のトリハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのよう
な基を、それぞれ意味する。 【０００７】一般式［１］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ1の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよく、また、Ｒ3の各基は、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。 【０００８】カルボキシル保護基としては、たとえば、
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。 【０００９】また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。 【００１０】さらに、ヒドロキシル基およびヒドロキシ
低級アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内に
おいて容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル
基の保護基などが挙げられる。 【００１１】抗菌活性を有するピリドンカルボン酸の好
ましい化合物としては、具体的に、ナフチリジンもしく
はキノリンの７位またはベンゾオキサジンもしくはベン
ゾチオキサジンの１０位に塩基性基が結合する化合物、
たとえば、以下の化合物を挙げることができる。 ・ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 【００１２】・ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 【００１３】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００１５】・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【００１５】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ・ １０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 【００１６】抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸の
塩としては、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無
機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸もしくは
グルコン酸などのような有機酸；並びにアスパラギン酸
もしくはグルタミン酸などのアミノ酸などのような酸か
ら形成される酸付加塩；またはナトリウム塩もしくはカ
リウム塩などのカルボキシル基における金属塩が挙げら
れる。 【００１７】つぎに、本発明方法を詳細に説明する。本
発明方法は、たとえば、抗菌作用を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩に、アルミニウムを構成成分とす
る金属化合物を添加して溶解させた後、ホウ砂を加えて
ｐＨを調整し、この溶液にアルカリ金属塩化物を加えて
等張化することによって長期間に亘ってピリドンカルボ
ン酸またはその塩の溶解状態を安定に維持できる。 【００１８】本発明において使用されるアルカリ金属塩
化物としては、たとえば、塩化ナトリウムまたは塩化カ
リウムなどを挙げることができるが、特に、塩化ナトリ
ウムが好ましい。 【００１９】本発明方法の好ましい一例としては、抗菌
作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩を水に
懸濁させ、硫酸アルミニウムカリウムを添加して溶解さ
せた後、ホウ砂を加えてｐＨを調整し、さらに、塩化ナ
トリウムを加えて等張化液剤を得る方法が挙げられる。
また、上記溶液を凍結乾燥すれば、本発明の医薬用組成
物である用時溶解型の製剤を調製することができる。本
発明による製剤は、溶解時にｐＨ３.５〜７.０、好まし
くは、ｐＨ４.０〜６.５の範囲が維持されるように調整
される。 【００２０】また、本発明において使用されるアルミニ
ウムを構成成分とする金属化合物としては、たとえば、
硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）、塩化アルミ
ニウムまたは硫酸アルミニウムおよびこれらの水和物な
どが挙げられるが、特に、硫酸アルミニウムカリウム
（ミョウバン）が好ましい。アルミニウムを構成成分と
する金属化合物の使用量は、通常、抗菌作用を発揮する
ピリドンカルボン酸またはその塩に対して、０.１〜５
０倍モル、好ましくは、０.１〜３０倍モルである。 【００２１】本発明は、主として注射用（溶液または用
時溶解型）、点眼用、点鼻用、点耳用、口腔用または経
口用の製剤に適用することができる。製剤調製の際に
は、薬学的に許容される補助剤を更に添加してもよい。
補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化
剤、矯味剤または無痛化剤などが挙げられる。また、投
与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重お
よび症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に
対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点眼、
点耳、点鼻、直腸部位への投与など）的投与により、抗
菌活性を発揮するピリドンカルボン酸またはその塩に換
算して０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日を１〜 数回に分割
して投与すればよい。 【００２２】 【実施例】つぎに、本発明を実施例、比較例および試験
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、化合物Ａとして、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩を、また、化合物Ｂとして、（Ｓ）−10
−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
を、さらにまた、硫酸アルミニウムカリウムとして、１
２水和物を、それぞれ用いた。 【００２３】実施例１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。 【００２４】実施例２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.４に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.５４ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１０
０ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.
２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比０.７の点眼液を得る。 【００２５】実施例３ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１.１ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.３の点眼液を得る。 【００２６】実施例４ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム１.６ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.９の点眼液を得る。 【００２７】実施例５ 化合物Ｂ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６３ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６.１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０.８
５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとする。
この溶液をメンブランフィルター（０.２２μm）で無菌
濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.
０の点眼液を得る。 【００２８】実施例６ 化合物Ｂ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１６７ｍｇを加え、化
合物Ｂを溶解させる。ついで、ホウ砂を加えて溶解液の
ｐＨを６.１に調整する。さらに、塩化ナトリウム０.８
５ｇを加え、ついで、蒸留水で全量１００ｍｌとする。
この溶液をメンブランフィルター（０.２２μm）で無菌
濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.
０の点眼液を得る。 【００２９】実施例７ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。ついで、塩化ナ
トリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００
ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２
２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填
し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３０】実施例８ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。ついで、塩化カ
リウム１.０ｇを加え、さらに、蒸留水で全量１００ｍ
ｌとする。この溶液をメンブランフィルター（０.２２
μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に充填し、
浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００３１】比較例１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウム水溶液を加えて溶解液のｐＨを５.３に調整す
る。ついで、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、
蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブラン
フィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌず
つ点眼瓶に充填し、浸透圧比１．１の点眼液を得る。 【００３２】比較例２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.４に調整する。ついで、等張化
剤としてＤーマンニトール３.０ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比０.７の点眼液を得る。 【００３３】比較例３ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール６.１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.３の点眼液を得る。 【００３４】比較例４ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを５.３に調整する。ついで、等張化
剤としてＤ−マンニトール９.１ｇを加え、さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.９の点眼液を得る。 【００３５】比較例５ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、水酸化ナト
リウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つい
で、等張化剤として塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さ
らに、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメン
ブランフィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５
ｍｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得
る。 【００３６】比較例６ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸水素ナ
トリウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つ
いで、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３７】比較例７ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、炭酸ナトリ
ウムを加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。つい
で、塩化ナトリウム０.９ｇを加え、さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１.１の点眼液を得る。 【００３８】比較例８ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してキシリトール２．７ｇを加え、ついで、ホウ砂を加
えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水
で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィル
ター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼
瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００３９】比較例９ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してブドウ糖３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂を加えて
溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水で全
量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルター
（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶に
充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４０】比較例１０ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してＤ−マンニトール３．１ｇを加え、ついで、ホウ砂
を加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸
留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフ
ィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ
点眼瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４１】比較例１１ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してグリセリン２．０ｇを加え、ついで、ホウ砂を加え
て溶解液のｐＨを６.５に調整する。さらに、蒸留水で
全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブランフィルタ
ー（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍｌずつ点眼瓶
に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得る。 【００４２】比較例１２ 化合物Ａ０.３ｇを蒸留水９０ｍｌに懸濁させ、この懸
濁液に硫酸アルミニウムカリウム１２０ｍｇを加え、５
０℃で化合物Ａを溶解させる。冷却した後、等張化剤と
してプロピレングリコール１．４ｇを加え、ついで、ホ
ウ砂を加えて溶解液のｐＨを６.５に調整する。さら
に、蒸留水で全量１００ｍｌとする。この溶液をメンブ
ランフィルター（０.２２μm）で無菌濾過した後、５ｍ
ｌずつ点眼瓶に充填し、浸透圧比１.０の点眼液を得
る。 【００４３】試験例１ 実施例１〜４および比較例１〜４の点眼液を、それぞ
れ、５０℃の恒温層中で５ヵ月間保存し、外観を観察し
た。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表１に示
す。 【００４４】 【表１】 【００４５】試験例２ 実施例５および６の点眼液を、それぞれ、５℃、４０℃
または５０℃の恒温層中で６ヵ月間保存し、外観を観察
した。その外観変化（析出物の有無）の結果を、表２に
示す。 【００４６】 【表２】【００４７】試験例３ 実施例７および８並びに比較例５〜１２の点眼液を、そ
れぞれ、２５℃または４０℃の恒温層中で１ヵ月間保存
し、外観を観察した。その外観変化（析出物の有無）の
結果を、表３、表４および表５に示す。 【００４８】 【表３】 【００４９】 【表４】【００５０】 【表５】【００５１】 【発明の効果】以上の結果から、本発明を適用すること
によって抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸または
その塩溶液の溶解状態の安定性を著しく向上させること
ができる。したがって、抗菌活性を発揮するピリドンカ
ルボン酸またはその塩を、医薬として経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ点眼液や注射投与に適用するこ
とが一層容易となることが理解できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 (1) 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン酸またはその
塩、アルミニウムを構成成分とする金属化合物、ホウ砂
およびアルカリ金属塩化物から成る医薬用組成物。 【請求項２】(2) 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン
酸が、一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ3は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外１】 は、 【外２】 または 【外３】 を； 【外４】 は、 【外５】 または 【外６】 を意味するか、またはＲ1と一緒になって式 【式１】 （Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；Ｘ1は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｘ2は、水
素原子またはハロゲン原子を、それぞれ意味する。」で
表わされる請求項第１項記載の医薬用組成物。 【請求３】(3) アルミニウムを構成成分とする金属化合
物が、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）である
請求項第１項または２項記載の医薬用組成物。 【請求項４】(4) アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウ
ムである請求項第１項または第２項いずれかの項に記載
の医薬用組成物。 【請求項５】(5) 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン
酸またはその塩にアルミニウムを構成成分とする金属化
合物、ホウ砂およびアルカリ金属塩化物を加えることを
特徴とする、抗菌活性を発揮するピリドンカルボン酸ま
たはその塩の溶液の安定化法。 【請求項６】(6) 抗菌作用を発揮するピリドンカルボン
酸が、一般式 【化２】 「式中、Ｒ1は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ3は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を； 【外７】 は、 【外８】 または 【外９】 を； 【外１０】は、 【外１１】 または 【外１２】 を意味するか、またはＲ1と一緒になって式 【式２】 （Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸
素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基を示
し；Ｘ1は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｘ2は、水
素原子またはハロゲン原子を、それぞれ意味する。」で
表わされる請求項第５項記載の抗菌作用を発揮するピリ
ドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法。 【請求項７】(7) アルミニウムを構成成分とする金属化
合物が、硫酸アルミニウムカリウム（ミョウバン）であ
る請求項第５項または６項記載の抗菌作用を発揮するピ
リドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法。 【請求項８】(8) アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウ
ムである請求項第５項または６項記載の抗菌作用を発揮
するピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24473391A JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24473391A JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558895A true JPH0558895A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3346586B2 JP3346586B2 (ja) | 2002-11-18 |
Family
ID=17123087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24473391A Expired - Lifetime JP3346586B2 (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3346586B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0788801A4 (ja) * | 1994-07-20 | 1997-09-17 | ||
| JP2002177369A (ja) * | 1992-05-06 | 2002-06-25 | Alcon Lab Inc | 眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用 |
| US7002983B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-02-21 | Switchcore, Ab | Device for datastream decoding |
| WO2009034919A1 (ja) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Lion Corporation | 口腔用組成物及び口腔用組成物の収斂性向上方法 |
| CN102028684A (zh) * | 2009-09-25 | 2011-04-27 | 富山化学工业株式会社 | 含有托氟沙星或其盐的药物组合物 |
| CN102198093A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-09-28 | 浙江工业大学 | 一种甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法 |
-
1991
- 1991-08-29 JP JP24473391A patent/JP3346586B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002177369A (ja) * | 1992-05-06 | 2002-06-25 | Alcon Lab Inc | 眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用 |
| EP0788801A4 (ja) * | 1994-07-20 | 1997-09-17 | ||
| US5858408A (en) * | 1994-07-20 | 1999-01-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Sustained-release oral ointment |
| US7002983B2 (en) | 1999-12-17 | 2006-02-21 | Switchcore, Ab | Device for datastream decoding |
| US7158529B2 (en) | 1999-12-17 | 2007-01-02 | Switchcore, Ab | Device for data stream decoding |
| WO2009034919A1 (ja) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Lion Corporation | 口腔用組成物及び口腔用組成物の収斂性向上方法 |
| JPWO2009034919A1 (ja) * | 2007-09-12 | 2010-12-24 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物及び口腔用組成物の収斂性向上方法 |
| CN102028684A (zh) * | 2009-09-25 | 2011-04-27 | 富山化学工业株式会社 | 含有托氟沙星或其盐的药物组合物 |
| CN102198093A (zh) * | 2011-05-26 | 2011-09-28 | 浙江工业大学 | 一种甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3346586B2 (ja) | 2002-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020526499A5 (ja) | ||
| SE449614B (sv) | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| PT95642A (pt) | Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5942508A (en) | Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid | |
| JPS63107990A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPH01316321A (ja) | ギラーゼ抑制因子の筋肉注射剤 | |
| US7176313B2 (en) | Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient | |
| KR100506484B1 (ko) | 아릴카복실산의안정화방법,그의안정화제및안정화된아릴카복실산을함유한수성액제 | |
| JPH0558895A (ja) | ピリドンカルボン酸またはその塩を含有する医薬用組成 物およびピリドンカルボン酸またはその塩の溶液の安定化法 | |
| JPS63188626A (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法 | |
| JP4489851B2 (ja) | アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤 | |
| JP3477466B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| JP4681734B2 (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤、ピリドンカルボン酸含有水溶液剤およびその製造方法 | |
| JP3132863B2 (ja) | 徐放性口腔用軟膏 | |
| JPWO2001017991A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| JPWO2000016774A1 (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤、ピリドンカルボン酸含有水溶液剤およびその製造方法 | |
| JPH10279481A (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法、その可溶化剤および可溶化されたピリドンカルボン酸からなる水性液剤 | |
| JPH01175935A (ja) | 凍結乾燥注射剤 | |
| JP3008298B2 (ja) | ピリドンカルボン酸の可溶化方法 | |
| JPH08143475A (ja) | 難溶性薬物の溶解方法 | |
| HK40038894A (en) | Injectable formulation | |
| HK40020106A (en) | Injectable formulation | |
| JPH06340554A (ja) | ピリドンカルボン酸含有製剤 | |
| JPS63135331A (ja) | ピリドンカルボン酸製剤 | |
| JPWO2001037838A1 (ja) | 眼科用水性製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070906 Year of fee payment: 5 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080906 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090906 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090906 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090906 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100906 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100906 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110906 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110906 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120906 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120906 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130906 Year of fee payment: 11 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |