JPH01316321A - ギラーゼ抑制因子の筋肉注射剤 - Google Patents

ギラーゼ抑制因子の筋肉注射剤

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JPH01316321A
JPH01316321A JP1090887A JP9088789A JPH01316321A JP H01316321 A JPH01316321 A JP H01316321A JP 1090887 A JP1090887 A JP 1090887A JP 9088789 A JP9088789 A JP 9088789A JP H01316321 A JPH01316321 A JP H01316321A
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mathematical
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JP1090887A
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Norbert Poellinger
ノルベルト・ペリンガー
Peter Serno
ペーター・ゼルノ
Wolfram Hofmann
ボルフラム・ホフマン
Dieter Beermann
デイーター・ベールマン
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Original Assignee
Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分としてキノロン−及びｌ、８−ナフ
チリドン−３−カルボン酸からなる群れから選ばれるギ
ラーゼ阻害因子を含む筋肉内注射剤、その製造法、及び
その薬物としての使用に関する。
活性物質として、例えばシブロア０キサジン（ｃｉｐｒ
ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を含む経口投与用錠剤、比較的大
容量の輸液（０，２濃度１５０及び１００　ｍｌ）及び
輸液用原液（１％濃度／１０ｍ１）は、現在まで入手可
能であった。しかし筋肉内投与用に今日まで満足できる
製剤は開発されていない。例えばシプロフロキサシン（
ｃ　１ｐｒｏｆ　Ｉｏｘａｃ　ｉｎ）　５％以下の筋肉
内投与用溶液は、そのｐＨが極端に酸又はアルカリ側の
、生理的に許容できない範囲にあって許容性が非常に低
い。その酸性又はアルカリ性水溶液を筋肉内注射すると
、筋肉組織はそれに耐えられずかなりの打撃を受け、つ
いには壊死を起こすことが発見された。　驚くべきこと
に今、シブロア０キサジンを略中性のｐＨ値を有するベ
タイン型水性懸濁液、又はベタイン又は塩の油性懸濁液
の形にして筋肉内投与すると、その耐性が非常に優れて
いることが発見された。更に驚くべきことに水溶型の、
事実上はその塩酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、及びその他の塩の形をしたシプロフロキサシ
ンを含む油性懸濁液は、その活性化合物を、特に油性担
体媒体の湿潤性が界面活性物質を添加して増加させると
、非常に速やかに放出させることが観察された。それと
は反対に、ベタイン型のシプロフロキサシンを含む水性
懸濁液は、活性化合物の放出を確実に遅延させる。
活性化合物の放出を、粒子径及び補助剤の組み合わせを
それぞれ適宜選択することによって調節、制御出来る。
本発明は 式（Ｉ） Ｈ′ 式中 Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニール、２−ヒドロキシエチル、２−フ
ルオロエチル、メトキシ、アミン、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、エチルアミン、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、又は２．４−ジフルオロフェニルを表し、 Ｒ２は水素、ｌないし４個の炭素原子を有するアルキル
又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
４−イル）−メチルを表し、 Ｒｓはメチル、又は環状アミノ基、例えばここで Ｒ４は水素、工ないし４個の炭素原子を有するアルキル
、２−ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−
オキソプロピル、３−オキソブチル、フェナシル、フォ
ルミル、ＣＦＣＩ、−３−１ＣＦ　ＣＩ　ｘ−５Ｏｚ−
１ＣＨ，０−ＣＯ−５−、ベンジル、４−アミノベンジ
ル、又は υ の基を表し、 Ｒｓは水素、又はメチルを表し、 Ｒ６は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル
、フェニル、又はベンジルオキシメチルを表し、 Ｒ７は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル
、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシル、又はヒドロキ
シメチルを表し、そして Ｒ８は水素、メチル、エチル、又は塩素を表し、Ｘは弗
素、塩素、又はニトロを表し、そしてＡはＮ又はＣ−Ｒ
＠を表し、 ここで Ｒ１は水素、ハロゲン、例えば弗素、又は塩素、メチル
、又はニトロを表すか、又はＲ１と一緒になって下記構
造 −Ｏ−ＣＨｔ−ＣＨ−ＣＨｓ、−５−ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ
Ｈ１又は−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ３ を有する架橋を形成することも出来る、のギラーゼ阻害
因子を、もし適当ならば、その酸又は塩基との塩として
、又はプロトラグとして水性又は油性懸濁液中に０．０
５ないし７０重量％含むギラーゼ阻害因子の筋肉内注射
用製剤に関する。
ギラーゼ阻害因子を含む筋肉内注射剤によって、全身作
用が、時間的に制御出来るだけでなく、製剤の組成によ
っても達成できる。更に病巣にも直接的なルートで到達
でき、比較的長時間に互ってターゲット療法を行うこと
が出来る。
ギラーゼ阻害因子はそれ自体、又は酸あるいはアルカリ
との塩として水性又は油性注射剤の形で使用することが
出来る。プロトラグ、例えばエステルの形で使用するこ
とも可能である。
本発明の製剤は、活性化合物を０．０５ないし７０重量
％、好ましくは２．５ないし５０重量％含んでいる。
本発明の筋肉内注射用懸濁液は、特に好ましくは上記式
の活性化合物を、ＩＯないし６０ｗ／ｗ％含んでいる。
上述した製剤には、特にシプロフロキサシン、ノルフロ
キサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、ピル７
０キサジン、オフロキサシン、フレロキサシン、ロメフ
ロキサシン、及び／又はエノキサシンが含まれる。本発
明の製剤は、特に好ましくは又ヨーロッパ特許出願公開
番号第１５３．１６３号、　第１０６．４８９号、第１
５３，８２８号、第１９５．３１６号、第１６７．７６
３号、又は１２６．３５５号に記載されている活性化合
物をも含んでいる。
活性化合物として特に、６−クロロ−７−［３−（４−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、６：クロロ−ｌ−シクロプ
ロピル−８−フルオロ−７−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［３−（４−ブ
ロモフェニル）−１−ピペラジニル］−６−クロロー１
−シクロプロピル−８−フルオロ−Ｘ、４−；ヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロローｌ
−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−［３−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
］−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、７−［３−
（４−ビフェニリル）−１−ピペラジニル１−６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、６
−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［３−フェニル
−１−ピペラジニルＪ−１−３−キノリンカルボン酸、
８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［３−（４−ニトロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン
酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［３−（４−ピペ
リジノフェニル）−１−ピペラジニル］−３−キノリン
カルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ８−［３−（３
，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−３
−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソづ−
［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７［３−（２−チエニル）−１−ピペラ
ジニル］−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−ビペリジノー３−キノリンカルボン酸、
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−ビペリジノー３−キノリンカルボン酸
（活性化合物Ｂ）、６．８−ジクロロ−■−シクロプロ
ピルー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ｌ−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセ
チル−１−ピペラジニル）−６，８−ジクロロ−１−シ
クロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビ
ペリジノー３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−６−クロロ−１−シクロプロ
ピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−ビペリジノー３−１−ノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−１−シクロフロピルー８−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボ７Ｍ、６−クロロ−１
−シクロプロピル８−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−モルホリノ−３−キノリンカルボン酸、
６−クロロ−１−シクロプロピル−８−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−３−
キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロピル
−７−（４−エチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルホン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ｌ−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−エチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロ
ピル−６゜８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
４−エチル−３−メチル−１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６゜８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（
２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−ピペラジニ
ル］−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−
１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（２，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボンｍ、ｌ−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（４−エチル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸（活性成分Ａ）、ｌ−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３，４，５−トリメチルーｌ−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（３−エチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ｎ−プロピ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、ｌ
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−アミノピロリジニル）−
３−キノリンカルボン酸（活性化合物Ｃ）、ｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（３−イソプロピル−１−ピペラジニル
）−３−キノリンカルボン酸、■−ジシクロプロピル−
６８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（３−イソブチル−１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル
−４−ｎ−プロピル−ｌ−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸、■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル
−４−インプロビル−１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ｎ−ブ
チル−３−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、及びｌ−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリニ
ル−３−キノリンカルボン酸、及びそれらの薬学的に使
用し得る酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、又は水和物を挙げることが出来る。
最後にシプロフロキサシン又はエンロア０キサジンが、
本発明の製剤の活性化合物として特に好ましく使用され
る。
注射用の水に加えて、筋肉的注射用水性懸濁液は、更に
液状賦形剤として、例えばエタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレンクリコール、及ヒト
リエチレングリコールモ含むことが出来る。種々の物質
、例えば燐酸塩、くえん酸塩、トリス、アスコルビン酸
塩、酢酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、グルコ酸塩、及び
乳酸塩バッファーをｐＨを出来る限り生理学的に許容で
きる約７．４の範囲に調整する為にあるいはバッファー
用に使用することが出来る。本発明の水性製剤のｐＨは
４．５ないし８．５、好ましくは６．５ないし７．５で
ある。水性懸濁液のモル浸透圧濃度は２００ないし９０
０ｍ　ｏｓｍｏｌ／　ｋｇ、好ましくは２６０ないし３
９０　ｍ　ｏｓｍｏ１／ｋｇで、ＮａＣ１，葡萄糖、フ
ラクトース、グリセリン、ソルビトール、マンニトール
、蔗糖又はキシリトール又はこれら物質の混合物を添加
して等張条件に調整することが出来る。
更に他の配合剤、例えば増粘剤　（メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ポ
リビニールピロリドン、ゼラチン、その他）、吸収剤、
遮光剤、吸収阻害剤、結晶化遅延剤、錯体形成剤、（例
えばＥＤＴＡナトリウム塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、
くえん酸塩、及びその他）、抗酸化剤（アスコルビン酸
、亜硫酸化合物、Ｌ−システィン、チオジプロピオン酸
、チオ酢酸、モノチオグリセリン、没食子酸プロピル、
及びその他）、防腐剤（ＰＨＢエステル、フェノール及
びその誘導体、有機水銀化合物、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、エタノール、１．３−ブタンジオー
ル、ペン□ザルコニウムクロリド、クロルヘキシジン塩
、安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びその他）を使用
することが可能である。局所麻酔剤、例えばプロ力イン
塩酸塩、インド力イン塩酸塩及びその他を、もし適当な
らば水性懸濁液に添加することが出来る。
水性懸濁液を製造する時は、その粒径を必ず帆５ないし
１５０μｍ１特に４ないし４０μｍにしなければならな
い。活性化合物の、筋肉内蓄積場所からの放出を制御す
るには、粒径の異なる活性物質を混合して行う。
水性懸濁液の場合、粒子の９０％の粒径が好ましくは１
０ないし２０ｐｍである。水性懸濁液の粘度は５ないし
５００　ｍＰａ、ｓ、好ましくはｌＯないし１３０　ｍ
Ｐａ。
Ｓである。
ギラーゼ阻害因子の水性懸濁液は、種々の方法で製造す
ることが出来る。一方ではギラーゼ阻害因子の中の活性
化合物を微粒子にし、水性賦形剤媒体、上述した中に含
まれる補助剤と混和することが出来る。この方法では、
結晶化が上述した制限を越えて絶対起こらない様に確実
に制限しなければならない。もし適当ならば、活性化合
物は、その安定な水和物の１種の形に製造し、それから
懸濁液に調製しなければならない。最後の加熱消毒が不
可能ならば、懸濁液の製造は、前処理した活性化合物と
、補助剤を使用して無菌下に実施しなければならない。
最後の殺菌を放射線照射消毒で実施することが可能であ
る。
キノリン型のギラーゼ阻害因子の水性懸濁液は更に溶液
からの沈澱を制御して製造することが出来る。例えば活
性化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、
琥珀酸、ゲルタール酸、くえん酸、７マール酸、マレイ
ン酸、酒石酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン
酸、ガラクチュロン酸、アスコルビン酸、燐酸、アジピ
ン酸、ヒドロキシ酢酸、硫酸、硝酸、酢酸、林檎酸、Ｌ
−アスパラギン酸、乳酸、イセチオン酸、ラクトビオン
酸、オキサル酸からなる群れから選ばれる生理学的に耐
性である酸、又はＬ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、
Ｌ−システィン、Ｌ−グルタミン、グリシン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−リジン、及びＬ−セリンからなる群れから選
ばれるアミノ酸中に、もし適当ならば僅かに暖かい間に
、好ましくは２０ないし８０℃溶解した溶液から沈澱さ
せることが可能である。
酸は好ましくは、例えばヨーロッパ特許出願第８６１１
４１３１．５及び８４１１０４７４．８号に従って過剰
に使用される。酸溶液は次いで生理学的に耐性であるア
ルカリ溶液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、メグルミン溶液を添加して生理学的なｐＨである７に
調製すると、溶液から活性化合物が細かい微粒子となっ
て析出してくる。又一方、キノリン／ナフチリドン型の
ギラーゼ阻害因子活性化合物を上述した塩基を使用して
アルカリ媒体中に溶解し、それから上述した酸の１種を
用いて沈澱させる。
酸及びアルカリの混合は常圧下だけでなく、２ないし１
００　ｂａｒの加圧下に、製造条件を決めて行い、得ら
れる懸濁液中の粒径を調節できる。沈澱操作に続いて、
高速撹拌機、ローターステーターホモジナイザー、高圧
ホモジナイザー（１００−１，０００ｂａｒ）を使用す
るか、あるいは同様の方法によって均一化する。最後の
滅菌が、粒子が大きくなる可能性があって不可能な場合
は、懸濁液は、滅菌し、そして機械的に滅菌した酸及び
塩基成分を、厳しい無菌状態下に混合して、完全に滅菌
状態下に製造する。もし適当ならば、上述した保存剤の
１種、又はその混合物を、無菌状態を確実に保てるだけ
の量を使用する。最終滅菌操作をγ−線を照射して行う
ことも出来る。
更に液状賦形剤を使用せず、活性化合物を乾燥した状態
で提供することも可能である。液状賦形剤を別にしてお
き、投与直前に混合する。この場合、固体粒子が液相中
に均一に分布する様に、短時間良く振盪することが必要
である。
上述した様に、モして又これから以下に記載する様に、
水溶性結晶体又は非晶体の形の活性化合物、例えば塩酸
塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−ト！Ｊルスルホン酸塩、
又はその他の生理学的に耐性の優れた酸を使用して製造
した塩の形をした活性化合物を含む油性基材からなる筋
肉内注射製剤、界面活性剤、例えば大豆レシチン、卵黄
レシチン、脳レシチン、又は油菜レシチンなどのレシチ
ン、又はその他の生理学的に耐性の優れた界面活性剤を
０．１ないし３０％、特に０．２ないし１０％、就中口
５ないし５．０　Ｗ／Ｖ％を含む油性基材からなる筋肉
内注射剤、使用する活性化合物を過剰の生理学的に耐性
の優れた酸、例えば乳酸、又はくえん酸、ｌないし３０
０　＋ｎｍｏｌ／Ｌ特に５ないし５０　ｍ＋ａｏｌ／Ｉ
、好ましくはＩＯないし３０　ｍｍｏｌ／１の範囲で用
いて塩の形にしＩ；水溶性塩にして含む油性基材からな
る筋肉内注射製剤が、本発明の特に好ましい目的、対象
である。
キノリン型ギラーゼ阻害因子油性懸濁液は、活性化合物
をベタインの形か又は水溶性塩の形で含んでいる。生理
学的に耐性の優れた、塩形成に適した酸は、２０頁４行
から１４行に挙げである。
油性懸濁液は、非水性賦形剤として、例えばアーモンド
オイル、ビーナツツオイル、オリーブ油、けし種油、胡
麻油、綿実油、大豆油、コーン油、ひまし油、オレイン
酸エチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イングロ
ビル、パルミチン酸イングロビル、中連鎖トリグリセリ
ド及びその他を含むことが出来る。エタノール、グリセ
リン、グロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、ｌ、３−ブタンジオール、ベンジルアルコール、由来
が色々であるヂエチレングリコール、及びトリエチレン
グリコール、ｐｌｕｒｏｎｉｃ型のポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシソルビタ
ン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、モ
ノオレイン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ。
Ｉｎｗｉｔｏｒ７４２及び大豆レシチン、卵レシチン、
脳レシチン、及び油菜レシチンの様な各種レシチン類を
上述した物質と混合することが出来る。
使用する抗酸化剤は、α−９β−１γ−９及びδ−トコ
フェロール、アスコルビルパルミテート、アスコルビル
ステアレート、チオジプロピオン酸、チオール酢酸、チ
オールグリコール酸、モノチオグリセリン、没食子酸プ
ロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキ
シトルエン、その他である。
もし適当ならば、希望の粘度は、希釈剤、例えばエタノ
ール、又はベンジルアルコールと、増粘剤、例えばステ
アリン酸アルミニウムとを用いて調整する。吸収増強剤
として酸類を添加することが出来る。適当な酸類は、２
０頁４行から１４行に挙げである。油性懸濁液の粘度は
５ないし５００　ｎ＋Ｐａ、ｓ好ましくはｌＯないし１
５０　ｍＰａ、ｓである。
油性懸濁液は、油性賦形剤を補助剤、及びその望みの粒
径にまで粉砕した活性化合物と、適当な装置を用いて互
いに混合しく上記参照）、そして得られた混合物を均一
化して製造する。粒子の９０％は、０．５ないし１５０
μｍ１好ましくは４ないし１２μｍの粒径を有する。放
出容器中での最終滅菌が、活性化合物の粒径が変化する
可能性があって出来ない場合は、懸濁液は無菌条件下に
製造しなければならない。適当な補助剤を溶解状態で含
んでいる油相も又、機械滅菌、例えば活性化合物を抗微
生物的な前処理、例えば熱処理するのが良い。γ−線照
射滅菌処理も適用できる。
調製済み懸濁液の他に、投与直前に調製する新鮮な製剤
も提供できる。この場合、活性化合物は、製剤を含む容
器中で振盪した場合、短時間で液状賦形剤中に均一に懸
濁出来なければならない。
本発明は又、投与直前に希釈して本発明の製剤に転化で
きる懸濁原液に関する。
これらの原液は種々の組成を有することが出来る。本発
明は、原液、及び／又は懸濁液、及び希釈して本発明の
懸濁液にするのに必要な、溶媒、又は溶液の、全ての組
み合わせに関する。
本発明は又、その方法如何を問わず、最終的に本発明の
注射液になるその他の形態、及び形態の組み合わせに関
する。
懸濁液、活性化合物、溶媒、及びその他の形態、例えば
懸濁原液を入れた容器はガラス又はプラスチックで製造
することが出来る。ここで容器材料は、内容物を保護す
る、例えば光から保護する、あるいは酸素から保護する
性能を与える物質を含むことが出来る。投与前に懸濁液
を注射器中に取り出さなければならない、小容量の容器
の他に、容器は、注射器として完成したものであること
も出来る。
本発明の注射製剤は、人間及び動物の治療処理に使用さ
れる。
本発明の製剤は、毒性が低く、ダラム陽性、及びダラム
陰性の微゛生物に対して、特に腸内細菌類（Ｅｎｔｅｒ
ｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、就中種々の抗生物質、
例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシ
ド、スルホンアミド、及びテトラサイクリンに対して抵
抗性のある細菌に対して広範囲な抗細菌スペクトルを示
す。
本発明の製剤は、非常に広範囲な微生物スペクトルに対
して活性である。ダラム陰性、及びグラム陽性細菌、及
び細菌様微生物を防除でき、これら病原体によって引き
起こされる疾病は、本製剤によって予防、軽減、及び／
又は治癒することが出来る。
本発明の製剤は、縦画、及び細菌様微生物に対して特に
活性である。それ故、本発明の製剤は、特に医学及び獣
医学において、これら病原体によって引き起こされる局
部及び全身感染の予防、及び化学療法に適している。
例えば、以下に示す病原体、又は以下に示す病原体の混
合物によって引き起こされる局部及び／又は全身疾患の
治療及び／又は予防が可能である。
即ち、 グラム陽性球菌：例えば葡萄球菌類、例えば黄色葡萄球
菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒａｕｓ）及
び表皮葡萄球菌（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉ
ｓ）、及び連鎖球菌類（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｇａｌａｃｔｉａｅ、大便連鎖球菌（Ｓｔｒａｐｔ。
ｆａｅｃａｌ　ｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｐ
ｎｅｕｍｏｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ、
　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；ダラム陰性球菌：淋菌（Ｎｅｉ
ｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）及び ダラム陰性杆菌：例えば腸内細菌科例えば大腸菌（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｔ）、インフルエンザ菌（
Ｈａｅｏｍｏｐｈｉｌｕｓｕ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）
、シトロバクタ−（Ｃｉ　Ｌｒｏｂａｃｔｓｒ　ｆｒｅ
ｕｎｄｉｉ及びＣ１ｔｒｏｂ、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）、
サルモネラ菌及び赤痢菌；そして更にクレブシェラ［肺
炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
）、Ｋｌｅｂｓ、　ｏｘｙｔｏｃａ］、エンテロバクタ
−属（Ｅｎｔ、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ及びＥｎｔ、　ａ
ｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、ハフニア属、セラチア属［霊
菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）］、プ
ロテウス属（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉ１ｉｓ、　Ｐｒ、　
ｒｅｔｔｇｅｒｉ、及びＰｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、
プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）属及びエル
ジニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属及びアシネトバクタ−（
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属。
抗細菌スペクトルは、更にシュウトモナス属、［緑膿菌
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、
及びＰｓ、　ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ］、狭義の嫌気菌
例えばＢａｃｔｅｒｏｉｄｓ　ｆｒａｇｉｌｉｌｓ、ペ
プトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）及びペプトス
トレプトコツカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）属及びクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕ
ｍ）属の代表的な細菌、そして更にマイコプラスマ（Ｍ
ｙｃｏｐｌａｓｍａ）　［肺炎マイコブラスマ（Ｍ、　
ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、Ｍ、　ｈｏｍｉｎｉｓ及びＭ、
　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）及びマイコバクテリア（Ｍ
ｙｃ。
ｂａｃｔａｒｉａ）例えばヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）。
上記病原体のリストは例によって単に説明しているだけ
でそれによって同等制限されない。病原体又は上記した
混合感染によって起こり、本発明の化合物によって予防
、軽減及び治癒できる疾患は、例えば人における感染症
、例えば耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎孟腎炎、膀胱
炎、心内膜炎、敗血症、上気道疾患、贋慢性細気管支炎
、肺気腫、赤痢、腸炎、肝膿瘍、尿道炎、前立腺炎、精
嚢上体炎、胃腸感染症、骨及び関節感染症、膵真性繊維
症、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍、蜂巣炎、創傷
感染、感染火傷、火傷、口腔感染症、歯の手術に伴う感
染症、骨髄炎、敗血性関節炎、胆嚢炎、虫垂炎を伴った
腹膜炎、胆管炎、腹腔内膜瘍、膵臓炎、副鼻腔炎、乳様
突起炎、乳腺炎、扁桃炎、腸チフス、髄膜炎、及び神経
系の感染症、耳管炎、子宮内膜炎、生殖器官感染症、骨
盤腹膜炎、及び耳の感染症である。
人以外の種における細菌感染症も治療出来る。
例えば、 豚：　結腸出血、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネ
ラ症、乳腺炎−子宮炎、無札症候群及び乳腺炎、 反舞動物（牛、山羊、羊）：下痢、敗血症、気管支肺炎
、サルモネラ症、パスツレラ症、マイクブラスマ症、及
び生殖器官感染症、 馬：気管支肺炎、関節症、産褥及び産後感染症及びサル
モネラ症、 犬及び猫：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿管感染
症、及び前立腺炎、 鳥類（鶏、七面鳥、鶴、鳩、鑑賞用その他の鳥類）：マ
イコプラスマ症、大腸菌感染症、慢性呼吸気道症、サル
モネラ症、パスツレラ症、及びオーム病、 である。
家畜の繁殖及び飼育及び鑑賞魚Ｉこついても、上述した
抗細菌スペクトルの範囲以上に、更にその他の病原体・
例えばＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ（パスツレラ症）、Ｂｒ
ｕｃｅｌｌａ（流産の原因になる）、Ｃａｍｐｙｌｏｂ
ａｃｔｅｒ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、　Ｔｅｐｏｎｅｍａｌ
ＮｏｃａｒｄｉａＳＲｉｃｋｅｔｔｓｉａ　（リケッチ
ャ）　ｓ　Ｙｅｒｓｉｎｉａ　（エルシニア）について
も治療できる。
実施例中で挙げる補助剤は、市販されており、その一部
はＨ，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ著、Ｌｅｘｉｋｏｎｘ　ｄｅ
ｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａ
ｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｚｅｎ
ｄｅＧｅｂｉｅｔｅ（薬品、化粧品及び関連領域用補助
剤辞典）　Ｃａｎｔｏｒ　ＫＧ編−Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ
　ｉ、　Ｗｕｒｔｔｅ　１９７１年刊（例えばＴｗｅｅ
ｎ及びＭｉｇｌｙｏｌ　）に定義されている。
第１図及び第２図は、ジグロア０キサジン筋肉内注射用
懸濁液が、シプロフロキサシン筋肉内注射用溶液と対比
して、その耐性が優れていることを示したものである。
第１図は、シプロフロキサシン溶液、シプロフロキサシ
ン懸濁液、及び比較用溶液を筋肉内注射してから、クレ
アチニンキナーゼの変化を示したものである。
第２図はシプロフロキサシン溶液、シプロフロキサシン
懸濁液、及び比較用溶液を筋肉的投与してからの局所刺
激を示したものである。
第３図は、シプロフロキサシン塩酸塩懸濁液だけ（Ｎｏ
、　３１１）をラビットに投与した後の血清値を示した
ものである。
シブロア０キサジン塩酸塩の油性懸濁液（Ｅ　Ｎｏ。
３１１）から血中への吸収が非常に速いことが明らかに
示されている。
結果： １）５Ｗ／Ｖ％ジグｏ７ｏキサジン懸濁液（Ｎｏ、　３
１１゜９１８）を筋肉的投与した後の局所刺激は筋肉内
用溶液（Ｎｏ、　４０１−Ｈ，９０４）によって引き起
こされたものよりも明らかに少なかった。
（ラビット試験） ２）試験した筋肉内用溶液とは対照的に、シブロア０キ
サジン懸濁液の投与によって血清クレアチニンキナーゼ
は増加しなかった。
実験で使用した製剤を以下に記載する（ラビット試験）
。
シプロフロキサシン筋肉内注射用溶液５　Ｗ／Ｖ％（Ｅ
　Ｎｏ−４０１−Ｈ） シプロフロキサシン　　　　　　　　　５０．０　ｇ２
０％酸化乳酸　　　　　　　　　　　１３１．０　ｇ注
射用水　　　　　　　　　　　　　　８４０．６　ｇ１
０２１．６　ｇ 黄色がかった透明溶液；　ｐＨ３−９、等張、シブロア
０キサジン筋肉内注射用溶液 ５　Ｗ／Ｖ　２　ｎ＋１　　　　　　　　　　（Ｅ　Ｎ
ｏ、　９０４）シプロフロキサシン　　　　　　５０．
０　ｇ１００％濃度酢酸　　　　　　　　２５．０　ｇ
注射用水　　　　　　　　　　　９．４３．７　ｇ１０
１８．７　ｇ（ｌ　Ｌ） 黄色がかった透明溶液；　ｐＨ４，２ シグロフロキサシン筋肉内注射用溶液 ５　Ｗ／Ｖ　２　ｍｌ　　　　　　　　　　　（Ｅ　Ｎ
ｏ、　９０２）シプロフロキサシン　　　　　　５０．
０　ｇメタンスルホン酸　　　　　　　１４．５　ｇ無
水グリセリン　　　　　　　　１２．５　ｇＯ，Ｉ　Ｎ
　ＮａＯＨ溶液　　　ｐｕを　　　　　４．２に注射用
水　　　　　　　　　　　９４５．５　ｇ１０１８．７
　ｇ（ｌ　Ｌ） 黄色がかった透明溶液；　ｐＨ４，２ シプロフロキサシン筋肉内注射用懸濁液５　Ｗ／Ｖ　２
　ｍｌ　　　　　　　　　　　（Ｅ　Ｎｏ、　９１８）
シブロア０キサジン　　　　　　５０．０　ｇ２０Ｗ／
Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　　　　５５．２　ｇ微粉
末くえん酸　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｏｌｐｕ
ｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　　　　２．Ｏｇ注射用水　
　　　　　　　　　　９０７．３　ｇ１０３２．４　ｇ
（Ｉ　Ｌ） 沈澱は再振盪によって懸濁する、ｐＨ７；大部分の結晶
の粒径は１０２ｍ以下、 シプロフロキサシン懸Ｍｉ５Ｗ／Ｖ％ （Ｅ　Ｎｏ、　３１１） シプロフロキサシン塩ｒｌｌ塩５８．２　ｇＰｈｏｓｐ
ｈｏｌｉｐｏｎ　１００　　　　　　５．０　ｇ蒸留ベ
ンジルアルコール　　　２０．０　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　
８１２　　　　　　　　８８３．８　ｇ９６７．０　ｇ 白色油性懸濁液 シブロア０キサシンプラシーポ （Ｅ　Ｎｏ、　００９　Ｈ） ２０％鹸化乳酸　　　　　　　６４．０６　ｇ２　Ｎ　
ＮａＯＨ溶液　　　　　　　　３８．４　　ｇ塩化ナト
リウム　　　　　　１．４６　ｇ注射用水　　　　　　
　　　９００．０８　ｇ１００４−Ｏｇ 無色透明、等張溶液；　ｐｌ（３，９ シプロフロキサシンプラシーポＮｏ、　９５４シプロフ
ロキサシン筋肉内注射用プラシーポ５　Ｗ／Ｖ％　２ｎ
ｉ１ １００％濃度酢酸　　　　　　５０．０　ｇＩ　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ溶液　　　　ｐＨを　　　４．２にする注射用水
　　　　　　　　　９５６．７　ｇ１００６．７　ｇ 無色透明溶液；ｐＨ約４．２ シブロア０キサシンプラシーボＮｏ、　９５２シブロア
０キサジン筋肉内注射用溶液プラシーポ５　Ｗ／Ｖ％　
２　ｍｌ メタンスルホン酸　　　　　１４．５　ｇ無水グリセリ
ン　　　　　　１２．５　ｇｌＮＮａＯＨ溶液　　　　
　約１５８．０６ｇ注射用水　　　　　　　　８２５．
５４　ｇｌｏｌｏ、６　ｇ 殆ど無色透明溶液、ｐＨ約４．２ 浸透圧モル率　約４２５　ｍ　ｏｓｍｏｌシブロア０キ
サシンプラシーボＮｏ、　９６８シブロアロキサジン筋
肉内注射用溶液プラシーボ５　Ｗ／Ｖ％　２ｍｌ 微粒子くえん酸　　　　　　１７．９　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．６　ｇＴｙｌｏｐｕｒ
　Ｃ３００Ｐ　　　　　　　２−Ｏｇ注射用水　　　　
　　　　　９４０．３　ｇ１０１５．８　ｇ（Ｉ　Ｌ） 無色、僅かに乳白色の溶液、ｐＨ６，８実施例 １゜ シブロア０キサジン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ 注射用水　　　　　　　　　９０９．３　ｇ　ｐＨ＝　
６．５２゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ　　　　　　　　　２．Ｏｇ注射用水　　　　　
　　　　９０７．３　ｇ　ｐＨ＝　６．７３゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ　　　　　　５．Ｏｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　９０７．３　　ｇ　　　Ｈ＝　６．５４゜ シブロア０キサジン　　　５０　　ｇ（沈澱で製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん
酸　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ
３００Ｐ　　　　　　７．５　ｇ注射用水　　　　　　
　　９０１．８　ｇ　ｐＨ＝　６．５５゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ　　　　　　７−５　ｇ水　　　　　　　　　　
　　　　　　８９９．５　　ｇ　　ｐＨ・　６．５６゜ シブロア０キサジン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１６．０　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ　　　　　　２．Ｏｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　９０９．２　　ｇ　　ｐＨ・　７．９７゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえんｒ
ｊｉ　　　　　　　　　　２４．７　ｇＴｙｌｏｐｕｒ
　Ｃ３００Ｐ　　　　　　２．Ｏｇ注射用水　　　　　
　　　９００．５　ｇ　ｐＨ・５．３８゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００Ｐ　　　　　　２．ＯｇＴｗｅｅｎ　２０　　　　
　　　　　２．０　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　９００．　　ｇ　　ｐＨ＝　６．９９゜ シプロフロキサシン　　　　５．０　　ｇ（沈澱で製造
）２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　９．４３　ｇ
Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇくえ
ん酸　　　　　　　　　２４．７　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　
Ｃ３００Ｐ　　　　　　２−Ｏｇ水　　　　　　　　　
　　　　　　　　７７．１７　　ｇｌｏ。
シブロア０キサジン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇメタンス
ルホン酸　　　　１６．１５ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３０
０Ｐ　　　　　　２．Ｏｇ１０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　
　　　　１８．８３　ｍｌ水　　　　　　　　　　　　
　　　４００．５　　ｇ　　ｐＨ＝　７．０１１゜ シブロア０キサジン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇメタンス
ルホン酸　　　　１６．１５ｇＬ−アルギニン　　　　
　　　６．１１３　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　４０７．３３　　ｇ　　ｐＨ＝　７．０１２゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ（沈澱で製造）２０
Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．２　ｇメタン
スルホン酸　　　　１６．１５ｇトリメタノールＱｒｉ
ｓ）　　　　４．４１　ｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　　４０８．３７　　ｇ　　　ｐＨ＝７．０１３゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％’）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙ
ｌｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シプ
ロフロキサシン水和物水相懸濁液 無水グリセリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌにする１４゜ 微粒子シブロア０キサジン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シプロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 無水グリセリン　　　　　２，５ｇ 水　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌにする１５゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，７５ｇ　　シプ
ロフロキサシン水和物水相懸濁液 Ｔｗｅｅｎ　８０　　　　　　　　０−２　ｇ無水グリ
セリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ□６
．８にする１６゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，７５ｇ　　シブ
ロア０キサジン水和物水相懸濁液 Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ無水
グリセリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ＝６
．８にする１７゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シプロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｔｖｅｅｎ　８０　　　　　　　　０．２　ｇ無水グリ
セリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ＝６
．８にする１８゜ 微粒子シブロア０キサジン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シブロ
ア０キサジン水和物水相懸濁液 Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　　Ｑ、２　ｇ無
水グリセリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ａｌｌ　　Ｈ＝
６．８にする１９゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シプロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｔｖｅｅｎ　８０　　　　　　　　０．２　ｇ水　　　
　　　　　　　　　　９０．０　ｍｌ　ｐｉｆ’６．８
にする２０゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　シプロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 くえん酸緩衝液ｐＨ７９０，０ｇ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ　ｐ
Ｈ７２１゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）５．８５　ｇ微粒子 Ｔｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　
シブロア０キサジン水利物水相懸濁液 燐酸緩衝液ｐＨ７９０，０ｇ Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ　ｐ
Ｈ７２２゜ シプロフロキサシン　　　５．０　　ｇ（沈澱で製造）
２０Ｗ／１％ＮａＯＨ溶液　　　　　３．２７　ｇ８５
％濃度Ｈ３Ｐ０．溶液　　　　１．０７　ｇＴｙｌｏｐ
ｕｒ　Ｃ３０００，２ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　９３．１４　　ｇ
２３゜ シプロフロキサシン　　　５０　ｇ　モル浸透圧２０Ｗ
／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　５５．５７　ｇ　濃度微粒
子くえん酸　　　　　　１６．１５ｇ　２８５ｍ　ｏｓ
ｍｏｌ水　　　　　　　　　　　　　　　　９０３．６
　　ｇ　　　／ｋｇ粒径＜　１０μｍ 無菌条件下にｊｅｔミキサー６０／４０ｂａｒで反応、
４００ｂａｒの高圧下にホモジナイズ、 ２４゜ シプロフロキサシン　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん酸
　　　　　　１９．８　ｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　　　８６９．２　　ｇ　　ｐＨ７，０粒径＜　２
−５　、ｕｍ　　（９０％が１０μｍ以下）無菌条件下
にｊｅｔミキサー６０／４０ｂａｒで反応、４００ｂａ
ｒの高圧下にホモジナイズ、 ２５゜ シプロフロキサシン　　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ
％ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん
酸　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　　
　　　　　　　　　　０．１　　ｇ水　　　　　　　　
　　　　　　　　　８６９．２　　ｇ　　ｐＨ７，０２
６゜ シプロフロキサシン　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん
酸　　　　　　１９．８　ｇＴｖｅｅｎ　８０　　　　
　　　　　１．０　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　８６８．２　　ｇ　　ｐＨ７，０２７゜ シブロア０キサジン　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん
酸　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　　
　　　　　２−Ｏｇ水　　　　　　　　　　　　　　　
　　８６７．１　　ｇ　　ｐＨ７，０２８゜ シプロフロキサシン　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん酸
　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ８０　　　　　　
　　　２．Ｏｇ２９゜ シプロフロキサシン　　　　４０．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　２４．８　ｇ微粒
子くえん酸　　　　　　７．９２　ｇＬｉｐｏｉｄ　Ｅ
　７５　　　　　　　　４．Ｏｇ水　　　　　　　　　
　　　　　　　　３４３．６　　ｇ　　ｐＨ７，０３０
゜ シブロア０キサジン　　　２００．０　ｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．８　ｇ
微粒子くえん酸　　　　　　４１．８８　ｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　　　７３８．２７　　ｇ　　ｐ
Ｈ７，０５３１゜ シプロフロキサシン　　　　２０．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇｌ
　５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　２１．３８　ｍ
ｌ水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７
，０５にする３２゜ シプロフロキサシン　　　　１５．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　９．３ｇ１５Ｗ
／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　１６．０５　ｍｌ水　
　　　　　　　　　　　１００　ｍｌにする３３゜ シプロフロキサシン　　　　２５．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１１．２５　ｇ２
０Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　　３．７２　ｇｌ　５Ｗ
／Ｗ％Ｈ３Ｐ０．溶液　　　　　２１．５　ｍｌ水　　
　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にす
る３４゜ シブロア０キサジン　　　　２０．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１０．０　ｇ２０
Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　　７．４４　ｇ１５Ｗ／Ｗ
％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　１２．０　ｍｌ水　　　　
　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする
３５、 シプロフロキサシン　　　　２０．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　８．７５　ｇ２０
Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　１１．１６　ｇｌ　５Ｗ／
Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　　６．７　ｍｌ水　　　
　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にす
る３６゜ シプロフロキサシン　　　　２０．０ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１５
Ｗ／Ｗ％Ｈ３Ｐ０．溶液　　　　　２１．１　ｍ１Ｔｙ
ｌｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　　Ｏ，０５ｇ水　
　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０に
する３７゜ シプロフロキサシン　　　　２０．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１５Ｗ／Ｗ％Ｈ
，ＰＯ，溶液　　　　　２１．１　ｍ１ＲＰＣ０，０５
ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ
７にする３８゜ シプロフロキサシン　　　　２０．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
　ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１５Ｗ／Ｗ％
Ｈ，ＰＯ４溶液　　　　　２１．１　ｍｌＴｗｅｅｎ　
８０　　　　　　　　　０．０５　ｇ水　　　　　　　
　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする３９゜ シプロフロキサシン　　　　２０．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１５Ｗ／Ｗ％Ｈ
，ＰＯ，溶液　　　　　２１．１　ｍｌＴｗｅｅｎ　８
０　　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｇ水　　　　　
　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする４
０゜ シプロフロキサシン塩酸塩　　５ｇ　シプロフロキサシ
ン 塩酸塩 オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇ４１゜ シプロフロキサシン塩酸塩１０ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇ４２゜ シプロフロキサシン塩酸塩　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇ４３゜ シプロフロキサシン塩酸塩　２５　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇ４４゜ シプロフロキサシン塩酸塩　　５ｇ Ｍ１ｇ１ｙｌｏｌ　　８１２　　　　　　　　　　５０
　　ｇ４５゜ シプロフロキサシン塩酸塩　１０　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　８１２　　　　　　　５０　ｇ４６
゜ シブロア０キサジン塩酸塩　１５　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　８１２　　　　　　　５０　ｇ４７
゜ シプロフロキサシン塩酸塩　　５ｇ 落花生油　　　　　　　　　５０　ｇ ４８、 シプロフロキサシン塩酸塩　　５ｇ オレイン酸エチル／Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００
＝９９．５１０．５　　　　　　　　　５０　ｇ４９゜ シプロフロキサシン塩酸塩　３０　ｇ オレイン酸エチル／Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００
＝９９．５１０．５　　　　　　　　　５０　ｇ５０゜ シブロア０キサジン塩酸塩　１０　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　　８１２　／Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐ
ｏｎ　　１００−９９．５１０．５エチル　　　　　　
５０　ｇ５１゜ シプロフロキサシン塩酸塩　１５　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　８１２　／Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏ
ｎ　１００＝９９．５１０．５エチル　　　　　　５０
　ｇ５２゜ シプロフロキサシン　　　　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇ５３゜ シブロア０キサジン　　　　　１０　ｇＭｉｇｌｙｌｏ
ｌ　　　　　　　　　　５０　ｇ５４゜ シプロフロキサシン　　　　　２．５ｇ落花生油　　　
　　　　　　　５０　ｇ５５゜ シプロフロキサシン塩酸塩　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇアスコルビルパ
ルミテート　　０．１ｇ５６゜ シプロフロキサシン塩酸塩　２５　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　８１２　　　　　　　５０　ｇアス
コルビルパルミテート０．１ｇ レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００）　　０
−５　ｇ５７゜ シプロフロキサシン塩酸塩　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇアスコルビルパ
ルミテート０．１ｇ レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００）　　０
−５　ｇベンジルアルコール　　　　　３ｇ ５８゜ シプロフロキサシン塩酸塩　２５　ｇ Ｍｉｇｌｙｌｏｌ　８１２　　　　　　　５０　ｇベン
ジルアルコール　　　　　３ｇ アスコルビルパルミテート０．１ｇ レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉ　ｏｎ　１００）　　０
．５　ｇ５９゜ ツルア０キサジン　　　　５０．０ｇ（沈澱製造）６０
゜ ノルフロキサシン　　　　５０　ｇ（沈澱製造）２０Ｗ
／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえん酸
　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
００２，Ｏｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　９０７．３　　
ｇ　　ｐＨ６，７６１゜ ノルロフロキサシン　　　　５０ｇ（沈澱製造＞２０１
／１１％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえ
ん酸　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　
Ｃ３００５−Ｏｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　９０４．３　　ｇ
　　ｐＨ６，５６２゜ オフロキサシン　　　　　　５０　ｇ（沈澱製造）２０
Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえ
ん酸　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　
Ｃ３００７，５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　９０１．８　　
ｇ　　ｐＨ６，５６３゜ オフ０キサジン　　　　　　５０　ｇ（沈澱製造）２Ｑ
Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえん
酸　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ
３００７，５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　８９９．５　　
ｇ　　ｐＨ６，５６４゜ オフロキサシン　　　　　　５０　ｇ（沈澱製造）２０
Ｗ／ＩＩＩ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇく
えん酸　　　　　　　　　１６．０　ｇＴｙｌｏｐｕｒ
　Ｃ３００２，Ｏｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　９０９．２　　
ｇ　　ｐＨ７，８６５゜ オフロキサシン　　　　　　５０　ｇ（沈澱製造）２０
Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえ
ん酸　　　　　　　　　２４．７　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　
Ｃ３００２，Ｏｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　９００．５　　
ｇ　　ｐＨ５，３６６゜ ノルロフロキサシン　　　　５０　　ｇ（沈澱製造）２
０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　５５．２　ｇくえ
ん酸　　　　　　　　　１７．９　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　
Ｃ３００２，Ｏｇ Ｔｗｅｅｎ　２０　　　　　　　　　　　　　２．Ｏｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　９００．５　　
ｇ　　ｐＨ６，９６７゜ オフロキサシン　　　　　　５．０　　ｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　９．４３　ｇＬ
ｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇくえん
酸　　　　　　　　　１．８　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３
０００，２ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　７７．１７　　
ｇ６８゜ ペフロキサシン　　　　　　５０　ｇ（沈澱で製造）メ
タンスルホン酸　　　　　１６．１５　ｇ１０’ｌｌ／
’ＩＩ％ＮａＯＨ溶液　　　　　１０．８３　ｍｌ水　
　　　　　　　　　　　　　　　４００．８　　ｇ　　
ｐＨ＝　　７．０６９゜ ノルフロキサシン　　　　　５０　　ｇ（沈澱で製造）
メタンスルホン酸　　　　１６．１５ｇＬ−アルギニン
　　　　　　　６．１１３　ｇ７０゜ ノルフロキサシン　　　　　５０　ｇ（沈澱で製造）メ
タンスルホン酸　　　　１６．１５ｇトリメタノール（
ｔｒｉｓ）　　　　４．４１　ｇ水　　　　　　　　　
　　　　　　　４０８．３　　ｇ　　　ｐＨ＝７．０７
１゜ 微粒子ノルフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ１２ｇ　　ノルフ
ロキサシン水和物水相懸濁液 無水グリセリン　　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌにする７２゜ 微粒子オフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，７５ｇ　　ノル
フローキサジン水和物水相懸濁液 無水グリセリン　　　　　　２．５ｇ ７３゜ 微粒子アミ７０キサジン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，７５ｇ　　ノル
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｔｗｅｅｎ　８０　　　　　　　　０．２　ｇ無水グリ
セリン　　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ□６
．８にする７４゜ 微粒子ペフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，７５ｇ　　ノル
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ無水
グリセリン　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ□６
．８にする７５゜ 微粒子エンロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　エンロ
ア０キサジン水利物水相懸濁液 Ｔｖｅｅｎ　８０　　　　　　　　０．２　ｇ無水グリ
セリン　　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ・６
．８にする７６゜ 微粒子エンロア０キサジン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　エンロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ無水
グリセリン　　　　　　２．５ｇ 水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ・６
．８にする７７゜ 微粒子エンロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　エンロ
フロキサシン水和物水相懸濁液 Ｌｉｐｏｉｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ７８
゜ 微粒子エンロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　　エンロ
フロキサシン水利物水相懸濁液 くえん酸緩衝液ｐＨ７９０，０ｇ ■理ｉｄド８０　　　　　　　　０．２　ｇ　　ｐＨ７
７９゜ 微粒子シプロフロキサシン水和物 （８５，５％）　　　　　５．８５　ｇ　微粒子Ｔｙｌ
ｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　Ｏ，２ｇ　エンロフ
ロキサシン水利物水相懸濁液 燐酸緩衝液ｐｌ　７　　　　　９０．０　ｇＬｉｐｏｉ
ｄ　Ｅ　８０　　　　　　　０．２　ｇ　ｐＨ７８０゜ 活性化合物ｐ、　　　　５．０　ｇ　（沈澱製造）２０
％Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液２．２７　ｇ８５％Ｈ，ＰＯ４
溶液　　１．０７　ｇＴｙｌｏｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　
Ｏ，２ｇ８１゜ 活性化合物８　　　　　　５０　　ｇ ２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　５５．５　ｇ　　
ＰＨ７浸透圧モル濃度２８５ｍ　ｏｓｍｏｌ／ｋｇ微粒
子くえん酸　　　　　　１７．９ｇ水　　　　　　　　
　　　　　　　　９０３．６　　ｇ粒径〈１０μｍ 無菌条件下にｊｅｔミキサー６０／４０ｂａｒで反応、
４００ｂａｒの高圧下にホモジナイズ、 ８２゜ 活性化合物Ｃ１００，Ｏｇ ２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微
粒子くえん酸　　　　　　１９．８　ｇ水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　８６９．２　　ｇ　　ｐＨ７
，０粒径＜２−５μｍ（９０％が１０μｍ以下）無菌条
件下にｊｅｔミキサー６０／４０ｂａｒで反応、４００
ｂａｒの高圧下にホモジナイズ、 ８３゜ 活性化合物Ａ　　　　　　　１００．Ｏｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん酸
　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　　　
　　　　０．１　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８６９．２　　ｇ　　ｐＨ７，０８４゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　１００．Ｏｇ２０Ｗ／Ｗ％
ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん酸
　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　　　
　　　　１．Ｏｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　８６８．２　　ｇ　　ｐＨ７，０８５゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　１００．Ｏｇ２０Ｗ／Ｗ％
　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえん
酸　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　　
　　　　　２．Ｏｇ水　　　　　　　　　　　　　　　
　　８６７．１　　ｇ　　ｐＨ７，０８６゜ 活性化合物Ａ　　　　　　　１００．０　ｇ２０Ｗ／Ｗ
％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．０　ｇ微粒子くえ
ん酸　　　　　　１９．８　ｇＴｗｅｅｎ　８０　　　
　　　　　　２．Ｏｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　８６７．１　　ｇ　　ｐＨ７，０８７゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　４０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　２４．８　ｇ
微粒子くえん酸　　　　　　　７．９２　ｇＬｉｐｏｉ
ｄ　Ｅ　７５　　　　　　　　４．０　ｇ水　　　　　
　　　　　　　　　　　　３４３．６　　ｇ　　ｐｉ（
７，０８８゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　２００．Ｏｇ（沈澱製造
）２０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　６２．８　
ｇ微粒子くえん酸　　　　　　４１．８８　ｇ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　７３８．２７　　ｇ　
　ｐＨ７，０５８９゜ 活性化合物Ｃ２０，Ｏｇ（沈澱製造） ２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１
５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　２１．３８　ｍｌ
水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，
０５にする９０゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　１５．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１
５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　１６．０５　ｍｌ
水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌにする９１
゜ 活性化合物Ａ　　　　　　　　２０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　１１．２５　
ｇ２０Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　　３．７２　ｇ１５
Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ４溶液　　　　　２１．５　ｍｌ水　
　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０に
する９２゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　２０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　１０．０　ｇ２０
Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　　７．４４　ｇ１５Ｗ／Ｗ
％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　１２．０　ｍｌ水　　　　
　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする
９３゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　２０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％　ＮａＯＨ溶液　　　　　　８．７５　ｇ
２０Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　１１．１６　ｇ１５Ｗ
／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　　６．７　ｍ１９４゜ 活性化合物ｃ　　　　　　　　２０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ２
０Ｗ／Ｗ％乳酸溶液　　　　　２１．１　ｍ１Ｔｙｌｏ
ｐｕｒ　Ｃ３００Ｐ　　　　　　　Ｏ，０５ｇ水　　　
　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする
９５゜ 活性化合物Ｃ２０，Ｏｇ（沈澱製造） ２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１
５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　２１．１　ｍ１Ｒ
ＰＣ’　　　　　　　　０．０５　ｇ水　　　　　　　
　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にする９６゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　２０．Ｏｇ（沈澱製造）
２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１
５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ，溶液　　　　　２１．１　ｍｌＴ
ｗｅｅｎ　８０　　　　　　　　　０．０５　ｇ水　　
　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，０にす
る９７゜ 活性化合物Ｃ２０，Ｏｇ（沈澱製造） ２０Ｗ／Ｗ％ＮａＯＨ溶液　　　　　　１２．４　ｇ１
５Ｗ／Ｗ％Ｈ，ＰＯ４溶液　　　　　２１．１　ｍｌＴ
ｗｅｅｎ　８０　　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｇ
水　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｌ　ｐＨ７，
０にする９８、 ノルフロキサシン　　　　　　５ｇ ノルフロキサシンの油性賦形剤懸濁液 ９９゜ オフロキサシン　　　　　　１０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　５０　ｇ ｌｏｏ。
オフロキサシン　　　　　　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　５０　ｇ ｌｏｌ。
オフロキサシン　　　　　　２５　ｇ オレイン酸エチル　　　　　５０　ｇ １０２゜ オフロキサシン　　　　　　　５ｇ １０３゜ ペフロキサシン　　　　　　　１０　ｇＭｉｇｌｙｏｌ
　８１２　　　　　　　　　５０　ｇ１０４゜ 活性化合物Ａ　　　　　　　　　１５　ｇＭｉｇｌｙｏ
ｌ　８１２　　　　　　　　５０　ｇ１０５゜ 活性化合物　　　　　　　　　５ｇ 落花生油　　　　　　　　　　５０　ｇｌｏｏ。
活性化合物８　　　　　　　　５ｇ オレイン酸エチル／　Ｐｈｏｓｐｈｏ　ｌ　１ｐｏｎ１
００　＝　９９．５１０．５　　　　　　５０　ｇ１０
７゜ 活性化合物Ｃ３０ｇ オレイン酸エチル／　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｌｏｏ
　＝　９９．５１０．５　　　　　　５０　ｇ１０８゜ 活性化合物Ｂ　　　　　　　　　１０　ｇＭｉｇｌｙｏ
ｌ　８１２／　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ１００〜９９
．５１０．５　　　　　　　　　５０　　ｇ１０９゜ 活性化合物Ａ　　　　　　　　　１５　ｇＭｉｇｌｙｏ
ｌ　８１２／　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｌｏｏ・９９
．５１０．５　　　　　　５０　ｇｌｌｏ。
活性化合物Ｃ３０ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇｌｌｌ。
活性化合物Ａ　　　　　　　　１０　ｇ引盈堕坦二８１
２　　　　　　　　５更」−１１２゜ 活性化合物８　　　　　　　　５ｇ 落花生油　　　　　　　　　　５０　ｇ１１３゜ 活性化合物８　　　　　　　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇアスコルビルパ
ルミテート０．１ｇ レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００）　　０
．５　ｇ１１４゜ 活性化合物Ｃ２５ｇ Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　　５０　ｇアス
コルビルパルミテート０．１ｇ レシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００）　　０
．５　ｇ１１５゜ 活性化合物８　　　　　　　３０　ｇ オレイン酸エチル　　　　　　５０　ｇアスコルビルパ
ルミテート　　０．１　ｇレシチン（Ｐｈｏｓｐｈｏｌ
ｉｐｏｎ　１００）　　０．５　ｇベンジルアルコール
　　　　　３ｇ １１６゜ 活性化合物Ｃ２５ｇ Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　　５０　ｇベン
ジルアルコール　　　　　３ｇ アスコルビルパルミテート　　０．１ｇレシチン（Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ　１００）　　０．５　ｇ１１７
゜ シプロフロキサン塩酸塩　　　５．８ｇベンジルアルコ
ール　　　　　２．０ｇ精製大豆レシチン　　　　　　
０．５　ｇ中鎖トリグリセリドＤＡＢ９　ａｄ　１００
．Ｏｍ１１１８゜ シプロフロキサン塩酸塩　　１１．６　ｇベンジルアル
コール 精精製−レシチン　　　　　０．５　ｇ中鎖トリグリセ
リドＤＡＢ９　ａｄ　１００．Ｏ　ｍ１１１９。
シプロフロキサン塩酸塩　　１１．６　ｇベンジルアル
コール　　　　　２．０ｇ精製大豆レシチン　　　　　
　５．Ｏ　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　ａ
ｄ　１００．Ｏ　ｍｌ１２０。
シプロフロキサン塩酸塩　　１１．６　ｇ絶対エタノー
ル　　　　　　　５．０ｇ精精製−レシチン　　　　　
０．５　ｇ中鎖トリグリセリドＤＡＢ９　ａｄ　１００
．Ｏ　ｍ１１２１。
シブロア０キサン塩酸塩　　１１．６　ｇ絶対エタノー
ル　　　　　　　５．０　ｇ精製大豆レシチン　　　　
　　０．５ｇ濃厚乳酸　　　　　　０．０５　−　１．
０　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　ａｄ　１
００．０　ｍｌ１２２。
シプロフロキサン乳酸塩　　１２．７　ｇベンジルアル
コール　　　　　２．０　ｇ精製大豆レシチン　　　　
　　０．５　ｇ中鎖トリグリセリドＤＡＢ９　ａｄ　１
００．Ｏ　ｍｌ１２３。
シブロア０キサンメシレート　１３．４２　ｇエタノー
ル　　　　　　　　　１０．０　ｇ精製卵レシチン　　
　　　　　１０．０　ｇオレイン酸エチル　　　ａｄ　
１００．Ｏ　ｍｌ１２４。
シブロア０キサン塩酸塩　　１２．７　ｇエタノール　
　　　　　　　　　５．０ｇ精製大豆レシチン　　　　
　　０．５ｇ濃厚乳酸　　　　　　０．０５　−　１．
０　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　ａｄ　１
００．Ｏ　ｍｌ１２５。
シブロフロキサン塩酸塩　　１１．６　ｇエタノール　
　　　　　　　　１０．０　ｇ精製大豆レシチン　　　
　　　５．０ｇメタンスルホン酸　　０．０５−１．０
　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　ａｄ　１０
０．０　ｍ１１２６゜ シプロフロキサン塩酸塩　　１１．６　ｇエタノール　
　　　　　　　　　５・０ｇ精製大豆レシチン　　　　
　　０．５　ｇ微粒子くえん酸　　　０．０５−１．０
　ｇＭｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　ａｄ　１０
０．Ｏｍ１本発明の主なる特徴及び態様は下記の様であ
る。
１、式（Ｉ） に′ 式中 Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シク
ロプロピル、ビニール、２−ヒドロキシエチル、２−フ
ルオロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、エチルアミノ、フェニル、４−フルオロフ
ェニル、又は２．４−ジフルオロフェニルを表し、 Ｒ２は水素、ｌないし４個の炭素原子を有するアルキル
又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
４−イル）−メチルを表し、 Ｒ３はメチル、又は環状アミン基、例えばここで Ｒ４は水素、ｌないし４個の炭素原子を有するアルキル
、２−ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２−
オキソプロピル、３−オキソブチル、フェナシル、７オ
ルミル、ＣＦＣＩ、−３−１ＣＦＣＩ、−３Ｏ□−１Ｃ
Ｈ，０−ＣＯ−５−、ベンジル、４−アミノベンジル、
又は υ の基を表し、 Ｒｓは水素、又はメチルを表し、 Ｒ６は水素、ｌないし４個の炭素原子を有するアルキル
、フェニル、又はベンジルオキシメチルを表し、 Ｒ７は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル
、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシル、又はヒドロキ
シメチルを表し、そして Ｒ８は水素、メチル、エチル、又は塩素を表し、Ｘは弗
素、塩素、又はニトロを表し、そしてＡはＮ又はＣ−Ｒ
’を表し、 ここで Ｒ６は水素、ハロゲン、例えば弗素、又は塩素、メチル
、又はニトロを表すか゛、又はＲ１と一緒になって下記
構造 −Ｏ−ＣＨ！−ＣＨ−ＣＨｓ、−５−ＣＨ、−ＣＨ−Ｃ
Ｈ３又は−ＣＨｘ−ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＨｓ を有する架橋を形成することも出来る、のギラーゼ阻害
因子を、もし適当ならば、その醜又は塩基との塩として
、又はプロトラグとして水性又は油性懸濁液中に０．０
５ないし７０重量％含むギラーゼ阻害因子の筋肉内注射
用製剤。
２、ギラーゼ阻害因子の粒径が０．５ないし１５０μｍ
１好ましくは４ないし４０μｍであることを特徴とする
上記第１項記載の筋肉内注射用製剤。
３、そのモル浸透圧濃度が２００ないし９００μｍ　ｏ
ｓｍｏ１／ｋｇ、好ましくは２６０ないし３９０μｍ　
ｏｓｍｏｌ／ｋｇであることを特徴とする上記第１項記
載の水性筋肉内注射用製剤。
４、ギラーゼ阻害因子を２．５ないし５０重量％含むこ
とを特徴とする上記第１項、第２項及び第４項記載の筋
肉内注射用製剤。
５、上記第１項記載の式（１）の活性化合物を、ａ）微
粉体の形で水性賦形剤媒体と混和するか、ｂ）酸又は塩
基に、又は酸又は塩基の水溶液に溶解し、そして、もし
適当ならば、加圧下２ないし１００重量％濃度の酸又は
塩基を用いて再沈澱させ、もし適当ならば、更に均質化
を行うか、又はＣ）あらかじめ容器内に導入した、もし
適当ならば、抗酸化剤、安定剤、表面活性剤も既に含ん
でいる油成分と、もし適当ならば窒素ガスを通しながら
混和し、そしてもし適当ならば、こうして得られた製剤
を、後処理として公知の方法で均質化することを特徴と
する、上記第１項記載の筋肉内注射用製剤の製造法。
６、人体及び動物体の治療で使用する為の上記第１項記
載の筋肉内注射用製剤。
７、活性化合物を、塩酸塩、乳酸塩、メンル酸塩、１）
−トリルスルホン酸塩、及びその他の生理学的に耐性の
優れた酸の塩として、その水溶形、結晶形、又は非晶形
で含んでいる上記第１項記載の油性筋肉内注射用製剤。
８、レシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチン、脳レ
シチン、又は油菜レシチン、又はその他の生理学的に耐
性の優れた界面活性剤を０．１ないし３０Ｗ／Ｖ％の濃
度で含む上記第１項記載の油性筋肉内注射用製剤。
９、レシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチン、脳レ
シチン、又は油菜レシチン、又はその他の生理学的に耐
性の優れた界面活性剤を０．２ないし１０Ｗ／Ｖ％の濃
度で含む上記第８項記載の油性筋肉内注射用製剤。
１０、レシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチン、脳
レシチン、又は油菜レシチン、又はその他の生理学的に
耐性の優れた界面活性剤を０．５ないし５Ｗ／Ｖ％の濃
度で含む上記第８項記載の油性筋肉内注射用製剤。
１１、活性化合物の水溶性塩の他に、生理学的に耐性の
優れた厳を１ないし３００　ｍｍｏｌ／ｌ過剰に含む上
記第１項記載の油性筋肉内注射用製剤。
１２、活性化合物の水溶性塩の他に、生理学的に耐性の
優れた酸を５ないし５０　ｍｍｏｌ八過剰へ含む上記第
１項記載の油性筋肉内注射用製剤。
１３、活性化合物の水溶性塩の他に、生理学的に耐性の
優れた酸を１０ないし３０　ｍｍｏｌ／Ｉ過剰に含む上
記第１項記載の油性筋肉内注射用製剤。
１４、核酸が乳酸又はくえん酸であることを特徴とする
上記第１１項、第１２項及び第１３項記載の筋肉内注射
用製剤。
【図面の簡単な説明】
第１図は、シブロア０キサジン溶液、シプロフロキサシ
ン懸濁液、及び比較用溶液を筋肉的注射してからのクレ
アチニンキナーゼの変化を示したものである。 第２図はシブロア０キサジン溶液、シブロア０キサジン
懸濁液、及び比較用溶液を筋肉内投与してからの局所刺
激を示したものである。 第３図は、シプロフロキサシン塩酸塩懸濁液だけ（Ｎ　
ｏ、３１１）をラビットに投与した後の血清値を示した
ものである。 ・−・　９０４ ０−０　９５／。 ＦＩＧ、１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中 Ｒ＾１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シ
    クロプロピル、ビニール、２−ヒドロキシエチル、２−
    フルオロエチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノ、エチルアミノ、フェニル、４−フルオロ
    フェニル、又は２，４−ジフルオロフェニルを表し、 Ｒ＾２は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル
    −４−イル）−メチルを表し、 Ｒ＾３はメチル、又は環状アミノ基、例えば▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ここで Ｒ＾４は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、２−ヒドロキシエチル、アリル、プロパルギル、２
    −オキソプロピル、３−オキソブチル、フェナシル、フ
    ォルミル、ＣＦＣｌ＿２−Ｓ−、ＣＦＣｌ＿２−ＳＯ＿
    ２−、ＣＨ＿３Ｏ−ＣＯ−Ｓ−、ベンジル、４−アミノ
    ベンジル、又は ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、 Ｒ＾５は水素、又はメチルを表し、 Ｒ＾６は水素、１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、フェニル、又はベンジルオキシメチルを表し、 Ｒ＾７は水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
    アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
    ル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシル、又はヒドロ
    キシメチルを表し、そして Ｒ＾８は水素、メチル、エチル、又は塩素を表し、Ｘは
    弗素、塩素、又はニトロを表し、そしてＡはＮ又はＣ−
    Ｒ＾６を表し、 ここで Ｒ＾６は水素、ハロゲン、例えば弗素、又は塩素、メチ
    ル、又はニトロを表すか、又はＲ＾１と一緒になって下
    記構造 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ を有する架橋を形成することも出来る、 のギラーゼ阻害因子を、もし適当ならば、その酸又は塩
    基との塩として、又はプロドラグとして水性又は油性懸
    濁液中に０．０５ないし７０重量％含むギラーゼ阻害因
    子の筋肉内注射用製剤。 ２、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の活性化合
    物を、ａ）微粉体の形で水性賦形剤媒体と混和するか、
    ｂ）酸又は塩基に、又は酸又は塩基の水溶液に溶解し、
    そして、もし適当ならば、加圧下２ないし１００重量％
    濃度の酸又は塩基を用いて再沈澱させ、もし適当ならば
    、更に均質化を行うか、又はｃ）あらかじめ容器内に導
    入した、もし適当ならば、抗酸化剤、安定剤、表面活性
    剤も既に含んでいる油成分と、もし適当ならば窒素ガス
    を通しながら混和し、そしてもし適当ならば、こうして
    得られた製剤を、後処理として公知の方法で均質化する
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の筋肉内
    注射用製剤の製造法。
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