JPS63135331A - ピリドンカルボン酸製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は不溶性異物の発生を見ない液状医薬製剤に関す
る。更に詳細には、本発明はピリド／カルボ／ｌ！ｉの
酸付加塩の溶液を充填した医薬製剤に関する。なお、本
明細−１）においてピリド／カルボ／酸とは３位にカル
ボ↑シル基を、４位にオキソ１＆　’ｉ：　仔−Ｊ−る
１、４−ジヒドロピリジンをその部分骨格としてイｒす
る化合物を意味する。

従来技術および解決課題 ピリドンカルボン酸はダラム陽性菌のみならずダラム陰
性菌に対する極めて優れた抗菌剤として広く知られてい
る。

ピリドンカルボ／酸は液伏剤としても経口または非経口
（特に注射）で投与され得るが、このような溶液からは
経時的に不溶性異物が発生ずる。

不溶性異物は、ガラス由来の金Ｉｉ１原子を含まないこ
とから、ガラス容器由来の７レークスではなく、ピリド
ンカルボン酸のなんらかの変性物と考えられる。このよ
うな不溶性異物の発生は使用する者に不安感を与えるだ
けでなく、ときには重大な副作用の原因ともなりかねな
い。そこで不Ｈ性異物の発生の抑ル１が強く望まれてい
る。

ピリドンカルボン酸の可溶化については、例え・ば、そ
の乳酸塩に酸を加えたり（特開昭Ｇｏ−９４９１０）過
剰の塩基を添加したり（特開昭０ｆ−１８０７７１）す
ることが知られている。しかし、酸や塩基を加えること
は溶液のｆ）　ＩＩを極端に上げたり下げたりすること
になるので、ピリドンカルボン酸の分解を促進したり、
ガラス容器由来のフレークスを発生したり、注射剤の場
合には強い局所刺激や溶血を起したり、輸液の場合には
他の輸液（弱酸性）の液性（ｐ　１）　）を変化させて
思わぬ障害を引きおこしたりする。

また、各種の添加剤による薬剤の可溶化が一般°　　に
行われている。そのような添加剤としては、例えばアス
コルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムの如き抗酸化剤；ジ
ェタノールアミンの如き溶解補助剤；　Ｉ’、　Ｄ　Ｔ
　Ａ　４ナトリウムやクエン酸の如き錯化剤；リン酸ナ
トリウムの如き暖衝剤；グルコース。

ソルビトール、塩化ナトリウムの如き等張化剤；硬化ヒ
マン浦の如き界面活性剤；グリセリンやプロピレングリ
コールの如き有機溶媒などが挙げられる。しかし、この
ような添加剤によってピリドンカルボン酸溶液における
不溶性異物の発生を効果的に抑制することはできなかっ
た。また、容器空間部の窒素１）マｒ換も不溶性異物の
発生には何等の効果もなかった。

そこで本発明者らは更に検討した結果、ピリドンカルボ
ン酸の酸付加塩の溶液をシリコンで被覆した容器に充１
）ずれば不溶性異物の経時的な発生が効果的に抑制され
るとの知見を得、本発明を完成した。

薬剤と容器との組み合わせに関する従来技術としては、
例えば、特定のセファ　ｒ１スポリンＪ　’Ω体を入れ
た減圧バイアル（特開昭５０−１）８０１４　）、　ｙ
スコルビン酸などの薬剤をポリエステル製容器にノー填
した点眼剤（特υ（Ｉ昭５８−２１０１４）　、高濃度
フィブリノーゲンを注射器に分注し凍結した製剤（特［
ＩＴ＋　昭５８−９０５０８）　、３つの容器にわけら
れている静注用総合ビクミ／剤（特開昭５８−１）０４
１３　）　、デツプ吠エゾウコギを酸素不透過性容器に
充１ｉ　してなる包装体（特開昭ＧＯ−２０４７２０）
などが知られている。しかし、これらの文献にはピリド
／カルボ／酸と容器との組み合わせ、ならびにシリコン
被覆された容器については何も開示されていない。

課題を解決するだめの手段 本発明は、抗菌活性をイｒし酸付加塩を形成し得るピリ
ドンカルボ／酸の酸付加塩の溶液を内面がシリコン波山
された容器に充填してなるピリドンカルボン酸製剤に閃
する。

本発明において充填されるべき薬剤は、抗菌活性をイｒ
し酸付加塩を形成し得るピリド／カルボ７酸であればい
ずれもが用いられる。酸付加塩を形＋Ｊ１２Ｌ　ｔ！）
るピリドンカルボン酸は、１−ピペラジニル基の如き塩
基性の置換基をイ「する化合物であればよい。更に具体
的には、下記一般式で表わされるピリドンカルボン酸の
酸付加塩が用いられる。

（式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい１
−ピペラジニル基を意味するか、あるいはアミ７）人、
低級アルキルアミ７基、アミ／低級アルキル基または低
級アルキルアミ／低級アルキルＪλで置換された１−ピ
ロリジニルＪ！を意味し、該１−ピロリジニル基は更に
低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていて
もよい。ＡはＮｔたはＣ−Ｘを意味する。ＢはＮまたは
Ｃ−Ｘを意味するか、あるいはＲ１と共に５〜６０環を
形成、してもよい。ここにおけるＸは水素ｇ子またはハ
ロゲン原子を貞龜味する。Ｙは水素原子、アミノｌＡま
たはハロゲン原子を意味する。Ｒ１は低級アルキル基ま
たは低級シスｒ】アルキル基を意味するか、あるいはハ
τ」ゲ／脇子で置換されていてもよいフェニルＷを意味
する）。

上記一般式には、ＡおよびＢが共にＮであるピＩＪ　　
　）’　　　［２，３−ｄｌ　　　ピ　ＩＪ　　　ミ　
　’？７　　誘　ＪＱ　　体　、　　Ａ　が　Ｃ−ｘで
ＢがＮである１、８−ナフチリジン誘導体、Ａおよび０
が共にＣ−Ｘであるキノリン誘４体およびＩＮとＲ１と
で５〜６ｎ環を形成してなる、例えばピリド［１，２，
３−ｄ　ｃ　］　　［１，４］ベンズオキサジンＪ　Ｊ
Ｑ体などが包含され、具体的には次の化合物が挙げられ
る。

５．８−ジヒド１ｊ−８−エチル−２−（ｌ−ピベラジ
ニル）−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボ／酸 １−エヂルーＧ−フルオー’−１，／Ｉ−ジヒドロ−４
−オキソ−７−四−ピペラジニル）−１、８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−■−エチルー（ｉ−フルオ０−１．４−ジヒド
ｎ−４−オキノー１，８−ナフチリジ／−３−カルボン
酸 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−ンクσプ
０ピル−６−フルオｒｊ−Ｊ、４−ジヒドロ−４−オキ
ノー１．８−ナフチリジ／−３−カルボ／酸 １−シクロプ【１ビル−６−フルオ「＋−７−（３−メ
チルアミ／−！−ピロリジニル）−し４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ／酸 １−シス１プロピルー６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドｒＪ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジ／−３−カルボン酸７−（シス−３−アミ／
メチル−４−りｎ　ｒＪ−ｉ−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−８−７）ｋオｒｊ−１，／ｌ−ジヒド０
−４−オ、トンー！、８−ナフチリジ７−３−カルボン
酸７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６−フルオｊＪ−Ｊ、４−
ジ辷ドロー４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボ゛ン酸 １−エチル−６−フルオロ〜７−（１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）＝１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルポノ１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７＝（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキブトノリノー３−カルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキンキ／す／−３−カルボ
ン酸 １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−５，ｅ、８−）リフルオｒ＋　−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド０−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒド０−７　Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　
ｃ　］［１，４］べ］７ズオキサジンー６−カルボン酸
ピリドンカルボ／の酸付加塩としては、塩酸。

１／ｌ　ｆｔｆｔ　、　　リン酸の如き無機酸；酢酸、
乳酸、コハク酸、メタ／スルホ７酸、マレイ／酸、マロ
７　ｆ＠　。

グルコ／酸の如きイ「機酸；アスパラギン酸やグルタミ
ノ酸の如きアミノ酸などの酸から形成されるものが挙げ
られ、通常、塩酸塩やメタンスルホン酸塩がＩＩ＋いら
れる。

また、本発明で用いる容器はシリコン被覆カ施されてお
れば、いかなるｔｔ質のものでもよいが、通常はガラス
製である。容器の形態はバイアル、アンプルあるいは内
服液剤用１点眼用１点Ω用。

点耳用または点滴用のビンなどが挙げられ、着色されて
いることもある。

溶媒は一般に水であ°るが、生理的に許容されるプ【Ｉ
ビレ／グリコールの如き有機溶媒または有機１ｆｉ楳と
水との混液であってもよい。

本発明の製剤は、ピリドンカルボン酸の酸付加塩を溶媒
に溶解するか、またはピリドンカルボ／酸を溶媒に懸濁
ないし溶解し、これに当モルの酸を加えて調製した溶液
に、所望ならば補助剤を添゛加溶解し、これを所定の容
器に充填することにより容易に５２造できる。注射剤や
点滴剤の場合には、更にメンブランフィルタ−による除
菌や加熱滅菌が行われる。溶液中のピリドンカルボン酸
濃度は、その種類によって変動するが、０．２〜５０ｍ
　ｆｆ　／■ｌの範囲内にあり、その溶液の液性はＰ　
ＩＩ　３〜８．５、好ましくは４．０〜５．５の範囲内
にある。所望により添加される補助剤としては緩衝剤９
等張化剤、無１＋ｉｆ化剤などがある。

カ＜シて得られる本発明のピリドンカルボン酸製剤では
、不溶性異物の発生を抑制する特別な添加剤を含まない
にもかかわらず、６０℃で１ケ月間放置しても不溶性異
物の発生が実質的に認められない。このように本発明の
ピリドンカルボン酸製剤は、可能な限り添加物の使用を
抑制すべきであるとの要請に沿ったものである。

■体側 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１ 処方 ピリド７カルボ／酸の酸付加塩’　　　　　　　　　１
．０９５　　ｇソルビトール　　　　　　　　　　　　
　　　　５ｇ７ＩＱＪ用蒸留水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適量１００　　　■ｉ ′７−（シス−３−アミツメデル−４−クロロ−１−ピ
［１リジ二ル）−ｉ７クロプロビルー６−フルオＵ−ノ
ー　１．４−ジヒド０−４−オキンー１．８−ナフチリ
ジ７−３−ノＪルボ／酸の塩酸４ 袈ｌＪ： ピリドンカルボン酸の酸付加塩とソルビトールとを汁Ｑ
ｊ用蒸留水の一部に溶解する。残りの藩留水を加えた後
、メンブランフィルタ−（０，２２１）ｍ）で濾過する
。この溶液の１０−ｅづつをシリコン被覆無色ア／プル
またはシリコン加工していない無色アンプル（対照）に
充填し溶閉し＋２０　’Ｃで２０分間高圧滅菌する。

異物検査 不溶性異物の検査は、第１）改正日本桑局方に記αされ
ている注射剤の不溶性異物検査法（肉限倹査）およびＩ
Ｉ　Ｉ　Ａ　Ｃ光遮蔽式自動微粒子！１潤器（パシフィ
ック　サイエンティフィック社）で粒子数を計測する方
法（機器検査）により行った。

次にその結果を示す。

第１表　　　不溶性異物の検査 １　＋；たやすく検出される異物を認める一；異物が検
出されない ”　径が５μｍ以上の粒子数／ｍｌ 第１表に示すようにシリコン＠覆された容器を用いる場
合には不溶性異物の発生が極めて効采的に抑制される。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗菌活性を有し酸付加塩を形成し得るピリドンカ
   ルボン酸の酸付加塩の溶液を内面がシリコン被覆された
   容器に充填してなるピリドンカルボン酸製剤。
2. （２）ピリドンカルボン酸が下記一般式で表わされる化
   合物である特許請求の範囲第１項記載のピリドンカルボ
   ン酸製剤： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基で置換されていてもよい１
   −ピペラジニル基を意味するか、あるいはアミノ基、低
   級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基または低級
   アルキルアミノ低級アルキル基で置換された１−ピロリ
   ジニル基を意味し、該１−ピロリジニル基は更に低級ア
   ルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
   。 ＡはＮまたはＣ−Ｘを意味する。 ＢはＮまたはＣ−Ｘを意味するか、あるいはＲ＿１と共
   に５〜６員環を形成してもよい。ここにおけるＸは水素
   原子またはハロゲン原子を意味する。 Ｙは水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を意味する
   。 Ｒ＿１は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を
   意味するか、あるいはハロゲン原子で置換されていても
   よいフェニル基を意味する）。
3. （３）ピリドンカルボン酸がピリド［２，３−ｄ］ピリ
   ミジン骨格を有する化合物である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載のピリドンカルボン酸製剤。
4. （４）ピリドンカルボン酸が１，８−ナフチリジン骨格
   を有する化合物である特許請求の範囲第１項または第２
   項記載のピリドンカルボン酸製剤。
5. （５）ピリドンカルボン酸がキノリン骨格を有する化合
   物である特許請求の範囲第１項または第２項記載のピリ
   ドンカルボン酸製剤。
6. （６）ピリドンカルボン酸がピリド［１，２，３−ｄｃ
   ］［１，４］ベンズオキサジン骨格を有する化合物であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載のピリドンカ
   ルボン酸製剤。
7. （７）酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載のピリドンカルボン酸製剤。
8. （８）容器の材質がガラスである特許請求の範囲第１項
   記載のピリドンカルボン酸製剤。（９）容器が内服液剤
   用ビン、点眼用ビン、点鼻用ビン、点耳用ビン、点滴用
   ビン、バイアルまたはアンプルである特許請求の範囲第
   ８項記載のピリドンカルボン酸製剤。