JPH0559092A

JPH0559092A - ヨードビニルエストラジオールの中間体

Info

Publication number: JPH0559092A
Application number: JP4001470A
Authority: JP
Inventors: Iwao Nakatsuka; 巌中塚; William Eckelman; ウイリアム・エツケルマン; Waclaw J Rzeszotarski; ワクロウ・ヤヌーシユ・ルツエシヨタルスキー
Original assignee: George Washington University
Current assignee: George Washington University
Priority date: 1983-09-07
Filing date: 1992-01-08
Publication date: 1993-03-09
Also published as: JPH053477B2; JPS6078995A; US4541957A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】ひとおよび動物の乳がん、前立腺がん、子宮
がん及びエストロジェン受容体異常による疾患の診断並
びに処置に有用なよう素化ステロイド化合物の中間体を
提供する。【構成】３−アシルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２−ヨ
ードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１
７β−オール、３−低級アルカノイルオキシ−１７α−
[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−
トリエン−１７β−オール、３−アセトキシ−１７α−
[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−
トリエン−１７β−オール、３−アシルオキシ−１７α
−[(Ｅ)−２−(放射性ヨード)ビニル]エストラ−１,３,
５(１０)−トリエン−１７β−オール、３−低級アルカ
ノイルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２−(放射性ヨード)ビ
ニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−
オールなどから選ばれる化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ひとおよび動物の乳が
ん、前立腺がん、子宮がん及びエストロジェン受容体異
常による疾患の診断並びに処置に有用なよう素化ステロ
イド化合物、すなわち、式：

【化１】で表わされる１７α−[(Ｅ)−２−ヨ−ドビニル]エスト
ラ−１, ３, ５(１０)−トリエン−３,１７β−ジオ−
ル( 以下Ｉ−ビニルエストラジオ−ルと略記する)を最
終物質とする中間体に関するものである。上記のよう素
化エストラジオ−ルのよう素原は放射性である場合も含
まれる。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近
年、受容体に関する知見の生理学上及び病理学上の重要
性がますます高まってきている。すなわち、ある種の生
理活性物質は微量で生体に対して非常に高い特異的影響
を与えるが、これらの物質は作用発現の初期段階で、そ
れぞれの物質固有の受容体と結合すると言われている。
従って、ある病変の場合、この受容体が量的、あるいは
機能的に変化すると考えられ、事実、種々の病気と受容
体との関連について多くの報告がなされている。

【０００３】このようなことを背景として、近年、受容
体指向性放射性医薬品の研究がなされている。この医薬
品の目的は、これらを生体内に投与することにより、生
体内におけるこれらの受容体の変化を非侵しゅう的に測
定し、種々の疾患の診断に役立てようとするものであ
る。

【０００４】これら受容体指向性放射性医薬品を用い
て、生体内の受容体の変化を測定すること、あるいは、
このような変化を検出し、診断を行うには、該放射性医
薬品が以下のような条件を満足することが必要といわれ
ている。１) 受容体に対して高い親和力があること２) 受容体に対して高い特異性があること３) 比放射能が高いこと４) 標識核種が生体内で遊離しないこと

【０００５】乳がん、子宮がん等の診断に用いるため
に、放射性よう素標識エストラジオ−ル誘導体のような
放射性医薬品の研究が活発になされたきたが、前述の条
件を満たすものは見出だされていなかった。最近、Ｒ．
Ｎ．ハンソンらにより、放射性ヨードビニルエストラジ
オ−ルが上記の条件を満たすものであることが指摘され
た(アメリカン・ケミカル・ソサイエティ・ミーティン
グ（Ａmerican ＣhemicalＳociety Ｍeeting）８月３−
２８日、１９８１年リファレンス（reference）ＮＵ
ＣＬ５６ )。この放射性ヨードビニルエストラジオ−ル
は、カバルカらの報告によると、下記方法により製造さ
れる［(アプリケーションズ・オブ・ヌクレア・アンド
・ラジオケミストリー（Ａpplications of Ｎuclear an
d Ｒadiochemistry）ランブレヒト，ＲＭ、モルコス，
Ｎ編、ニューオーク、ニュージャージー、ペルガモン
刊）第１７章（１９８１年）］。

【化２】

【０００６】通常、生体内にある臓器における受容体の
量は非常に少なく１０^-7 〜１０^-9Ｍ濃度と言われてい
る。そのため、その受容体指向性放射性医薬品の疾患部
位への集積の程度をイメ−ジング又はプロ−ブ法で測定
するためには、非常に高い比放射能のものが要求され
る。しかし、前述のカバルカらの方法を追試しても、放
射性ヨードビニルエストラジオ−ルは用いた放射性よう
素に対して５％以下という非常に低い収率で、しかも純
度の低いものしか得られなかった。

【０００７】本発明者らによると、ヨードビニルエスト
ラジオール、特に非常に比放射能の高い放射性ヨードビ
ニルエストラジオ−ルを高収率で得る方法が提供され
る。すなわち、放射性の場合を含めてヨードビニルエス
トラジオールが８０％以上の収率で得られ、５００Ｃi
／ミリモルに及ぶ高比放射能の放射性ヨードビニルエス
トラジオールを得ることができる。このようなすぐれた
比放射能と高収率は、よう素化反応の原料として３−ア
シルオキシ化合物を用いることによって達成できたので
ある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明による中間体（II
I）および最終物質(Ｉ)の製造法は下記反応式で示され
る。

【化３】 [式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキルを表わす。Ｉ
は放射性または非放射性よう素原子を表わす。］

【０００９】上記低級アルキルとしては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、第２級ブチルおよび第３級ブチルが含まれる。

【００１０】出発原料(Ｅ)−[３−アシルオキシ−１７
β−ヒドロキシエストラ−１,３,５(１０)−トリエン−
１７α−イル]ビニルジヒドロキシボラン(II)は、１７
α−エチニルエストラ−１,３,５(１０)−トリエン−
３,１７β−ジオール(すなわち１７α−エチニル−エス
トラジオ−ル)にカテコ−ルボランを反応させ、得られ
た(Ｅ)−[３,１７β−ジヒドロキシエストラ−１,３,
５(１０)−トリエン−１７α−イル]ビニルジヒドロキ
シボランをアシル化剤でアシル化することにより製造し
得る。

【００１１】最終物質であるヨードビニルエストラジオ
ール(Ｉ)は、(Ｅ)−[３−アシルオキシ−１７β−ヒド
ロキシエストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７α−
イル]ビニルジヒドロキシボラン(II)をよう素化し、生
成する３−アシルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２ヨードビ
ニル]−エストラ−１, ３, ５(１０)−トリエン−１７
β−オ−ルを加水分解することにより製造し得る。

【００１２】よう素化は、よう化アルカリ金属(例えば
よう化ナトリウム、よう化カリウム、よう化リチウム)
のようなＩ^-イオンを生ずるよう素化剤との反応により
達成される。よう素化剤において、よう素は¹²⁵Ｉ、¹³¹
Ｉ、¹³²Ｉまたは最適には¹²³Ｉのような放射性のもので
あってもよい。反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、水等の反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはその混合物中で、好ましくはＮ−クロ
ロ−p−トルエンスルホン酸ナトリウム塩(クロラミン
Ｔ)のようなＮ−クロロ−p−トルエンスルホン酸アルカ
リ金属塩の存在下、緩和な条件で行なわれる。

【００１３】加水分解は、好ましくは塩基(例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム)の存在下、通常、水、メタノール、エタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル等の反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはその混合物中で、緩
和な条件下に行なわれる。

【００１４】本発明による中間体の最終物質である放射
性ヨードビニルエストラジオ−ルはすぐれた比放射能を
有するので、これを患者に静注し、シンチグラムもしく
はプロ−ブ法で特定器官への取り込みを測定することに
より、病巣の部位, 範囲及び疾患の程度を簡便かつ適確
に診断することが可能である。したがって、放射性ヨー
ドビニルエストラジオ−ルは特に乳がん、前立腺がん、
子宮がん、その他エストロジェン受容体の変化に由来す
る各種疾患の診断に有用である。また、放射性ヨードビ
ニルエストラジオ−ルは、その集積によって起こる放射
線透過性の差異を利用したラジオロジ−的診断に用いる
ことができる。核医学診断を実施するに際しては、放射
性ヨードビニルエストラジオールを、充分な情報が得ら
れるような量であり、かつ、被験者の放射線被曝を可能
な限り低くするような量で投与することが望ましいのは
いうまでもない。例えば通常、０.１〜１０ mlの用量で
０.１〜１０mＣiの放射能を投与するのが好適である。

【００１５】以下に実施例をあげながら、本発明をさら
に具体的に説明する。実施例１ (Ｅ)−[３, １７β−ジヒドロキシエストラ１,３,５(１
０)トリエン−１７α−イル]ビニルジヒドロキシボラン
（原料物質）の製造市販の１７α−エチニルエストラジオ−ル( ３g 、１０
ミリモル)にカテコ−ルボラン( ５ ml、４７ミリモル )
を加え、窒素雰囲気下で７０℃、２時間加熱する。その
後、水１２０ mlを徐々に滴下し、一夜攪拌する。析出
した結晶を濾別し、水で洗浄し、目的物３．２g(収率９
４％)を得る。 mp＞３００℃¹ ＨＮＭＲ６０ＭＨz δppm(ＤＭＳＯ−d₆);0.85(s, 3
H, CH₃ ) 1.00−3.00(br m, ステロイド骨格) 5.42
(d, J＝17Hz, 1Ｈ, ＝CHB(OH)₂ ) 6.30−7.2(m,4Ｈ,
芳香環と−CH＝) 元素分析: Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｏ₄ Ｂとして計算値Ｃ７０.１９、Ｈ７.９５、Ｂ３.１６実測値Ｃ７０.１１、Ｈ７.９５、Ｂ３.２７

【００１６】実施例２ (Ｅ)−[３−アセトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−１７α−イル]ビニルジ
ヒドロキシボランの製造 (Ｅ)−[３,１７β−ジヒドロキシエストラ−１,３,５
(１０)−トリエン−１７α−イル]ビニルジヒドロキシ
ボラン(１g 、２.９ミリモル), 無水酢酸(５ ml),無水
ピリジン(７ ml)の混合物を一夜室温で攪拌する。混合
物を氷水に注ぎこむ。生成した沈殿物を濾過し、水で洗
浄し、その後乾燥してアセチル体を得る。粗生成物はカ
ラムクロマトグラフィ−( シリカゲル、塩化メチレン−
メタノ−ル＝９５／５ )で精製し、純アセチル体(収率
６０％)を得る。 mp ２１５−２１７℃ IR(KBr) 3300, 2900, 1740, 1625, 1350, 1200, 1000c
m^-1 ¹ ＨＮＭＲ６０ＭＨz δppm(ＤＭＳＯ−d₆ ) 0.83
(s, 3H, CH₃ ) 1.00〜3.00(br m, ステロイド骨格)
2.20(s, 3H, −COCH₃) 5.38(d, J＝17Hz, 1Ｈ,＝CHB(O
H)₂ ) 6.35〜7.60(m, 4Ｈ, 芳香環と−CH＝) マススペクトル(ＣＩ) アンモニアを使用 m／e 3.40
(Ｍ⁺Ｈ−45) 元素分析; Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｏ₅Ｂとして計算値Ｃ６８.７６、Ｈ７.６１、Ｂ２.８１実測値Ｃ６８.５６、Ｈ７.７８、Ｂ２.６７

【００１７】実施例３３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−２−ヨ−ドビニル]エ
ストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−オ−ルの
製造 (Ｅ)−[３−アセトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−１７α−イル]ビニルジ
ヒドロキシボラン(５００mg、１.３ミリモル),テトラヒ
ドロフラン(５ ml)、０.０６６Ｍ燐酸緩衝液(pＨ７)(５
ml) と１Ｍよう化ナトリウム(１.３ ml、１.３ミリモ
ル )の混合物にクロラミンＴ( ３６６mg、１.３ミリモ
ル )を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応物を
水に注ぎこみ、エ−テルで抽出する。エ−テル抽出物を
５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、その後溶媒を留去して粗生成物を得る。カラムク
ロマトグラフィ−( シリカゲル, 石油エ−テル−塩化メ
チレン＝７／３ )で精製し目的物(３００mg、収率５０
％ )を得る。 mp １０５−１０７℃(分解) IR(KBr) 3500, 2920, 1745, 1370, 1200, 1010, 940cm
^-1 ¹ ＨＮＭＲ６０ＭＨz δppm(ＣＤＣｌ₃)0.95(s, 3H,
CH₃ ) 1.00〜3.00(br m, ステロイド骨格) 2.26(s, 3
H, −COCH₃) 6.21(d, J＝14.4Hz, 1Ｈ,＝CHI) 6.74
(d, J＝14.4Hz, 1Ｈ, −CH＝) 6.50〜7.40(m, 3Ｈ, 芳
香環) マススペクトル(ＣＩ) アンモニア使用 m／e 467(MH
⁺), 466(M⁺) 元素分析; Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｏ₃Ｉとして計算値Ｃ５６.６６、Ｈ５.８４、Ｂ２７.２１実測値Ｃ５６.９８、Ｈ５.４５、２６.９８

【００１８】参考例１１７α[(Ｅ)−２−ヨ−ドビニル]−エストラ−１,３,５
(１０)−トリエン−３, １７β−ジオ−ルの製造３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−２−ヨ−ドビニル]エ
ストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−オ−ル
(２００mg、０.４３ミリモル)、１Ｍ酢酸ナトリウムの
メタノ−ル溶液(１.３ ml)、メタノ−ル(０.７ ml)、５
％炭酸ナトリウム(０.７ ml)、エ−テル(１.３ ml)を混
合し、３時間室温で攪拌する。反応物を水に注ぎこみ、
エ−テルで抽出する。エ−テル抽出物を、水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、残留物を得
る。カラムクロマトグラフィ−(シリカゲル、石油エ−
テル−塩化メチレン＝６／４)で精製し、水−エタノ−
ル混合溶媒で再結晶することにより針状晶の目的物を得
る。 mp １１３−１１５℃(分解) IR(KBr) 3500, 3280, 2900, 1610, 1450, 1230, 1000,
950cm^-1 マススペクトル(EI) m/e: 424[M⁺], 406, 391, 298, 25
4, 1７2, 159¹ ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−d₆ ) 0.77(s, 3H, −CH ₃ )
1.00〜3.00(br m, ステロイド骨格) 6.10(d, J＝14.4H
z, 1Ｈ, ＝CHI ) 6.70(d, J＝14.4Hz, 1Ｈ,−CH＝)
6.25〜7.10(m, 3Ｈ, 芳香環) UV(EtOH) λmaxnm(Ｅ):280 (1.780), 230(14,500),207
(2,520)¹³ ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆ ) 14.0(C₁₈), 22.9(C₁₅), 2
6.0(C₁₁), 27.1(C₇),29.2(C₆), 32.3(C₁₆), 35.4(C₁₂),
39.3(C₈), 43.2(C₉), 46.7(C₁₃), 48.6(C₁₄),74.3
(C₂₁), 85.8(C₁₇), 112.7(C₂),114.9(C₄),125.9(C₁), 1
30.3(C₁₀), 137.1(C₅),152.0(C₂₀), 154.9(C₃) 元素分析; Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｏ₂Ｉ・３／２Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ５３.２２、Ｈ６.２５、Ｂ２８.１２実測値Ｃ５３.０６、Ｈ６.０３、Ｂ２８.３５

【００１９】実施例４３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−２−(¹²⁵Ｉ)ヨードビ
ニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−
オ−ルの製造 (Ｅ)−[３−アセトキシ−１７β−ヒドロキシエストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−１７α−イル]ビニルジ
ヒドロキシボラン(５mg、０.０１３ミリモル)、Ｎa¹²⁵
Ｉ(６mＣi、０.００２７μモル)、０.０６Ｍ燐酸緩衝液
(pＨ７)(５０μｌ)、テトラヒドロフラン(１２０μｌ)
を混合し、これにクロラミンＴ(１.１３mg、０.００４
ミリモル)を加える。混合物を一夜室温で攪拌する。反
応物をＨＰＬＣ( カラム; リクロソルブＲＰ−１８、１
０mm×２５０mm; 移動層: メタノ−ル−水＝８５／１５
Ｖ／Ｖ; 流速: ３ ml／分)に注入する。各フラクショ
ンをフラクションコレクタ−(３ ml／分)で集める。主
要なフラクションをいっしょにして濃縮し目的物を得る
(収率８５％) ＴＬＣ溶媒Ａ;塩化メチレン−メタノ−ル＝９９／１
においてＲf 値０.４２溶媒Ｂ;石油エ−テルメタノ−ル−酢酸エチル＝２５／
３.５／３.５においてＲf 値０.３１ＨＰＬＣ上記と同じ状態で保持時間１６分

【００２０】参考例２１７α−[(Ｅ)−(¹²⁵Ｉ)ヨ−ドビニル)エストラ−１,
３, ５(１０)−トリエン−３, １７β−ジオ−ルの製造３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−２−(¹²⁵Ｉ)ヨ−ドビ
ニル]エストラ−１,３, ５(１０)−トリエン−１７β−
オ−ル(２.４mＣi), １Ｍ酢酸ナトリウムのメタノ−ル
溶液(０.４ ml)、５％炭酸ナトリウム(０.２ ml) とエ
−テル(０.４ml) を混合し、室温で２時間攪拌する。反
応が完了したら、水(０.５ ml)で希釈し、エ−テル(２
ml、２回) 抽出する。エ−テル抽出物を水(０.５ ml)で
洗浄し、窒素気流下で濃縮する。残留物をメタノ−ル
(２００μｌ)で溶解し、ＨＰＬＣ(カラム;リクロソルブ
ＲＰ−１８、１０mm×２５０mm 移動層; メタノ−ル−
水＝７７.５/２２.５Ｖ／Ｖ流速２ ml／分)にかけ、各
フランクションをフラクションコレクタ−で集める(２
ml／分)。この手順を繰りかえし、得られた主要なフラ
クションをいっしょにして濃縮し、目的物(２.３mＣi、
９５％ )を得る。次の値から明らかなように、この目的
物は、参考例１で得られたものと一致する。ＨＰＬＣ(上記と同一条件) 保持時間２７分ＴＬＣ(シリカゲル, 溶媒ＡではＲf ＝０.１５溶媒Ｂ
ではＲf ＝０.１３)比放射能５００Ci／ミリモル;ラ
ジオトレーサー技術により測定

【００２１】参考例３１７α−[(Ｅ)−２−(¹²³Ｉ)ヨ−ドビニル]エストラ−
１, ３, ５(１０)−トリエン−３, １７β−ジオ−ルの
製造¹²⁵ Ｉを含む化合物の代わりに¹²³Ｉを含む化合物を用い
て実施例４および参考例２の操作を繰り返し、目的物を
得る。参考例２と同様にＨＰＬＣ及びＴＬＣにより目的
物であることを確認した。比放射能は６００Ｃi／ミリ
モルであった。

フロントページの続き (72)発明者ウイリアム・エツケルマンアメリカ合衆国20850メリーランド、ロツクヴイル、ハーバード・コート２番 (72)発明者ワクロウ・ヤヌーシユ・ルツエシヨタルスキーアメリカ合衆国20016ワシントン、デイー・シー、ノース・ウエスト、ブランデイワイン・ストリート4607番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３−アシルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２
−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン
−１７β−オール、３−低級アルカノイルオキシ−１７
α−[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１
０)−トリエン−１７β−オール、３−アセトキシ−１
７α−[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５
(１０)−トリエン−１７β−オール、３−アシルオキシ
−１７α−[(Ｅ)−２−(放射性ヨード)ビニル]エストラ
−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−オール、３−低
級アルカノイルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２−(放射性ヨ
ード)ビニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１
７β−オールおよび３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−
２−(放射性ヨード)ビニル]エストラ−１,３,５(１０)
−トリエン−１７β−オールから選ばれる化合物。
【請求項２】３−アシルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２
−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン
−１７β−オールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】３−低級アルカノイルオキシ−１７α−
[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−
トリエン−１７β−オールである、請求項１記載の化合
物。
【請求項４】３−アセトキシ−１７α−[(Ｅ)−２−
ヨードビニル]エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−
１７β−オールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】よう素原子が放射性の３−アシルオキシ
−１７α−[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,
５(１０)−トリエン−１７β−オールである、請求項１
記載の化合物。
【請求項６】よう素原子が放射性の３−低級アルカノ
イルオキシ−１７α−[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エスト
ラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７β−オールであ
る、請求項１記載の化合物。
【請求項７】よう素原子が放射性の３−アセトキシ−
１７α−[(Ｅ)−２−ヨードビニル]エストラ−１,３,５
(１０)−トリエン−１７β−オールである、請求項１記
載の化合物。