JPH0559108B2 - - Google Patents
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- JPH0559108B2 JPH0559108B2 JP16196183A JP16196183A JPH0559108B2 JP H0559108 B2 JPH0559108 B2 JP H0559108B2 JP 16196183 A JP16196183 A JP 16196183A JP 16196183 A JP16196183 A JP 16196183A JP H0559108 B2 JPH0559108 B2 JP H0559108B2
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬の分野で有用な新規１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体、さらに詳しくは、２−置換
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸対称または非対称ジエステル誘導体
に関する。 従来技術および発明が解決しようとする課題 従来より１，４−ジヒドロピリジン骨格を有す
る循環器官用薬としては、ニフエジピン
（Nifedipine：３，５−ジメチル ２，６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート；米
国特許第3485847号公報参照）が知られている。
また、２−置換アルキル基を有する１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は、特開昭57−118565号公報
および特開昭57−175166号公報等に開示されてい
る。しかしながら、いずれの引例においてもピリ
ジン環の４位には、モノ置換フエニル基が置換し
た化合物が開示されているにとどまり、ジ置換フ
エニル基特に２，３−ジクロロフエニル基が置換
した化合物は全く開示されていない。また本発明
化合物と近似した特開昭57−175166号公報の化合
物［実施例33：４−（ｏ−クロロフエニル）−２−
カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ジ
エチルエステル］はニフエジピンに比べ、安全性
においては良好な改善がみられるが血管拡張作用
については充分とはいえず、より優れた血管拡張
作用および血圧降下作用を有し、かつ毒性が極め
て弱い、医薬として有用な化合物が求められてい
る。 課題を解決するため手段 本発明者らは、より優れた血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、安全性に優れた１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を創製すべく鋭意研究した
結果、１，４−ジヒドロピリジン核の２位に置換
アルキル基を、４位に２，３−ジクロロフエニル
基を有し、該ピリジン核の３位および５位が対称
または非対称のカルボン酸エステルである新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が、既存の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体に比べて、優れた血
管拡張作用を有し、かつ毒性が弱いことを見出し
本発明を完成した。 本発明は、一般式［］ ［式中、R1およびR2は、低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アラルキル基、アリール基、アラルキ
ルオキシアルキル基または−Ｂ−Ｎ（R5）R6（こ
こにおいて、R5およびR6は、低級アルキル基ま
たはアラルキル基、Ｂは、直鎖状または分岐状の
アルキレン基を示す）、R3は、水素原子または−
CON（R7）R8（ここにおいて、R7およびR8は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルキニル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示す）（但し、R1
およびR2がともに低級アルキル基であり、R3が
−CON（R7）R8の場合を除く）、R4は、低級アル
キル基、Ａは、直鎖状または分岐状のアルキレン
基を意味する］で示される２−置換アルキル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−カルボン酸
ジエステル誘導体に関する。 次に、本明細書中に記載された各種用語につい
て説明する。 低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個から
なる直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
が挙げられる。 低級ハロアルキル基とは、前記の低級アルキル
基にハロゲン原子が置換したハロアルキル基を示
し、例えばβ−クロロエチル基、β−ブロモエチ
ル基、β−クロロプロピル基、β，β−ジクロロ
エチル基、β，β，β−トリクロロエチル基等が
挙げられる。 低級アルケニル基とは、炭素数２ないし４個か
らなるアルケニル基を示し、例えばビニル基、ア
リル基、３−ブテニル基、イソプロペニル基等が
挙げられる。 低級アルキニル基とは、炭素数２ないし４個か
らなるアルキニル基を示し、例えばプロパルギル
基、２−ブチニル基が挙げられる。 アラルキル基とは、例えばベンジル基、フエネ
チル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。 アリール基とは、例えばフエニル基、ナフチル
基、置換フエニル基（但し、その置換基として
は、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、シ
アノ基等が挙げられる）等が挙げられる。 アラルキルオキシアルキル基とは、前記のアラ
ルキル基および前記アルキル基からなるアラルキ
ルオキシアルキル基を示し、例えばβ−ベンジル
オキシエチル基、β−フエネチルオキシエチル
基、β−（α−メチルベンジルオキシ）エチル基
等が挙げられる。 直鎖状または分岐状のアルキレン基とは、炭素
数１ないし４個からなるアルキレン基を示し、例
えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、テ
トラメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメ
チレン基等が挙げられる。 ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等を示す。 一般式［］の化合物において、R1およびR2
は同一または異なつていて、低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アラルキル基、アリール基、低級アル
コキシアルキル基、低級アルケニルオキシアルキ
ル基、アラルキルオキシアルキル基または−Ｂ−
Ｎ（R5）R6（ここにおいて、R5およびR6は同一ま
たは異なつていて、低級アルキル基またはアラル
キル基、Ｂは直鎖状または分岐状のアルキレン基
を示す）を示し、R1がメチル基のとき、R2がエ
チル基、プロペニル基、ベンジル基、−Ｂ−Ｎ
（R5）R6がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチ
ル基（即ちR5＝CH3，R6＝CH2Ph，Ｂ＝
CH2CH2のとき）の化合物が良好な薬理活性を有
する。 R3は水素原子または−CON（R7）R8（ここにお
いて、R7およびR8は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、低級アルキニル基、
アラルキル基またはアリール基を示す）（但し、
R1およびR2がともに低級アルキル基であり、R3
が−CON（R7）R8の場合を除く）。R3が水素原
子、−CON（R7）R8がカルバモイル基（即ちR7＝
R8＝Ｈのとき）、メチルカルバモイル基（即ちR7
＝Ｈ，R8＝CH3のとき）の化合物が良好な薬理
活性を有する。 Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を意味
し、Ａがメチレン基の化合物が良好な薬理活性を
有する。 R4は低級アルキル基を意味し、R4がメチル基
の化合物が良好な薬理活性を有する。 本発明の２−置換アルキル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体は以下に示す方法により合成される ［式中、R1、R2、R3、R4およびＡは前記の意
味を有する。］ 本製造法は、一般式［ａ］のプロペン酸エステ
ルと一般式［ｂ］のベンジリデン化合物とを反応
させることにより、一般式［］の化合物を製造
するものである。 一般式［］の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
される。通常一般式［ａ］のプロペン酸エステル
に対して、一般式［ｂ］のベンジリデン化合物の
使用量は反応に特に悪影響を及ぼさない限り、自
由に変えることができるが、好ましくは、該プロ
ペン酸エステルとほぼ等モル使用する。反応溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば特に限定されないが、水、不活性有機溶媒また
は水と不活性有機溶媒との混合溶媒が挙げられ
る。好ましい反応溶媒としては、例えば水；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール並びにブタノール等のアルコール；ジエチ
ルエーテル、エチルメチルエーテル並びにジイソ
プロピルエーテル等のエーテル；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ベ
ンゼン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等の
不活性有機溶媒および水とこれらの不活性有機溶
媒との混合溶媒が挙げられる。 反応は、通常一般式［ａ］のプロペン酸エステ
ルと一般式［ｂ］のベンジリデン化合物を該反応
溶媒に溶解し、撹拌下、室温ないし加熱下、好ま
しくは60ないし70℃の加熱下で行われる。反応時
間には、特に限定はないが、反応は２ないし24時
間で完結する。 また、触媒として、酢酸、プロピオン酸等の有
機酸、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基を適量添加することにより、
該反応は促進される。 本製造法により合成された一般式［］の化合
物は、反応終了後、有機溶媒を用いる抽出処理、
アルミナ、シリカゲル等の担体を用いるクロマト
グラフイーによる分離精製処理および結晶化処理
等の通常の方法を、要すれば該処理を適宜組合せ
て行うことにより、分離、精製、単離および採取
することができる。 次に、本発明の一般式［］の化合物の有用性
を示すために、以下の薬効薬理試験および毒性試
験を行つた。 薬効薬理試験 １） 試験方法 (a) 冠血管拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いて、ランゲンドルフ
［O.Langendorff；pflu¨gers arch.ges.phisiol.，
61，291−322（1895）］法により冠動脈拡張作用を
調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈血流量を
50％増加させるサンプル投与量即ちICD50（ｇ／
ml）により評価した。 (b) 抗高血圧作用 生後15ないし16週齢、体重300ｇ前後の雄性高
血圧症ラツト（spontaneous hypertensive rat：
SHR）を用いた。血圧の測定は、SHRを予め45
ないし50℃で10ないし20分間加温後、自動血圧記
録計を用い、tail plethysmograph法により尾動
脈の収縮期血圧を非観血的に測定した。一群５匹
用いた。薬物は、ポリエチレングリコールＣ−
300に溶解し、10mg／Kg相当量を経口投与した。
抗高血圧作用は薬物投与前の血圧に対して、各薬
物を投与後各時間の血圧の減少を抑圧％として表
した。 計算式は、次の通りである。 抑圧（％） ＝（投与前血圧）−（投与後各時間の血圧）／（投与
前血圧） ×100 (c) 急性毒性 DM系雄マウス（18ないし22ｇ）を用い、静脈
内投与法によりアツプ・アンド・ダウン法に従つ
てLD50値を求めた。 ２） 試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管
拡張作用並びにマウスに対する急性毒性は次の表
−１に示す通りであつた。 【表】 本発明により得られる化合物は冠血管に作用し
て強力な冠状動脈拡張効果を示している。例えば
比較化合物として特開昭57−175166号公報の実施
例33の化合物［４−（ｏ−クロロフエニル）−２−
カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ジ
エチルエステル］を代表として、本発明化合物と
比較化合物のICD50値を比較すると、本発明化合
物の冠状動脈拡張作用は４倍〜16倍に改善されて
おり、驚くべき冠血管拡張作用を示している。ま
た本発明化合物とニフエジピンを比較すると、本
発明化合物の冠状動脈拡張作用は１倍〜４倍に改
善されており、極めて優れた冠血管拡張作用を示
している。さらに急性毒性はニフエジピンに比べ
１／４〜1/9（静注）に軽減されており優れた医薬品
としての効果が期待できる。次に、高血圧症ラツ
ト（SHR）に対する抗高血圧作用は表−２に示
す通りであつた。 【表】 表−２から明らかのように、本発明の化合物は
高血圧症ラツト（SHR）に対し経口投与で強力
な抗高血圧作用を示している。また、投与後６時
間においても本発明化合物は抗高血圧作用を示し
ており、作用の持続性を示唆している。 以上に示した薬効薬理試験並びに毒性試験の結
果から、本発明の化合物（）は冠血管拡張作用
並びに抗高血圧作用が強く且つ作用の持続性が示
唆され、更に毒性が弱いので、高血圧症、心機能
不全、狭心症、心筋梗塞並びに脳血管障害などの
循環器系疾病の治療剤として期待される化合物で
あることが明らかとなつた。 本発明化合物（）の投与形態としては、一般
に静脈内、皮下または筋肉内注射または直腸投与
などの非経口投与あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、舌下錠またはシロツプ剤などの経口
投与などが挙げられる。投与量としては、患者の
症状、年令、体重並びに投与形態によつて異る
が、通常は成人に対して１日量１乃至500mgであ
る。 上記の各製剤はそれぞれ周知の方法により製造
することができる。 次に、本発明の化合物を実施例を挙げて詳しく
説明するが、本発明はこれにより特に限定される
ものではない。 実施例 １ ３−アミノ−４−ヒドロキシクロトン酸メチル
131ｇ（10ミリモル）および２−（２，３−ジクロ
ロベンジリデン）アセト酢酸メチル2.73ｇ（10ミ
リモル）をエタノール50mlに溶解し、70〜80℃に
おいて24時間撹拌して反応する。反応混合液を減
圧濃縮し、残渣をベンゼンから結晶化すると針状
結晶の４−（２，３−ジクロロフエニル）−２−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル3.6ｇ（収率93.2％）を得る。 mp：167〜168℃ UV：λMeOH nax 236，362nm IR（KBr，cm-1）：3370，1670，1475，1440，
1220，1120，1020，800，7851 H−NMR（90MHz、DMSO−ds）、δin ppm：
2.34（ｓ，3H）、3.53（ｓ，6H）、4.58（ｄ，
2H，Ｊ＝３Hz）、5.41（ｓ，1H）、 5.57（ｔ，1H，Ｊ＝３Hz）、7.18〜7.55（ｍ，
3H）、8.53（ｓ，1H） 実施例 ２〜11 実施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載
された化合物が得られる。 【表】 【表】 実施例 12 ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン
酸２−クロロエチル2.2ｇ（10ミリモル）および
２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセト酢
酸メチル2.7ｇ（10ミリモル）をエタノール（50
ml）に溶解し、60〜70℃において16時間撹拌して
反応する。反応混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化すると結晶状の４−
（２，３−ジクロロフエニル）−２−カルバモイル
オキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−クロロ
エチル）５−メチル3.8ｇ（収容79.5％）を得る。 mp：131〜134℃ UV：λMeOH nax 236，360nm IR（KBr，cm-1）：3350，1690，1485，1330，
1210，1115，1100，1080，1035，780，7351 H−NMR（90MHz，DMSO−d6）、δ in
ppm：23（ｓ，3H）、3.54（ｓ，3H）、3.75（ｔ，
2H，Ｊ＝４Hz）、4.25（ｔ，2H，Ｊ＝４Hz）、
4.92（ｄ，1H，Ｊ＝13.5Hz）、5.06（ｄ，1H，
Ｊ＝13.5Hz）、5.42（ｓ，1H）、6.67（ｓ，
2H）、7.0〜7.7（ｍ，3H）、8.94（ｓ，1H）。 実施例 13〜23 実施例12に記載の方法に準拠して表−４に記載
された化合物が得られる。 【表】 【表】 【表】 発明の効果 本発明の化合物は、優れた冠血管拡張作用を有
するので、血圧降下剤として期待される薬剤であ
る。
ドロピリジン誘導体、さらに詳しくは、２−置換
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸対称または非対称ジエステル誘導体
に関する。 従来技術および発明が解決しようとする課題 従来より１，４−ジヒドロピリジン骨格を有す
る循環器官用薬としては、ニフエジピン
（Nifedipine：３，５−ジメチル ２，６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート；米
国特許第3485847号公報参照）が知られている。
また、２−置換アルキル基を有する１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は、特開昭57−118565号公報
および特開昭57−175166号公報等に開示されてい
る。しかしながら、いずれの引例においてもピリ
ジン環の４位には、モノ置換フエニル基が置換し
た化合物が開示されているにとどまり、ジ置換フ
エニル基特に２，３−ジクロロフエニル基が置換
した化合物は全く開示されていない。また本発明
化合物と近似した特開昭57−175166号公報の化合
物［実施例33：４−（ｏ−クロロフエニル）−２−
カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ジ
エチルエステル］はニフエジピンに比べ、安全性
においては良好な改善がみられるが血管拡張作用
については充分とはいえず、より優れた血管拡張
作用および血圧降下作用を有し、かつ毒性が極め
て弱い、医薬として有用な化合物が求められてい
る。 課題を解決するため手段 本発明者らは、より優れた血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、安全性に優れた１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を創製すべく鋭意研究した
結果、１，４−ジヒドロピリジン核の２位に置換
アルキル基を、４位に２，３−ジクロロフエニル
基を有し、該ピリジン核の３位および５位が対称
または非対称のカルボン酸エステルである新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体が、既存の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体に比べて、優れた血
管拡張作用を有し、かつ毒性が弱いことを見出し
本発明を完成した。 本発明は、一般式［］ ［式中、R1およびR2は、低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アラルキル基、アリール基、アラルキ
ルオキシアルキル基または−Ｂ−Ｎ（R5）R6（こ
こにおいて、R5およびR6は、低級アルキル基ま
たはアラルキル基、Ｂは、直鎖状または分岐状の
アルキレン基を示す）、R3は、水素原子または−
CON（R7）R8（ここにおいて、R7およびR8は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルキニル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示す）（但し、R1
およびR2がともに低級アルキル基であり、R3が
−CON（R7）R8の場合を除く）、R4は、低級アル
キル基、Ａは、直鎖状または分岐状のアルキレン
基を意味する］で示される２−置換アルキル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−カルボン酸
ジエステル誘導体に関する。 次に、本明細書中に記載された各種用語につい
て説明する。 低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個から
なる直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
が挙げられる。 低級ハロアルキル基とは、前記の低級アルキル
基にハロゲン原子が置換したハロアルキル基を示
し、例えばβ−クロロエチル基、β−ブロモエチ
ル基、β−クロロプロピル基、β，β−ジクロロ
エチル基、β，β，β−トリクロロエチル基等が
挙げられる。 低級アルケニル基とは、炭素数２ないし４個か
らなるアルケニル基を示し、例えばビニル基、ア
リル基、３−ブテニル基、イソプロペニル基等が
挙げられる。 低級アルキニル基とは、炭素数２ないし４個か
らなるアルキニル基を示し、例えばプロパルギル
基、２−ブチニル基が挙げられる。 アラルキル基とは、例えばベンジル基、フエネ
チル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。 アリール基とは、例えばフエニル基、ナフチル
基、置換フエニル基（但し、その置換基として
は、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、シ
アノ基等が挙げられる）等が挙げられる。 アラルキルオキシアルキル基とは、前記のアラ
ルキル基および前記アルキル基からなるアラルキ
ルオキシアルキル基を示し、例えばβ−ベンジル
オキシエチル基、β−フエネチルオキシエチル
基、β−（α−メチルベンジルオキシ）エチル基
等が挙げられる。 直鎖状または分岐状のアルキレン基とは、炭素
数１ないし４個からなるアルキレン基を示し、例
えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、テ
トラメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメ
チレン基等が挙げられる。 ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等を示す。 一般式［］の化合物において、R1およびR2
は同一または異なつていて、低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アラルキル基、アリール基、低級アル
コキシアルキル基、低級アルケニルオキシアルキ
ル基、アラルキルオキシアルキル基または−Ｂ−
Ｎ（R5）R6（ここにおいて、R5およびR6は同一ま
たは異なつていて、低級アルキル基またはアラル
キル基、Ｂは直鎖状または分岐状のアルキレン基
を示す）を示し、R1がメチル基のとき、R2がエ
チル基、プロペニル基、ベンジル基、−Ｂ−Ｎ
（R5）R6がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチ
ル基（即ちR5＝CH3，R6＝CH2Ph，Ｂ＝
CH2CH2のとき）の化合物が良好な薬理活性を有
する。 R3は水素原子または−CON（R7）R8（ここにお
いて、R7およびR8は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、低級アルキニル基、
アラルキル基またはアリール基を示す）（但し、
R1およびR2がともに低級アルキル基であり、R3
が−CON（R7）R8の場合を除く）。R3が水素原
子、−CON（R7）R8がカルバモイル基（即ちR7＝
R8＝Ｈのとき）、メチルカルバモイル基（即ちR7
＝Ｈ，R8＝CH3のとき）の化合物が良好な薬理
活性を有する。 Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を意味
し、Ａがメチレン基の化合物が良好な薬理活性を
有する。 R4は低級アルキル基を意味し、R4がメチル基
の化合物が良好な薬理活性を有する。 本発明の２−置換アルキル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導
体は以下に示す方法により合成される ［式中、R1、R2、R3、R4およびＡは前記の意
味を有する。］ 本製造法は、一般式［ａ］のプロペン酸エステ
ルと一般式［ｂ］のベンジリデン化合物とを反応
させることにより、一般式［］の化合物を製造
するものである。 一般式［］の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
される。通常一般式［ａ］のプロペン酸エステル
に対して、一般式［ｂ］のベンジリデン化合物の
使用量は反応に特に悪影響を及ぼさない限り、自
由に変えることができるが、好ましくは、該プロ
ペン酸エステルとほぼ等モル使用する。反応溶媒
としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば特に限定されないが、水、不活性有機溶媒また
は水と不活性有機溶媒との混合溶媒が挙げられ
る。好ましい反応溶媒としては、例えば水；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール並びにブタノール等のアルコール；ジエチ
ルエーテル、エチルメチルエーテル並びにジイソ
プロピルエーテル等のエーテル；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ベ
ンゼン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等の
不活性有機溶媒および水とこれらの不活性有機溶
媒との混合溶媒が挙げられる。 反応は、通常一般式［ａ］のプロペン酸エステ
ルと一般式［ｂ］のベンジリデン化合物を該反応
溶媒に溶解し、撹拌下、室温ないし加熱下、好ま
しくは60ないし70℃の加熱下で行われる。反応時
間には、特に限定はないが、反応は２ないし24時
間で完結する。 また、触媒として、酢酸、プロピオン酸等の有
機酸、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基を適量添加することにより、
該反応は促進される。 本製造法により合成された一般式［］の化合
物は、反応終了後、有機溶媒を用いる抽出処理、
アルミナ、シリカゲル等の担体を用いるクロマト
グラフイーによる分離精製処理および結晶化処理
等の通常の方法を、要すれば該処理を適宜組合せ
て行うことにより、分離、精製、単離および採取
することができる。 次に、本発明の一般式［］の化合物の有用性
を示すために、以下の薬効薬理試験および毒性試
験を行つた。 薬効薬理試験 １） 試験方法 (a) 冠血管拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いて、ランゲンドルフ
［O.Langendorff；pflu¨gers arch.ges.phisiol.，
61，291−322（1895）］法により冠動脈拡張作用を
調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈血流量を
50％増加させるサンプル投与量即ちICD50（ｇ／
ml）により評価した。 (b) 抗高血圧作用 生後15ないし16週齢、体重300ｇ前後の雄性高
血圧症ラツト（spontaneous hypertensive rat：
SHR）を用いた。血圧の測定は、SHRを予め45
ないし50℃で10ないし20分間加温後、自動血圧記
録計を用い、tail plethysmograph法により尾動
脈の収縮期血圧を非観血的に測定した。一群５匹
用いた。薬物は、ポリエチレングリコールＣ−
300に溶解し、10mg／Kg相当量を経口投与した。
抗高血圧作用は薬物投与前の血圧に対して、各薬
物を投与後各時間の血圧の減少を抑圧％として表
した。 計算式は、次の通りである。 抑圧（％） ＝（投与前血圧）−（投与後各時間の血圧）／（投与
前血圧） ×100 (c) 急性毒性 DM系雄マウス（18ないし22ｇ）を用い、静脈
内投与法によりアツプ・アンド・ダウン法に従つ
てLD50値を求めた。 ２） 試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管
拡張作用並びにマウスに対する急性毒性は次の表
−１に示す通りであつた。 【表】 本発明により得られる化合物は冠血管に作用し
て強力な冠状動脈拡張効果を示している。例えば
比較化合物として特開昭57−175166号公報の実施
例33の化合物［４−（ｏ−クロロフエニル）−２−
カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ジ
エチルエステル］を代表として、本発明化合物と
比較化合物のICD50値を比較すると、本発明化合
物の冠状動脈拡張作用は４倍〜16倍に改善されて
おり、驚くべき冠血管拡張作用を示している。ま
た本発明化合物とニフエジピンを比較すると、本
発明化合物の冠状動脈拡張作用は１倍〜４倍に改
善されており、極めて優れた冠血管拡張作用を示
している。さらに急性毒性はニフエジピンに比べ
１／４〜1/9（静注）に軽減されており優れた医薬品
としての効果が期待できる。次に、高血圧症ラツ
ト（SHR）に対する抗高血圧作用は表−２に示
す通りであつた。 【表】 表−２から明らかのように、本発明の化合物は
高血圧症ラツト（SHR）に対し経口投与で強力
な抗高血圧作用を示している。また、投与後６時
間においても本発明化合物は抗高血圧作用を示し
ており、作用の持続性を示唆している。 以上に示した薬効薬理試験並びに毒性試験の結
果から、本発明の化合物（）は冠血管拡張作用
並びに抗高血圧作用が強く且つ作用の持続性が示
唆され、更に毒性が弱いので、高血圧症、心機能
不全、狭心症、心筋梗塞並びに脳血管障害などの
循環器系疾病の治療剤として期待される化合物で
あることが明らかとなつた。 本発明化合物（）の投与形態としては、一般
に静脈内、皮下または筋肉内注射または直腸投与
などの非経口投与あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、舌下錠またはシロツプ剤などの経口
投与などが挙げられる。投与量としては、患者の
症状、年令、体重並びに投与形態によつて異る
が、通常は成人に対して１日量１乃至500mgであ
る。 上記の各製剤はそれぞれ周知の方法により製造
することができる。 次に、本発明の化合物を実施例を挙げて詳しく
説明するが、本発明はこれにより特に限定される
ものではない。 実施例 １ ３−アミノ−４−ヒドロキシクロトン酸メチル
131ｇ（10ミリモル）および２−（２，３−ジクロ
ロベンジリデン）アセト酢酸メチル2.73ｇ（10ミ
リモル）をエタノール50mlに溶解し、70〜80℃に
おいて24時間撹拌して反応する。反応混合液を減
圧濃縮し、残渣をベンゼンから結晶化すると針状
結晶の４−（２，３−ジクロロフエニル）−２−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル3.6ｇ（収率93.2％）を得る。 mp：167〜168℃ UV：λMeOH nax 236，362nm IR（KBr，cm-1）：3370，1670，1475，1440，
1220，1120，1020，800，7851 H−NMR（90MHz、DMSO−ds）、δin ppm：
2.34（ｓ，3H）、3.53（ｓ，6H）、4.58（ｄ，
2H，Ｊ＝３Hz）、5.41（ｓ，1H）、 5.57（ｔ，1H，Ｊ＝３Hz）、7.18〜7.55（ｍ，
3H）、8.53（ｓ，1H） 実施例 ２〜11 実施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載
された化合物が得られる。 【表】 【表】 実施例 12 ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン
酸２−クロロエチル2.2ｇ（10ミリモル）および
２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセト酢
酸メチル2.7ｇ（10ミリモル）をエタノール（50
ml）に溶解し、60〜70℃において16時間撹拌して
反応する。反応混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化すると結晶状の４−
（２，３−ジクロロフエニル）−２−カルバモイル
オキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−（２−クロロ
エチル）５−メチル3.8ｇ（収容79.5％）を得る。 mp：131〜134℃ UV：λMeOH nax 236，360nm IR（KBr，cm-1）：3350，1690，1485，1330，
1210，1115，1100，1080，1035，780，7351 H−NMR（90MHz，DMSO−d6）、δ in
ppm：23（ｓ，3H）、3.54（ｓ，3H）、3.75（ｔ，
2H，Ｊ＝４Hz）、4.25（ｔ，2H，Ｊ＝４Hz）、
4.92（ｄ，1H，Ｊ＝13.5Hz）、5.06（ｄ，1H，
Ｊ＝13.5Hz）、5.42（ｓ，1H）、6.67（ｓ，
2H）、7.0〜7.7（ｍ，3H）、8.94（ｓ，1H）。 実施例 13〜23 実施例12に記載の方法に準拠して表−４に記載
された化合物が得られる。 【表】 【表】 【表】 発明の効果 本発明の化合物は、優れた冠血管拡張作用を有
するので、血圧降下剤として期待される薬剤であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式［］ ［式中、R1およびR2は、低級アルキル基、低
級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、アラルキル基、アリール基、アラルキ
ルオキシアルキル基または−Ｂ−Ｎ（R5）R6（こ
こにおいて、R5およびR6は、低級アルキル基ま
たはアラルキル基、Ｂは、直鎖状または分岐状の
アルキレン基を示す）、R3は、水素原子または−
CON（R7）R8（ここにおいて、R7およびR8は、水
素原子、低級アルキル基、低級アルキニル基、ア
ラルキル基またはアリール基を示す）（但し、R1
およびR2がともに低級アルキル基であり、R3が
−CON（R7）R8の場合を除く）、R4は、低級アル
キル基、Ａは、直鎖状または分岐状のアルキレン
基を意味する］で示される２−置換アルキル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−カルボン酸
ジエステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16196183A JPS6054364A (ja) | 1983-09-05 | 1983-09-05 | ２−置換アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16196183A JPS6054364A (ja) | 1983-09-05 | 1983-09-05 | ２−置換アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6054364A JPS6054364A (ja) | 1985-03-28 |
| JPH0559108B2 true JPH0559108B2 (ja) | 1993-08-30 |
Family
ID=15745356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16196183A Granted JPS6054364A (ja) | 1983-09-05 | 1983-09-05 | ２−置換アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6054364A (ja) |
-
1983
- 1983-09-05 JP JP16196183A patent/JPS6054364A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6054364A (ja) | 1985-03-28 |
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