JPH0155268B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用な新規１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体、さらに詳しくは、２−（置
換または無置換アミノ）カルボニルオキシアルキ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸対称または非対称ジエステル誘導体、その
製造法およびその用途に関する。 従来技術および発明が解決しようとする課題 従来より１，４−ジヒドロピリジン骨格を有す
る循環器官用薬としては、ニフエジピン
（Nifedipine：３，５−ジメチル、２，６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート；米
国特許第3485847号公報参照）が知られている。
また、２−（置換または無置換アミノ）カルボニ
ルオキシアルキル基を有する１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、特開昭57−118565号公報および
同57−175166号公報等に開示されている。しかし
ながら、既存の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
が有する血管拡張作用および安全性は、充分とは
いえず、より優れた血管拡張作用および血圧降下
作用を有し、かつ毒性が極めて弱い、医薬として
有用な化合物が求められている。 課題を解決するための手段 本発明者らは、より優れた血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、安全性に優れた１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体を創製すべく鋭意研究した
結果、１，４−ジヒドロピリジン核の２位に（置
換または無置換アミノ）カルボニルオキシアルキ
ル基を有し、該ピリジン核の３位および５位に対
称または非称の低級アルキルオキシカルボニル基
を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体
が、既存の１，４−ジヒドロピリジン誘導体に比
べて、優れた血管拡張作用を有し、かつ毒性が弱
いことを見出し本発明を完成した。 本発明は、一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その
製造法およびその用途に関する。 次に、本明細書中に記載された各種用語につい
て説明する。 低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個から
なる直鎖状または分岐状のアルキル基を示し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
が挙げられる。 低級アルコキシ基とは、炭数素１ないし６個か
らなる直鎖状または分岐状のアルコキシ基を示
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキ
シ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。 低級ハロアルキル基とは、前記の低級アルキル
基にハロゲン原子が置換したハロアルキル基を示
し、例えばβ−クロロエチル基、β−ブロモエチ
ル基、β−クロロプロピル基、β，β−ジクロロ
エチル基、β，β，β−トリクロロエチル基等が
挙げられる。 低級アルキニル基とは、炭数素２ないし４個か
らなるアルキニル基を示し、例えばプロパルギル
基、２−ブチニル基等が挙げられる。 シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。 ジ低級アルキルアミノ基とは、前記の低級アル
キル基が置換したジアルキルアミノ基を示し、例
えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチ
ルメチルアミノ基等が挙げられる。 アラルキル基とは、例えばベンジル基、フエネ
チル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。 アリール基とは、例えばフエニル基、ナフチル
基、置換フエニル基（但し、その置換基として
は、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基およ
びシアノ基等が挙げられる）等が挙げられる。 直鎖状または分岐状のアルキレン基とは、炭数
素１ないし４個からなるアルキレン基を示し、例
えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、テ
トラメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメ
チレン基等が挙げられる。 一般式〔〕の化合物において、R¹およびR²
は同一または異なつていて、水素原子、塩素原子
またはニトロ基を示す。但し、R¹およびR²のい
づれか一方が水素原子のとき、他方は塩素原子ま
たはニトロ基を意味し、また一方がニトロ基のと
き、他方は水素原子を意味する。R¹およびR²が
塩素原子である化合物は、良好な薬理活性を有す
る。 また、R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつて
いて低級アルキル基を示すが、炭素数１ないし３
個のアルキル基が特に好ましい。 R⁶およびR⁷は同一または異なつていて、水素
原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低
級アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル
基またはアリール基を示し、隣接する窒素原子と
共に置換または無置換のアミノ基を形成する。但
し、R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基またはアリール
基であり、かつR⁷が水素原子である場合は除か
れるが、特にR⁶およびR⁷が水素原子の化合物は、
良好な薬理活性を有する。 次に、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明の一般式〔〕の化合物は、以下の製造
法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃおよび製造法Ｄのいず
れの方法によつても製造することができる。 製造法 Ａ 本製造法によれば、一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
する。R³およびR⁵は同一または異なつていて低
級アルキル基を示す〕で表される化合物とを反応
させることにより一般式〔〕の化合物を製造す
ることができる。 製造法 Ｂ 本製造法によれば、一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
する〕で表される化合物と 一般式〔〕 R⁵−COCH₂COOR³ 〔〕 〔式中、R³およびR⁵は同一または異なつていて
低級アルキル基を示す〕で表される化合物とを反
応させることにより、一般式〔〕の化合物を製
造することができる。 製造法 Ｃ 本製造法によれば、一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
する〕で表される化合物とアンモニアもしくはそ
の塩とを反応させることにより、一般式〔〕の
化合物を製造することができる。 製造法 Ｄ 本製造法によれば、一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
する〕で表される化合物と 一般式〔〕 R⁵−COCH₂COOR³ 〔〕 〔式中、R³およびR⁵は同一または異なつていて
低級アルキル基を示す〕で表される化合物とアン
モニアもしくはその塩とを反応させることによ
り、一般式〔〕の化合物を製造することができ
る。 以下に、本発明の一般式〔〕の化合物の製造
法について詳細に説明する。 製造法 Ａ 本製造法は、一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルと一般式〔〕のベンジリデン化合物とを反応
させることにより、一般式〔〕の化合物を製造
するものである。 一般式〔〕の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
されるが、通常一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルに対して、一般式〔〕のベンジリデン化合物
の使用量は反応に特に悪影響を及ぼさない限り、
自由に変えることができるが、好ましくは、該プ
ロペン酸エステルとほぼ等モル使用する。反応溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、水、不活性有機溶媒ま
たは水と不活性有機溶媒との混合溶媒が挙げられ
る。 好ましい反応溶媒としては、例えば水；メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール並びにブタノール等のアルコール；ジエチル
エーテル、エチルメチルエーテル並びにジイソプ
ロピルエーテル等のエーテル；ジオキサン、テト
ラフドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ベ
ンゼン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等の
不活性有機溶媒および水とこれらの不活性有機溶
媒との混合溶媒が挙げられる。 反応は、通常一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルと一般式〔〕のベンジリデン化合物を該反応
溶媒に溶解し、撹拌下、室温ないし加熱下、好ま
しくは60ないし70℃の加熱下で行われる。反応時
間には、特に限定はないが、反応は２ないし24時
間で完結する。 また、触媒として、酢酸、プロピオン酸等の有
機酸、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピル
アミン等の有機塩基を適量添加することにより、
該反応は促進される。 本製造法により合成された一般式〔〕の化合
物は、反応終了後、有機溶媒を用いる抽出処理、
アルミナ、シリカゲル等の担体を用いるクロマト
グラフイーによる分離精製処理および結晶化処理
等の通常の方法を、要すれば該処理を適宜組合せ
て行うことにより、分離、精製、単離および採取
することができる。 製造法 Ｂ 本製造法は、一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルと一般式〔〕のベンズアルデヒドと一般式
〔〕のβ−ケトエステル化合物とを反応させる
ことにより、一般式〔〕の化合物を製造するも
のである。 一般式〔〕の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
されるが、通常一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルに対して、一般式〔〕のベンズアルデヒドお
よび一般式〔〕のβ−ケトエステル化合物の使
用量は、反応に特に悪影響を及ぼさない限り、自
由に変えることができるが、好ましくは該プロペ
ン酸エステルと夫々ほぼ等モル量使用する。 本製造法の反応溶媒、反応温度、反応時間、分
離精製処理の操作方法は、製造法Ａと同様に行う
ことができる。 製造法 Ｃ 本製造法は、一般式〔〕のプロペン酸エステ
ルと一般式〔〕のベンジリデン化合物とアンモ
ニアもしくはその塩とを反応させることにより、
一般式〔〕の化合物を製造するものである。 一般式〔〕の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
されるが、通常一般式〔〕のプロピン酸エステ
ルに対して、一般式〔〕のベンジリデン化合物
の使用量は反応に特に悪影響を及ぼさない限り、
自由に変えることができるが、好ましくは該プロ
ピン酸エステルとほぼ等モル量使用する。また、
アンモニアもしくはその塩は、該プロピン酸エス
テルに対し過剰量使用することができるが、反応
に悪影響を及ぼさない限り、自由に変えることが
できる。アンモニアもしくはその塩としては、例
えばアンモニア；蟻酸、酢酸、酒石酸、安息香
酸、フエニル酢酸等の有機酸とのアンモニウム
塩；炭酸、ホウ酸等の無機酸とのアンモニウム塩
等が挙げられる。 本製造法の反応溶媒、反応温度、反応時間、分
離精製処理の操作方法は、製造法Ａと同様に行う
ことができる。 製造法 Ｄ 本製造法は、一般式〔〕のプロピン酸エステ
ルと一般式〔〕のベンズアルデヒドと一般式
〔〕のβ−ケトエステル化合物とアンモニアも
しくはその塩とを反応させることにより、一般式
〔〕の化合物を製造するものである。 一般式〔〕の化合物を製造する際の反応条件
は、使用される原料化合物の種類により適宜選択
されるが、通常一般式〔〕のプロピン酸エステ
ルに対して、一般式〔〕のベンズアルデヒドお
よび一般式〔〕のβ−ケトエステル化合物の使
用量は反応に特に悪影響を及ぼさない限り、自由
に変えることができるが、該プロピン酸エステル
とそれぞれほぼ等モル量使用するのが好ましい。
また、アンモニアもしくはその塩は、該プロピン
酸エステルに対し過剰量使用することができる
が、反応に悪影響を及ぼさない限り、自由に変え
ることができる。該アンモニアもしくはその塩
は、製造法Ｃで使用するアンモニアもしくはその
塩を用いることができる。 本製造法の反応溶媒、反応温度、反応時間、分
離精製処理の操作方法は、製造法Ａと同様に行う
ことができる。 次に、本発明の一般式〔〕のジヒドロピリジ
ン誘導体を製造するための有用な中間体である一
般式〔〕のプロピン酸エステルおよび一般式
〔〕のプロペン酸エステルの製造方法について
説明する。 先ず、一般式〔〕のプロピン酸エステルの製
造法について説明する。 一般式〔〕の化合物は、すでに公知である
か、または例えばM.Mark Midland；J.Org.
Chem.、40、2250−2252（1975）、Henne
Greenlee；J.Am.Chem.Soc.、67、484（1945）等
に記載された公知の方法に準じて合成される。す
なわち、 式 HO−Ａ−Ｃ≡CH 〔式中、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基
を示す〕で表わされる化合物とホスゲンまたはト
リクロロメチルクロロホルメートとを反応させ
て、 式 Cl−COO−Ａ−Ｃ≡CH 〔式中、Ａは前記の意味を有する〕で表わされる
化合物とし、これと 式 〔式中、R⁶およびR⁷は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基またはアリール基を示す〕で表わされる
化合物とを反応させて、 式 〔式中、R⁶、R⁷およびＡは前記の意味を有する〕
で表わされる化合物とし、次いでこれに金属化試
薬を作用させて有機金属化合物とし、さらに 式 ClCOOR⁴ 〔式中、R⁴は低級アルキル基を示す〕で表わさ
れる化合物を反応させることにより、一般式
〔〕の化合物は製造される。 また一般式〔〕の化合物の第２の製造法とし
て、 式 HO−Ａ−Ｃ≡Ｃ−COOR⁴ 〔式中、R⁴は低級アルキル基、Ａは直鎖状また
は分岐状のアルキレン基を示す〕で表わされる化
合物と 式 R⁸NCO 〔式中、R⁸はクロロスルホニル基、ジクロロス
ルホニル基、トリクロロアセチル基、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、
シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール
基を示す〕で表わされるイソシアナートもしくは
反応条件下で該イソシアナートを生成する化合物
とを反応させ、もし必要であれば、加水分解する
ことが挙げられる。 さらには、式 HO−Ａ−Ｃ≡Ｃ−COOR⁴ 〔式中、R⁴およびＡは前記の意味を有する〕で
表わされる化合物と 式 〔式中、R⁶およびR⁷は同一または異なつていて、
水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基またはアリール基を示す〕で表わされる
化合物とを反応させて、一般式〔〕の化合物を
製造することができる。 一般式〔〕の化合物は、例えば、K.Bowden
et al.“Researchers on “acetylenic
compounds”Vol.、(A)The addition of
amines to ethynyl ketones等に記載の方法に準
じて、一般式〔〕の化合物とアンモニアもしく
はその塩とを反応させることにより製造すること
ができる。 次に、本発明の一般式〔〕の化合物の有用性
を示すために、以下の薬効薬理試験および毒性試
験を行つた。 薬効薬理試験 １ 試験方法 (a) 冠血管拡張作用 ウサギ摘出心蔵を用いて、ランゲンドルフ
〔O.Langendorff；Pfugers arch.ges.
phisiol.、61、291−322（1895）〕法により冠
動脈拡張作用を調べた。冠血管拡張作用の強
さは冠動脈血流量を50％増加させるサンプル
投与量即ちpl₅₀により評価した。 (b) 抗高血圧作用 生後15ないし16過齢、体重300g前後の雄
性高血圧症ラツト（spontaneous
hypertensive rat：SHR）を用いた。血圧
の測定は、SHRを予め45ないし50℃で10な
いし20分間加温後、自動血圧記録計を用い、
tail plethysmograph法により尾動脈の収縮
期血圧を非観血的に測定した。一群３ないし
５匹用いた。薬物は、ポリエチレングリコー
ルＣ−300に溶解し、10ないし100mg／Kg相当
量を経口投与した。抗高血圧作用は薬物投与
前の血圧に対して、各薬物を投与後各時間の
血圧の減少を抑圧％として表した。計算式
は、次の通りである。 抑圧（％）（投与前血圧）−（投与後各時間の血圧
）／（投与前血圧）×100 (c) 急性毒性 DM系マウス（18ないし22g）を用い、静
脈内投与によりアツプ・アンド・ダウン法に
従つてID₅₀値を求めた。 (2) 試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血
管拡張作用並びにマウスに対する急性毒性は次
の表−１に示す通りであつた。

【表】 表−１から明らかなように、本発明の化合物
は冠血管に作用して強力な冠状動脈拡張効果を
示している。また急性毒性はニフエジピンにく
らべて明らかに軽減されている。 高血圧症ラツト（SHR）に対する抗高血圧
作用は、表−２に示す通りであつた。

【表】 表−２から明らかのように、本発明の化合物
は、高血圧症ラツト（SHR）に対し経口投与
で強力な抗高血圧作用を示している。また、投
与後６時間においても本発明の化合物は顕著な
抗高血圧作用を示しており、作用の持続性を示
唆している。 以上に示した薬理効果試験並びに毒性試験の
結果から、本発明の化合物（）は、血管拡張
作用並びに抗高血圧作用を有しており、特に抗
高血圧作用が強く且つ毒性が弱いので、高血圧
症、心機能不全、狭心症、心筋梗塞並びに脳血
管障害などの循環器系疾病の治療剤として期待
される医薬品である。 本発明の化合物（）の投与形態としては、
一般に静脈内、皮下または筋肉内注射、または
直腸投与などの非経口投与、あるいは錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、舌下錠またはシロツ
プ剤などの経口投与などが挙げられる投与量と
しては、患者の症状、年令、体重並びに投与形
態によつて異るが、通常は成人に対して１日量
0.1ないし1000mg、好ましくは１ない100mgであ
る。上記の各製剤は、それぞれ周知の方法によ
り製造することができる。 次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説
明するが、本発明はこれにより特に限定されるも
のではない。 本発明方法 実施例 １ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン
酸エチル9.4g（50ミリモル）および２−（２，３−
ジクロルベンジリデン）アセト酢酸エチル14.4g
（50ミリモル）をエタノール（200ml）に溶解し、
60〜70℃において16時間撹拌して反応する。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化すると結晶状の４−（２，３−ジク
ロルフエニル）−２−カルバモイルオキシメチル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル13.3g（収率
58.2％）を得る。 mp；168−169.5℃ UV；λ^MeOH _nax、236、360nm IR（KBr）；3340、3000、1675、1640、1600、
1480、1400、1385、1365、1330、1275、1200、
1120、1100、1075、1040、795、780、735cm^-1。 NMR（90MHz、DMSO−d₆）；δ1.08（ｔ、Ｊ＝
８Hz、6H）、227（ｓ、3H）、4.0（ｑ、Ｊ＝８
Hz、4H）、4.83（ｄ、Ｊ＝12Hz、1H）、5.07（ｄ、
Ｊ＝12Hz、1H）、5.38（ｓ、1H）、6.66（ｓ、
2H）、7.04〜7.54（ｍ、3H）、8.83（ｓ、1H）。 実施例 ２〜19 実施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載
された化合物が得られる。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 20 ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−３−アミ
ノクロトン酸エチル10.1g（50ミリモル）および２
−（２，３−ジクロルベンジリデン）アセト酢酸
エチル14.4g（50ミリモル）をエタノール（200ml）
に溶解し、60〜70℃において16時間撹拌して反応
する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから結晶化すると結晶
状の４−（２，３−ジクロルフエニル）−２−Ｎ−
メチルカルバモイルオキシメチル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル14.4g（収率61.1％）が得られ
る。 mp；110℃ UV；λ^MeOH _nax、237、360nm IR（KBr）；3375、3325、3000、1680、1640、
1550、1480、1420、1280、1250、1200、1120、
1100、1050、865、780、740cm^-1。 NMR（90MHz、DMSO−d₆）；δ1.08（ｔ、Ｊ＝
８Hz、6H）、228（ｓ、3H）、26（ｄ、Ｊ＝4.5
Hz、3H）、4.0（ｑ、Ｊ＝８Hz、4H）、4.9（ｄ、
Ｊ＝13Hz、1H）、5.05（ｄ、Ｊ＝13Hz、1H）、
5.38（ｓ、1H）、6.92〜7.28（ｍ、1H）、7.15（ｍ、
3H）、8.83（ｓ、1H）。 実施例 21〜28 実施例20に記載の方法に準拠して表−４に記載
された化合物が得られる。

【表】

【表】

【表】 実施例 29 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３
−アミノクロトン酸エチル10.8g（50ミリモル）お
よび２−（３−ニトロペンジリデン）アセト酢酸
エチル13.2g（50ミリモル）をエタノール（200ml）
に溶解し、70〜80℃において16時間撹拌して反応
する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから結晶化すると結晶
状の４−（３−ニトロフエニル）−２−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルオキシメチル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル16.4g（収率71.1％）が得られる。 mp；131〜131.5℃ UV；λ^MeOH _nax237、356nm IR（KBr）；3220、2990、1680、1495、1445、
1345、1280、1200、1100、1060、1120、905、
760、715cm^-1。 NMR（90MHz、DMSO−d₆）；0.98〜1.33（ｍ、
6H）、233（ｓ、3H）、288（ｓ、6H）、4.06（ｑ、
Ｊ＝７Hz、4H）、5.0（ｄ、Ｊ＝12Hz、1H）、
5.07（ｓ、1H）、5.14（ｄ、Ｊ＝12Hz、1H）、
7.46〜8.18（ｍ、4H）、9.15（ｓ、1H）。 実施例 30〜44 実施例29に記載の方法に準拠して、表−５に記
載された化合物が得られる。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 45 ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン
酸エチル9.4g（50ミリモル）、２，３−ジクロルベ
ンズアルデヒド8.75g（50ミリモル）並びにアセト
酢酸エチル6.5g（50ミリモル）をエタノール（200
ml）に溶解し、60〜70℃、16時間撹拌して反応す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると結晶状の４−（２，
３−ジクロルフエニル）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル8.7g
（収率38.0％）を得る。 mp；168〜169.5℃ このもののUV、IR並びにNMRの機器分析デ
ータは実施例１の生成物のそれとよい一致を示し
た。 実施例 46 ４−カルバモイルオキシテトロール酸エチル
8.6g（50ミリモル）、２−（２，３−ジクロルベン
ジリデン）アセト酢酸エチル14.4g（50ミリモル）
並びに酢酸アンモニウム10g（125ミリモル）をエ
タノール（200ml）に溶解し、60〜70℃、16時間
撹拌して反応する。反応混合物を減圧濃縮し、油
状残渣を酢酸エチル（200ml）で抽出処理する。
酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水
処理し、減圧濃縮する。残渣を分取液体クロマト
グラフ装置（ウオーターズ社、システム500A）
によりPrep PAk−500／SILICAのカラムを用い
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を展開して分離
精製処理する。有効画分を集め減圧濃縮し、残渣
をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化
すると結晶状の４−（２，３−ジクロルフエニル）
−２−カルバモイルオキシメチル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル5.6g（収率24.5％）を得る。 mp；168〜169.5℃ このもののUV、IR並びにNMRの機器分析デ
ータは実施例１の生成物のそれとよい一致を示し
た。 実施例 47 ４−カルバモイルオキシテトロール酸エチル
8.6g（50ミリモル）、２，３−ジクロルベンジリデ
ンアルデヒド8.75g（50ミリモル）、アセト酢酸エ
チル6.4g（50ミリモル）並びに酢酸アンモニウム
10g（125ミリモル）をエタノール（200ml）に溶
解し、60〜70℃、16時間撹拌して反応する。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（200ml）
で抽出処理する。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で脱水処理したあと減圧濃縮する。残渣を分取液
体クロマトグラフ装置（ウオーターズ社、システ
ム500A）によりPrep PAk−500／SILICAのカ
ラム上、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を展開
して、分離精製処理する。有効画分を集め減圧濃
縮し、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサン
から結晶化すると結晶状の４−（２，３−ジクロ
ルフエニル）−２−カルバモイルオキシメチル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル4.8g（収率21.0
％）を得る。 mp；168〜169.5℃ このもののUV、IR並びにNMRの機器分析デ
ータは実施例１の生成物のそれとよい一致を示し
た。 発明の効果 本発明の一般式〔〕の化合物は血管拡張作用
および血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用
が強く、かつ毒性が極めて弱いので、高血圧症、
心機能不全、狭心症および心筋梗塞等の循環器系
疾柄の治療に有用であると期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体。 ２ 一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
   一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
   クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
   基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
   す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
   クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
   子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
   て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
   で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³およびR⁵は同一または異なつていて低
   級アルキル基を示す〕で表される化合物とを反応
   させることを特徴とする、 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
   法。 ３ 一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
   一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
   クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
   基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
   す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
   クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
   子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
   て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
   で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する〕で表される化合物と 一般式〔〕 R⁵−COCH₂COOR³ 〔〕 〔式中、R³およびR⁵は同一または異なつていて
   低級アルキル基を示す〕で表される化合物とを反
   応させることを特徴とする、 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
   法。 ４ 一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
   一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
   クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
   基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
   す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
   クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
   子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
   て、R¹またはR²が水素原子である場合は除く〕
   で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する〕で表される化合物とアンモニアもしくはそ
   の塩とを反応させることを特徴とする、 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
   法。 ５ 一般式〔〕 〔式中、R⁴は低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同
   一または異なつていて、水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
   クロアルキル基、アラルキル基またはアリール
   基、Ａは直鎖状または分岐状のアルキレン基を示
   す。但し、R⁶が水素原子、低級アルキル基、シ
   クロアルキル基またはアリール基、R⁷が水素原
   子であり、かつ後記一般式〔〕の化合物におい
   て、R¹およびR²が水素原子である場合は除く〕
   で表される化合物と 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する〕で表される化合物と 一般式〔〕 R⁵−COCH₂COOR³ 〔〕 〔式中、R³およびR⁵は同一または異なつていて
   低級アルキル基を示す〕で表される化合物とアン
   モニアもしくはその塩とを反応させることを特徴
   とする、 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
   法。 ６ 一般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は同一または異なつていて、
   水素原子、塩素原子またはニトロ基を示す。但
   し、R¹およびR²のいづれか一方が水素原子のと
   き、他方は塩素原子またはニトロ基を意味し、ま
   た一方がニトロ基のとき、他方は水素原子を意味
   する。R³、R⁴およびR⁵は同一または異なつてい
   て低級アルキル基、R⁶およびR⁷は同一または異
   なつていて、水素原子、低級アルキル基、低級ハ
   ロアルキル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基、Ａは直鎖
   状または分岐状のアルキレン基を示す。但し、
   R¹またはR²が水素原子、R⁶が水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基またはアリール基で
   あり、かつR⁷が水素原子である場合は除く〕で
   表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体を有効
   成分とする血圧降下剤。