JPH0160464B2

JPH0160464B2 -

Info

Publication number: JPH0160464B2
Application number: JP58199922A
Authority: JP
Inventors: Hideo Sugano; Hisao Yamaguchi; Kyotaka Sunakawa; Yoshiaki Okamya
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1983-10-27
Filing date: 1983-10-27
Publication date: 1989-12-22
Also published as: JPS6092266A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩、その製造法及びそれを有効成分とする薬剤に
関する。更に詳細には本発明は、血圧降下作用、
血管拡長作用等の優れた薬理作用を有しかつそれ
らの作用持続時間が長い新規な１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸エステル誘導体
又はその酸付加塩、その製造法及びそれを有効成
分とする薬剤に関する。従来技術従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式で表わされる４―（０―ニトロフエニル）―２，
６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエ
ジピンと略す）が知られている。ニフエジピンは
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物
であるが、その持続時間が短時間であるという難
点を有している。持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56−6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステルに変換された４―
（ｍ―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―β―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下
ニカルジピンと略す）が報告されている。また特
開昭55−9083号公報には、ニフエジピンの４位の
2′―ニトロフエニル基を、2′，3′―ジハロゲン置
換フエニル基に変換したニフエジピン誘導体が報
告されている。更にこのニフエジピン誘導体の中
で優れたものとしてフエロジピン（４―（2′，
3′―ジクロロフエニル）―２，６―ジメチル―
１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸―３―メチルエステル―５―エチルエステル）
が知られている（参考文献、Stig−Lennart
Bostromら、Nature 292巻、777頁，1981年）。しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作
用を有する化合物ではあるが、その持続作用にお
いて十分に満足し得るものではない。更に、文献Arzneim.Forsch.29，226，（1979）
には、ニフエジピンの４位の2′―ニトロフエニル
基が、2′―ニトロ―5′―メトキシフエニル基、
3′―ニトロ―6′―クロルフエニル基等のジ置換フ
エニル基に変換されたニフエジピン誘導体が記載
されており、これらのニフエジピン誘導体は、ニ
フエジピンに比べて、冠血管拡張作用が同等もし
くは減弱したものであることが報告されている。特開昭57−171968号公報には、ニカルジピンの
類縁化合物として、３位又は５位がＮ―ベンジル
―３―ピペリジルエステル等で置換され、４位が
ニトロフエニル基で置換されたニフエジピン誘導
体が報告されている。発明の目的本発明者らは、ニフエジピン誘導体である１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エステル誘導体の構造と活性について詳細に検討
した結果、ニフエジピンの４位のフエニル基を
2′，3′―ジ置換フエニル基に変換し、更に３位又
は５位のメチルエステル基をＮ―ベンジル―３―
ピペリジルエステル基に変換した１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘
導体が強力な血圧降下作用等の薬理作用を有し、
かつその薬理作用の持続時間が著しく長いことを
見出し本発明に到達したものである。しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩を提供
することにある。更に本発明の目的は、新規な１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩の製造法を提供することにあ
る。更に本発明の目的は、新規な１，４―ジヒドロ
ピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導
体又はその酸付加塩を有効成分とする薬剤を提供
することにある。発明の構成及び効果本発明で提供される新規な１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体
は下記式〔〕〔R₁は置換もしくは非置換のベンジル基、R₂
は低級アルキル基を表わす。〕で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩で表わされる。該１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
４位に2′，3′―ジ置換フエニル基を有し、かつそ
の５位にＮ―ベンジル―３―ピペリジルエステル
基等を有するものであり、従来、文献に開示され
ていない新規化合物であつて、持続時間の長い血
圧降下作用等の薬理作用を有するものである。上記式〔〕において、 R₁は非置換もしくは置換のベンジル基である。ベンジル基の置換基としては、例えばフツ素原
子、塩素原子などのハロゲン原子；メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ基などの低級アルコキシ基；
メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル
基；トリフルオロメチル、トリクロロメチルなど
のハロゲン化低級アルキル基等が挙げられる。 R₂は低級アルキル基であり、例えばメチル、
エチル、プロピル、iso―プロピル、ブチル基等
が挙げられる。なかでもR₂はメチル基が好まし
い。Ａは結合（bond）、又は直鎖もしくは分岐状ア
ルキレン基であり、例えばメチレン、エチレン、
プロピレン、ブチレン、ペンタレンなどの直鎖状
アルキレン基；２，２―ジメチルプロピレンなど
の分岐状アルキレン基が挙げられる。Ｘ，Ｙは同一もしくは異なりハロゲン原子又は
ニトロ基である。ハロゲン原子としてはフツ素原
子、塩素原子が好ましい。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であつ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、プロ
ピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイ
ン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げ
られる。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 (100) ２，６―ジメチル―４―（2′，3′―ジク
ロロフエニル）―１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステル―
５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）エステ
ル、 (102) ２，６―ジメチル―４―（2′―クロロ―
3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエス
テル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）
エステル、 (104) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジ
ル）エステル、 (106) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジ
ル）エステル、 (108) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピリ
ジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエス
テル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）
エステル、 (110) ２，６―ジメチル―４―（2′―クロロ―
3′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジ
ル）エステル、 (122) ４―（2′―クロロ―3′―ニトロフエニル）
―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン―３，５―ジカルボン酸―３―エチルエステ
ル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）エ
ステル、 (124) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―プロピル
エステル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジ
ル）エステル、 (126) ４―（2′―クロロ―3′―ニトロフエニル）
―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステ
ル―５―（Ｎ―４―メトキシフエニルメチル―
３―ピペリジル）エステル、 (128) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―（Ｎ―フルオロフエニルメチル―
３―ピペリジル）エステル、 (130) ４―（3′―クロロ―2′―ニトロフエニル）
―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステ
ル―５―〔Ｎ―（４―トリフルオロメチルフエ
ニル）メチル―３―ピペリジル〕エステル、 (132) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔Ｎ―（2′，6′―ジクロロフエニ
ルメチル）―３―ピペリジル〕エステル、本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式〔〕〔式中、R₁は上記定義に同じである。〕で表わされるアセト酢酸エステル化合物と下記式
〔〕〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じである。〕で表わされるアルデヒド化合物及び下記式〔〕式中、R₂は上記定義に同じである。〕で表わされる３―アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて製造される。上記式〔〕のアルデヒド化合物を得るには、
下記式〔〕〔式中、Ｘ，Ｙは上記定義に同じ、R³はメチ
ル、ヒドロキシメチルを表わす。〕を、公知の酸化剤の存在下に酸化して容易に製造
することができる。酸化剤としては、クロム、
銀、セレン等の元素を含む酸化剤が挙げられる。上記式〔〕のアセト酢酸エステル化合物、上
記式〔〕の３―アミノクロトン酸エステル化合
物は、公知の方法で容易に製造することができる
〔M.Iwanamiら、chem.pharm.Bull.27巻1426
（1979年）〕。上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物、３―アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば、無溶
媒で、あるいはエタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ―ブタノール、ｔ―ブタノール
等の低級アルコール類；クロロホルム、ジクロロ
エタン、トルクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素；ベンゼン、ピリジン等の芳香族化合物等の有
機溶媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃
で、通常６〜13時間加熱反応を行う。アルデヒド化合物、アセト酢酸エステル化合
物、３―アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、それ自体公知
の反応によつて、酸と処理することにより、対応
する酸付加塩とすることもできる。本発明により提供される化合物は２つ以上の不
斉炭素原子を含んでいるが、全ての光学活性体お
よびそれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。例えば２つの不斉炭素を含有するとき理論的に
は４種の光学異性体が可能であり、本発明はこれ
ら可能な４種の光学異性体およびそれらの混合物
を発明の範囲に含むものである。これらの光学異性体は、光学選択的又は立体選
択的合成法により、又は光学的混合物より光学分
割による方法により、光学的に純粋な単一の異性
体を得ることができる。これらの光学又は立体選
択的合成法および光学分割法は従来公知の方法に
より実施することができる。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、優れた血圧降
下作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も
長く、例えば、狭心症、脳血流、循環障害改善、
高血圧症、虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療
剤として有効である。また本発明の化合物は水に
易溶性であるため注射剤として使用することがで
き、他方、経口投与した場合には吸収され易くバ
イオアベイラビリイテイーが高いものである。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体は経口的に、ある
いは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等の非
経口的に投与される。経口投与の剤型としては、
例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁
剤、カプセル剤などが挙げられる。錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤などの形態にあ
る注射剤がある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油、オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤など
が添加される。注射剤はバクテリア保留フイルタ
ーをとおす瀘過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行
うことによつて無菌化される。経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者
の年齢、性別、疾患の程度、剤型などによつて異
なるが、通常0.01〜10／mg／Kg／日、好ましくは
0.05〜５／mg／Kg／日である。以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１２，３―ジクロロベンズアルデヒド175mg
（1mmol）、アセト酢酸３―Ｎ―ベンジルピペリ
ジルエステル275mg（1mmol）と３―アミノクロ
トン酸メチル120mg（1.04mmol）をイソプロパノ
ール１ml中にて一夜加熱還流した。反応溶媒を留
去して得られる残留物をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、目的とする４―（2′，3′―ジクロ
ロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチ
ルエステル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジ
ル）エステルのジアステレオ異性体の混合物が
235mg（収率44％）得られた。更に薄層クロマト
グラフイーにより、二つの異なるバンドとして分
離された。Rfの大きい異性体（α―ジアステレ
オ異性体）と少さい異性体（β―ジアステレオ異
性体）の物性はそれぞれ下記のとおり（TLC展
開条件；ｎ―ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。 α―ジアステレオ異性体 IR（CHCl₃）ν：1690，1614，1466，1098cm¹ NMR（CDCl₃）δ：7.45−7.70（ｍ，8H），5.83
（brs，1H），5.44（ｓ，1H），4.9（ｍ，1H），
3.63（ｓ，3H），3.43（ｓ，2H），2.28（ｓ，3H），
2.26（ｓ，3H），2.8−1.3（ｍ，8H）塩酸塩IR（KBr）ν：3430，2525，1692，
1492，1206，1114，1092cm¹ β―ジアステレオ異性体 IR（CHCl₃）ν：1692，1616，1468，1102cm¹ NMR（CDCl₃）δ：7.4−7.0（ｍ，8H），5.86
（brs，1H），5.44（ｓ，1H），4.8（ｍ，1H），
3.62（ｓ，3H），3.48（ｓ，2H），2.28（ｓ，6H），
2.7−1.2（ｍ，8H）塩酸塩IR（KBr）ν：3425，2525，1690，
1490，1206，1112，1092cm¹ 実施例２２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
358mg（2.12mmol），アセト酢酸３―Ｎ―ベンジ
ルピペリジルエステル554mg（2.01mmol）および
３―アミノクロトン酸メチル240mg（2.09mmol）
をイソプロパノール２mlに溶解し、一晩加熱還流
した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：３）にかけると、目的物を主成分とし
て含む黄橙色液体が309mg得られた。これを薄層
クロマトグラフイーでさらに精製すると、目的と
する４―（２―フルオロ―３―ニトロフエニル）
―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステル―
５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）エステル
がRf値の異なる二つのバンド（Rf値の大きい方
をα―ジアステレオ異性体、小さい方をβ―ジア
ステレオ異性体とする）として得られた。物性値
は下記のとおり。 α―ジアステレオ異性体 IR（CHCl₃）ν：3450，2950，1688，1612，
1466，1352，1120，1100cm¹ NMR（CDCl₃）δ：7.7−6.8（ｍ，3H），7.13
（ｓ，5H），6.00（ｓ，1H），5.16（ｓ，1H），4.7
（brs，1H），3.52（ｓ，3H），3.43（ｓ，2H），
2.8−1.2（ｍ，8H），2.24（ｓ，6H）塩酸塩 m.p.：150−152゜ IR（KBr）ν：1688，1532，1490，1352，
1212，1118，1094cm¹ β―ジアステレオ異性体 IR（CHCl₃）ν：3460，2960，1690，1614，
1466，1352，1120，1100cm¹ NMR（CDCl₃）δ：7.7−6.8（ｍ，3H），7.09
（ｓ，5H），5.88（ｓ，1H），5.16（ｓ，1H），4.7
（brs，1H），3.51（ｓ，3H），3.36（ｓ，2H），
2.8−1.2（ｍ，8H），2.24（ｓ，6H）塩酸塩 m.p.：151−153゜ IR（KBr）ν：1688，1532，1490，1352，
1214，1118，1096cm¹ 実施例３２―フルオロ―３―クロロベンズアルデヒド
622mg（3.91mmol），アセト酢酸３―Ｎ―ベンジ
ルピペリジルエステル1.07ｇ（3.90mmol）およ
び３―アミノクロトン酸メチル450mg
（3.91mmol）を、イソプロパノール３mlに溶解
し、一晩加熱還流した。溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝２：１）で分離・精製すると、
目的とする４―（３―クロロ―２―フルオロフエ
ニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエス
テル―５―（Ｎ―ベンジル―３―ピペリジル）エ
ステルのジアステレオ異性体の混合物が淡黄色粉
末として605mg（1.18mmol，30％）得られた。物
性値は下記のとおり。 IR（CHCl₃）ν：3460，2960，1690，1618，
1458，1124，1104cm¹ NMR（CDCl₃）δ：7.1−6.7（ｍ，8H），5.79
（ｓ，1H），5.09（ｓ，1H），4.7（brs，1H），
3.52（ｓ，3H），３，４（ｓ，2H），2.7−1.5
（ｍ，8H），2.23（ｓ，6H）実施例４経口投与時の血圧降下作用：− 16時間以上絶食した雄性Wistar系ラツト（体
重約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテ
ーテルを挿入した後、Bollmanケージに固定し
た。覚酔し、１時間以上経過した後、被検化合物
を経口ゾンデで強制投与した。被検化合物は水に溶解し調整した。大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式平均血圧の変化（mmHg）＝投与後平均血圧
（mmg）―投与前平均血圧（mmHg）で求められた値を第１表に表示した。

【表】実施例５静脈内投与時の血圧降下作用体重約250ｇの雄性Wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα―クロラロースをi.p.して麻酔し、頚動
脈圧を測定した。化合物（被検物質）を静脈内投
与した時の降圧活性を経時的に測定した。降圧活性は、以下の式で求めらた値を以下のよ
うに表示した。降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合物投
与後の平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×100（
％）活性表示降圧活性：５％未満：± ５〜10％未満：＋ 10〜15％：＋＋結果は第２表に示した通りである。被検物質について雄性Wister系ラツト（体重
約250ｇ）を用いた急性毒性試験の結果、LD₅₀は
経口投与で150mg／Kgであつた。

【表】実施例６錠剤を下記の処方で製造した。実施例１の化合物（主薬） 20ｇポリビニルピロリドン 300ｇ（分子量４万―５万）エタノール 1.5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 190ｇステアリン酸マグネシウム 10ｇ上記成分を混合撹拌したのち打錠し一錠当り主
薬20mgを含有する錠剤を製造した。実施例７カプセルを下記の処方により製造した。実施例１の化合物（主薬） 10ｇ乳糖 148ｇアビセル 100ｇステアリン酸マグネシウム２ｇ上記成分を混合撹拌し、常法により硬カプセル
に充填し、主薬10mgを含有するカプセルを製造し
た。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、Ｘ，Ｙは同一もしくは異なりハロゲン
原子又はニトロ基、R₁は置換もしくは非置換の
ベンジル基、R₂は低級アルキル基を表わす。〕で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩。２下記式［］〔式中、R₁は置換もしくは非置換のベンジル
基を表わす。〕で表わされるアセト酢酸エステルと下記式［］〔式中、Ｘ，Ｙは同一もしくは異なりハロゲン
原子又はニトロ基を表わす。〕で表わされるベンズアルデヒド化合物及び下記式
［］［式中、R₂は低級アルキル基を表わす。］で表わされる３―アミノクロトン酸エステルとを
反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反応に付
すことを特徴とする下記式［］〔式中、Ｘ，Ｙ，R₁及びR₂は上記定義に同じ
である。〕で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸エステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法。３下記式［］〔式中、Ｘ，Ｙは同一でハロゲン原子、R₁は
置換もしくは非置換のベンジル基、R₂は低級ア
ルキル基を表わす。〕で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸エステル誘導体又はその酸付加塩
を有効成分とする血圧降下剤。