JPH0564123B2

JPH0564123B2 -

Info

Publication number: JPH0564123B2
Application number: JP23068484A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-10-31
Filing date: 1984-10-31
Publication date: 1993-09-14
Also published as: JPS61109719A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は抗腫瘍活性増強剤に関する。従来の技術本発明抗腫瘍活性増強剤の有効成分化合物は、
従来これらがかかる抗腫瘍活性増強作用を有する
ことにつき全く知られていない。発明が解決しようとする問題点本発明者等は５−フルオロウラシル（５−FU）
等の抗腫瘍剤の効力の向上、低毒性化等を企てる
べく鋭意検討を重ねた結果、ある種のピリジン誘
導体が、これを上記５−FU等の抗腫瘍剤有効成
分化合物と併用することによつて該化合物の抗腫
瘍活性を極めて強く増強する作用を発揮すること
を見い出した。本発明はこの知見により完成され
たものである。問題点を解決するための手段本発明は、一般式（式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又はアミノ基、R²は水素原子又は水酸
基、R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、シアノ基、ニトロ基又はカルバモイル基及
びR⁴は水素原子又は水酸基を示す。ただし、R²
が水酸基のときR¹，R³及びR⁴は水素原子であつ
てはならない。）で示されるピリジン誘導体を含有することを特徴
とする抗腫瘍活性増強剤に係る。本明細書において、ハロゲン原子としてはフツ
素、塩素、臭素、沃素原子を、低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状の炭素
数１〜６のアルキル基を、また低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル基等のアルコキシ部分が直鎖又
は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基である
低級アルコキシカルボニル基を例示できる。本発明抗腫瘍活性増強剤の有効成分とする上記
一般式(1)で表わされるピリジン誘導体は、それ自
体公知であるか又は公知の方法により容易に製造
することができる。該方法の具体例を、後記製造
例に示す。また上記一般式(1)で表わされるピリジ
ン誘導体にはケト型、エノール型の互変異性体が
存在するが、本発明においては、これ等のいずれ
をも用いることができる。特に抗腫瘍活性増強剤として好適な化合物とし
ては、上記一般式(1)中、（1a）R²及びR⁴の一方が
水素原子であり、他方が水酸基である化合物、及
び（1b）R¹が水素原子であり且つR³が水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基又はニ
トロ基である化合物を例示できる。之等は殊に抗
腫瘍活性を著しく増強させる作用を発揮する。上記一般式(1)で表わされるピリジン誘導体は、
これを５−FUを始めとする抗腫瘍剤と併用する
ことによつて、該抗腫瘍剤の活性を顕著に増強す
ると共に、この併用によつても体重減少等の副作
用を惹起するおそれが少なく、しかも低毒性であ
る特徴を有している。本発明の抗腫瘍活性増強剤により、その抗腫瘍
活性を増強される抗腫瘍剤には、５−FU及び生
体内で該５−FUを放出する化合物が包含される。
該化合物（抗腫瘍剤乃至は抗腫瘍活性化合物）の
具体例としては、例えば１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル（FT−207）、１
−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル
（HCFU）、１−エトキシメチル−５−フルオロ
ウラシル（OFU）、５−フルオロウリジン
（FUR）、5′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（5′DFUR）、2′−デオキシ−５−フルオロ−３−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ウリジ
ン（TK−117）、2′−デオキシ−５−フルオロ−
3′，5′−ビス−０−（４−メトキシフエノキシカ
ルボニル）−３−（ｎ−プロポキシベンゾイル）ウ
リジン（FF−707）、エチル（±）−６−ｔ−ブト
キシ−５−フルオロ−２，４−ジオキソヘキサヒ
ドロピリミジン−γ−５−カルボキシレート
（TAC−278）、１−フタリジル−５−フルオロウ
ラシル、2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（FUDR）等を例示できる。また本発明者らの研究によれば、本発明の抗腫
瘍活性増強剤により、その抗腫瘍活性が増強され
る化合物には、本発明者らが新たに合成した優れ
た抗腫瘍活性作用を奏する記一般式(2)で表わされ
る2′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体が
包含される。〔式中R⁵はフエニル低級アルキル基、R⁶は水
素原子又は低級アルカノイル基及びR⁷は水素原
子又はベンゾイル基を示す〕上記一般式(2)において、フエニル低級アルキル
基としては、例えばベンジル、α−フエネチル、
β−フエネチル、３−フエニルプロピル、１−フ
エニル−１−メチルエチル、４−フエニルプロピ
ル、２−フエニル−１，１−ジメチルエチル、５
−フエニルペンチル、６−フエニルヘキシル基等
の直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキレン
鎖にフエニル基が結合したフエニル低級アルキル
基を例示でき、また低級アルカノイル基として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサ
ノイル等基の炭素数１〜６のアルカノイル基を例
示できる。上記一般式(2)で表わされる抗腫瘍活性化合物
は、下記反応工程式ａ〜ｃに示す方法により製造
することができる。＜反応工程式ａ＞〔式中R⁵及びR⁷は前記に同じ。R⁸は水素原子、
低級アルカノイル基又は保護基を示す。Ｘはハロ
ゲン原子を示す。〕上記においてR⁸で示される保護基としては例
えば、一般式〔式中Arはアリール基を示す〕で表わされるトリアリール置換メチル基、より詳
しくは置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を有すること
のあるフエニル基等のアリール基の３個で置換さ
れたメチル基を例示できる。本反応は、一般式(3)の化合物（化合物(3)とい
う、以下同様とする）にフエニル低級アルキルハ
ライド（R⁵Ｘ）を反応させて、該化合物(3)の3′位
の水素原子を目的とするR⁵基に置換させ、次い
で必要に応じて脱保護基反応又は脱低級アルカノ
イル化反応を行なうものである。上記においてR⁵基の導入反応は通常の脱ハロ
ゲン化水素反応の反応条件下に行なわれる。脱ハ
ロゲン化水素剤としては、この種反応に通常用い
られている各種の塩基性化合物をいずれも使用で
きる。その具体例としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
や、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属や水
素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アル
カリ金属類等を挙げることができる。上記反応は、無溶媒でもあるいは溶媒の存在下
でも行なうことができる。溶媒としては通常の不
活性溶媒をいずれも使用でき、例えば水、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が有利に用いられ
る。化合物(3)とフエニル低級アルキルハライド
（R⁵Ｘ）との使用割合は、特に限定されず広い範
囲から適宜選択すればよいが、通常前者に対し後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
量〜２倍モル量用いるのがよい。反応温度も特に
限定されず広い範囲から適宜選択されるが、一般
には０〜100℃、好ましくは室温〜80℃の範囲か
ら選択されるのがよく、通常５〜64時間程度で反
応は終了する。上記反応によつて得られる化合物が、その5′位
に保護基を有する場合は、引続き該保護基の脱離
反応を行なうことにより、目的とする化合物が得
られる。この脱保護基反応は、通常の酸加水分解
反応に慣用される適当な触媒、例えば塩酸、硫
酸、過塩素酸等の無機酸や蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸等の低級アルカン酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−メチルベンゼンスルホン酸等の有機スル
ホン酸等の有機酸の適当量を用いて、通常溶媒中
で実施される。溶媒としては、通常の不活性溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、THF、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳
香族炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等の低級ア
ルカン酸等やこれらの混合溶媒を用いることがで
きる。反応温度は、特に限定されず広い範囲から
適宜選択すればよいが、通常０〜100℃、好まし
くは室温〜80℃程度とすればよく、反応は３分〜
20時間程度で終了する。尚、使用される酸として
は通常触媒量〜過剰量程度、好ましくは過剰量程
度とするのがよい。＜反応工程式ｂ＞（式中R⁵及びR⁸は上記に同じ。R⁷′はベンゾイ
ル基を示す。）本反応は、ピリミジン骨格の３位にベンゾイル
基を導入する反応（ベンゾイル化反応）であり、
通常の方法例えば酸クロライド法にしたがつて実
施できる。該酸クロライド法によれば化合物
（4′）にベンゾイルハライド（R⁷′Ｘ）を、脱酸剤
の存在下、適当な溶媒中で作用させることによ
り、目的とする化合物(5)が収得される。上記にお
いて脱酸剤としては例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリ
エチルアミンなどを使用できる。溶媒としては、
例えばベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どが用いられる。ベンゾイルハライドの用量の、
化合物（4′）に対し少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜３モル程度とするのがよい。反
応温度は通常−30〜100℃、好ましくは室温〜80
℃程度であり、20分〜20時間程度で反応は終了す
る。尚上記反応において化合物（4′）が、その5′位
に遊離水酸基を有する場合は、これらの部位も３
位と同時にベンゾイル化される場合がある。従つ
て之等化合物の上記ベンゾイル化に当つては、予
め5′位の水酸基を、保護しておき、アシル化後、
保護基の脱離を行なうのが好ましい。この保護基
の導入反応については後記する。また該保護基の
脱離反応は、前記反応工程式ａの項で説明した方
法と同様にして行ない得る。＜反応工程式ｃ＞〔式中R⁵及びR⁷は前記に同じ。R⁶′は低級アル
カノイル基を示す。〕本反応によれば化合物(6)の5′位遊離水酸基をア
シル化することにより、化合物(7)が得られる。こ
のアシル化反応には、通常のアシル化反応方法、
例えば酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水
物法、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
法（DCC法）等のいずれをも適用することがで
き、特に酸無水物法及び酸クロライド法が有利に
適用される。酸無水物方向は、化合物(6)を適当な溶媒中、酸
無水物と共に加熱することにより実施される。酸
無水物としては、5′位に導入すべきアシル基（低
級アルカノイル基）に対応する酸の無水物を使用
する。その具体例としては例えば無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水酪酸等を例示できる。之等の
酸無水物は化合物(6)に対して少なくとも等モル
量、好ましくは１〜３倍モル量程度用いられるの
がよい。溶媒としては各種の不活性溶媒、例えば
ピリジン、クロロホルム、ジクロルメタン等のハ
ロゲン化炭化水素、ジオキサン、THF等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）、アセトニトリル等を使用
できる。反応温度は通常−30℃〜100℃程度、好
ましくは室温〜80℃程度とされ、約20分〜20時間
で反応は終了する。また上記反応は、塩基性化合
物の存在下に有利に行なわれる。該塩基性化合物
としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミン類等
の有機塩基や、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム等の無機塩基性化合物を例示
できる。酸クロライド法は、化合物(6)にアシルハライド
（R⁶′Ｘ）を、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で
作用させることにより実施される。該方法は前記
反応工程式ｂに示したそれと同様にして行ない得
る。かくして本発明化合物を収得する。得られる化
合物は通常の分離手段例えば再沈澱、再結晶、シ
リカゲルクロマトグラフイー、イオン交換クロマ
トグラフイー、ゲルクロマトグラフイー、親和ク
ロマトグラフイー等により容易に単離精製され
る。尚前記反応工程式ａ〜ｃにおいて用いる保護基
を有する出発原料化合物は、例えば下記反応工程
式ｄに示す方法により得られる。＜反応工程式ｄ＞〔式中R⁷は前記に同じ。R⁹は保護基を示す。〕上記によれば、化合物(8)に直接保護基導入反応
を行なうことにより、5′位に保護基の導入された
化合物(9)が得られる。この保護基導入反応は、前
記一般式（Ａ）で表わされる保護基を与えるトリ
アリール置換メチルハライドを用いて、前記反応
工程式ａに示した脱ハロゲン化水素反応と同条件
下に行なわれる。但し試薬量を化合物(8)に対して
１〜２倍モル、好ましくは１〜1.5倍モルとし、
反応温度を−30℃〜室温とするのがよい。上記反応工程式ｄに示す反応により得られる原
料化合物は、そのまま原料化合物として用いるこ
ともでき、また通常の方法に従い反応系より分離
して後、原料化合物として用いることもできる。上記の如くして得られる化合物(2)は優れた制癌
作用を有し、しかも低毒性であり、例えば体重減
少等の副作用も少なく、人及び動物の癌治療のた
めの抗腫瘍剤として非常に有用である。本発明の抗腫瘍活性増強剤は、これを単独で製
剤加工し、得られる製剤を抗腫瘍剤と併用するこ
ともでき、また抗腫瘍剤有効成分化合物と同一の
製剤に製剤加工して実用することもできる。いず
れの場合にも、抗腫瘍活性増強剤有効成分とする
前記一般式(1)で表わされるピリミジン誘導体と、
抗腫瘍剤有効成分化合物との併用割合は、抗腫瘍
剤有効成分化合物１モルに対して、ピリミジン誘
導体0.1〜10モル量程度とするのが好ましい。上記各製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調整される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤
等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸糖の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ウラリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、糖製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用する。カ
プセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記
で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
注射剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形するに際しては、希釈
剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を
調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加
してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤
中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及
びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を使用できる。本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式(1)
の化合物又はこれと抗腫瘍剤有効成分化合物の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択され
るが、通常医薬製剤中１〜70重量％とするのがよ
い。上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
は経口投与される。注射剤は単独であるいはブド
ウ等、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
東洋され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腸腔内投与される。坐剤は直腸
内投与される。上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常抗腫瘍剤有効成分化合物の量が１日
当り体重１Kg当り約0.5〜20mg程度とするのがよ
く、この量に応じて本発明の一般式(1)の化合物の
投与量も決定される。該製剤は１日に１〜４回に
分けて投与することができる。実施例以下に製造例、薬理試験例及び製剤例を挙げ
る。製造例１２，６−ジヒドロキシ−３−クロロピリジン
〔一般式(1)、R¹＝R²＝Ｈ，R³＝Cl，R⁴＝OHの
製造〕２，６−ジベンジルオキシピリジン1.46ｇと炭
酸カリウム1.45ｇを四塩化炭素30mlに加える。さ
らに塩化スルフリル0.4mlを四塩化炭素10mlに溶
解した溶液を室温で２時間かけて滴下する。１時
間攪拌後反応液を過し、液を濃縮後残渣をシ
リカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝７：
１）に通し無色のオイルを得る。収量1.2ｇ（74％）元素分析値計算値（％）：Ｃ 70.05；Ｈ 4.95；Ｎ 4.30 実測値（％）：Ｃ 70.02；Ｈ 4.82；Ｎ 4.25 続いて得られた２，６−ジベンジルオキシ−３
−クロロ−ピリジン6.5ｇをエタノール130mlに溶
解し、５％パラジウム炭素429mgを加え、常法に
て接触還元を行なう。反応液を過し、液を濃
縮して赤色結晶を得、これをメタノール−酢酸エ
チルから再結晶して、目的化合物を得る。収量 410mg（14％）、淡緑色稜状晶 mp＝300℃以上（分解）（220℃以上で変色、250℃以上で黒化）製造例２ 3′−０−ベンジル−2′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン〔一般式(2)、R⁶＝R⁷＝Ｈ，R⁵＝C₆
H₅CH₂〕の製造水350mlとジオキサン100mlとの混液に水酸化カ
リウム11.4ｇを溶解し、室温攪拌下、2′−デオキ
シ−５−フルオロウリジン10.0ｇ及び臭化ベンジ
ル3.0mlを加えた。この後24時間おきに５％水酸
化カリウム水溶液100mlと臭化ベンジル3.0mlとを
３回加え、さらに一夜攪拌を続けた。反応溶液を
エーテル200mlで２回洗浄後、水層を6N−HC
で中和し約200mlまで濃縮した。これを再び6N−
HCでPH約３−４に調整し、酢酸エチル100ml
で２回抽出した。酢酸エチル層を分取し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。油状残渣をシ
リカゲルカラムを用い、クロロホルム〜２％メタ
ノール−クロロホルムで溶出し3′−０−ベンジル
−2′−デオキシ−５−フルオロウリジンに反応す
るフラクシヨンを集め、濃縮し、エタノールから
再結晶して目的化合物3.57ｇ（26.1％）を得た。融点 138〜139℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ：11.82（1H、bs、−
NH−、D₂Ｏ添加で消失）、 8.21（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，C₆−Ｈ） 7.35（5H，ｓ、フエニル−Ｈ） 6.16（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz，C₁′−Ｈ） 5.22（1H，bs、5′−OH，D₂Ｏ添加で消失） 4.54（2H，ｓ，

【式】） 4.24−4.19（1H，ｍ，C₃′−Ｈ） 4.09−4.06（1H，ｍ，C₄′−Ｈ） 3.65−3.53（2H，ｍ，C₅′−Ｈ） 2.51−2.16（2H，ｍ，C₂′−Ｈ）元素分析値：C₁₆H₁₇FN₂O₅として計算値（％）：Ｃ 57.14；Ｈ 5.09；Ｎ 8.33 実測値（％）：Ｃ 57.12；Ｈ 5.28；Ｎ 8.24 製造例３ 3′−０−ベンジル−5′−０−アセチル−2′−デ
オキシ−５−フルオロウリジン〔一般式(2)、
R⁵＝C₆H₅CH₂、R⁶＝CH₃CO，R⁷＝Ｈ〕の製
造 3′−０−ベンジル−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン3.95ｇのピリジン30ml溶液に、無水酢酸
3.33mlを加え、40℃で一夜放置した。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解し、水15mlで２
回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムを用いてク
ロロホルムで溶出して目的化合物3.62ｇ（81.5
％）を得た。融点 87−88℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 11.86（1H，ｄ，Ｊ＝4Hz、−NH−、D₂Ｏ添加で
消失） 7.93（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz，C₆−Ｈ） 7.35（5H，ｓ、フエニル−Ｈ） 6.15（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz，C₁′−Ｈ） 4.55（2H，ｓ、

【式】） 4.32−4.20（4H，ｍ，C₃′，₄′，₅′−Ｈ） 2.39−2.28（2H、ｔ、Ｊ＝6Hz、C₂′−Ｈ） 2.04（3H、ｓ、COCH₃）元素分析値：C₁₈H₁₉FN₂O₆として計算値（％）Ｃ 57.14；Ｈ 5.06 Ｎ 7.40 実測値（％）Ｃ 56.99；Ｈ 5.22 Ｎ 7.37 製造例４ 3′−０−ベンジル−３−ベンゾイル−2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン〔一般式(2)、R⁵
＝C₆H₅CH₂、R⁶＝Ｈ、R⁷＝C₆H₅CO〕の製造 3′−０−ベンジル−2′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン0.50ｇのジオキサン20ml溶液にトリメ
チルクロロシラン0.75mlとトリエチルアミン2.00
mlを加え、室温で２時間攪拌した後、60℃で30分
間放置した。次いで臭化ベンゾイル0.42ｇとトリ
エチルアミン1.00mlとを加え、更に60℃で１時間
放置した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル50ml
に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層
を分取し、濃縮し、残渣をメタノール30mlに溶解
し、ここに酢酸0.5mlを加えて室温で一夜放置し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムを用
い、クロロホルム〜２％メタノール−クロロホル
ムで溶出して、粉末状の目的化合物0.35ｇ（54
％）化を得た。融点−（ガラス状粉末）¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 8.19（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz、C₆−Ｈ）、 7.94−7.85（2H、ｍ、

【式】） 7.64−7.21（8H、ｍ、

【式】

【式】） 6.24（1H、ｔ、Ｊ＝6Hz、C₁′−Ｈ） 4.46（2H、ｓ、

【式】） 4.24−4.12（2H、ｍ、C₃′，₄′−Ｈ） 3.92−3.56（2H、ｍ、C₅′−Ｈ） 2.60−1.96（2H、ｍ、C₂′−Ｈ）製剤例１製造例１で得た化合物 20mg 2′−デオキシ−3′−０− ベンジル−5′−０−アセチル−５−フルオロウリジン 50mg 乳糖 110mg 結晶セルロース 67mg ステアリン酸マグネシウム３mg 上記配合割合で１カプセル当たり250mgのカプ
セル剤を調整する。製剤例２製造例１で得た化合物 10mg 2′−デオキシ−3′−０ −ベンジル−５−フルオロウリジン 20mg 乳糖 107mg 結晶セルロース 60mg ステアリン酸マグネシウム３mg 上記配合割合で１カプセル当たり200mgのカプ
セル剤を調整する。製剤例３製造例１で得た化合物 10mg ５−フルオロウラシル 10mg 乳糖 180mg コーンスターチ 290mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で１包当たり500mgの顆粒剤を調
整する。製剤例４製造例１で得た化合物 20mg 2′−デオキシ−3′−０ −ベンゾル−5′−０−アセチル−５−フルオロウリジン 10mg マクロゴール300 500mg 注射用蒸溜水適量上記配合割合で１アンプル当たり５mlの注射用
剤を調整する。製剤例５製造例１で得た化合物 10ｇ５−フルオロウラシル 10ｇ乳糖 10ｇコーンスターチ 24ｇ結晶セルロース 25ｇメチルセルロース 1.5ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ製造例１で得た化合物、５−フルオロウラシ
ル、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを
十分混合し、メチルセルロースの５％水溶液で顆
粒化し、200メツシユの篩に通して注意深く乾燥
する。乾燥した顆粒を200メツシユの篩に通して
ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレ
スし、経口使用のための錠剤1000錠を得る。薬理試験例 ICR系マウスに腹水として継代したザルコーマ
（Sarcoma）−180を、生理食塩水で希釈して１匹
当り２×10⁷個となる量を同系マウスの背部皮下
に移植し実験に供した。腫瘍移植24時間後より１
日１回、７日間、５％アラビアゴムで懸濁させた
薬剤を連日経口投与した。腫瘍移植10日目に背部皮下の固型癌を摘出し、
癌重量を測定し、薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と
薬剤未投与の対照群の腫瘍重量（Ｃ）との比
（Ｔ／Ｃ）を求め、薬剤投与量と該比（Ｔ／Ｃ）
の用量−反応曲線よりＴ／Ｃが0.5となる50％癌
抑制用量（ED50値）を求めた。供試薬剤として各種腫瘍剤を単独で用いた場合
を第１表に、各種抗腫瘍剤を対照とするピリジン
誘導体（２，４−ジヒドロキシピリジン、表中増
強剤ａと表示する）と１：１（モル比）で併用し
た場合を第２表に、また抗腫瘍剤と本発明抗腫瘍
活性増強剤有効成分化合物（一般式(1)のピリジン
誘導体）とを夫々１：１（モル比）で併用した場
合を第３表及び第４表に夫々示す。尚抗腫瘍剤及
びこれと併用される抗腫瘍活性増強剤有効成分化
合物は、夫々以下の略号又は記号にて、各表に示
す。＜抗腫瘍剤＞５−FU……５−フルオロウラシル FT−207……１−（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシル TK−117……2′−デオキシ−５−フルオロ−３−
（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）ウ
リジン HCFU……１−ヘキシルカルバモイル−５−フ
ルオロウリジン OFU……１−エトキシメチル−５−フルオロウ
ラシル FUR……５−フルオロウリジン 5′−DFUR……5′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン FF−707……2′−デオキシ−５−フルオロ−3′，
5′−ビス−０−（４−メトキシフエノキシカ
メボニル）−３−（ｎ−プロポキシベンゾイ
ル）ウリジン FUDR……2′−デオキシ−５−フルオロウリジン化合物2a……2′−デオキシ−3′−０−ベンジル−
５−フルオロウリジン〔一般式(2)、R⁵＝ベ
ンジル、R⁶＝R⁷＝Ｈ〕化合物2b……2′−デオキシ−3′−０−ベンジル−
３−ベンゾイル−５−フルオロウリジン〔一
般式(2)、R⁵＝ベンジル、R⁶＝Ｈ、R⁷＝ベン
ゾイル〕化合物2c……2′−デオキシ−3′−０−ベンジル−
5′−０−アセチル−５−フルオロウリジン
〔一般式(2)、R⁵＝ベンジル、R⁶＝アセチル、
R⁷＝Ｈ〕＜抗腫瘍活性増強化合物＞増強剤Ａ……２，４−ジヒドロキシ−５−クロロ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R⁴＝Ｈ、R²＝
OH、R³＝Cl〕増強剤Ｂ……２，６−ジヒドロキシ−３−クロロ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R²＝Ｈ、R³＝Cl、
R⁴＝OH〕増強剤Ｃ……２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R⁴＝Ｈ、R²＝
OH、R³＝Br〕増強剤Ｄ……２，４−ジヒドロキシ−５−メチル
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R⁴＝Ｈ、R²＝
OH、R³＝CH₃〕増強剤Ｅ……２，６−ジヒドロキシ−３−シアノ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R²＝Ｈ、R³＝
CN、R⁴＝OH〕増強剤Ｆ……２，６−ジヒドロキシ−３−ニトロ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝R²＝Ｈ、R³＝
NO₂、R⁴＝OH〕増強剤Ｇ……２，６−ジヒドロキシピリジン〔一
般式(1)、R¹＝R²＝R³＝Ｈ、R⁴＝OH〕増強剤Ｈ……２，４−ジヒドロキシ−５−カルボ
キシピリジン〔一般式(1)、R¹＝R⁴＝Ｈ、R²
＝OH、R³＝COOH〕増強剤Ｉ……２，４−ジヒドロキシ−５−エトキ
シカルボニルピリジン〔一般式(1)、R¹＝R⁴
＝Ｈ、R²＝OH、R³＝COOC₂H₅〕増強剤Ｊ……２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジ
クロロピリジン〔一般式(1)、R¹＝R³＝Cl、
R²＝OH、R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｋ……２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジ
ブロモピリジン〔一般式(1)、R¹＝R³＝Br、
R²＝OH、R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｌ……２，４−ジヒドロキシ−３−クロロ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝Cl、R²＝OH、
R³＝R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｍ……２，４−ジヒドロキシ−３−ブロモ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝Br、R²＝OH、
R³＝R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｎ……２，４−ジヒドロキシ−３−メチル
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝CH₃、R²＝OH、
R³＝R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｏ……２，４−ジヒドロキシ−３−アミノ
ピリジン〔一般式(1)、R¹＝NH₂、R²＝OH、
R³＝R⁴＝Ｈ〕増強剤Ｐ……２，６−ジヒドロキシ−３−カルバ
モイルピリジン〔一般式(1)、R¹＝R²＝Ｈ、
R³＝CONH₂、R⁴＝OH〕増強剤Ｑ……２，４，６−トリヒドロキシピリジ
ン〔一般式(1)、R¹＝R³＝Ｈ、R²，R⁴＝OH〕

【表】

【表】以上の結果により本発明のピリジン誘導体を抗
癌剤と併用する場合には、きわめてすぐれた抗腫
瘍活性増強作用が認められる。薬理試験例抗腫瘍剤として、明細書第37頁乃至第38頁に記
載の各種の化合物を用い、これらN¹−（2′−テト
ラヒドロフリル）−４−ヒドロキシ−２−ピリド
ン（化合物Ａ）又は２，６−ジヒドロキシ−３−
シアノピリジン（増強剤Ｅ）と１：１のモル比で
併用して、薬理試験例と同様にしてED₅₀値を
求めた。結果を下記第５表に示す。尚、表中に
は、抗腫瘍剤を単独で用いた場合のED₅₀値を併
記する。

【表】以上の結果から判るように、化合物Ａを抗腫瘍
剤と併用した場合には、抗腫瘍効果の増強はほと
んど認められない。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又はアミノ基、R²は水素原子又は水酸
基、R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、シアノ基、ニトロ基又はカルバモイル基及
びR⁴は水素原子又は水酸基を示す。ただし、R²
が水酸基のときR¹，R³及びR⁴は水素原子であつ
てはならない。）で示されるピリジン誘導体を含有することを特徴
とする抗腫瘍活性増強剤。