JPH07100696B2 - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。
発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であつて、下記一般式（１）で表わされる。
物であつて、下記一般式（１）で表わされる。
〔式中R1は低級アルカノイル基又は、フエニル環上に低
級アルキル基を有することのあるアミノ基、水酸基、カ
ルボキシ基なる群から選ばれた置換基を有していてもよ
いベンゾイル基を示す。R2はフエニル環上に低級アルコ
キシ基を有することのあるベンゾイル基を示す。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）を
有し、例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のため
の強心剤として有用である。更に之等化合物は、上記作
用に加え、冠血流量増加作用を有しており、また心拍数
を増加させないか又はその増加の程度が僅かであり、し
かも持続時間が長いという特長を併せ有している。
級アルキル基を有することのあるアミノ基、水酸基、カ
ルボキシ基なる群から選ばれた置換基を有していてもよ
いベンゾイル基を示す。R2はフエニル環上に低級アルコ
キシ基を有することのあるベンゾイル基を示す。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）を
有し、例えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のため
の強心剤として有用である。更に之等化合物は、上記作
用に加え、冠血流量増加作用を有しており、また心拍数
を増加させないか又はその増加の程度が僅かであり、し
かも持続時間が長いという特長を併せ有している。
本明細書において、低級アルカノイル基としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルカノイル基を例示できる。
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルカノイル基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｎ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシカ
ルボニル基を例示できる。
ニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ｎ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシカ
ルボニル基を例示できる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、メ
トキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロ
ピル、４−エトキシカルボニルブチル、６−プロポキシ
カルボニルヘキシル、５−イソプロピポキシカルボニル
ペンチル、1,1−ジメチル−２−ブトキシカルボニルエ
チル、２−メチル−３−tert−ブトキシカルボニルプロ
ピル、２−ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシル
オキシカルボニルエチル基等のアルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシであつて且つアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルである
アルコキシカルボニルアルキル基を例示できる。
トキシカルボニルメチル、３−メトキシカルボニルプロ
ピル、４−エトキシカルボニルブチル、６−プロポキシ
カルボニルヘキシル、５−イソプロピポキシカルボニル
ペンチル、1,1−ジメチル−２−ブトキシカルボニルエ
チル、２−メチル−３−tert−ブトキシカルボニルプロ
ピル、２−ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシル
オキシカルボニルエチル基等のアルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシであつて且つアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルである
アルコキシカルボニルアルキル基を例示できる。
フエニル環上に置換基として低級アルカノイルオキシ基
もしくは水酸基を有するフエニル低級アルキル基として
は、２−,3−又は４−ヒドロキシベンジル、２−（3,4
−ジヒドロキシフエニル）エチル、１−（3,4−ジヒド
ロキシフエニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフエニ
ル）エチル、３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピ
ル、６−（3,4−ジヒドロキシフエニル）ヘキシル、3,4
−ジヒドロキシベンジル、3,4,5−トリヒドロキシベン
ジル、２−ホルミルオキシベンジル、３−アセチルオキ
シベンジル、３−（２−アセチルオキシフエニル）プロ
ピル、４−（４−アセチルオキシフエニル）ブチル、２
−プロピオニルオキシベンジル、３−（３−ブチリルオ
キシフエニル）プロピル、４−（４−イソブチリルオキ
シフエニル）ブチル、５−（２−tert−ブチルカルボニ
ルオキシフエニル）ペンチル、６−（３−ペンタノイル
オキシフエニル）ヘキシル、（2,4−ジアセチルオキ
シ）ベンジル等のフエニル環上に置換基として炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルオキシ基又は水
酸基を１〜３個有し、アルキル部分が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であるフエニルアルキル基を例
示できる。
もしくは水酸基を有するフエニル低級アルキル基として
は、２−,3−又は４−ヒドロキシベンジル、２−（3,4
−ジヒドロキシフエニル）エチル、１−（3,4−ジヒド
ロキシフエニル）エチル、２−（３−ヒドロキシフエニ
ル）エチル、３−（４−ヒドロキシフエニル）プロピ
ル、６−（3,4−ジヒドロキシフエニル）ヘキシル、3,4
−ジヒドロキシベンジル、3,4,5−トリヒドロキシベン
ジル、２−ホルミルオキシベンジル、３−アセチルオキ
シベンジル、３−（２−アセチルオキシフエニル）プロ
ピル、４−（４−アセチルオキシフエニル）ブチル、２
−プロピオニルオキシベンジル、３−（３−ブチリルオ
キシフエニル）プロピル、４−（４−イソブチリルオキ
シフエニル）ブチル、５−（２−tert−ブチルカルボニ
ルオキシフエニル）ペンチル、６−（３−ペンタノイル
オキシフエニル）ヘキシル、（2,4−ジアセチルオキ
シ）ベンジル等のフエニル環上に置換基として炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルオキシ基又は水
酸基を１〜３個有し、アルキル部分が炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であるフエニルアルキル基を例
示できる。
フエニル環上に置換基としてニトロ基、低級アルキル基
を有することのあるアミノ基、フエニル低級アルコキシ
基、水酸基、カルボキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、及び低級アルキル基
を有するアミノ低級アルキル基なる群から選ばれた置換
基を有していてもよいベンジル基としては、ベンゾイ
ル、２−,3−又は４−ニトロベンゾイル、2,4−ジニト
ロベンゾイル、２−,3−又は４−アミノベンゾイル、2,
4−ジアミノベンゾイル、２−,3−又は４−ヒドロキシ
ベンゾイル、3,4−ジヒドロキシベンゾイル、2,3−ジヒ
ドロキシベンゾイル、2,4−ジヒドロキシベンゾイル、
2,6−ジヒドロキシベンゾイル、3,5−ジヒドロキシベン
ゾイル、2,5−ジヒドロキシベンゾイル、3,4,5−トリヒ
ドロキシベンゾイル、2,4,6−トリヒドロキシベンゾイ
ル、２−,3−又は４−カルボキシベンゾイル,2,4−ジカ
ルボキシベンゾイル、3,5−ジカルボキシベンゾイル、
２−,3−又は４−ベンジルオキシベンゾイル、２−（２
−フエニルエトキシ）ベンゾイル、３−（１−フエニル
エトキシ）ベンゾイル、４−（３−フエニルプロポキ
シ）ベンゾイル、３−（1,1−ジメチル−２−フエニル
エトキシ）ベンゾイル、４−（５−フエニルペンチルオ
キシ）ベンゾイル、３−（６−フエニルヘキシルオキ
シ）ベンゾイル、3,4−ジベンジルオキシベンゾイル、
3,4,5−ジベンジルオキシベンゾイル、3,4,5−トリベン
ジルオキシベンゾイル、２−,3−又は４−ジメチルアミ
ノベンゾイル、２−メチルアミノベンゾイル、３−エチ
ルアミノベンゾイル、４−プロピルアミノベンゾイル、
２−イソプロピルアミノベンゾイル、３−ｎ−ブチルア
ミノベンゾイル、４−tert−ブチルアミノベンゾイル、
２−ペンチルアミノベンゾイル、３−ヘキシルアミノベ
ンゾイル、４−ジペンチルアミノベンゾイル、２−メチ
ル,n−ブチルアミノベンゾイル、3,5−ジ（ジメチルア
ミノ）ベンゾイル、２−,3−，又は４−アセチルオキシ
ベンゾイル、２−プロピオニルオキシベンゾイル、３−
ビチリルオキシベンゾイル、４−ペンタノイルオキシベ
ンゾイル、２−ヘキサノイルオキシベンゾイル、2,4−
ジアセチルオキシベンゾイル、3,5−ジアセチルオキシ
ベンゾイル、４−カルボキシメトキシベンゾイル、２−
（２−カルボキシエトキシ）ベンゾイル、３−（１−カ
ルボキシエトキシ）ベンゾイル、２−（３−カルボキシ
プロポキシ）ベンゾイル、３−（４−カルボキシブトキ
シ）ベンゾイル、４−（５−カルボキシペンチルオキ
シ）ベンゾイル、２−（６−カルボキシヘキシルオキ
シ）ベンゾイル、2,4−ジカルボキシメトキシベンゾイ
ル、2,6−ジカルボキシメトキシベンゾイル、3,5−ジカ
ルボキシメトキシベンゾイル、2,5−ジカルボキシメト
キシベンゾイル、2,4,6−トリカルボキシメトキシベン
ゾイル、４−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノメチルベ
ンゾイル、３−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキシベ
ンゾイル、３−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノメチル
ベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−カルボキシメトキシ
ベンゾイル、４−カルボキシメトキシ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル、４−フエニルメトキシカルボニルメトキシ
ベンゾイル、３−〔２−（２−フエニルエトキシカルボ
ニル）エトキシ〕ベンゾイル、２−〔１−（１−フエニ
ルエトキシカルボニル）エトキシ〕ベンゾイル、４−
〔３−（３−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキ
シ〕ベンゾイル、３−〔４−（４−フエニルブトキシカ
ルボニル）ブトキシ〕ベンゾイル、２−〔６−（６−フ
エニルヘキシルオキシカルボニル）ヘキシルオキシ〕ベ
ンゾイル、2,4−ジ（フエニルメトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイル、3,4−ジ（フエニルメトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイル、3,4−ジ（フエニルメトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイル、2,4,6−トリ（フ
エニルメトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル、４−
メチルアミノメチルベンゾイル、３−（２−エチルアミ
ノエチル）ベンゾイル、２−（１−プロピルアミノエチ
ル）ベンゾイル、３−（３−イソプロピルアミノプロピ
ル）ベンゾイル、４−（４−ｎ−ブチルアミノブチル）
ベンゾイル、２−（６−ペンチルアミノヘキシル）ベン
ゾイル、２−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル、３
−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル、４−
〔５−（メチル，エチルアミノ）ペンチル〕ベンゾイ
ル、２−〔６−（メチル，プロピルアミノ）ヘキシル〕
ベンゾイル基等のフエニル環上に置換基としてニトロ
基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２
個有することのあるアミノ基、アルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフエニルア
ルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、２つのアルコキシ
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基で
あるフエニルアルコキシカルボニルアルコキシ基炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルオキシ基、アルコ
キシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
であるカルボキシアルコキシ基、及び炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有するアミノアルキ
ル（炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル）基なる群
から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいベンゾ
イル基を例示できる。
を有することのあるアミノ基、フエニル低級アルコキシ
基、水酸基、カルボキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、カルボキシ低級アルコキシ基、及び低級アルキル基
を有するアミノ低級アルキル基なる群から選ばれた置換
基を有していてもよいベンジル基としては、ベンゾイ
ル、２−,3−又は４−ニトロベンゾイル、2,4−ジニト
ロベンゾイル、２−,3−又は４−アミノベンゾイル、2,
4−ジアミノベンゾイル、２−,3−又は４−ヒドロキシ
ベンゾイル、3,4−ジヒドロキシベンゾイル、2,3−ジヒ
ドロキシベンゾイル、2,4−ジヒドロキシベンゾイル、
2,6−ジヒドロキシベンゾイル、3,5−ジヒドロキシベン
ゾイル、2,5−ジヒドロキシベンゾイル、3,4,5−トリヒ
ドロキシベンゾイル、2,4,6−トリヒドロキシベンゾイ
ル、２−,3−又は４−カルボキシベンゾイル,2,4−ジカ
ルボキシベンゾイル、3,5−ジカルボキシベンゾイル、
２−,3−又は４−ベンジルオキシベンゾイル、２−（２
−フエニルエトキシ）ベンゾイル、３−（１−フエニル
エトキシ）ベンゾイル、４−（３−フエニルプロポキ
シ）ベンゾイル、３−（1,1−ジメチル−２−フエニル
エトキシ）ベンゾイル、４−（５−フエニルペンチルオ
キシ）ベンゾイル、３−（６−フエニルヘキシルオキ
シ）ベンゾイル、3,4−ジベンジルオキシベンゾイル、
3,4,5−ジベンジルオキシベンゾイル、3,4,5−トリベン
ジルオキシベンゾイル、２−,3−又は４−ジメチルアミ
ノベンゾイル、２−メチルアミノベンゾイル、３−エチ
ルアミノベンゾイル、４−プロピルアミノベンゾイル、
２−イソプロピルアミノベンゾイル、３−ｎ−ブチルア
ミノベンゾイル、４−tert−ブチルアミノベンゾイル、
２−ペンチルアミノベンゾイル、３−ヘキシルアミノベ
ンゾイル、４−ジペンチルアミノベンゾイル、２−メチ
ル,n−ブチルアミノベンゾイル、3,5−ジ（ジメチルア
ミノ）ベンゾイル、２−,3−，又は４−アセチルオキシ
ベンゾイル、２−プロピオニルオキシベンゾイル、３−
ビチリルオキシベンゾイル、４−ペンタノイルオキシベ
ンゾイル、２−ヘキサノイルオキシベンゾイル、2,4−
ジアセチルオキシベンゾイル、3,5−ジアセチルオキシ
ベンゾイル、４−カルボキシメトキシベンゾイル、２−
（２−カルボキシエトキシ）ベンゾイル、３−（１−カ
ルボキシエトキシ）ベンゾイル、２−（３−カルボキシ
プロポキシ）ベンゾイル、３−（４−カルボキシブトキ
シ）ベンゾイル、４−（５−カルボキシペンチルオキ
シ）ベンゾイル、２−（６−カルボキシヘキシルオキ
シ）ベンゾイル、2,4−ジカルボキシメトキシベンゾイ
ル、2,6−ジカルボキシメトキシベンゾイル、3,5−ジカ
ルボキシメトキシベンゾイル、2,5−ジカルボキシメト
キシベンゾイル、2,4,6−トリカルボキシメトキシベン
ゾイル、４−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノメチルベ
ンゾイル、３−カルボキシメトキシ−５−ヒドロキシベ
ンゾイル、３−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノメチル
ベンゾイル、４−ヒドロキシ−３−カルボキシメトキシ
ベンゾイル、４−カルボキシメトキシ−２−ヒドロキシ
ベンゾイル、４−フエニルメトキシカルボニルメトキシ
ベンゾイル、３−〔２−（２−フエニルエトキシカルボ
ニル）エトキシ〕ベンゾイル、２−〔１−（１−フエニ
ルエトキシカルボニル）エトキシ〕ベンゾイル、４−
〔３−（３−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキ
シ〕ベンゾイル、３−〔４−（４−フエニルブトキシカ
ルボニル）ブトキシ〕ベンゾイル、２−〔６−（６−フ
エニルヘキシルオキシカルボニル）ヘキシルオキシ〕ベ
ンゾイル、2,4−ジ（フエニルメトキシカルボニルメト
キシ）ベンゾイル、3,4−ジ（フエニルメトキシカルボ
ニルメトキシ）ベンゾイル、3,4−ジ（フエニルメトキ
シカルボニルメトキシ）ベンゾイル、2,4,6−トリ（フ
エニルメトキシカルボニルメトキシ）ベンゾイル、４−
メチルアミノメチルベンゾイル、３−（２−エチルアミ
ノエチル）ベンゾイル、２−（１−プロピルアミノエチ
ル）ベンゾイル、３−（３−イソプロピルアミノプロピ
ル）ベンゾイル、４−（４−ｎ−ブチルアミノブチル）
ベンゾイル、２−（６−ペンチルアミノヘキシル）ベン
ゾイル、２−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル、３
−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゾイル、４−
〔５−（メチル，エチルアミノ）ペンチル〕ベンゾイ
ル、２−〔６−（メチル，プロピルアミノ）ヘキシル〕
ベンゾイル基等のフエニル環上に置換基としてニトロ
基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２
個有することのあるアミノ基、アルコキシ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフエニルア
ルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、２つのアルコキシ
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基で
あるフエニルアルコキシカルボニルアルコキシ基炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルオキシ基、アルコ
キシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
であるカルボキシアルコキシ基、及び炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有するアミノアルキ
ル（炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル）基なる群
から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいベンゾ
イル基を例示できる。
フエニル環上に低級アルコキシ基を有することのあるベ
ンゾイル基としては、ベンゾイル、２−,3−又は４−メ
トキシベンゾイル、２−,3−又は４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ペンチルオキ
シベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、3,4−
ジメトキシベンゾイル、3,4−ジエトキシベンゾイル、
2,5−ジメトキシベンゾイル、2,6−ジメトキシベンゾイ
ル基等のフエニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を１〜２個有することのあるベンゾイル基
を例示できる。
ンゾイル基としては、ベンゾイル、２−,3−又は４−メ
トキシベンゾイル、２−,3−又は４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ペンチルオキ
シベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、3,4−
ジメトキシベンゾイル、3,4−ジエトキシベンゾイル、
2,5−ジメトキシベンゾイル、2,6−ジメトキシベンゾイ
ル基等のフエニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を１〜２個有することのあるベンゾイル基
を例示できる。
低級アルカノイルオキシ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルオキシ基を例
示できる。
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノイルオキシ基を例
示できる。
フエニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、
２−フエニルエトキシ、１−フエニルエトキシ、３−フ
エニルプロポキシ、４−フエニルブトキシ、５−フエニ
ルペンチルオキシ、６−フエニルヘキシルオキシ、1,1
−ジメチル−２−フエニルエトキシ、２−メチル−３−
フエニルプロポキシ等のアルコキシ部分が炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフエニルアルコキ
シ基を例示できる。
２−フエニルエトキシ、１−フエニルエトキシ、３−フ
エニルプロポキシ、４−フエニルブトキシ、５−フエニ
ルペンチルオキシ、６−フエニルヘキシルオキシ、1,1
−ジメチル−２−フエニルエトキシ、２−メチル−３−
フエニルプロポキシ等のアルコキシ部分が炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフエニルアルコキ
シ基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。
低級アルキル基を有することのあるアミノ基としては、
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、tert−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、メチル，エチルアミノ、メチ
ル，プロピルアミノ、メチル、ｎ−ブチルアミノ、エチ
ル，ペンチルアミノ、プロピル，ヘキシルアミノ基等の
アルキル部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるアルキル基を１〜２個有することのあるアミノ
基を例示できる。
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、tert−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、メチル，エチルアミノ、メチ
ル，プロピルアミノ、メチル、ｎ−ブチルアミノ、エチ
ル，ペンチルアミノ、プロピル，ヘキシルアミノ基等の
アルキル部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であるアルキル基を１〜２個有することのあるアミノ
基を例示できる。
カルボキシ低級アルコキシ基としては、カルボキシメト
キシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボキシエトキ
シ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキ
シ、５−カルボキシペンチルオキシ、６−カルボキシヘ
キシルオキシ、1,1−ジメチル−２−カルボキシエトキ
シ、２−メチル−３−カルボキシプロポキシ基等のアル
コキシ部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基であるカルボキシアルコキシ基を例示できる。
キシ、２−カルボキシエトキシ、１−カルボキシエトキ
シ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキ
シ、５−カルボキシペンチルオキシ、６−カルボキシヘ
キシルオキシ、1,1−ジメチル−２−カルボキシエトキ
シ、２−メチル−３−カルボキシプロポキシ基等のアル
コキシ部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基であるカルボキシアルコキシ基を例示できる。
低級アルキル基を有するアミノ低級アルキル基として
は、メチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、１
−プロピルアミノエチル、３−イソプロピルアミノプロ
ピル、４−ｎ−ブチルアミノブチル、５−tert−ブチル
アミノペンチル、６−ペンチルアミノヘキシル、1,1−
ジメチル−２−ヘキシルアミノエチル、ジメチルアミノ
メチル、２−メチル−３−ジエチルアミノプロピル、ジ
プロピルアミノメチル、２−ジイソプロピルアミノエチ
ル、１−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル、３−ジペンチル
アミノプロピル、４−ジヘキシルアミノブチル、５−
（メチル，エチルアミノ）ペンチル、６−（メチル，プ
ロピルアミノ）ヘキシル、1,1−ジメチル−２−（メチ
ル,n−ブチルアミノ）エチル、２−メチル−３−（エチ
ル，ペンチルアミノ）プロピル、（プロピル，ヘキシル
アミノ）メチル基等のアルキル部分の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有するアミノアルキ
ル（炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル）基を例示
できる。
は、メチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、１
−プロピルアミノエチル、３−イソプロピルアミノプロ
ピル、４−ｎ−ブチルアミノブチル、５−tert−ブチル
アミノペンチル、６−ペンチルアミノヘキシル、1,1−
ジメチル−２−ヘキシルアミノエチル、ジメチルアミノ
メチル、２−メチル−３−ジエチルアミノプロピル、ジ
プロピルアミノメチル、２−ジイソプロピルアミノエチ
ル、１−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル、３−ジペンチル
アミノプロピル、４−ジヘキシルアミノブチル、５−
（メチル，エチルアミノ）ペンチル、６−（メチル，プ
ロピルアミノ）ヘキシル、1,1−ジメチル−２−（メチ
ル,n−ブチルアミノ）エチル、２−メチル−３−（エチ
ル，ペンチルアミノ）プロピル、（プロピル，ヘキシル
アミノ）メチル基等のアルキル部分の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を１〜２個有するアミノアルキ
ル（炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル）基を例示
できる。
フエニル低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基と
しては、フエニルメトキシカルボニルメトキシ、２−
（２−フエニルエトキシカルボニル）エトキシ、１−
（１−フエニルエトキシカルボニル）エトキシ、３−
（３−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキシ、４
−（４−フエニルブトキシカルボニル）ブトキシ、1,1
−ジメチル−２−（２−フエニルエトキシカルボニル）
エトキシ、５−（５−フエニルペンチルオキシカルボニ
ル）ペンチルオキシ、６−（６−フエニルヘキシルオキ
シカルボニル）ヘキシルオキシ、２−メチル−３−（３
−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキシ等の２つ
のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基であるフエニルアルコキシカルボニルアルコ
キシ基を例示できる。
しては、フエニルメトキシカルボニルメトキシ、２−
（２−フエニルエトキシカルボニル）エトキシ、１−
（１−フエニルエトキシカルボニル）エトキシ、３−
（３−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキシ、４
−（４−フエニルブトキシカルボニル）ブトキシ、1,1
−ジメチル−２−（２−フエニルエトキシカルボニル）
エトキシ、５−（５−フエニルペンチルオキシカルボニ
ル）ペンチルオキシ、６−（６−フエニルヘキシルオキ
シカルボニル）ヘキシルオキシ、２−メチル−３−（３
−フエニルプロポキシカルボニル）プロポキシ等の２つ
のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基であるフエニルアルコキシカルボニルアルコ
キシ基を例示できる。
本発明の化合物は種々の方法で合成し得るが、例えば下
記反応行程式に示される方法で製造することができる。
記反応行程式に示される方法で製造することができる。
〔式中R1及びR2は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物の反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される塩基性化合物としては、例えば水素化
ナトリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属化合物、リ
チウム、ｎ−ブチルリチウム等のリチウム化合物等を例
示できる。使用される溶媒としては、ジオキサン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。一般式（３）
の化合物の使用量としては、一般式（２）の化合物に対
して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル程度とするのがよい。該反応は、通常−20〜70℃、
好ましくは−20℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に
数分〜12時間程度にて終了する。
す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物の反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。
ここで使用される塩基性化合物としては、例えば水素化
ナトリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属化合物、リ
チウム、ｎ−ブチルリチウム等のリチウム化合物等を例
示できる。使用される溶媒としては、ジオキサン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。一般式（３）
の化合物の使用量としては、一般式（２）の化合物に対
して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル程度とするのがよい。該反応は、通常−20〜70℃、
好ましくは−20℃〜室温付近にて好適に進行し、一般に
数分〜12時間程度にて終了する。
〔式中R2は前記に同じ。R1′は低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基又はフエニル環上に置換基と
してニトロ基、低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ基、フエニル低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、フエニル低級アルコキ
シカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコ
キシ基、及び低級アルキル基を有するアミノ低級アルキ
ル基なる群から選ばれた置換基を有していてもよいベン
ゾイル基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物との反応
は、前記一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物
との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
級アルコキシカルボニル基又はフエニル環上に置換基と
してニトロ基、低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ基、フエニル低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、フエニル低級アルコキ
シカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコ
キシ基、及び低級アルキル基を有するアミノ低級アルキ
ル基なる群から選ばれた置換基を有していてもよいベン
ゾイル基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物との反応
は、前記一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物
との反応と同様の反応条件下にて行ない得る。
一般式（１）の化合物において、R1がフエニル環上に置
換基として低級アルカノイルオキシ基を有するフエニル
低級アルキル基、又はフエニル環上にフエニル低級アル
コキシ基を有するベンゾイル基である場合、該化合物を
加水分解又は接触還元することにより、R1がフエニル環
上に置換基として水酸基を有するフエニル低級アルキル
基、又はフエニル環上に置換基として水酸基を有するベ
ンゾイル基である一般式（１）の化合物が製造される。
換基として低級アルカノイルオキシ基を有するフエニル
低級アルキル基、又はフエニル環上にフエニル低級アル
コキシ基を有するベンゾイル基である場合、該化合物を
加水分解又は接触還元することにより、R1がフエニル環
上に置換基として水酸基を有するフエニル低級アルキル
基、又はフエニル環上に置換基として水酸基を有するベ
ンゾイル基である一般式（１）の化合物が製造される。
上記加水分解反応（脱低級アルカノイル化反応）は、適
当な溶媒中、酸又は塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類又
はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸を、塩基性化合
物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸化物又は炭
酸水素化物をそれぞれ例示できる。該反応は、通常０〜
150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行し、
一般に10分〜15時間程度にて終了する。
当な溶媒中、酸又は塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類又
はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される酸とし
ては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸を、塩基性化合
物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸化物又は炭
酸水素化物をそれぞれ例示できる。該反応は、通常０〜
150℃、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行し、
一般に10分〜15時間程度にて終了する。
上記接触還元（脱フエニル低級アルキル化反応）は、通
常の脱フエニル低級アルキル化反応の条件を広く採用で
き、例えば適当な溶媒中パラジウム−炭素、パラジウム
−黒、白金黒等の接触還元触媒の存在下０〜100℃付近
にて0.5〜５時間程度で実施される。ここで溶媒として
は例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、酢酸、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
接触還元触媒は、原料化合物に対して通常10〜50重量％
程度用いられる。またこの反応系内に濃塩酸等の酸を添
加することにより該反応を促進させることができる。
常の脱フエニル低級アルキル化反応の条件を広く採用で
き、例えば適当な溶媒中パラジウム−炭素、パラジウム
−黒、白金黒等の接触還元触媒の存在下０〜100℃付近
にて0.5〜５時間程度で実施される。ここで溶媒として
は例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、酢酸、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
接触還元触媒は、原料化合物に対して通常10〜50重量％
程度用いられる。またこの反応系内に濃塩酸等の酸を添
加することにより該反応を促進させることができる。
一般式（１）の化合物において、R1がフエニル環上に置
換基としてアミノ基を有するベンゾイル基である化合物
は、対応するR2がフエニル環上に置換基としてニトロ基
を有するベンゾイル基である化合物を還元することによ
つても製造される。
換基としてアミノ基を有するベンゾイル基である化合物
は、対応するR2がフエニル環上に置換基としてニトロ基
を有するベンゾイル基である化合物を還元することによ
つても製造される。
上記還元反応には、通常の芳香族ニトロ基を芳香族アミ
ノ基に還元する通常の条件を広く採用でき、例えば適
当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか、又は適
当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属も
しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモ
ニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元する
ことにより行なわれる。
ノ基に還元する通常の条件を広く採用でき、例えば適
当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか、又は適
当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属も
しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモ
ニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元する
ことにより行なわれる。
の接触還元を用いる場合、使用される溶媒としては、
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒
等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム−黒、パラジウ
ム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツ
ケル等が用いられる。触媒の使用量としては、原料化合
物に対して0.02〜1.00倍重量用いるのがよい。該反応
は、−20〜100℃、好ましくは０〜70℃、水素圧は１〜1
0気圧にて一般に0.5〜10時間程度で終了する。
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒
等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム−黒、パラジウ
ム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツ
ケル等が用いられる。触媒の使用量としては、原料化合
物に対して0.02〜1.00倍重量用いるのがよい。該反応
は、−20〜100℃、好ましくは０〜70℃、水素圧は１〜1
0気圧にて一般に0.5〜10時間程度で終了する。
の方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一
錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛も
しくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、塩化
アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物を還元剤と
して使用される。使用される不活性溶媒としては、水、
酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等を例示で
きる。上記還元反応の条件としては用いられる還元剤に
よつて適宜選択すればよく、通常−50〜100℃において
反応は進行し、0.5〜10時間程度で反応は終了する。例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合有利
には−20〜70℃付近にて反応を行なうのがよい。還元剤
の使用量としては、原料化合物に対して少なくとも等モ
ル量、通常は等モル〜３倍モル量用いるのがよい。
錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛も
しくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、塩化
アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物を還元剤と
して使用される。使用される不活性溶媒としては、水、
酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等を例示で
きる。上記還元反応の条件としては用いられる還元剤に
よつて適宜選択すればよく、通常−50〜100℃において
反応は進行し、0.5〜10時間程度で反応は終了する。例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合有利
には−20〜70℃付近にて反応を行なうのがよい。還元剤
の使用量としては、原料化合物に対して少なくとも等モ
ル量、通常は等モル〜３倍モル量用いるのがよい。
R1がカルボキシ低級アルコキシ基又はフエニル低級アル
コキシカルボニル低級アルコキシ基を置換基として少な
くとも１個有するベンゾイル基である一般式（１）の化
合物は、R1が水酸基を置換基として少なくとも１個有す
るベンゾイル基である一般式（１）の化合物にモノハロ
ゲノ低級アルカン酸（例えばα−クロロ酢酸、α−ブロ
モ酢酸、β−クロロプロピオン酸等）又はモノハロゲノ
低級アルカン酸フエニル低級アルキルエステル（例えば
α−クロロ酢酸ベンジルエステル、β−ブロモプロピオ
ン酸ベンジルエステル等）を反応させ、次いでモノハロ
ゲノ低級アルカン酸フエニル低級アルキルエステルの場
合には加水分解又は接触還元することにより製造し得
る。
コキシカルボニル低級アルコキシ基を置換基として少な
くとも１個有するベンゾイル基である一般式（１）の化
合物は、R1が水酸基を置換基として少なくとも１個有す
るベンゾイル基である一般式（１）の化合物にモノハロ
ゲノ低級アルカン酸（例えばα−クロロ酢酸、α−ブロ
モ酢酸、β−クロロプロピオン酸等）又はモノハロゲノ
低級アルカン酸フエニル低級アルキルエステル（例えば
α−クロロ酢酸ベンジルエステル、β−ブロモプロピオ
ン酸ベンジルエステル等）を反応させ、次いでモノハロ
ゲノ低級アルカン酸フエニル低級アルキルエステルの場
合には加水分解又は接触還元することにより製造し得
る。
R1が水酸基を置換基として少なくとも１個有するベンゾ
イル基である一般式（１）の化合物とモノハロゲノ低級
アルカン酸又はモノハロゲノ低級アルカン酸フエニル低
級アルキルエステルとの反応は、適当な溶媒中塩基性化
合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒とし
ては、該反応に悪影響を与えないものであれば従来公知
のものをいずれも使用可能であり、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が挙げら
れる。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,5−ジアザビ
シクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザビ
シクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基等を挙げることができる。モノハロゲノ低級ア
ルカン酸又はモノハロゲノ低級アルカン酸フエニル低級
アルキルエステルの使用量としては、原料化合物に対し
て通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍
モル程度とするのがよい。上記反応は、通常０〜150℃
程度、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行し、
一般に１〜20時間程度にて該反応は終了する。
イル基である一般式（１）の化合物とモノハロゲノ低級
アルカン酸又はモノハロゲノ低級アルカン酸フエニル低
級アルキルエステルとの反応は、適当な溶媒中塩基性化
合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒とし
ては、該反応に悪影響を与えないものであれば従来公知
のものをいずれも使用可能であり、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が挙げら
れる。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,5−ジアザビ
シクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザビ
シクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基等を挙げることができる。モノハロゲノ低級ア
ルカン酸又はモノハロゲノ低級アルカン酸フエニル低級
アルキルエステルの使用量としては、原料化合物に対し
て通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍
モル程度とするのがよい。上記反応は、通常０〜150℃
程度、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行し、
一般に１〜20時間程度にて該反応は終了する。
次いで行なわれる加水分解又は接触還元は、上述したR1
がフエニル環上に置換基として低級アルカノイルオキシ
基を有するフエニル低級アルキル基又はフエニル環上に
置換基としてフエニル低級アルコキシ基を有するベンゾ
イル基である一般式（１）の化合物の加水分解又は接触
還元と同様の反応条件下にて行ない得る。
がフエニル環上に置換基として低級アルカノイルオキシ
基を有するフエニル低級アルキル基又はフエニル環上に
置換基としてフエニル低級アルコキシ基を有するベンゾ
イル基である一般式（１）の化合物の加水分解又は接触
還元と同様の反応条件下にて行ない得る。
R1がフエニル環上に低級アルキル基を有するアミノ低級
アルキル基を置換基として少なくとも１個有するベンゾ
イル基である一般式（１）の化合物は、R1がフエニル環
上に水酸基、又は低級アルキル基を有することのあるア
ミノ基を置換基として有するベンゾイル基である一般式
（１）の化合物に、R3R4NH及びホルムアルデヒド、又
は、CH2＝Ｎ R3R4・Ｘ 〔上記において、R3は水素原子又は低級アルキル基、R4
は低級アルキル基を示す。Ｘは前記に同じ。〕 を反応させることにより製造し得る。
アルキル基を置換基として少なくとも１個有するベンゾ
イル基である一般式（１）の化合物は、R1がフエニル環
上に水酸基、又は低級アルキル基を有することのあるア
ミノ基を置換基として有するベンゾイル基である一般式
（１）の化合物に、R3R4NH及びホルムアルデヒド、又
は、CH2＝Ｎ R3R4・Ｘ 〔上記において、R3は水素原子又は低級アルキル基、R4
は低級アルキル基を示す。Ｘは前記に同じ。〕 を反応させることにより製造し得る。
の反応は、マンニツヒ反応と呼ばれるものであり、通
常酸の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒として
は、マンニツヒ反応で通常使用されているものをいずれ
も使用でき、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等
のアルカン酸、無水酢酸等の酸無水物、アセトン、ジメ
チルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等
を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。また
ホルムアルデヒドとしては、20〜40重量％ホルムアルデ
ヒドを含む溶液、三量体、ポリ重合体（パラホルムアル
デヒド）等が通常使用される。ホルムアルデヒドの使用
量としては、原料化合物に対して少なくとも等モル程
度、通常は大過剰量とするのがよい。またR3R4NHの使用
量としては、原料化合物に対して通常少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とするのがよ
い。上記反応は、通常０〜200℃程度、好ましくは室温
〜150℃付近にて好適に進行し、一般に0.5〜10時間程度
にて該反応は終了する。
常酸の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒として
は、マンニツヒ反応で通常使用されているものをいずれ
も使用でき、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等
のアルカン酸、無水酢酸等の酸無水物、アセトン、ジメ
チルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等
を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が挙げられる。また
ホルムアルデヒドとしては、20〜40重量％ホルムアルデ
ヒドを含む溶液、三量体、ポリ重合体（パラホルムアル
デヒド）等が通常使用される。ホルムアルデヒドの使用
量としては、原料化合物に対して少なくとも等モル程
度、通常は大過剰量とするのがよい。またR3R4NHの使用
量としては、原料化合物に対して通常少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とするのがよ
い。上記反応は、通常０〜200℃程度、好ましくは室温
〜150℃付近にて好適に進行し、一般に0.5〜10時間程度
にて該反応は終了する。
の反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下又は非
存在下にて行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、該反応に悪影響を与えないものであれば従来公知の
ものをいずれも使用可能であり、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が挙げら
れる。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、DBN、DBU、DAB
CO等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基等を挙げることができ
る。CH＝Ｎ R3R4・Ｘ の使用量としては、原料化合物
に対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル
〜３倍モル程度とするのがよい。上記反応は、通常０〜
150℃程度、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行
し、一般に１〜20時間程度にて該反応は終了する。
存在下にて行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、該反応に悪影響を与えないものであれば従来公知の
ものをいずれも使用可能であり、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等が挙げら
れる。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、DBN、DBU、DAB
CO等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基等を挙げることができ
る。CH＝Ｎ R3R4・Ｘ の使用量としては、原料化合物
に対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル
〜３倍モル程度とするのがよい。上記反応は、通常０〜
150℃程度、好ましくは室温〜100℃付近にて好適に進行
し、一般に１〜20時間程度にて該反応は終了する。
R1がフエニル環上に低級アルカノイルオキシ基を置換基
として少なくとも１個有するフエニル低級アルキル基又
はフエニル環上に低級アルカノイルオキシ基を置換基と
して少なくとも１個有するベンゾイル基である一般式
（１）の化合物は、R1がフエニル環上に水酸基を置換基
として少なくとも１個有するフエニル低級アルキル基又
はフエニル環上に水酸基を置換基として少なくとも１個
有するベンゾイル基である一般式（１）の化合物をアシ
ル化することによつても製造し得る。
として少なくとも１個有するフエニル低級アルキル基又
はフエニル環上に低級アルカノイルオキシ基を置換基と
して少なくとも１個有するベンゾイル基である一般式
（１）の化合物は、R1がフエニル環上に水酸基を置換基
として少なくとも１個有するフエニル低級アルキル基又
はフエニル環上に水酸基を置換基として少なくとも１個
有するベンゾイル基である一般式（１）の化合物をアシ
ル化することによつても製造し得る。
このアシル化反応は、アシル化剤として例えば炭素数１
〜６のアルカン酸ハライド又は炭素数１〜６のアルカン
酸無水物等の酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。
酸ハライドを用いる反応は、不活性溶媒中、必要であれ
ば脱ハロゲン化水素剤、例えばトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジエチルア
ニリン等のアミン類等を用いて、−50〜150℃の温度範
囲内で、１〜24時間程度を要して行なわれる。また酸無
水物を用いる反応は、不活性溶媒中、必要であれば上記
脱ハロゲン化水素剤を用いて室温〜200℃の温度範囲
で、１〜10時間程度で行なわれる。上記各反応における
不活性溶媒としては、例えばニトロベンゼン、塩化ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、N,N−ジメチル
アニリン等のアミン類、エチルエーテル等のエーテル
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類等を使用することができる。原
料化合物に対するアシル化剤の使用量としては、通常少
なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜大過剰量とす
るのがよい。
〜６のアルカン酸ハライド又は炭素数１〜６のアルカン
酸無水物等の酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。
酸ハライドを用いる反応は、不活性溶媒中、必要であれ
ば脱ハロゲン化水素剤、例えばトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジエチルア
ニリン等のアミン類等を用いて、−50〜150℃の温度範
囲内で、１〜24時間程度を要して行なわれる。また酸無
水物を用いる反応は、不活性溶媒中、必要であれば上記
脱ハロゲン化水素剤を用いて室温〜200℃の温度範囲
で、１〜10時間程度で行なわれる。上記各反応における
不活性溶媒としては、例えばニトロベンゼン、塩化ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、N,N−ジメチル
アニリン等のアミン類、エチルエーテル等のエーテル
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類等を使用することができる。原
料化合物に対するアシル化剤の使用量としては、通常少
なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜大過剰量とす
るのがよい。
本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性を有する化合物は、通常の医薬的に許
容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とす
ることができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。
体のうち、塩基性を有する化合物は、通常の医薬的に許
容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とす
ることができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。
本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得
る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等が挙げられる。
体のうち、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し得
る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸
塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のア
ルカリ金属アルコラート等が挙げられる。
塩の形態にある本発明の化合物は、極めて良好な水溶性
を示し、例えば注射薬として非常に優れている。
を示し、例えば注射薬として非常に優れている。
斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。
尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤としては調製される場合
には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野おいて慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを上記製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
等や他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤とし
ては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤としては調製される場合
には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野おいて慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを上記製剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更
に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
等や他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。
本発明の製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物
の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重量％である。
の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重量％である。
本発明の製剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下も
しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。
本発明の製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重
1kg当り約0.1〜10mgとするのがよい。また、投与単位形
態中に有効成分を２〜200mg含有せしめるのがよい。
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重
1kg当り約0.1〜10mgとするのがよい。また、投与単位形
態中に有効成分を２〜200mg含有せしめるのがよい。
実施例 以下に参考例及び実施例を挙げる。
実施例１ ジメチルホルムアミド（DMF）30mlに60％水素化ナトリ
ウム263mgを分散させ、これに６−〔４−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル2gを加え、70〜80℃で30分間攪拌す
る。放冷後、氷冷攪拌下、アセチルクロライド0.43mlを
徐々に加え、５分間同温度で攪拌する。反応終了後、反
応液を氷水に注ぎクロロホルムにて抽出する。クロロホ
ルム層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジク
ロロメタン：メタノール＝100:1）にて精製し、更にジ
クロロメタン−ジエチルエーテルにて再結晶して、700m
gの１−アセチル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリルを得る。
ウム263mgを分散させ、これに６−〔４−（3,4−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル2gを加え、70〜80℃で30分間攪拌す
る。放冷後、氷冷攪拌下、アセチルクロライド0.43mlを
徐々に加え、５分間同温度で攪拌する。反応終了後、反
応液を氷水に注ぎクロロホルムにて抽出する。クロロホ
ルム層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；ジク
ロロメタン：メタノール＝100:1）にて精製し、更にジ
クロロメタン−ジエチルエーテルにて再結晶して、700m
gの１−アセチル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリルを得る。
mp.192〜194℃（分解） 無色プリズム状晶 実施例２〜12 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして第１表に
示す化合物を得る。
示す化合物を得る。
３）NMR（CDCl3）δ： 2.52〜2.85（m,2H） 2.85〜3.15（m,2H） 2.90〜3.30（m,4H） 3.60〜4.10（m,4H） 3.82（s,3H） 3.88（s,3H） 6.65〜7.40（m,10H） 3430、1725、1630、1610、 1585、1505、1435、1290、 1270、1230、1020cm-1 ４）NMR（DMSO−d6）δ； 2.60〜2.75（m,2H） 2.90〜3.20（m,6H） 3.50〜3.75（m,4H） 3.79（s,3H） 3.81（s,3H） 6.48（d,1H,J＝9.0Hz） 6.75（ｄ−d,1H,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz） 6.88（d,2H,J＝8.5Hz） 6.99（d,1H,J＝2.5Hz） 7.01（s,3H） 7.77（d,2H,J＝8.5Hz） 3430、1725、1630、1610、 1585、1505、1435、1290、 1270、1230、1020cm-1 ５）NMR（DMSO−d6）δ； 2.50〜2.70（m,2H） 2.90〜3.05（m,2H） 3.05〜3.25（m,4H） 3.5〜3.75（m,4H） 3.82（s,3H） 3.84（s,3H） 6.05（d,2H,J＝9.0Hz） 6.55（ｄ−d,1H,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz） 6.95（d,1H,J＝2.5Hz） 7.04（s,3H） 7.36（d,2H,J＝9.0Hz） 3450、1580、1505、1440、 1340、1285、1235、1160、 1020、875cm-1 ６）NMR（DMSO−d6）δ； 2.7〜2.85（m,2H） 2.95〜3.3（m,6H） 3.7〜3.9（m,4H） 3.90（s,3H） 3.91（s,3H） 6.6〜7.1（m,6H） 7.57（t,1H,J＝8.0Hz） 8.06（ｄ−m,1H,J＝8Hz） 8.27（ｄ−m,1H,J＝8Hz） 8.48（m,1H） 3450、2940、2840、1720、 1605、1580、1505、1470、 1435、1270、1235、1020 cm-1 ７）NMR（CDCl3）δ； 2.52〜2.90（m,2H） 2.90〜3.40（m,6H） 3.60〜4.0（m,4H） 3.90（s,6H） 6.60〜7.20（m,6H） 7.86（d,2H,J＝8Hz） 8.15（d,2H,J＝8Hz） 3450、2940、2840、1720、 1605、、1580、1505、1470、 1435、1270、1235、1020 cm-1 ８）NMR（CDCl3）δ： 2.65〜2.85（m,2H） 2.85〜3.30（m,6H） 3.66〜4.00（m,6H） 3.90（s,6H） 6.60〜7.30（m,10H） 3450、3375、1720、1670、 1630、1610、1515、1435、 1270、1235、1140、1025 cm-1 10）NMR（CDCl3）δ： 2.72〜2.79（m,2H） 3.06（s,6H） 2.88〜3.19（m,6H） 3.70〜3.92（m,4H） 3.90（s,3H） 3.97（s,3H） 6.59〜7.02（m,8H） 7.79（d,2H,J＝8Hz） 11）NMR（DMSO−d6）δ： 2.32〜2.92（m,4H） 2.90〜3.40（m,4H） 3.40〜3.80（m,4H） 3.82（s,6H） 6.32〜7.20（m,9H） 13）NMR（CDCl3）δ： 2.62〜2.93（m,2H） 2.93〜3.50（m,6H） 3.70〜4.00（m,4H） 3.90（s,6H） 6.70〜7.90（m,11H） 16）NMR（CDCl3）δ： 2.76〜2.83（m,2H） 3.03〜3.15（m,6H） 3.69〜3.91（brs,4H） 3.89（s,3H） 3.91（s,3H） 6.24（s,1H） 6.26（dd,1H,J＝2.4Hz,10Hz） 6.66〜7.03（m,6H） 7.23（d,1H,J＝10Hz） 8.41（brs,1H） 11.15（s,1H） 実施例13 １−（４−ニトロベンゾイル）−６−〔４−（3,4−ジ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル1.5gをエタノール30mlに加え、こ
れにDMF5ml及び10％Pd−C300mgを加え、50〜60℃で接触
還元する。反応終了後、触媒を去し、液を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝100:2）
で精製し、次いでエタノールより再結晶して、0.45gの
１−（４−アミノベンゾイル）−６−〔４−（3,4−ジ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリル1.5gをエタノール30mlに加え、こ
れにDMF5ml及び10％Pd−C300mgを加え、50〜60℃で接触
還元する。反応終了後、触媒を去し、液を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝100:2）
で精製し、次いでエタノールより再結晶して、0.45gの
１−（４−アミノベンゾイル）−６−〔４−（3,4−ジ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。
mp.197〜198℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例13と同様にして前記実施
例18の化合物を得る。
例18の化合物を得る。
実施例14 １−（３−ベンジルオキシベンゾイル）−６−〔４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
−3,4−ジヒドロカルボスチリル6gをエタノール100ml及
びDMF50mlに溶解し、10％Pd−C1gを加え、50℃にて接触
還元する。反応終了後、触媒を去し、液を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝100:2）にて
精製して、4.0gの１−（３−ヒドロキシベンゾイル）−
６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得る。
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
−3,4−ジヒドロカルボスチリル6gをエタノール100ml及
びDMF50mlに溶解し、10％Pd−C1gを加え、50℃にて接触
還元する。反応終了後、触媒を去し、液を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝100:2）にて
精製して、4.0gの１−（３−ヒドロキシベンゾイル）−
６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリルを得る。
mp.114〜134℃（分解） 黄色粉末状 NMR（CDCl3）δ： 2.52〜2.85（m,2H） 2.85〜3.15（m,2H） 2.90〜3.30（m,4H） 3.60〜4.10（m,4H） 3.82（s,3H） 3.88（s,3H） 6.65〜7.40（m,10H） 3430、1725、1630、1610、 1585、1505、1435、1290、 1270、1230、1020cm-1 実施例15 ６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル7.5gをジメ
チルホルムアミド75ml中に分散し、60％水素化ナトリウ
ム0.83gを加え、80〜90℃で１時間攪拌する。放冷後、
更に−10℃位に冷却し、攪拌下、無水安息香酸5.06gの
テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下する。滴下後、同温
度にて１時間攪拌し、次いで反応混合物を水に注ぎ込
み、酢酸エチルにて抽出する。水、飽和食塩水にて洗浄
後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタン→ジ
クロロメタン：メタノール＝100:1.5）にて精製し、4g
の１−ベンゾイル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。
ラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル7.5gをジメ
チルホルムアミド75ml中に分散し、60％水素化ナトリウ
ム0.83gを加え、80〜90℃で１時間攪拌する。放冷後、
更に−10℃位に冷却し、攪拌下、無水安息香酸5.06gの
テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下する。滴下後、同温
度にて１時間攪拌し、次いで反応混合物を水に注ぎ込
み、酢酸エチルにて抽出する。水、飽和食塩水にて洗浄
後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液；ジクロロメタン→ジ
クロロメタン：メタノール＝100:1.5）にて精製し、4g
の１−ベンゾイル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。
黄色結晶 NMR（CDCl3）δ： 2.62〜2.93（m,2H） 2.93〜3.50（m,6H） 3.70〜4.00（m,4H） 3.90（s,6H） 6.70〜7.90（m,11H） 実施例34と同様にして、適当な出発原料を用いて、前記
実施例１、２、６〜25の化合物を得る。
実施例１、２、６〜25の化合物を得る。
製剤例１ １−（４−ヒドロキシベンゾイル） −６−〔４−（3,4−ジメトキシ ベンゾイル）−１−ピペラジニル〕− 3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例２ １−（３−ヒドロキシベンゾイル） −６−〔４−（3,4−ジメトキシ ベンゾイル）−ピペラジニル〕− 3,4−ジヒドロカルボスチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
製剤例３ １−アセチル−６−〔４−（3,4 −ジメトキシベンゾイル）−１− ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 500mg 塩化ナトリウム 0.9g 注射用蒸留水 100ml 塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶
解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物
をその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパ
ーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlずつア
ンプルに分注し、注射剤を調製する。
解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物
をその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパ
ーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlずつア
ンプルに分注し、注射剤を調製する。
製剤例４ １−（３−カルボキシベンゾイル） −６−〔４−（3,4−ジメトキシ ベンゾイル）−ピペラジニル〕− 3,4−ジヒドロカルボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
〈薬理試験Ａ〉 体重８〜13kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・ナ
トリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にかけ
る。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈内
投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭
筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユ
ーレより、供血犬から導かれた血液で10mmHgの定圧で灌
流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバルビタ
ール・ナトリウム塩30mg/kgを静脈内投与して麻酔し、
ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与してお
く。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、
5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで、乳頭筋の発生
張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の血
流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血流
量の記録はインク書き記録計上に記録する。尚、この方
法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されている（Am.
J.Physiol.,218，第1459〜1463頁,1970年）。
トリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にかけ
る。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈内
投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭
筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユ
ーレより、供血犬から導かれた血液で10mmHgの定圧で灌
流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバルビタ
ール・ナトリウム塩30mg/kgを静脈内投与して麻酔し、
ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与してお
く。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、
5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで、乳頭筋の発生
張力は力変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の血
流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血流
量の記録はインク書き記録計上に記録する。尚、この方
法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されている（Am.
J.Physiol.,218，第1459〜1463頁,1970年）。
供試化合物は10〜30μｌの容量で４秒間で動脈内投与す
る。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力に対
する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は投与
前からの絶対値の変化（ml/min）として表わす。結果を
下記第２表に示す。
る。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力に対
する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は投与
前からの絶対値の変化（ml/min）として表わす。結果を
下記第２表に示す。
供試化合物No. 1.1−アセチル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル 2.1−（３−カルボキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 3.ナトリウム｛６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−オキソキノリン−１−カルボニル｝−４−フエノレ
ート 4.1−（３−ヒドロキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 5.1−（４−カルボキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 6.1−エトキシカルボニル−６−〔４−（3,4−ジメトキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル 7.アムリノン（対照化合物） 8.1−ベンゾイル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル 9.1−（2,4−ジヒドロキシベンゾイル）−６−〔４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
−3,4−ジヒドロカルボスチリル 10.1−（４−アミノベンゾイル）−６−〔４−（3,4−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 11.6−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 12.1−ベンジル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル 〈薬理試験Ｂ〉 体重９〜15kgの雌雄の雑種成犬を用いた。犬をペントバ
ルビタール・ナトリウム30mg/kgの静脈内投与により麻
酔し、引き続きペントバルビタール・ナトリウム4mg/kg
/hrで静脈内に持続注入、一定の麻酔深度を保つた。人
工呼吸器を用いて、１分間18回の呼吸数、20ml/kgの吸
気量の条件で人工呼吸し、開胸した。左心室収縮力は左
心室外壁に装着したアーチ型ストレインゲージを介して
測定した。左大腿動脈にポリエチレンチユーブを挿入し
て圧トランスデユーサーを介して全身血圧を測定し、全
てのパラメーターはインク書き記録計上に記録した。薬
物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介して投与した。
供試化合物の変力作用は化合物投与の１分後、５分後、
10分後、30分後及び60分後に化合物投与前の発生張力に
対する％変化として表わした。結果を第３表に示す。
ル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチ
リル 2.1−（３−カルボキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 3.ナトリウム｛６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−オキソキノリン−１−カルボニル｝−４−フエノレ
ート 4.1−（３−ヒドロキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 5.1−（４−カルボキシベンゾイル）−６−〔４−（3,4
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4
−ジヒドロカルボスチリル 6.1−エトキシカルボニル−６−〔４−（3,4−ジメトキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル 7.アムリノン（対照化合物） 8.1−ベンゾイル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル 9.1−（2,4−ジヒドロキシベンゾイル）−６−〔４−
（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
−3,4−ジヒドロカルボスチリル 10.1−（４−アミノベンゾイル）−６−〔４−（3,4−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−3,4−
ジヒドロカルボスチリル 11.6−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル 12.1−ベンジル−６−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕−3,4−ジヒドロカルボス
チリル 〈薬理試験Ｂ〉 体重９〜15kgの雌雄の雑種成犬を用いた。犬をペントバ
ルビタール・ナトリウム30mg/kgの静脈内投与により麻
酔し、引き続きペントバルビタール・ナトリウム4mg/kg
/hrで静脈内に持続注入、一定の麻酔深度を保つた。人
工呼吸器を用いて、１分間18回の呼吸数、20ml/kgの吸
気量の条件で人工呼吸し、開胸した。左心室収縮力は左
心室外壁に装着したアーチ型ストレインゲージを介して
測定した。左大腿動脈にポリエチレンチユーブを挿入し
て圧トランスデユーサーを介して全身血圧を測定し、全
てのパラメーターはインク書き記録計上に記録した。薬
物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介して投与した。
供試化合物の変力作用は化合物投与の１分後、５分後、
10分後、30分後及び60分後に化合物投与前の発生張力に
対する％変化として表わした。結果を第３表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−77676（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−83677（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−88314（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中R1は低級アルカノイル基又はフエニル環上に低級
アルキル基を有することのあるアミノ基、水酸基、カル
ボキシ基なる群から選ばれた置換基を有していてもよい
ベンゾイル基を示す。 R2はフエニル環上に低級アルコキシ基を有することのあ
るベンゾイル基を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/808,420 US4760064A (en) | 1984-12-18 | 1985-12-13 | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| KR1019850009473A KR930001409B1 (ko) | 1984-12-18 | 1985-12-17 | 카보스티릴 화합물의 제조방법 |
| DK586185A DK168522B1 (da) | 1984-12-18 | 1985-12-17 | Carbostyrilforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse |
| EP85116129A EP0187322B1 (en) | 1984-12-18 | 1985-12-18 | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| DE8585116129T DE3576500D1 (de) | 1984-12-18 | 1985-12-18 | Carbostyrilverbindungen, diese enthaltende zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| ES550113A ES8706664A1 (es) | 1984-12-18 | 1985-12-18 | Procedimiento para preparar compuestos carbostirilicos |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26818984 | 1984-12-18 | ||
| JP59-268189 | 1984-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267556A JPS61267556A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH07100696B2 true JPH07100696B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=17455152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272086A Expired - Lifetime JPH07100696B2 (ja) | 1984-12-18 | 1985-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07100696B2 (ja) |
| KR (1) | KR930001409B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU666577B2 (en) * | 1992-08-19 | 1996-02-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
| JPH0733664A (ja) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 平滑筋細胞増殖抑制剤 |
| KR101411167B1 (ko) * | 2005-04-13 | 2014-06-23 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 하이드록시벤즈아미드 유도체 및 ｈｓｐ90 억제제로서의이의 용도 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS5883677A (ja) * | 1981-11-11 | 1983-05-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| JPS5888314A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 強心剤 |
-
1985
- 1985-12-03 JP JP60272086A patent/JPH07100696B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-17 KR KR1019850009473A patent/KR930001409B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860004877A (ko) | 1986-07-14 |
| KR930001409B1 (ko) | 1993-02-27 |
| JPS61267556A (ja) | 1986-11-27 |
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