JPH0310620B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその
塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
(1)で表わされる。 〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３個もしく
は低級アルキレンジオキシ基を有することのある
ベンゾイル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示
す。〕 また本発明は上記一般式(1)で表わされるカルボ
スチリル誘導体の塩即ち該誘導体の薬理的に許容
される酸付加塩を包含する。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮
を増強させる作用（陽性変力作用）及び冠血流量
増加作用を有し、それ故例えばうつ血性心不全、
僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻
脈等の心臓疾患の治療のための強心剤として有効
である。特に之等化合物は、優れた陽性変力作用
及び冠血流量増加作用を有する一方、心拍数の増
加作用が極めて弱いという特徴を有している。 上記一般式(1)においてＲで定義される各基とし
ては夫々、以下の基を具体的に例示できる。 低級アルカノイル基……ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル
基等の炭素数１〜６のアルカノイル基。 低級アルコキシカルボニル基……メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキ
シカルボニル基。 低級アルカンスルホニル基……メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、tert
−ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキ
サンスルホニル基等の炭素数１〜６のアルカンス
ルホニル基。 フエニル環上に置換基として低級アルキル、抵
級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基……ベンゾイル、２−，３−もしくは４−ク
ロロベンゾイル、２−，３−もしくは４−フルオ
ロベンゾイル、２−，３−もしくは４−ブロムベ
ンゾイル、２−もしくは４−ヨードベンゾイル、
３，５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロ
ベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、３，
４−ジフルオロベンゾイル、３，５−ジブロムベ
ンゾイル、３，４，５−−トリクロロベンゾイ
ル、２−，３−もしくは４−メチルベンゾイル、
２−，３−もしくは４−エチルベンゾイル、３−
イソプロピルベンゾイル、４−ヘキシルベンゾイ
ル、３，４−ジメチルベンゾイル、２，５−ジメ
チルベンゾイル、３，４，５−トリメチルベンゾ
イル、２−，３−もしくは４−メトキシベンゾイ
ル、２−，３−もしくは４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾ
イル、３，４−ジエトキシベンゾイル、３，４，
５−トリメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキ
シベンゾイル、２−，３−もしくは４−ニトロベ
ンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイル、２−，
３−もしくは４−アミノベンゾイル、２，４−ジ
アミノベンゾイル、２，３−ジアミノベンゾイ
ル、３，４−ジアミノベンゾイル、２，５−ジア
ミノベンゾイル、３，４，５−トリアミノベンゾ
イル、２−，３−もしくは４−シアノベンゾイ
ル、２，４−ジシアノベンゾイル、３，４−メチ
レンジオキシベンゾイル、３，４−エチレンジオ
キシベンゾイル、２，３−メチレンジオキシベン
ゾイル、３−メチル−４−クロロベンゾイル、２
−クロロ−６−メチルベンゾイル、２−メトキシ
−３−クロロベンゾイル基等の、フエニル環上に
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及
びニトロ基から成る群から選ばれた１〜３個の基
又は炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基を置換
基として有することのあるベンゾイル基。 また一般式(1)中Ａで定義される低級アルキレン
基としては、具体的には例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基等の炭素数１〜６のアルキレン基を例示でき
る。 以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。 本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法
により製造することができる。 〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ。カルボスチリ
ル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又
は二重結合を示す。Ｘ及びX′は夫々ハロゲン原
子を示す。〕 即ち本発明化合物は、式(2)に示すカルボスチリ
ルに一般式(3)の化合物を反応させ、次いで得られ
る一般式(4)の化合物に、一般式(5)のピペラジン誘
導体を反応させることにより製造される。 上記カルボスチリル(2)と一般式(3)の化合物との
反応は一般にフリーデル−クラフツ反応と呼ばれ
るものであり、通常溶媒中ルイス酸の存在下に行
なわれる。溶媒としてはこの種の反応に通常使用
されるもの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼ
ン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロル
エタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタン
等が使用できる。ルイス酸も従来使用されている
ものがいずれも好適に用いられ、例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼
素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用される。ルイス
酸の使用量は、適宜に決定すれば良いが、通常
３，４−ジヒドロカルボスチリル(2)に対して２〜
６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とさ
れる。一般式(3)の化合物の３，４−ジヒドロカル
ボスチリル(2)に対する使用量は、通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル量〜２倍モル量
とされる。反応温度は適宜選択されるが通常０〜
120℃程度、好ましくは０〜70℃程度とするのが
よい。反応時間は原料、触媒、反応温度等により
異なり一概には言えないが、通常0.5〜６時間程
度にて反応は終了する。 かくして得られる一般式(4)の化合物とピペラジ
ン誘導体(5)との反応は無溶媒で、又は通常の不活
性溶媒中で、室温〜200℃程度、好ましくは室温
〜120℃の温度条件下、１〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行われる。該塩基性化
合物には、原料とするピペラジン誘導体自体も含
まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性化
合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用
することができる。上記反応は、必要に応じ反応
促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン
酸トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応
における一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)
との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル〜
過剰量好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。 尚上記において原料として用いる一般式(5)で表
わされるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合
物を包含しており、これらは後記する反応行程式
−２又は−３に示す方法において、一般式(6)で表
わされるカルボスチリル誘導体に替え、ピペラジ
ンを用い、同様にして容易に製造することができ
る。 〔各式中Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は上記に同じ。R′は低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フロ
イル基又はフエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３個もしく
は低級アルキレンジオキシ基を有することのある
ベンゾイル基を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１−ａ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体と一般式(7)のカルボン酸又はそのカルボキシ基
の活性化合物とを反応させることによつても製造
され得る。 上記反応は、通常のアミド結合生成反応によれ
ばよい。該アミド結合生成反応としては例えば以
下の方法を挙げることができる。 (イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(7)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法。 (ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、Ｐ−
ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法。 (ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(7)に、一
般式(6)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。 (ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(7)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(7)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(6)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(7)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(6)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(7)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法等。上記(イ)に示す混合酸無水物法において用
いられる混合酸無水物は、通常のシヨツテン−
バウマン反応により得られ、これを通常単離す
ることなく一般式(6)の誘導体と反応させること
により、一般式（１−ａ）の本発明化合物が製
造される。シヨツテン−バウマン反応は塩基性
化合物の存在下に行われる。塩基性化合物とし
ては上記一般式(6)の誘導体自体又はシヨツテン
−バウマン反応に慣用の化合物、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン
−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該反応
は−20〜100℃好ましくは０〜50℃において行
われ、反応時間は約５分〜10時間好ましくは約
５分〜２時間とされる。得られた混合酸無水物
と一般式(6)の誘導体との反応は、約−20〜150
℃好ましくは約10〜50℃において行われ、反応
時間は５分〜10時間好ましくは５分〜５時間と
される。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行わ
れる。溶媒としては混合酸無水物法に慣用の溶
媒、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水物法
において使用されるアルキルハロカルボン酸と
してはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法における
カルボン酸(7)と、アルキルハロカルボン酸及び
一般式(6)の誘導体との使用割合は、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル量程度、好まし
くは約１〜２倍モル量とされる。 また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(6)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なわれる。塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用できる。例えば上記シヨツテン−バウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を挙げることができる。溶
媒としては、例えば上記シヨツテン−バウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキ
シ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類やピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の
混合溶媒を挙げることができる。一般式(6)の誘導
体に対するカルボン酸ハライドの使用割合は特に
限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−20
〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 〔各式中Ａ及びカルボスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は上記に同じ。R″は低級アル
カンスルホニル基又はフエニル環上に置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフエニルス
ルホニル基を示す。X²はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１−ｂ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体に、一般式(8)で表わされる化合物を反応させる
ことによつても製造することができる。 上記一般式(6)の誘導体と一般式(8)の化合物との
反応は、前記反応行程式−２で詳述した、一般式
(6)の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様
の条件下に実施される。 また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。 〔各式中Ｘ、Ｒ、Ａ及びカルボスチリル骨格の
３位と４位との炭素間結合は上記に同じ。R¹は

【式】又は

【式】 を示す。X³はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基
又は水酸基を示す。〕 即ち本発明化合物は、一般式(4)の化合物に式(10)
又は式(11)の化合物を反応させ、得られる一般式(12)
の化合物を、脱ベンジル化又は脱アシル化反応
後、これに一般式(14)の化合物を反応させること
により製造される。 上記において、一般式(4)の化合物と式(10)又は(11)
の化合物との反応は、前記反応行程式−１に示す
一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)との反応
と同様の条件下に実施できる。 上記により得られる一般式(12)の化合物の脱ベン
ジル化反応は、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件
下に行ない得る。例えば具体的には、適当な溶媒
中、接触還元触媒例えばパラジウム−炭素、パラ
ジウム−黒等の存在下、０℃〜室温付近にて約
0.5〜３時間を要して行なわれる。溶媒としては
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用で
きる。 また一般式(12)の化合物の脱アシル化反応は、通
常の加水分解反応と同様にして行なわれる。例え
ば水又はメタノール、エタノール等のアルコール
中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実施さ
れる。 かくして一般式(13)の化合物を得る。該化合物
と、一般式(14)の化合物との反応は、用いる一般
式(14)の化合物の種類特にX³で示される基に応じ
て以下の如くして行なわれる。 尚一般式(14)においてX³で示されるハロゲン原
子は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子で
あり、低級アルカンスルホニルオキシ基としては
具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオ
キシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタン
スルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基
等を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ
基としては具体的にはベンジルスルホニルオキ
シ、２−フエニルエチルスルホニルオキシ、４−
フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルス
ルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニル
オキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−
ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は
未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。 即ち一般式(14)の化合物のうちX³がハロゲン原
子、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はアラ
ルキルスルホニルオキシ基を示す化合物を用いる
場合には、一般式(13)の化合物と一般式(14)の化
合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩
基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行なわれ
る。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール
等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を挙げることができ
る。また塩基性縮合剤としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート等の金属アルコ
ラート、ピリジン、トリエチルアミン、一般式(5)
で表わされるピペラジン誘導体等の第３級アミン
等を挙げることができる。一般式(13)の化合物と
一般式(14)の化合物との使用割合は、特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に
対して後者を通常少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該反
応は通常40〜120℃程度、好ましくは50〜100℃に
て行なわれ、一般に５〜30時間程度で反応は終了
する。 また一般式(14)の化合物のうちX³が水酸基を示
す化合物を用いる場合には、一般式(13)の化合物
と一般式(14)の化合物との反応は、一般に脱水縮
合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行
なわれる。脱水縮合剤としては、例えばポリリン
酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン酸、メタ
リン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜リン酸
類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、
ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホス
フエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等
の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリ
ウム、ラネーニツケル等を挙げることができる。
また溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、
テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることができ
る。一般式(13)の化合物と一般式(14)の化合物と
の使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜
選択することができるが、通常前者に対して後者
を等モル量程度以上、好ましくは等モル〜２倍モ
ル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、特
に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般
式(13)の化合物に対して通常触媒量以上、好まし
くは0.5〜５倍モル量程度用いるのがよい。上記
反応は酸化反応を防止する目的で、不活性ガス気
流中例えば二酸化炭素又は窒素気流中で行なわれ
るのが望ましい。また上記反応は常圧下及び加圧
下のいずれでも行ない得るが、常圧下にて反応を
行なうのが好適である。反応温度は通常100〜350
℃程度、好ましくは125〜255℃とされ、一般に３
〜10時間程度で反応は終了する。尚上記反応にお
いては一般式(14)の化合物を塩の形態で使用して
もよい。 〔式中Ｒ、Ａ、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式(2)の化合物と一般式(15)の化合物との反
応は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物
との反応と同様の条件下に行なうことができる。 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 一般式（１−ｄ）の化合物の還元には通常の接
触還元条件が適用される。用いられる触媒として
は、パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、
ラネーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属
を通常の触媒量で用いるのがよい。また用いられ
る溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ジオキサン、THF、ヘ
キサン、シクロヘキサン、酢酸エチル等を挙げる
ことができる。該還元反応は常圧及び加圧下のい
ずれも行なうことができるが、通常常圧〜20Kg／
cm²、好ましくは常圧〜10Kg／cm²にて行なうのがよ
い。また反応温度としては通常０〜150℃程度、
好ましくは室温〜100℃とするのがよい。 また一般式（１−ｃ）の化合物の脱水素反応は
適当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用い
られる酸化剤としては、例えば２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム及びラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることが出来る。酸化剤の使用
量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常一般式（１−ｄ）の化合物に
対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍
モル量使用するのがよい。また水素化触媒を用い
る場合は通常の触媒量を用いるとよい。また溶媒
としては、ジオキサン、THF、メトキシエタノ
ール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化
水素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等
のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、
DMF、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反
応は通常室温〜300℃、好ましくは室温〜200℃に
て行なわれ、一般に１〜40時間程度で反応は終了
する。 更に一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
下記反応行程式−７に示すように、ラクタム−ラ
クチム型の互変異性をとり得る。 〔式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)で表わされる本発明化合物又はその塩
は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分解で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、ブロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸液被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、
ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを使用することができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用
することができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを強心剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
から選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは１〜30重量％とされる。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ３，４−ジヒドロカルボスチリル200ｇ、クロ
ルアセチルクロライド160ml及び二硫化炭素300ml
の混合物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム460ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。
添加後40分還流撹拌する。CS₂をデカント除去
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
280ｇの６−（２−クロルアセチル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。エタノールより再
結晶して無色針状晶を得る。 mp：230〜231℃ 参考例 ２ ６−（α−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル6.7ｇと無水ジメチルホルムアミ
ド60ml溶液に、ピペラジン4.4ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出す
る。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロロ
ホルムを留去し残渣をメタノール−クロロホルム
に懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし無
色針状晶の６−〔４−（１−ピペラジニルアセチ
ル）〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・３水和物3.5ｇを得る。 mp 265〜267℃（分解） 参考例 ３ ６−クロルアセチル−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル3.0ｇをジメチルホルムアミド20mlに懸
濁された液に、室温撹拌下に、ヘキサミン1.9ｇ
のジメチルホルムアミド20ml溶液を徐々に加え
る。滴下後50〜60℃にて２時間撹拌する。析出晶
を取し、メタノール洗後乾燥し６−ヘキサミニ
ウムアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・クロライドの粗結晶3.5ｇを得る。次に６−
ヘキサミニウムアセチル−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・クロライドの粗結晶3.5ｇにエタノ
ール15ml、濃塩酸６mlを加え、室温にて12時間撹
拌する。結晶を取しメタノール−水で再結晶し
無色粉末状晶の６−アミノアセチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩1.2ｇを得る。 mp 300℃以上 実施例 １ ６−（１−ピペラジニル）アセチルカルボスチ
リル1.0ｇ及びトリエチルアミン0.67mlのDMF10
ml溶液に、氷冷撹拌下ｍ−クロロベンゾイルクロ
ライド780mgのDMF2ml溶液を徐々に滴下する。
滴下後室温にて２時間撹拌する。反応混合物を多
量の半飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロ
ホルムを減圧留去する。残渣をエーテルで結晶化
し、過後エタノールで再結晶する。結晶をメタ
ノール−クロロホルムに溶解し、濃塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。溶媒を留去後、残渣をエ
タノールで結晶化し過後、メタノールで再結晶
して370mgの６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩
酸塩・水和物を得る。 mp 212〜215℃（分解） 無色粉末状晶 実施例１と同様にして実施例２〜10の化合物を
得る。 実施例 ２ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩
酸塩・3/2水和物 mp 206〜207℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ３ ６−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・1/2水和物 mp 249〜251℃（分解） （メタノール−クロロホルム） 無色粒状晶 実施例 ４ ６−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・
３／２水和物 mp 215〜217℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ５ ６−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩3/2
水和物 mp 216〜218℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ６ ６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルアセ
チル）カルボスチリル・塩酸塩・3/2水和物 mp 212〜214℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ７ ６−〔４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・3/
２水和物 mp 218〜220℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ８ ６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・塩酸塩・3/2水和物 mp 201〜204℃（分解）（メタノール） 無色粉末状晶 実施例 ９ ６−〔４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・1/
２水和物 mp 214〜216℃（分解） （メタノール−水） 無色粉末状晶 実施例 10 ６−〔４−（４−アミノベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・２塩酸塩・
水和物 mp 300℃以上（エタノール−水） 無色粉末状晶 実施例 11 ６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル6.6
ｇの無水ジメチルホルムアミド60ml溶液に、４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラ
ジン14.3ｇ及びトリエチルアミン５mlを加え50〜
60℃で１時間撹拌する。反応液を多量の水に注
ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留
去する。残留物をエタノールで結晶化し結晶を
取する。結晶をメタノール−クロロホルムに懸濁
させ塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ルより再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物6.0ｇを得る。mp201〜204℃（分解） 実施例11と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 12 ６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル4.9
ｇ、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）〕アミン
10.8ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物を160〜170
℃にて約６時間反応させる。その後反応液を放冷
し、水約500mlを滴下し溶解する。48％水酸化ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。炭
酸カリウムで脱水後、クロロホルムを留去し、濃
塩酸／エタノールで塩酸塩とする。メタノールよ
り再結晶して、mp201〜204℃（分解）、無色粉末
状晶の６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・１塩酸塩・3/2水和物1.4ｇを得る。 実施例12と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 13 ６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル
11.8ｇと３，４，５−トリメトキシベンゾイル
〔ビス（２−クロロエチル）〕アミン17.0ｇ及びメ
タノール70mlの混合物を15時間撹拌還流する。冷
後炭酸ナトリウム3.06ｇを加えて８時間撹拌還流
する。冷後析出する結晶を取する。濃塩酸／エ
タノールで塩酸塩とし、メタノールより再結晶し
て、mp201〜204℃（分解）、無色粉末状晶の６−
〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１
塩酸塩・3/2水和物7.1ｇを得る。 実施例13と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 14 ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５−
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７ 1.65ｇと
を加えて、外部氷冷撹拌下にクロルギ酸イソブチ
ル1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに
６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチリ
ル2.25ｇをジメチルホルムアミド40mlにとかした
溶液を加えて、室温にて５時間撹拌する。反応
後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム約30mlで抽
出し、希NaHCO₃水、水、希塩酸、水で洗浄す
る。クロロホルムを留去後、残渣を塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。メタノールから再結晶し
て、mp201〜204℃（分解）の６−〔４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル−１−ピペラジニル
アセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和
物2.0ｇを得る。無色粉末状晶 実施例14と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 15 ６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチ
リル27.4ｇと３，４，５−トリメトキシ安息香酸
2.25ｇとジオキサン20mlと塩化メチレン20mlとの
混合溶媒に加えて、外部氷冷撹拌下、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド2.1ｇを塩化メ
チレン５mlにとかした溶液を10〜20℃に保ちつつ
滴下する。滴下後同温度で3.5時間撹拌する。析
出する結晶去し、を液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、
有機層を５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩
酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールか
ら再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/2水
和物0.8ｇを得る。融点201〜204℃（分解） 実施例15と同様にして、適当な出発原料から実
施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 16 コハク酸イミド３，４，５−トリメトキシベン
ゾエイト136mgと６−（１−ピペラジニルアセチ
ル）カルボスチリル143mgとをジメチルホルムア
ミド２mlに溶解し、一昼夜撹拌する。反応混合物
に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残渣を塩酸／エタノールにて塩酸
塩とする。メタノールより再結晶して、６−〔４
−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸
塩・3/2水和物103mgを得る。 mp 201〜204℃（分解） 無色粉末状晶 実施例16と同様にして適当な出発原料から実施
例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 17 エタノール100mlに６−エトキシカルボニル34，
５−トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナトリ
ウムエチラート0.5ｇ及び６−（１−ピペラジニル
アセチル）カルボスチリル2.46ｇを加えてオート
クレーブ中、110気圧、140〜150℃にて６時間反
応させる。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を
クロロホルム200mlに溶解させ、１％K₂CO₃水溶
液、希塩酸、水の順に洗浄したのち、Na₂SO₄で
乾燥したのち溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル：
ワコウＣ−200、溶出液：クロロホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）＝20：１）で精製したのち、塩
酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールか
ら再結晶して、無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物232mgを得る。 mp 201〜204℃（分解） 実施例17と同様にして適当な出発原料を用い
て、実施例１、２〜７、９、10の化合物を得る。 実施例 18 カルボスチリル19.7ｇ、４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセ
チルクロライド71.5ｇ及び二硫化炭素30mlの混合
物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム
46ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。添加後40
分還流撹拌する。二硫化炭素をデカント除去した
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、十分に水洗し、次いでメタノール洗浄する。
乾燥後結晶をメタノール−クロロホルムに懸濁さ
せ、塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタノー
ルより再結晶して無色粉末状晶の６−〔４−（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物6.2ｇを得る。 mp 201〜204℃（分解） 無色針状晶 実施例18と同様にして、前記実施例１、２〜
７、９、10の化合物を得る。 薬理試験 (a) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及
び心室中隔から成り、前中隔動脈に挿入したカ
ニユーレより、供血犬から導かれた血液で100
mmＨｇの定圧で潅流される。供血犬は体重18〜
27Kgで、予めペントバルビタール・ナトリウム
塩30mg／Kgを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩1000U／Kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧
（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激頻度毎分120
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位変
換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量は
電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血
流量の記録はインク書き記録計上に記録する。
尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報
告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。 供試化合物は10〜30μlの容量で４秒間で動脈内
投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の
発生張力に対する％変化として表わす。冠血流量
に対する作用は投与前からの絶対値の変化（ml／
分）として表わす。結果を下記第１表に示す。 ＜供試化合物＞ No. 化 合 物 名 １ ６−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・1/2水和物 ２ ６−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・水和物 ３ ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリ
ル・塩酸塩・3/2水和物 ４ ６−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物 ５ ６−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物 ６ ６−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルア
セチル）カルボスチリル・塩酸塩・3/2水和物 ７ ６−〔４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・3/2水和物 ８ ６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・塩酸塩・3/2水和物 ９ ６−〔４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸
塩・1/2水和物 10 アムリノン（対照化合物）

【表】 以下本発明化合物を用いた製造例を挙げる。 製剤例 １ ６−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチ
リル・１塩酸塩・3/2水和物 10mg デンプン 127Kg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒはフエニル環上に置換基として低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ア
   ミノ及びニトロ基から選ばれた基の１〜３個若し
   くは低級アルキレンジオキシ基を有することのあ
   るベンゾイル基を示す。Ａは低級アルキレン基を
   示す。］ で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。