JPH0564637B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、特許請求の範囲記載の新規エストリ
オールエステル、その製法および新規エストリオ
ールエステルを含有するエストロゲン作用性医薬
調剤に関する。 従来の技術 化学名１，３，５（10）−エストラトリエン−
３，16α，17β−トリオールを有するエストリオ
ールは、重要な天然のエストロゲンである。 エストリオールは、たとえば更年期の女性にお
けるエストロゲン欠乏症においてエストロゲン代
理療法のための調剤中の有効成分としても適用さ
れる。 エストリオールは非常に急速に身体から排出さ
れるので、エストリオールは短い間隔で（１日に
１〜３回）適用しなければならない。 文献には、エストリオールのいくつかのエステ
ルも記載されており、たとえばエストリオール−
トリエステル、16，17−ジエステルおよび16−モ
ノエステルは、ケミカル アンドフアーマシユー
テイカル ブルテイン（Chem.Pharm.Bull.）第
１巻（1963年）第510〜514ページに記載され、さ
らに３−アセテート、３，16−ジアセテートおよ
び16，17−ジアセテートは、アクタ ケミカ ス
カンジナビカ（Acta Chem.Scand。）第22巻
（1968年）、第254ページに記載されている。 １日に３回適用されねばならない、エストリオ
ールコハク酸エステルを除き、エストリオールエ
ステルは医療には適用されていない。 発明を達成するための手段（その１） これまで記載されていない、２〜10の炭素原子
を有するモノカルボン酸とエストリオールとの
３，17β−ジエステルが、エストロゲン作用の強
さおよび期間でエストリオールにまさる。 本発明は一般式： 〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
モノカルボン酸の残基を表わす〕で示されるエス
トリオールエステルである。 一般式のエステル基Ｒは、主に同じであり、
脂肪族、環状脂肪族−脂肪族または芳香族モノカ
ルボン酸から誘導される。有利なエステル基Ｒ
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
リン残、バレリアン酸、カプロン酸、エナント
酸、オクタン−およびデカン酸、さらにβ−シク
ロペンチルプロピオン酸および安息香酸の残基で
ある。 発明の効果 新規エストリオールエステルのエストロゲン作
用性およびデポー特性を、ルビン（Rubin）によ
る変更子宮成長試験で、卵巣切除されたラツト
で、エストリオール（E₃）と比較して測定した
〔エンドクリノロジー（Endocrinology）第49巻
（1951年）第429〜439ページ）。 配量１グループにつき６匹の体重約150ｇの成
熟卵巣切除されたラツトを、１回それぞれの試験
−ないしは対照物質（エストリオール）で処理し
た。物質投与の日は、試験の１日（d₁）とする。
物質は４：６の比の安息香酸ベンジルエステル＋
ひまし油に溶解し、１日量を0.2mlの容量で皮下
（s.c.）適用する。対照グループには賦形剤0.2ml
のみを投与する。 有効なエストロゲンは、卵巣切除ラツトにおい
て膣上皮の特徴的な変化を生じる。膣上皮の強い
増殖および表面細胞の角質化が生じる。１日に１
回膣かき取りを実施する。かき取り組織像を細胞
学的に評価する。 次の一連の段階を区別する： １＝発情静止期（Dio¨strus）（白血球および有核
上皮細胞）、 ２＝発情前期（Proo¨strus）（有核上皮細胞）、 ３＝発情期（O¨Ostrus）（無核角質塊）、 ４＝メトエストルス（Meto¨strus）（無核角質塊、
白血球、上皮細胞）。 膣におけるエストロゲン作用時間の測定のため
に、時間を発情期が保持される日で測定する。 表１から、エストリオール（E₃）の適用後、
動物は１日発情期にとどまり；等モル量のE₃−
ジプロピオナート、E₃−ジブチラート、E₃−ジ
イソブチラート、E₃−ジバレリアナートおよび
E₃−ジヘキサノエートの適用後、発情期は８日、
16日、23日、28日ないしは27日持続する。 表 １ 卵巣切除されたラツトにおいて、エストリオー
ル（E₃）を１回注射（s.c.）、ないしは種々の３，
17−ジエステルをそれぞれ１回、等モル量注射し
た後の膣でのエストロゲン作用時間 化合物 発情期 エストリオール（E₃） １日 100μg s.c. E₃−ジプロピオナート ８日 139μg s.c. E₃−ジブチラート 16日 149μg s.c. E₃−ジイソブチラート 23日 149μg s.c. E₃−ジバレリアナート 28日 158μg s.c. E₃−ジヘキサノエート 27日 168μg s.c. 表２には、卵巣切除されたラツトにおいて、エ
ストリオール（E₃）を１回注射（s.c.）および
種々のE₃−３，17−ジエステルをそれぞれ１回
注射（s.c.）した後のエストリオール（E₃）−血
清濃度の時間的経過をｐモル／で記載する。 １日目では注射の２時間前、注射後５日目、10
日目、15日目、20日目、25日目および30日目に動
物から血液を採取して、RIA（放射線免疫検定法）
を用いて血清E₃濃度を測定する。 表２から、エストリオール−３，17−ジエステ
ルの適用後、放射線免疫検定法で測定されたE₃
濃度はエストリオール（E₃）の等モルの適用後
よりも５〜15倍高いことが明らかになる。 ジエステルでは高められたE₃濃度は適用後30
日まで観察され、エストリオールでは僅か８日間
だけ観察されるにすぎない。

【表】 動物実験結果から、エストリオールのエステル
化により作用強度も作用時間も高まることが見て
とれる。 前記の動物実験結果は、エストリオール−３，
17−ジプロピオナート並びに−ジヘキサノエート
を用いて実施したヒトにおける研究でも確認でき
た。E₃−３，17−ジプロピオナート6.94mgもしく
はE₃−３，17−ジヘキサノエート8.4mg（エスト
リオール５mgに相当）の１回適用で、全ての被検
者に良好に認容され、追試の分野で実施される実
験室的検査では、いかなるパラメータでも、臨床
的に重大な障害性所見は認められなかつた。即
ち、この適用量で毒性を示さなかつた。 ３，17−位でのエストリオールのエステル化に
より、医学的に多岐に適用できる。天然のエスト
ロゲンの物質代謝−安定化型が得られる。新規エ
ステルは経口投与できるにもかかわらず、非経口
的適用法が有利であり、それというのもこの場合
にはじめて新規エステルの利点が十分に現われる
からである。非経口的適用により、最初の肝臓通
過が避けられ、それにより急速な代謝が避けられ
る。さらに、非経口的適用により、たとえば血液
凝固因子の増加、ホルモン輸送蛋白質の増加、ア
ンジオテンシノーゲンの増大および肝蛋白質の平
衡移動のような有害な肝臓のエストロゲン作用が
避けられる。 発明を達成するための手段（その２） 新規エストリオールエステルの主適用領域は、
熱によるのぼせ、骨多孔症、皮膚−および生殖萎
縮症のような更年期障害に悩んでいる閉経期の女
性におけるエストロゲンの代理、さらに女性の受
精調節およびたとえば膣萎縮症、外陰萎縮症のよ
うな婦人科の適応症である。 新規エストリオールエステルの投与すべき量
は、広い範囲内で変動し、それぞれの有効量がカ
バーされる。治療すべき状態、投与の種類および
頻度に依存して、量は約１〜100mgに達する。 新規エステルは、注入可能なまたは植込み可能
なデポー調剤の製造のためのエストリオールの前
駆薬剤として特に適している。これは経口適用可
能な調剤に対し、唯１回の注入で１または数ケ月
十分であるという利点を有し、たとえば錠剤は毎
日服用しなければならない。デポー剤作用時間
は、エステルの鎖長および量、ならびに作用物質
を放出する担持物質の種類に依存する。 担持物質として、作用物質が溶解または懸濁さ
れていてよい生理学的に認容性の希釈剤が適して
いる。希釈剤として、たとえば電解塩または増粘
剤の添加ありかまたはなしの水が適している。そ
こで、デポー調剤はたとえば微細結晶水性懸濁液
であつてよい。 非常に頻繁に希釈剤として、溶解助剤、海面活
性剤、懸濁−または乳化剤の添加ありかまたはな
しの油状物も使用される。使用される油状物の例
は、殊にオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆
油、ひまし油およびごま油である。溶解助剤の例
は、殊にベンジルアルコールおよびベンジルベン
ゾエートである。有利な混合物は、ひまし油６重
量部およびベンジルベンゾエート４重量部から成
る。 デポー避妊薬として、新規エストリオールエス
テルを使用する場合、新規エステルはデポーゲス
ターゲンまたは経口投与すべきゲスターゲンと組
合せることができる。組合せ適用は、同時にまた
は時間をずらして行なうことができる。そこで、
たとえば一般式のデポーエストロゲンおよびデ
ポーゲスターゲンを１ケ月注入に組合せることが
できる。油状液用デポーゲスターゲンとしてはた
とえばノルエチステロンエナントエートおよび微
細結晶懸濁液用にはメドロキシプロゲステロンア
セテートが適している。 所望の作用時間に応じて、新規デポーエストロ
ゲン約３〜100mgを、デポーゲスターゲン30〜300
mgと組合せることができる。 本発明によるデポーエストロゲンは注射するこ
ともでき、ノルエチステロン、ノルゲストレル、
レボノルゲストレルまたはシプロテロンアセテー
トのような常用のゲスターゲンを毎日経口適用す
ることもできる。 発明を達成するための手段（その３） 一般式の新規化合物は、特許請求の範囲第１
３項記載の方法により、一般式： 〔式中R₁，R₂，R₃は同じかまたは異なり、そ
れぞれ１〜５の炭素原子を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルを表わす〕で示されるエスト
リオール−16−シリルエーテルを、自体公知の方
法で３−および17−位でエステル化し、引続きシ
リルエーテルを脱離することにより製造すること
ができる。 エストリオール−16−シリルエーテルの３−お
よび17β−位におけるヒドロキシ基のエステル化
は、自体公知の方法で、相当するモノカルボン酸
RCOOHまたは誘導体、殊に塩基の存在でモノカ
ルボン酸の無水物または塩化物を用いて行なわれ
る。塩基としては、殊にピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、コリジン、トリエチルアミンの
ような第三アミンまたはこれらのアミンの混合物
が挙げられる。 引続きシリルエーテルを脱離するのは、同様に
自体公知の方法で実施する。有利な方法は、無水
テトラヒドロフラン中室温でテトラブチルアンモ
ニウムフロリドを用いる脱離である。 出発化合物として使用される一般式のエスト
リオール−16−シリルエーテルは、エストリオー
ルと相応するシリルクロリドとをジメチルホルム
アミド中でイミダゾールの存在で反応させること
により製造される。シリルクロリドとしてはたと
えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジメチ
ル−２−（３−メチル−ブチル）−シリルクロリ
ド、トリメチル−、トリフエニル−およびトリベ
ンジルシリルクロリドが挙げられる。 実施例 出発化合物16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）−１，３，５（10）−エストラトリエ
ン−３，17β−ジオールの製造 ジメチルホルムアミド200ml中の１，３，５
（10）−エストラトリエン−３，16α，17β−チオ
ールの−20℃に冷却した溶液に、イミダゾール
6.52ｇの添加後、ジメチルホルムアミド100ml中
のｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド13.24ｇ
の溶液を滴加する。この反応混合物を１時間さら
に冷却しながら攪拌し、引続き氷水に注ぐ。生じ
た沈殿物を濾取し、水で洗浄し、ジクロロメタン
に溶解する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでのク
ロマトグラフイーにかける。 収量：16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール 11.30ｇ 融点：194℃ 例 １ ａ ピリジン３ml中の16α−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ）−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３，17β−ジオール750mgの溶液
に、無水酢酸1.5mlを加える。20℃で20時間の
反応時間後、溶液を氷水に注ぐ。生じた沈殿物
を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。３，17β−
ジアセトキシ−16α−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−１，３，５（10）−エストラト
リエン950mgが得られる。 ｂ ３，17β−ジアセトキシ−16α−（ｔ−ブチル
−ジメチル−シリルオキシ）−１，３，５（10）
−エストラトリエン950mgを無水テトラヒドロ
フラン9.5ml中に溶解する。溶液にテトラブチ
ルアンモニウムクロリド950mlを加え、20℃で
2.5時間攪拌する。反応混合物にジエチルエー
テルを加え、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルで、ペンタン−ジエチルエーテル−勾配液
（０〜20％ジエチルエーテル）を用いるクロマ
トグラフイーにかける。 収量：融点132℃の（ジイソプロピルエーテル
から）３，17β−ジアセトキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オール
310mg。 〔α〕_D＝＋96°（クロロホルム中）。 例 ２ ａ ピリジン２ml中の16α−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ）−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３，17β−ジオール500mgの溶液
に、無水プロピオン酸1.0mlを加え、室温で48
時間放置する。反応溶液をジエチルエーテルで
希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。残分を、ペンタン
−ジエチルエーテル−勾配液（０〜20％ジエチ
ルエーテル）を用いてクロマトグラフイーを行
なう。 収量：16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）−３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン 660mg ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン660mgを、例1b）に
記載されたように、テトラブチルアンモニウム
クロリドと反応させる。相当する後処理後、融
点105℃（ジイソプロピルエーテルから）の３，
17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−16α−オール220mgが得
られる。 〔α〕²² _D＝＋90°（クロロホルム中）。 例 ３ ａ ピリジン４mlおよび無水酪酸２ml中の16α−
（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−１，
３，５（10）−エストラトリエン−３，17β−ジ
オール1.0ｇの溶液を、４−ジメチルアミノピ
リジン100mgの添加下に、室温で20時間放置す
る。後処理は、例2a）に記載されているよう
に行なう。16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）−３，17β−ジブチリルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン1.4ｇが得られ
る。 ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジブチリルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン1.4ｇを、例1b）に記
載したようにして反応させる。相当する後処理
後、３，17−ジブチリルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オール900mg
が油状物として得られる。 〔α〕²² _D＝＋84°（クロロホルム中）。 例 ４ ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇを、例3a）に記載された反
応条件下に、無水イソ酪酸と反応させる。16α
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，
17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン1.3ｇが得られる。 ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.3ｇから、例1b）
に記載された条件下に、融点114℃の３，17β
−ジイソブチリルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−16α−オール830ｇが得られ
る。 〔α〕²² _D＝＋86°（クロロホルム中）。 例 ５ ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、無水吉草酸を用い
て、例3a）に記載された条件下に、16α−（ｔ
−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，17β
−ジバレリルオキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン1.37ｇが得られる。 ｂ 例1b）に記載された条件下に、16α−（ｔ−
ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，17β−
ジバレリルオキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン1.37ｇから、３，17β−ジバレリルオ
キシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール760mgが油状物として得られる。 〔α〕²² _D＝＋79°（クロロホルム中）。 例 ６ ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール750mgから、無水カプロン酸を
用いて、例3a）に記載された反応条件下に、
16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.08ｇが得られる。 ｂ 例1b）に記載された条件下に、16α−（tert.
−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３，
17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン1.08ｇから、３，17β−ジ
ヘキサノイルオキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−16α−オール580mgが油状物とし
て得られる。 〔α〕²² _D＝＋75°（クロロホルム中）。 例 ７ ａ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、ピバロイルクロリド
を用いて、例3a）に記載された条件下に、16α
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，
17β−ジピバロイルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン1.38ｇが得られる。 ｂ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−３，17β−ジピバロイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.38ｇを、例1b）に
記載された反応条件下に、３，17β−ジピバロ
イルオキシ−１，３，５（10）−エストラトリエ
ン−16α−オール1.10ｇに変える。 融点：164℃。 〔α〕²² _D＝＋83°（クロロホルム中）。 例 ８ ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール750mgから、デカノイルクロリ
ドを用いて、例3a）に記載された条件下に、
16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン1.10ｇが得られる。 ｂ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.10ｇを、例1b）に
記載された条件下に、３，17β−ジデカノイル
オキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール580mgに変える。 融点：64℃。 〔α〕²² _D＝＋63°（クロロホルム中）。 例 ９ ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、ベンゾイルクロリド
を用いて、例3a）に記載された条件下に、３，
17β−ジベンゾイルオキシ−16α−（ｔ−ブチル
−ジメチルシリルオキシ）−１，３，５（10）−
エストラトリエン1.34ｇが得られる。 ｂ ３，17β−ジベンゾイルオキシ−16α−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.34ｇを、例1b）に
記載された条件下に、３，17β−ジベンゾイル
オキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール765mgに変える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
   モノカルボン酸の残基を表わす〕で示されるエス
   トリオールエステル。 ２ ３，17β−ジアセトキシ−１，３，５（10）−
   エストラトリエン−16α−オールである、特許請
   求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。 ３ ３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，
   ５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
   エステル。 ４ ３，17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，
   ５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
   エステル。 ５ ３，17β−ジバレリルオキシ−１，３，５
   （10）−エストラトリエン−16α−オールである、
   特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
   テル。 ６ ３，17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，
   ５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
   エステル。 ７ ３，17β−ジピバロイルオキシ−１，３，５
   （10）−エストラトリエン−16α−オールである、
   特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
   テル。 ８ ３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，５
   （10）−エストラトリエン−16α−オールである、
   特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
   テル。 ９ ３，17β−ジベンゾイルオキシ−１，３，５
   （10）−エストラトリエン−16α−オールである、
   特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
   テル。 １０ ３，17β−ジブチリオキシ−１，３，５
   （10）−エストラトリエン−16α−オールである、
   特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
   テル。 １１ 一般式： 〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
   モノカルボン酸の基を表わす〕で示されるエスト
   リオールエステルの製法において、一般式： 〔式中R₁，R₂，R₃は同じかまたは異なり、そ
   れぞれ１〜５の炭素原子を有するアルキル、フエ
   ニルまたはベンジルを表わす〕で示されるエスト
   リオール−16−シリルエーテルを、自体公知の方
   法で３−および17−位でエステル化し、引続きシ
   リルエーテルを脱離することを特徴とする、エス
   トリオールエステルの製法。 １２ 一般式： 〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
   モノカルボン酸の基を表わす〕で示されるエスト
   リオールエステルを含有することを特徴とする、
   エストロゲン作用性医薬調剤。