JPH0564928B2 - - Google Patents
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- JPH0564928B2 JPH0564928B2 JP4827886A JP4827886A JPH0564928B2 JP H0564928 B2 JPH0564928 B2 JP H0564928B2 JP 4827886 A JP4827886 A JP 4827886A JP 4827886 A JP4827886 A JP 4827886A JP H0564928 B2 JPH0564928 B2 JP H0564928B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- specific example
- compound obtained
- methanol
- extract
- present
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
粉防巳（Stephania tetrandra S.MOORE）
は、ツヅラフジ科（Menispermaceae）の根を基
原とする生薬であり、中国における薬理研究の結
果、鎮痛、消炎、抗アレルギー、降圧作用等が証
明されている。粉防巳の根には、テトランドリ
ン、フアンチノリン、メニシン、メニシジンおよ
びシクラノリン等のアルカロイドが約1.2％含ま
れていることが知られている。
は、ツヅラフジ科（Menispermaceae）の根を基
原とする生薬であり、中国における薬理研究の結
果、鎮痛、消炎、抗アレルギー、降圧作用等が証
明されている。粉防巳の根には、テトランドリ
ン、フアンチノリン、メニシン、メニシジンおよ
びシクラノリン等のアルカロイドが約1.2％含ま
れていることが知られている。
また、アンジオテンシン（angiotensin ）
は、アミノ酸10個からなるデカペプチドであり、
血清中に存在する分子量約10万のアンジオテンシ
ノゲン（angiotensinogen）から腎臓に存在する
酵素レニンによつて生成される。さらに、このア
ンジオテンシンは、アンジオテンシン転換酵
素の作用によつて活性型のアンジオテンシン
（angiotensin ）に変換される。このアンジオ
テンシンは、オクタペプチドで強力な血管収縮
作用を有し、腎性昇圧物質の本体であるといわれ
ている。また、アンジオテンシン転換酵素は降
圧作用を有するブラジキニン（bradykinin）を
分解し、不活性化させることも知られている。従
つて、アンジオテンシン転換酵素阻害剤は、昇
圧物質の生成を阻害するという点と、降圧物質の
分解を阻害するという点で、高血圧症の治療に有
効である。
は、アミノ酸10個からなるデカペプチドであり、
血清中に存在する分子量約10万のアンジオテンシ
ノゲン（angiotensinogen）から腎臓に存在する
酵素レニンによつて生成される。さらに、このア
ンジオテンシンは、アンジオテンシン転換酵
素の作用によつて活性型のアンジオテンシン
（angiotensin ）に変換される。このアンジオ
テンシンは、オクタペプチドで強力な血管収縮
作用を有し、腎性昇圧物質の本体であるといわれ
ている。また、アンジオテンシン転換酵素は降
圧作用を有するブラジキニン（bradykinin）を
分解し、不活性化させることも知られている。従
つて、アンジオテンシン転換酵素阻害剤は、昇
圧物質の生成を阻害するという点と、降圧物質の
分解を阻害するという点で、高血圧症の治療に有
効である。
本発明者等は、粉防巳に含まれるアルカロイド
成分のうち、アンジオテンシン転換酵素阻害作
用を有するアルカロイドに関して探求を行つた結
果、Ｎ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ［３，４−
ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチルアミン
がアンジオテンシン転換酵素阻害作用を有する
ことを見出し本発明を完成した。すなわち本発明
は式 で表されるＮ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ
［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチ
ルアミンを有効成分とするアンジオテンシン転
換酵素阻害剤（以下、本発明の薬剤という。）で
ある。
成分のうち、アンジオテンシン転換酵素阻害作
用を有するアルカロイドに関して探求を行つた結
果、Ｎ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ［３，４−
ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチルアミン
がアンジオテンシン転換酵素阻害作用を有する
ことを見出し本発明を完成した。すなわち本発明
は式 で表されるＮ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ
［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチ
ルアミンを有効成分とするアンジオテンシン転
換酵素阻害剤（以下、本発明の薬剤という。）で
ある。
本発明の薬剤の有効成分であるＮ，Ｎ−ジメチ
ル−フエナントロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオ
キソール−５−エチルアミンを得るためにはたと
えば次のような方法がある。
ル−フエナントロ［３，４−ｄ］−１，３−ジオ
キソール−５−エチルアミンを得るためにはたと
えば次のような方法がある。
粉防巳を、水、アルコール類または水とアルコ
ール類の混合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を
除去した残渣をそのまま、または必要に応じて水
または水とアルコール類との混合溶媒に溶かし、
ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の有機溶媒で分配
し、該有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去した
後、アンモニア水を加えてPH９とし、更にクロロ
ホルムで抽出、溶媒除去してクロロホルム抽出エ
キスを得る。次いでクロロホルム抽出エキスをア
ルミナを用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムを溶出溶媒として展開して２つ
のフラクシヨンに分け、１番目のフラクシヨンを
減圧下濃縮し、メタノールを用いて再結晶し、結
晶を除去することにより粉防巳中の主アルカロイ
ドであるテトランドリンを除き、結晶母液をメタ
ノールを用いたカラムクロマトグラフイー（セフ
アデツクスLH20）に付すことにより得ることが
できる。
ール類の混合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を
除去した残渣をそのまま、または必要に応じて水
または水とアルコール類との混合溶媒に溶かし、
ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の有機溶媒で分配
し、該有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去した
後、アンモニア水を加えてPH９とし、更にクロロ
ホルムで抽出、溶媒除去してクロロホルム抽出エ
キスを得る。次いでクロロホルム抽出エキスをア
ルミナを用いたカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムを溶出溶媒として展開して２つ
のフラクシヨンに分け、１番目のフラクシヨンを
減圧下濃縮し、メタノールを用いて再結晶し、結
晶を除去することにより粉防巳中の主アルカロイ
ドであるテトランドリンを除き、結晶母液をメタ
ノールを用いたカラムクロマトグラフイー（セフ
アデツクスLH20）に付すことにより得ることが
できる。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ［３，４−
ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチルアミン
製造の具体例を示すと次の如くである。
ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチルアミン
製造の具体例を示すと次の如くである。
具体例
粉防巳7.76Kgを30のメタノールで抽出し、抽
出液よりメタノールを除去してメタノールエキス
410gを得た。このメタノールエキスを90％メタ
ノール−水混合液1.5に溶解し、ｎ−ヘキサン
1.5で３回抽出して脂溶性成分を除去し、次い
で90％メタノール−水画分を減圧下濃縮して得た
残渣にPH９のアンモニア水1.5を加えて溶解し、
クロロホルム1.5で５回抽出し、アンモニア水
層、クロロホルム層をそれぞれ減圧下濃縮してア
ンモニア水抽出エキス、クロロホルム抽出エキス
を得た。次いでクロロホルム抽出エキスをアルミ
ナ（アルミニウムオキシド90メルク社製）カラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
して２つのフラクシヨンに分け、１番目のフラク
シヨンを減圧下濃縮し更にメタノールを用いてテ
トランドリンを結晶化し、結晶を過した。次に
結晶母液をカラムクロマトグラフイー（セフアデ
ツクスLH20）に付し、メタノールで溶出して、
Rf値0.38（薄層プレート：キーゼルゲル60F254、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール３：１、発
色試薬：ドラーゲンドルフ試薬）の無色油状物質
を得た。この物質の理化学的性質は文献［S.T.
Akramov and S.Y.Yunusov，Khim.Prir.
Soedin.，４（６），390（1968）］記載のＮ，Ｎ−ジ
メチル−フエナントロ［３，４−ｄ］−１，３−
ジオキソール−５−エチルアミンの理化学的性質
と一致した。
出液よりメタノールを除去してメタノールエキス
410gを得た。このメタノールエキスを90％メタ
ノール−水混合液1.5に溶解し、ｎ−ヘキサン
1.5で３回抽出して脂溶性成分を除去し、次い
で90％メタノール−水画分を減圧下濃縮して得た
残渣にPH９のアンモニア水1.5を加えて溶解し、
クロロホルム1.5で５回抽出し、アンモニア水
層、クロロホルム層をそれぞれ減圧下濃縮してア
ンモニア水抽出エキス、クロロホルム抽出エキス
を得た。次いでクロロホルム抽出エキスをアルミ
ナ（アルミニウムオキシド90メルク社製）カラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
して２つのフラクシヨンに分け、１番目のフラク
シヨンを減圧下濃縮し更にメタノールを用いてテ
トランドリンを結晶化し、結晶を過した。次に
結晶母液をカラムクロマトグラフイー（セフアデ
ツクスLH20）に付し、メタノールで溶出して、
Rf値0.38（薄層プレート：キーゼルゲル60F254、
展開溶媒：クロロホルム−メタノール３：１、発
色試薬：ドラーゲンドルフ試薬）の無色油状物質
を得た。この物質の理化学的性質は文献［S.T.
Akramov and S.Y.Yunusov，Khim.Prir.
Soedin.，４（６），390（1968）］記載のＮ，Ｎ−ジ
メチル−フエナントロ［３，４−ｄ］−１，３−
ジオキソール−５−エチルアミンの理化学的性質
と一致した。
次に、本発明の薬剤の有効成分である具体例で
得た化合物が、アンジオテンシン転換酵素阻害
作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。
得た化合物が、アンジオテンシン転換酵素阻害
作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。
実験例
ラビツトラングアセトンパウダー（シグマ社
製）2gを50mMのリン酸緩衝液（PH8.3）30mlに
懸濁させ、34000gで40分間遠心分離して、その
上澄液を透析チユーブに封入し、 10mMリン酸緩衝液３で透析した後、更に、 50mMリン酸緩衝液で適宜希釈してアンジオテ
ンシン転換酵素液を得た。
製）2gを50mMのリン酸緩衝液（PH8.3）30mlに
懸濁させ、34000gで40分間遠心分離して、その
上澄液を透析チユーブに封入し、 10mMリン酸緩衝液３で透析した後、更に、 50mMリン酸緩衝液で適宜希釈してアンジオテ
ンシン転換酵素液を得た。
具体例で得た化合物を、最終濃度1mMになる
ように20％ジメチルスルフオキシドに溶かし、こ
れを試験管に25μ入れ、これに基質としてヒプ
リルヒスチジルロイシン（最終濃度5mM）50μ
を加え、更に3Mの塩化ナトリウム溶液25μ、
500mMリン酸緩衝液（PH8.3）50μを添加し、
37℃で10分間保温後、上記のようにして得た酵素
液100μを添加し37℃で60分間反応させた。そ
の後1N塩酸100μを加えて反応を停止させた後、
内部標準としてベンゾイルアラニン（１mg／ml）
25μを添加し、１mlの酢酸エチルを加え、酢酸
エチル中に抽出されたヒプリン酸の量を高速液体
クロマトグラフイー［カラム，μ−Bondapak
C18（径４mm、長さ30cm）；移動相，アセトニトリ
ル：メタノール：１％酢酸（１：１：８）；流速，
１ml／min；検出，紫外線（254nm）］により測
定し、これを酵素活性とした。
ように20％ジメチルスルフオキシドに溶かし、こ
れを試験管に25μ入れ、これに基質としてヒプ
リルヒスチジルロイシン（最終濃度5mM）50μ
を加え、更に3Mの塩化ナトリウム溶液25μ、
500mMリン酸緩衝液（PH8.3）50μを添加し、
37℃で10分間保温後、上記のようにして得た酵素
液100μを添加し37℃で60分間反応させた。そ
の後1N塩酸100μを加えて反応を停止させた後、
内部標準としてベンゾイルアラニン（１mg／ml）
25μを添加し、１mlの酢酸エチルを加え、酢酸
エチル中に抽出されたヒプリン酸の量を高速液体
クロマトグラフイー［カラム，μ−Bondapak
C18（径４mm、長さ30cm）；移動相，アセトニトリ
ル：メタノール：１％酢酸（１：１：８）；流速，
１ml／min；検出，紫外線（254nm）］により測
定し、これを酵素活性とした。
この結果について、阻害率を次式により算出し
た。
た。
阻害率＝Ｃ−Ｓ／Ｃ×100（％）
Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合のヒプ
リン酸のピーク面積 （内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物添加の場合のヒプリン
酸のピーク面積 （内部標準により補正） これにより具体例で得た化合物の阻害率は61.4
％であり、アンジオテンシン転換酵素阻害作用
が認められた。
リン酸のピーク面積 （内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物添加の場合のヒプリン
酸のピーク面積 （内部標準により補正） これにより具体例で得た化合物の阻害率は61.4
％であり、アンジオテンシン転換酵素阻害作用
が認められた。
次に、本発明の薬剤の有効成分である具体例で
得た化合物の急性毒性試験をddY系雄性マウスを
用いて行つたところ、800mg／Kgの経口投与およ
び250mg／Kgの腹腔内投与で死亡例はなかつた。
得た化合物の急性毒性試験をddY系雄性マウスを
用いて行つたところ、800mg／Kgの経口投与およ
び250mg／Kgの腹腔内投与で死亡例はなかつた。
このように、具体例で得た化合物は極めて毒性
が低く、安全性の高いものである。
が低く、安全性の高いものである。
また、具体例で得た化合物は、その所期の効果
を達成するために、塩酸、硫酸、コハク酸等の医
薬として慣用される塩として用いることもでき
る。
を達成するために、塩酸、硫酸、コハク酸等の医
薬として慣用される塩として用いることもでき
る。
次に、本発明の薬剤の投与量および製剤化につ
いて説明する。
いて説明する。
具体例で得た化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等の経口剤が挙げられる。
の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等の経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で具体例で得た化合物の重量として１日
120〜600mgを、３回までに分けて服用するのが適
当と思われる。
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で具体例で得た化合物の重量として１日
120〜600mgを、３回までに分けて服用するのが適
当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の
経口剤は常法に従つて製造される。錠剤は具体例
で得た化合物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合し賦形することにより製造さ
れ、カプセル剤は、上記化合物を不活性の製剤充
填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカ
プセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填すること
により製造される。シロツプ剤、エリキシル剤
は、具体例で得た化合物をシヨ糖等の甘味剤、メ
チルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色
剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造され
る。
経口剤は常法に従つて製造される。錠剤は具体例
で得た化合物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製
剤学的賦形剤と混合し賦形することにより製造さ
れ、カプセル剤は、上記化合物を不活性の製剤充
填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカ
プセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填すること
により製造される。シロツプ剤、エリキシル剤
は、具体例で得た化合物をシヨ糖等の甘味剤、メ
チルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色
剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造され
る。
次に、用例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれによりなんら制限されるもので
はない。
が、本発明はこれによりなんら制限されるもので
はない。
用例 １
具体例で得た化合物100gを無水ケイ酸20gと混
合し、これにトウモロコシデンプン75gを加え、
さらに混合した。この混合物に10％ハイドロキシ
プロピルセルロース・エタノール溶液を100ml加
え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥し、篩別
することにより20〜50メツシユの粒子の顆粒剤を
得た。
合し、これにトウモロコシデンプン75gを加え、
さらに混合した。この混合物に10％ハイドロキシ
プロピルセルロース・エタノール溶液を100ml加
え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥し、篩別
することにより20〜50メツシユの粒子の顆粒剤を
得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回量80〜400
mg（具体例で得た化合物の重量として40〜200mg
に相当）として１日３回服用する。
mg（具体例で得た化合物の重量として40〜200mg
に相当）として１日３回服用する。
用例 ２
具体例で得た化合物40gを無水ケイ酸20gと混
合し、これに微結晶セルロース10g、ステアリン
酸マグネシウム0.5g、乳糖49.5gを加え混合し、
この混合物を単発式打錠機にて打錠して径７mm重
量120mgの錠剤を製造した。
合し、これに微結晶セルロース10g、ステアリン
酸マグネシウム0.5g、乳糖49.5gを加え混合し、
この混合物を単発式打錠機にて打錠して径７mm重
量120mgの錠剤を製造した。
本錠剤１錠は、具体例で得た化合物40mgを含有
する。本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用す
る。
する。本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用す
る。
用例 ３
具体例で得た化合物40mgを乳糖100mgと混合し、
No.０のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を
得た。
No.０のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を
得た。
本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜５カ
プセルを１日３回服用する。
プセルを１日３回服用する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表されるＮ，Ｎ−ジメチル−フエナントロ
［３，４−ｄ］−１，３−ジオキソール−５−エチ
ルアミンを有効成分とするアンジオテンシン転
換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4827886A JPS62207215A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4827886A JPS62207215A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207215A JPS62207215A (ja) | 1987-09-11 |
| JPH0564928B2 true JPH0564928B2 (ja) | 1993-09-16 |
Family
ID=12798966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4827886A Granted JPS62207215A (ja) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62207215A (ja) |
-
1986
- 1986-03-07 JP JP4827886A patent/JPS62207215A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62207215A (ja) | 1987-09-11 |
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