JPH0565285A - Ｎ−アシルヌクレオシド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−アシルヌクレオシド誘導体およびそれを含有する医薬組成物

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JPH0565285A
JPH0565285A JP25589491A JP25589491A JPH0565285A JP H0565285 A JPH0565285 A JP H0565285A JP 25589491 A JP25589491 A JP 25589491A JP 25589491 A JP25589491 A JP 25589491A JP H0565285 A JPH0565285 A JP H0565285A
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JP
Japan
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dideoxyadenosine
acid
δppm
nmr
cdcl
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JP25589491A
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English (en)
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Akio Kajiwara
明朗 梶原
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗ウイルス剤とくに後天性免疫不全症候群
（エイズ）の化学療法剤として利用し得るＮ−アシルヌ
クレオシド誘導体およびそれを含有する医薬組成物を提
供する。 【構成】 下記式で示されるＮ−アシルヌクレオシド誘
導体およびそれを含有する医薬組成物。 〔式中、ＲはＣ１〜２５の直鎖または枝分れしてもよい
アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤とくに後
天性免疫不全症候群（エイズ）の治療薬または予防薬と
して有用なＮ−アシルヌクレオシド誘導体ならびにそれ
らを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの
三リン酸体類はＤＮＡの塩基配列決定法において使用さ
れている。〔プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・オブ・ザ・ユ
ナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（ Proc.Nat.Ac
ad.Sci ), 74, 4563, (1977)〕
【０００３】最近さらに、２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド類はウイルス由来の逆転写酵素阻害剤となり得
ることが知られ、とくにエイズの化学療法剤として注目
されている。〔ネイチャー(Nature), 325, 773, (198
7)〕〔プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシィズ・オブ・ザ・ユナイテ
ッド・ステイツ・オブ・アメリカ（ Proc.Nat.Acad.Sci
), 83, 1911, (1986)〕また、ＷＯ８８／０７５３２に
おいて、２’，３’−ジデオキシリボフラノキシド誘導
体が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のように２’，
３’−ジデオキシヌクレオシド類はエイズなどの化学療
法剤として注目されているが、まだ、未検討の分野も多
々あり、さらに、各種アナログを合成し評価することが
必要である。本発明は、抗ウイルス剤とくに後天性免疫
不全症候群（エイズ）の化学療法剤として利用し得るＮ
−アシルヌクレオシド誘導体およびそれを含有する医薬
組成物を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記のよう
な状況下で有用なＮ−アシルヌクレオシド誘導体を得る
ために種々検討し、本発明を完成したものである。すな
わち、本発明は、前記化１式で示されるＮ−アシルヌク
レオシド誘導体を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【０００６】本発明化合物は、抗ウイルス剤とくに後天
性免疫不全症候群（エイズ）の化学療法剤として有用で
ある。前記化１式のＲは炭素数１から２５までの直鎖ま
たは枝分かれしてもよいアルキル基、アルケニル基また
はアルキニル基であり、具体的には以下のような化合物
を挙げることができる。
【０００７】 (1)Ｎ6 −アセチル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン (2)Ｎ6 −プロピオニル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (3)Ｎ6 −ブチリル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン (4)Ｎ6 −イソブチリル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (5)Ｎ6 −バレリル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン (6)Ｎ6 −イソバレリル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (7)Ｎ6 −ヘキサノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (8)Ｎ6 −ヘプタノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (9)Ｎ6 −オクタノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (10)Ｎ6 −ノナノイル−２’，３’−ジデオキシアデノ
シン
【０００８】 (11)Ｎ6 −デカノイル−２’，３’−ジデオキシアデノ
シン (12)Ｎ6 −ウンデカノイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン (13)Ｎ6 −ドデカノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (14)Ｎ6 −トリデカノイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン (15)Ｎ6 −ミリストイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (16)Ｎ6 −ペンタデカノイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (17)Ｎ6 −パルミトイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (18)Ｎ6 −ヘプタデカノイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (19)Ｎ6 −ステアロイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (20)Ｎ6 −ノナデカノイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン
【０００９】 (21)Ｎ6 −イコサノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (22)Ｎ6 −ヘニコサノイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン (23)Ｎ6 −ドコサノイル−２’，３’−ジデオキシアデ
ノシン (24)Ｎ6 −トリコサノイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン (25)Ｎ6 −テトラコサノイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (26)Ｎ6 −ペンタコサノイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (27)Ｎ6 −ヘキサコサノイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (28)Ｎ6 −オレオイル−２’，３’−ジデオキシアデノ
シン (29)Ｎ6 −メタアクリロイル−２’，３’−ジデオキシ
アデノシン (30)Ｎ6 −ステアロロイル−２’，３’−ジデオキシア
デノシン
【００１０】本発明で提供される化１式で示されるＮ−
アシルヌクレオシド誘導体は、下記化２式で示されるよ
うに、５’位の水酸基を保護した２’，３’−ジデオキ
シアデノシンに、炭素数２から２６までの飽和ならびに
不飽和脂肪酸のカルボキシル基における反応性誘導体を
作用させた後、５’位保護基を脱保護して得られる。
【００１１】
【化２】
【００１２】（式中、Ａは５’位水酸基保護基、Ｘはハ
ロゲンまたは活性エステル、Ｒは炭素数１から２５まで
の直鎖または枝分かれしてもよいアルキル基、アルケニ
ル基またはアルキニル基を表わす。） ２’，３’−ジデオキシアデノシンはプリスベ (Prisb
e) 他によりシンセティクコミュニケーションズ（Synt
h.Commun.), 15(5), 401-409, (1985)に記載されている
慣用の方法により製造できる。
【００１３】５’位水酸基の保護基Ａとしては、通常、
ヌクレオシド化学において水酸基の保護基として用いら
れるものであれば特に限定されないが、好ましくはトリ
チル基のアルコキシ置換体（モノメトキシトリチル、ジ
メトキシトリチルなど）が望ましい。また、上記保護基
を用いた場合、脱保護剤としては、１％ベンゼンスルホ
ン酸−クロロホルム／メタノール溶液（７：３体積比）
が好ましい。保護、脱保護は、通常、０℃から室温で行
なうのが望ましく、保護の際の溶媒としては、通常、ヌ
クレオシド化学において水酸基を保護する際に用いられ
るものであれば特に限定されない。
【００１４】本発明で使用できる脂肪酸としては、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草
酸、メチルエチル酢酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オク
タン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン
酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パ
ルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリル酸、ノナデカ
ン酸、イコサン酸、ヘニコサン酸、ドコサン酸、トリコ
サン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサ
ン酸、オレイン酸、ステアロール酸などの飽和または不
飽和の脂肪酸が挙げられる。
【００１５】脂肪酸のカルボキシル基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル等
があげられるが、具体的には、酸クロライド、脂肪族カ
ルボン酸対称酸無水物、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドなどの脂肪族カルボン酸活性エ
ステルが例示される。上記の脂肪酸のカルボキシル基に
おける反応性誘導体との反応は、通常、溶媒中で行なわ
れる。用いる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、エ
タノールなどの親水性溶媒が賞用される。反応温度は特
に限定されないが、通常は０℃から溶媒の沸点の範囲で
行なうのが望ましい。
【００１６】本発明の化１式で示される化合物は、とり
わけレトロウイルス特にＨＩＶに対する増殖抑制効果を
顕著に示す。よって、とりわけレトロウイルス感染症、
とくにエイズの治療に使用することができる。したがっ
て、本発明によれば、化１式で示されるＮ−アシルヌク
レオシド誘導体と薬学的に投与可能な担体および希釈液
の少なくとも１種とを含有する医薬組成物が提供され
る。
【００１７】担体としては、例えば、乳糖、白糖、ブド
ウ糖、でんぷん、結晶セルロースなどの賦形剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、でんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、白
糖、トラガント、アルギン酸ナトリウムなどの結合剤；
カルボキシメチルセルロース、でんぷん、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、精製タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢
剤；レシチン、大豆油、グリセリンなどの添加剤等を挙
げることができる。
【００１８】本発明化合物をヒトに投与する際は、錠
剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、懸濁液、シロップ
の形で、経口投与することができ、また、注射用溶液ま
たは注射用懸濁液の形で非経口投与することができる。
その投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっ
て変わるが、一般には成人１日あたり、１ないし５００
mgを１ないし３回に分けて投与される。投与期間は数日
ないし２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状
により、１日投与量、投与期間ともに増減することがで
きる。
【００１９】また、本発明化合物は、患者の状態に応じ
て他のＨＩＶ感染または関連諸症状の治療または予防に
有効な薬剤、例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）、他の
ジデオキシヌクレオシド類、抗生物質、抗炎症剤、免疫
賦活剤等と併用されてもよい。
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ ５’−ジメトキシトリチル−２’，３’−ジデオキシア
デノシンの合成 ２’，３’−ジデオキシアデノシン（３ｇ，１２．７mm
ole ）を９０mlの無水ピリジンに溶かし、ジメトキシト
リチルクロライド（４．７ｇ，１３．８mmole）を加
え、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷（１００ｇ）
を加え、２０分間攪拌した後、クロロホルム２００mlで
抽出し、さらにクロロホルム相を水洗（１００ml×２）
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄
色シロップ状物をエタノール。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチルおよび酢酸エチ
ル／メタノール＝９／１）で精製し、白色固体（５．４
ｇ）を得た。
【００２１】 1Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,DMSO-d6,内部標準 T
MS) δppm ：1.80〜2.60(4H,m)、3.00〜3.25(2H,m)、3.67(6
H,s)、4.00〜4.15(1H,m)、6.10〜6.30(1H,t)、6.60〜6.
80(4H,d)、7.00〜7.30(10H,d) 、8.05(1H,s)、8.10(1H,
s)
【００２２】実施例２ Ｎ6 −ブチリル−２’，３’−ジデオキシアデノシン
(3) の合成 実施例１で得た化合物（１ｇ，１．８mmole ）を５０ml
のジオキサンに溶かし、無水ｎ−酪酸（５７０mg，３．
６mmole ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去後、残査に１％ベンゼンスルホン酸−クロロホルム／
メタノール溶液（７：３体積比）１００mlを加え、０℃
で２分間激しく攪拌した。反応液を２．８％アンモニア
水ですばやく中和し、水を加え抽出した。有機相を水洗
（５０ml×２）し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、
減圧濃縮し、白色固体を得た。これをｎ−ヘキサンで充
分に洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール＝９
９／１から９０／１０）で精製し、白色固体（３６０m
g）を得た。
【００２３】Ｍａｓｓ Ｍ+ ３０５ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.80〜1.20(3H,t)、1.50〜2.10(2H,m)、2.00〜
3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.
00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、8.
60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００２４】実施例３ Ｎ6 −オクタノイル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン(9)の合成 実施例１で得た化合物（１ｇ，１．８mmole ）を５０ml
のジオキサンに溶かし、無水ｎ−オクタン酸（９７３m
g，３．６mmole ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去後、残査に１％ベンゼンスルホン酸−クロロ
ホルム／メタノール溶液（７：３体積比）１００mlを加
え、０℃で２分間激しく攪拌した。反応液を２．８％ア
ンモニア水ですばやく中和し、水を加え抽出した。有機
相を水洗（５０ml×２）し、無水硫酸ナトリウムにより
乾燥後、減圧濃縮し、白色固体を得た。これをｎ−ヘキ
サンで充分に洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルムおよびクロロホルム／メタノ
ール＝９９／１から９７／３）で精製し、白色固体（４
６０mg）を得た。
【００２５】Ｍａｓｓ Ｍ+ ３６１ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.80〜1.05(3H,t)、1.05〜1.70(10H,bs)、1.80
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００２６】実施例４ Ｎ6 −ドデカノイル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン(13)の合成 実施例１で得た化合物（１ｇ，１．８mmole ）を５０ml
のジオキサンに溶かし、無水ｎ−ドデカン酸（１．３８
ｇ，３．６mmole ）を加え、８時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去後、残査に１％ベンゼンスルホン酸−クロロ
ホルム／メタノール溶液（７：３体積比）１００mlを加
え、０℃で２分間激しく攪拌した。反応液を２．８％ア
ンモニア水ですばやく中和し、水を加え抽出した。有機
相を水洗（５０ml×２）し、無水硫酸ナトリウムにより
乾燥後、減圧濃縮し、白色固体を得た。これをｎ−ヘキ
サンで充分に洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルムおよびクロロホルム／メタノ
ール＝９９／１から９７／３）で精製し、白色固体（４
７０mg）を得た。
【００２７】Ｍａｓｓ Ｍ+ ４１８ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.80〜1.05(3H,t)、1.05〜2.00(18H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００２８】実施例５ Ｎ6 −パルミトイル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン(17)の合成 実施例１で得た化合物（１ｇ，１．８mmole ）を５０ml
のジオキサンに溶かし、無水パルミチン酸（２．０ｇ，
４．０mmole ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去後、残査に１％ベンゼンスルホン酸−クロロホ
ルム／メタノール溶液（７：３体積比）１００mlを加
え、０℃で２分間激しく攪拌した。反応液を２．８％ア
ンモニア水ですばやく中和し、水を加え抽出した。有機
相を水洗（５０ml×２）し、無水硫酸ナトリウムにより
乾燥後、減圧濃縮し、白色固体を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムおよ
びクロロホルム／メタノール＝９９／１から９７／３）
で精製し、白色固体（４３０mg）を得た。
【００２９】Ｍａｓｓ Ｍ+ ４７４ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.80〜1.05(3H,t)、1.05〜1.70(26H,bs)、1.80
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００３０】実施例６ Ｎ6 −ドコサノイル−２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン(23)の合成 実施例１で得た化合物（１ｇ，１．８mmole ）を５０ml
のジオキサンに溶かし、無水ｎ−ドコサン酸（２．５
ｇ，３．７mmole ）を加え、３６時間加熱還流した。溶
媒を減圧留去後、残査に１％ベンゼンスルホン酸−クロ
ロホルム／メタノール溶液（７：３体積比）１００mlを
加え、０℃で２分間激しく攪拌した。反応液を２．８％
アンモニア水ですばやく中和し、水を加え抽出した。有
機相を水洗（５０ml×２）し、無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥後、減圧濃縮し、白色固体を得た。これをｎ−ヘ
キサンで充分に洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルムおよびクロロホルム／メタ
ノール＝９９／１）で精製し、白色固体（２２０mg）を
得た。
【００３１】Ｍａｓｓ Ｍ+ ５５８ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.80〜1.05(3H,t)、1.05〜1.70(38H,bs)、1.80
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００３２】実施例７〜３１ 実施例１で得た化合物より、実施例２から６と同様の方
法で、前記の(1),(2),(4) 〜(8), (10) 〜(12), (14)〜
(16), (18)〜(22), (24)〜(30)の化合物を合成した。以
下に同定データを記載する。
【００３３】(1)Ｎ6 −アセチル−２’，３’−ジデオ
キシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ２７７ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：2.10(3H,s)、1.80〜2.70(4H,m),3.60〜3.90(2
H,m)、4.00〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜
6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,
bs)
【００３４】(2)Ｎ6 −プロピオニル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ２９１ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：1.00〜1.40(3H,t)、2.20〜2.60(2H,q),2.00〜
2.70(4H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.
00〜5.10(1H,bs) 、6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、8.
60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００３５】(4)Ｎ6 −イソブチリル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３０５ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：1.10〜1.30(6H,d)、2.00〜3.10(5H,m)、3.70〜
4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、
6.00〜6.40(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.
10(1H,bs)
【００３６】(5)Ｎ6 −バレリル−２’，３’−ジデオ
キシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３１９ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.70〜1.90(7H,m)、2.00〜3.00(6H,m)、3.70〜
4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、
6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.
10(1H,bs)
【００３７】(6)Ｎ6 −イソバレリル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３１９ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.70〜1.90(7H,m)、2.00〜3.10(6H,m)、3.70〜
4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、
6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.
10(1H,bs)
【００３８】(7)Ｎ6 −ヘキサノイル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３３３ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜2.10(9H,m)、2.00〜3.00(6H,m)、3.70〜
4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、
6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.
10(1H,bs)
【００３９】(8)Ｎ6 −ヘプタノイル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３４７ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.70〜2.00(11H,m) 、2.00〜3.10(6H,m)、3.70
〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs)
、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95
〜9.10(1H,bs)
【００４０】(10)Ｎ6 −ノナノイル−２’，３’−ジデ
オキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３７５ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.05(3H,m)、1.00〜2.00(15H,bs)、2.00
〜3.00(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４１】(11)Ｎ6 −デカノイル−２’，３’−ジデ
オキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３８９ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.10〜2.00(17H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)8.
60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４２】(12)Ｎ6 −ウンデカノイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４０３ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.70〜1.10(3H,m)、1.00〜2.00(19H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４３】(14)Ｎ6 −トリデカノイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４３１ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.00(23H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４４】(15)Ｎ6 −ミリストイル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４４５ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(25H,bs)、2.00
〜3.00(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４５】(16)Ｎ6 −ペンタデカノイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４５９ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(27H,bs)、2.00
〜3.00(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４６】(18)Ｎ6 −ヘプタデカノイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４８８ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(31H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４７】(19)Ｎ6 −ステアロイル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５０２ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(33H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４８】(20)Ｎ6 −ノナデカノイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５１６ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(35H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００４９】(21)Ｎ6 −イコサノイル−２’，３’−ジ
デオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５３０ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(37H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５０】(22)Ｎ6 −ヘニコサノイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５４４ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS)δppm ：0.
60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(39H,bs)、2.00〜3.10(6H,
m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10
(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,
s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５１】(24)Ｎ6 −トリコサノイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５７２ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(43H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５２】(25)Ｎ6 −テトラコサノイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５８６ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(45H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５３】(26)Ｎ6 −ペンタコサノイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ６００ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(47H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５４】(27)Ｎ6 −ヘキサコサノイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ６１４ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(49H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５５】(28)Ｎ6 −オレオイル−２’，３’−ジデ
オキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ５００ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(27H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、5.30〜5.50(2H,m)、6.10〜6.35(1
H,t)、8.15(1H,s)、8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５６】(29)Ｎ6 −メタアクリロイル−２’，３’
−ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ３０３ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：2.10(3H,s)、1.80〜2.70(4H,m)、3.60〜3.90(2
H,m)、4.00〜4.30(1H,m)、5.00〜5.10(1H,bs) 、5.60〜
5.70(1H,m)、6.00〜6.40(2H,m)、8.15(1H,s)、8.60(1H,
s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５７】(30)Ｎ6 −ステアロロイル−２’，３’−
ジデオキシアデノシン Ｍａｓｓ Ｍ+ ４９８ 1 Ｈ−ＮＭＲ (60MHz,CDCl3 ，内部標準TMS) δppm ：0.60〜1.10(3H,m)、1.00〜2.10(29H,bs)、2.00
〜3.10(6H,m)、3.70〜4.00(2H,m)、4.10〜4.30(1H,m)、
5.00〜5.10(1H,bs) 、6.10〜6.35(1H,t)、8.15(1H,s)、
8.60(1H,s)、8.95〜9.10(1H,bs)
【００５８】
【試験例】
試験方法 ＣＤ４陽性Ｔ細胞株であるＣＥＭ １×１０5 個にＬＡ
Ｖ−１感染ＣＥＭ細胞の培養上清１００μｌを加え、室
温にて１時間反応させた後、２mlの種々の濃度の本発明
化合物を含む１％ＤＭＳＯ、１０％ Fetal calf serum
、ＲＰＭＩ１６４０ medium を加え、５％ＣＯ2 、３
７℃下で培養する。９日間培養後、細胞を回収し、ＰＢ
Ｓで２回洗浄後、細胞を無蛍光の１４穴スライドグラス
上に乾燥させ、１：１のアセトン／メタノールにて細胞
を固定する。固定細胞にＨＩＶ−１の major core prot
ein （ｐ２４）に対するマウスモノクローナル抗体（Ｖ
ＡＫ５）を加え、３０分間室温にて反応させた後、ＰＢ
Ｓにて３０分間洗浄する。２次抗体としてＦＩＴＣ標識
抗マウスＩｇＧ抗体（ｇｏａｔ）を加え、遮光下で３０
分間反応させ、さらにＰＢＳで３０分間洗浄する。０．
０１％エバンスブルーにて１分間染色した後、再びＰＢ
Ｓで１５分間洗浄し、無蛍光グリセリンにて封入し蛍光
顕微鏡下で３００個以上の細胞を観察し、そのｐ２４抗
原陽性細胞比を算定する。
【００５９】試験結果 ９日目における本発明化合物を加えない場合のＨＩＶ−
ｐ２４陽性細胞比を１００％とした５０％阻止濃度をＥ
Ｄ50とし算定した結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【発明の効果】表１より明らかに、本発明化合物は、ポ
ジティブコントロールのＤＤＡと比較して、同等もしく
はかなり顕著な抗ＨＩＶ活性を有する。また、表２にＳ
ｌｃ．ＩＣＲ系雄性マウスを用いて実施した急性毒性試
験の結果を示す。この結果より、本発明化合物は、毒性
的にもＤＤＡより低毒性であることが示唆される。
【００６２】
【表２】
【００６３】以上の結果より、本発明の化１式で示され
る化合物ならびにこれらを含有する医薬組成物は、抗ウ
イルス剤とくに後天性免疫不全症候群（エイズ）の化学
療法剤として有用である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１式 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１から２５までの直鎖または枝分か
    れしてもよいアルキル基、アルケニル基またはアルキニ
    ル基を表わす。）で示されるＮ−アシルヌクレオシド誘
    導体。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のＮ−アシルヌクレオシ
    ド誘導体を含有してなるヒトのレトロウイルス感染の治
    療または予防に使用する医薬組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のＮ−アシルヌクレオシ
    ド誘導体を含有してなる後天性免疫不全症候群（エイ
    ズ）の治療または予防に使用する医薬組成物。
JP25589491A 1991-09-09 1991-09-09 Ｎ−アシルヌクレオシド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 Withdrawn JPH0565285A (ja)

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