JPH056544B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその
重要合成中間体として有用な４−アザ−５−オキ
ソ−１−チアシクロヘプタン〔別称、テトラヒド
ロ−１，４−チアデピン−５−（2H）−オン〕誘
導体に関するものである。 さらに詳しくは本発明は一般式 （式中、R¹はアルキル基、シクロアルキルアル
キル基またはアラルキル基を示し、R²およびR⁴
は同一または異なつて水素原子またはカルボキシ
基の保護基を示し、R³はナフチル基を示し、Ａ
は低級アルキレン基を示す。） で表わされる新規な４−アザ−５−オキソ−１−
チアシクロヘプタン誘導体およびその薬理上許容
される塩に関するものである。 本発明者等は、血圧降下剤の研究開発を目的と
して合成研究を行に、前記一般式〔〕を有する
新規化合物がアンジオテンシン変換酵素に対する
阻害活性を有し、経口投与によつて持続性を表わ
す高血圧症治療剤として有用であることを見出し
て本発明を完成した。 発明の構成 前記一般式〔〕で表わされる化合物は、星印
（＊）で表わされる位置（場合によつてはその他
の位置）に不斉炭素原子を含有するので、光学的
に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性
体のラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物
が存在し得る。本発明はこれら立体異性体のいず
れも形態も包含することができる。 次に、前記一般式〔〕中の置換基R¹、R²、
R³、R⁴およびＡについて具体的に説明する。 R¹におけるアルキル基としては、炭素数１乃
至９個のアルキル基であり、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、オクチル、ノニル等であり、シ
クロアルキルアルキル基としては、炭素数５乃至
７個のシクロアルキル基を有する炭素数１乃至２
個を有するアルキル基であり、例えばシクロペン
チルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロ
ヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シ
クロヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル
等であり、アラルキル基胃としては例えばベンジ
ル、フエネチル、１−ナフチルメチル、１−ナフ
チルエチル、２−ナフチルメチル、２−ナフチル
エチル、２−インダニル等があげられる。これら
のシクロアルキル基またはアラルキル基は置換基
を有してもよく、そのような置換基としては、炭
素数１乃至４個の低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert−ブチル等）、炭素数
１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプポキシ、
ｎ−プトキシ、イソブトキシ等）、ハロゲン（例
えばフツ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４個
の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ等）、があげられ、これらの置換基は同一
または組合わされて１乃至３個置換されていても
よい。 R²およびR⁴におけるカルボン酸の保護基とし
ては、有機合成化学において一般に広く知られて
いる保護基であるかまたは薬理学的に生体内にお
いてカルボキシ基に変換し得るエステル残基のこ
とである。そのような保護基としては炭素数１乃
至６個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエ
ニルメチル、１−インダニル、２−インダニル、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
フタリジル等）、アリール等（例えばフエニル
等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記
保護基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基等の置換
基が存在してもよく、これらの置換基は同一また
は組合わされて１乃至３個置換されていてもよ
い。そのような置換基の例としては例えばハロゲ
ンにおいて２，２，２−トリクロルエチル、２−
ヨードエチル等、ヒドロキシにおいて２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル等、
アルコキシにおいてはメトキシメチル、２−メト
キシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル等、
アシルオキシにおいてはアセトキシメチル、１−
アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル等、
オキソにおいてはフエナシル等、アルコキシカル
ボニルにおいてはメトキシカルボニルメチル等、
アルコキシカルボニルオキシにおいてはエトキシ
カルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニ
トロベンジル等、シアノにおいてはシアノエチル
等、アルキルチオにおいてはメチルチオメチル、
エチルチオメチル等、アリールチオにおいてはフ
エニルチオメチル等、アルキルスルホニルにおい
ては２−（メタンスルホニル）エチル等、アリー
ルスルホニルにおいては２−（ベンゼンスルホニ
ル）エチル等、２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イルにおいては、（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−フエニル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル等があげられる。こ
れらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する
限りこの発明の要旨を変更することなく広範な変
化が可能である。 R³は１−ナフチルィまたは２−ナフチル基で
あり、これらナフチル基は置換基を有していても
よく、そのような置換基としては、炭素数１乃至
４個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル等）、炭素数１乃至４個のアル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、tert−ブトキシ等）があげられる。 Ａの低級アルキレン基としては、炭素数１乃至
２個のアルキレン基であり、例えばメチレン、エ
チレン、エチリデン等があげられる。 前記一般式〔〕における好適な化合物として
は、R¹がｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソブンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソオクチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルの
ような炭素数４乃至９個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、２−シクロペンチルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチルのような五員若し
くは六員シクロアルキルエチル基、ベンジル、フ
エネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメ
チル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチ
ル、２−インドリルのような炭素数７乃至12個を
有するアラアルキル基であり、R²が水素原子、
またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、、ベンジ
ルのようなアラルキル基、アセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、フタリジル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルのような生体内で容易にカルボキシ基に変
換し得る保護基であり、 R³が１−ナフチル基または２−ナフチル基で
あり、 Ａがメチレン基であり、 R⁴が水素原子、tert−ブチル、メトキシメチ
ル、２，２，２，−トリクロルエチル、アリル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ジフエニルメチルのような有機合成化学
において使用するカルボキシ基の保護基またはア
セトキシメチル、ビバロイルオキシメチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチルのような生体内で容易
にカルボキシ基に変換し得る保護基である化合物
をあげることができる。 このような本発明の新規化合物〔〕は、常法
に従つて酸または塩基で処理することにより、薬
理上許容し得る塩に変えることができる。このよ
うな酸付加塩の例としては、無機酸、例えばハロ
ゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）、硫
酸、リン酸および硝酸等の塩、および有機酸（例
えばシユウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホンおよびベンゼンスルホ
ン酸等）などによる付加塩があげれる。また塩基
による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例え
ばカ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土
類金属酸化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム等）、水酸化アンモニウム、水酸化
アルミニウムおよび有機塩基（例えばトリエチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ジンコニン、
グアニジン、キニーネ等）、塩基性アミノ酸（例
えばリジン、アルギニン等）などによる塩があげ
られる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる具体的
化合物として、以下に記載する化合物を例示する
ことができる。

【表】

【表】

【表】 本発明の化合物〔〕は、一般式 （式中、R³、R⁴およびＡは前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R¹およびR²は前述したものと同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基を示す。）を有する化合物とを縮合させるか、
または前記化合物〔〕と一般式 （式中、R¹およびR²は前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを還元的に縮合させる
ことにより製造することができる。 一般式〔〕におけるＸのハロゲン原子として
は塩素、臭素および沃素があげられ、スルホニル
オキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トフルオロメタンスルホニ
ルオキシ等のような置換されているかまたは置換
されていない低級アルカンスルホニルオキシ基お
よびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等の置換されているかまたは置換
されていない芳香族スルホニルオキシ基があげら
れる。 化合物〔〕と化合物〔〕との縮合反応は、
本反応を阻害しない適当に溶媒中、塩基の存在下
に行なわれる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼ
ンのような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２
−シクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド等があげられる。使用される塩基
としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しく
はアルカリ土類金属炭酸塩、重層、重炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属重炭酸塩、水素化ナトリウ
ム、水素リチウム等の水素化アルカリ金属、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチ
ルアンモニウムヒドロキシド等の有機塩基があげ
られる。またテトラｎ−ブチルアンモニウムプロ
マイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダ
イド等のような相間移動触媒を用い、ジクロルメ
タン、クロロホルム等のような水に不溶の溶媒と
水との二層系において本反応を行なう時には、カ
性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属
を使うこともできる。反応温度は通常０〜120℃
で行なわれ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によ
つて異なるが、通常は１時間乃至３日間である。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つて
反応混合物より採取することができる。例えば反
応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、
有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフイー等で精製できる。 化合物〔〕と化合物〔〕との反応における
還元的条件としては、例えば、白金、パラジウ
ム、ラネーニツケル、ロジウム等の金属やそれら
と任意の担体との混合物を触媒する触媒還元、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素リ
チウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼
素ナトリウム、水素化硼素カリウム等の水素化金
属類による還元、金属ナトリウム、金属マグネシ
ウム等とメタノール、エタノール等のアルコール
類による還元、鉄、亜鉛等の金属の塩酸、酢酸等
の酸による還元等の反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、
クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度は還
元手段により異なるが、一般には−20〜100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成で
きるが、場合によつては加圧あるいは減圧下に反
応を行なつてもよい。 このようにして製造される化合物〔〕の内、
R²がエステル残基、R⁴が水素原子または塩で示
されるモノエステルカルボン酸化合物およびR²、
R⁴が共に水素原子または塩であるジカルボン酸
は医療品上重要な化合物である。上記のモノエス
テルモノカルボン酸化合物はR²およびR⁴がとも
にエステル残基である一般式〔〕で示されるジ
エステル化合物の選択的なエステル残基R⁴の脱
保護により製造できるか、または一般式〔〕に
おいてR⁴が水素原子であるアミノ酸化合物とケ
トエステル〔〕（R²はエステル残基）との還元
的縮合反応により製造できる。 また、上記のR²およびR⁴が共に水素原子であ
るジカルボン酸化合物は、上記の反応によつて得
られるジエステル化合物またはモノエステル化合
物〔〕を常法に従つて、酸または塩基による加
水分解法またはエステル基の還元的除去法によつ
ても製造することができる。その反応条件は後述
する化合物〔〕におけるカルボン酸の保護基
R⁷の脱保護の場合と同様である。 一般式〔〕で表わされる原料化合物、すなわ
ち一般式 （式中、R³、R⁴およびＡは前述したものと同意
義を有する。）で表わされる化合物は例えば次に
示す反応式により製造できる。 （式中、R³、R⁴、ＡおよびＸは前述したものと
同意義を有し、R⁵、R⁶、R⁸およびR⁹は水素原子
またはアミノ基の保護基を示し、R⁷はカルボン
酸の保護基を示す。） 上記式中、R⁷で表わされるカルボン酸の保護
基は有機合成化学で一般によく知られているエス
テル残基のことであり、例えばメチル、アリル、
メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、フエナシ
ル、ｐ−プロムフエナシル、Ｎ−フタルイミドメ
チル等のメチルおよび置換基を有するメチル、エ
チル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨー
ドエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、tert−ブチ
ル等の置換基を有してもよい低級アルキル基、ベ
ンジル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル等の置換基を有してもよ
いベンジル基およびトリメチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル等のシリル基などがあげられ
る。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を
達成する限り、何ら制限するものではない。 R⁵、R⁶、R⁸およびR⁹における、アミノ基の保
護基は、有機合成化学で一般によく知られている
保護基であり、例えば２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−
（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、クロル
アセチル、トリフルオロアセチル等のアシル等、
Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジフエニルマレイ
ニル等の環式ジアシル基、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、ベンジル、３，４−ジメトキ
シベンジル、トリチル等の置換メチル基、イソプ
ロピリデン、ベンジリデン、サリチリデン等のア
ルキリデンまたはアラルキリデン基、１−メチル
−２−アセチルビニル、１−メチル−２−ベンゾ
イルビニル等のアシルビニル基およびトリメチル
シリル、tert−ブチルジメチルシリル等のシリル
基などがあげられるが、これらアミノ基の保護基
は、保護の目的を達する限り何ら制限するもので
はない。 システイン誘導体である化合物〔〕と化合物
〔〕の反応は、本反応を阻害しない適当な溶媒
中、塩基の存在下に行なわれる。使用される溶
媒、塩基の種類、反応温度、反応時間等の反応条
件および反応生成物〔〕の精製、分離等は、す
でに詳しく述べた化合物〔〕と化合物〔〕に
おける反応のものと同様である。 化合物〔〕におけるR⁷で表わされるカルボ
ン酸の保護基およびR⁸、R⁹で表わされるアミノ
基の保護基の脱保護は、有機合成化学でよく知ら
れている方法であるが、本反応の場合にはシステ
イン部分のアミノ基の保護基R⁵、R⁶に影響を及
ぼさない方法が必要である。そのような例とし
て、水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウ
ム等によるアルカリ加水分解による脱保護（例え
ばR⁷がメチル、エチル等）、塩酸、トリフルオロ
酢酸、塩化アルミニウム酸等、ルイス酸による脱
保護（例えばR⁷がメトキシメチル、メトキシエ
トキシメチル、tert−ブチル、ジフエニルメチ
ル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリル等、R⁸がtert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、トリチル、tert−ブチルヂメチルシリ
ル等）、接触還元による脱保護（例えばR⁷がベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル等、R⁸がベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル等）、亜鉛末−酸による還元による脱保護
（例えばR⁷が２，２，２−トリクロルエチル、２
−ヨードエチル、フエナシル、ｐ−ブロムフエナ
シル等、R⁸が２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル等）、
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ム(O)を触媒とする脱保護（例えばR⁷がアリル等、
R⁸がアリルオキシカルボニル等）、ヒドラジン、
メチルヒドラジン等のヒドラジン類による脱保護
（例えばR⁸、R⁹がフタロイル等）などがあげられ
る。使用される溶媒は脱保護方法により異なる
が、水、酢酸、ギ酸の酸類、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アニソール等のエーテル類、アセトン
等のケトン類、ジクロルメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等
の炭化水素類等が用いられる。反応温度および反
応時間は脱保護方法により異なるが、一般に−10
℃乃至100℃、30分乃至一昼夜である。脱保護に
よるアミノ酸〔〕の製造は、二段階、即ち最初
にカルボン酸の保護基R⁷を脱保護し、次いてア
ミノ基の保護基R⁸、R⁹を脱保護するか、最初に
アミノ基の保護基R⁸、R⁹を脱保護し、続いてカ
ルボン酸の保護基R⁷を脱保護する方法があるが、
一挙に２つの保護基R⁷およびR⁸、R⁹を脱保護す
る方法もある。例えばR⁷がtert−ブチル、R⁸が
tert−ブトキシカルボニル、R⁹が水素原子の時は
酸による脱保護方法で化合物〔〕が得られる
し、R⁷が２，２，２−トリクロルエチル、R⁸が
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル、
R⁹が水素原子の時は亜鉛末−酸による還元方法
で化合物〔〕が得られる。化合物〔〕は等電
点沈澱法、再結晶、カラムクロマトグラフイー等
で精製もできるが、粗生成物のまま次の反応に用
いても差し支えない。 次に化合物〔〕を分子内縮合して４−アザ−
５−オキソシクロヘプタン環誘導体〔〕を製造
する方法は、ペプチドの化学で広く知られている
アミノ基とカルボキシル基のアミド結合への縮合
方法である。一般に本反応にＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール、ジフエニルホスホリルアジド、シアノリン
酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行
なわれる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシサクシイミド等を反応系中に加える反
応は促進させる。また例えばピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
炭酸ナトリウム、重層等のような塩基の存在下に
反応をさせることもできる。反応は一般に本反応
に阻害しない限りあらゆる溶媒を使用できる（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジクロルメタン、
クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
等）。生成物は反応系中から決小として単離され
ることもあるが、カラムクロマトグラフイー等で
精製して得ることもできる。 化合物〔〕に対する化合物〔〕によるＮ−
アルキル化による化合物〔XI〕の製造は、適当な
溶媒中、塩基存在下に行なわれる。溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、ジ
クロルメタン、１，２−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよう
なエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられ
るが、本反応を阻害しない溶媒なら制限はない。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ｎ
−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロ
ヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、１，
５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン
（DBN）、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−４−
ウンデセン（DBU）等のアミン類があげられる。
またテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、
ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等の
ような相間移動触媒を用い、ジクロルメタン、ク
ロロホルム等のような水に不溶の溶媒と水系の二
相系において本反応を行なう時には、カ性ソー
ダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使う
こともできる。反応温度および時間は、溶媒、塩
基の種類により異なるが、通常−２℃乃至100℃、
30分乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目
的化合物は常法に従つて反応混合物より採取でき
る。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機
溶媒を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒
を留去することにより得ることができ、必要なら
再結晶、カラムクロマトグラフイー等で精製でき
る。 化合物〔XI〕から化合物〔〕へのアミノ基の
脱保護の方法はすでに詳述した化合物〔〕から
化合物〔〕へのアミノ保護基の除去と同様の方
法である。反応生成物は例えば再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等により精製することができ
る。 このようにして製造される一般式〔〕で表わ
される化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する
ため、複数個の光学異性体が存在することをすで
に述べたが、所望によつてはこれらの異性体を別
個に製造することもできる。すなわち予め光学分
割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことにより反応する
化合物〔〕の光学異性体を得ることができる。
原料化合物の少くとも一方がラセミ体の場合に
は、化合物〔〕は通常異性体の混合物として得
られるが、この異性体混合物を所望により通常の
分離方法、例えば光学活性塩基（例えばシンコニ
ン、シンコニジン、キニーネ、キニジン等）、光
学活性有機酸（例えばｌ−カーンフアースルホン
酸、ｄ−カンフアースルホン酸等）との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶等を用いて処理することによつてそれぞれ
の異性体を分離することもできる。 発明の効果 本発明の化合物〔〕は、アンジオテンシン
をアンジオテンシンへ変換する酵素（以下、
ACEと略す）の活性が阻害する用を有する。ア
ンジオテンシンな血圧上昇活性物質であり、人
を含む哺乳動物の高血圧の原因になる物質として
関連がある。ACEはこのアンジオテンシンの
産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジキ
ニンの代謝にも関与しており、ブランジキニンを
不活性物質に変換させる作用を表わす。 本発明の化合物〔〕の生理活性の評価は、生
体外（in、vitro）において、ACE活性を50％抑
制するに必要な化合物〔〕の濃度（IC₅₀）を例
えばD.W.Cushman等〔Biochemical
Pharmacology、20巻、1637頁（1971年）〕の方
法により測定することにより行なわれる。すなわ
ち化合物の種々の濃度の溶液の家兎肺より抽出し
たACEおよび基質としてヒプリルヒスチジルロ
イシンを、食塩を含むPH8.3の硼酸緩衝液とし、
37℃、30分間酵素反応させた後、1N塩酸で反応
を停止させ、生成する馬尿酸（ヒプリツクアシ
ド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチルを
留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228ｍμに
おけるUV吸収率から馬尿酸の量を測定する。こ
の値を化合物〔〕の濃度に対する曲線としてグ
ラフ表示し、化合物〔〕を含まない時に生成す
る馬尿酸の半量を生成させる時の化合物の〔〕
の濃度をグラフから読むことによりIC₅₀が求めら
れた、このようにして求められたIC₅₀を第１表に
示す。

【表】 従つてACE活性を阻害する本発明化合物〔〕
およびその薬理学的に許容される塩類は、高血圧
症の診断、予防または治療剤として有用である。
化合物〔〕およびその薬理学的に許容される塩
類を上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与方法により異なるが、例えば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量0.5〜1000mg、とりわけ
約５〜100mg程度が、静脈内投与では１回量約0.5
〜100mg、とりわけ約0.5〜10mg程度が好ましく、
これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回
投与するのが望ましい。 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−６−（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−（１
−ナフチル）−１−チアシクロヘプタン 工程Ａ ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
（１−ナフチル）エタノール １−ナフトアルデヒドシアンヒドリン44ｇを水
素化リチウムアルミニウムで還元して得られる粗
２−アミノ−１−（１−ナフチル）エタノールを、
メタノール200ml中、トリエチルアミン12.8ｇと
ジ−tert−ブチルジカーボネート20ｇと室温で１
時間撹拌する。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルと水に溶かし、酢酸エチル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。結
晶性残留物をジイソプロピルエーテルを用いて
取した。収量14.2ｇ。融点109−110℃。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.44（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.05−3.9（3H、ｍ、−CH₂−、OH）、 5.60（1H、ｄ、ｔ、Ｊ＝４、８Hz、

【式】、 7.25−8.25（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 工程Ｂ ２−tert−ブトキシカボニルアミノ−１−クロ
ル−１−（１−ナフチル）エタン ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
（１−ナフチル）エタノール13ｇの無水ジクロル
メタン200ml溶液に、五塩化リン9.4ｇの無水ジク
ロルメタン190ml溶液を０〜−５℃滴加した。滴
加後、さらに５分間撹拌し、4Nカ性ソーダ195ml
を一時に加え、氷冷下30分間撹拌した。ジクロル
メタン層を多量の水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エ
チル−シクロヘキサン１：７を溶媒系とするシリ
カゲル・カラムクロマトに付してシロツプ状の目
的化合物9.0ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.43（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.3−4.2（2H、ｍ、−CH₂−）、 5.00（1H、brt、NH）、 5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝5.5、８Hz、

【式】）、 7.2−8.3（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 工程Ｃ Ｓ−〔２−tert−ブトキシカボニルアミノ−１
−（１−ナフチル）エチル〕−Ｎ−フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル Ｌ−システインｐ−トルエンスルホン酸塩10ｇ
とＮ−カルボエトキシフタルイミド7.5ｇのジメ
チルホルムアミド68ml溶液に窒素ガス下、重曹
6.2ｇを加え、90−100℃で3.5時間撹拌した。反
応液を冷却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶
液に溶かし、水層を酸性にして酢酸エチル層を分
離した。食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、ジフエニルジアゾメタン7.4ｇを加え、
窒素気流中、１時間撹拌した。溶媒を留去後、ジ
メチルホルムアミド60mlに溶かし、これに２−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロル−
１−（１−ナフチル）エタン9.6ｇを加え、窒素気
流中、70℃で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチル−シクロヘキサ
ン１：４を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロ
マトに付して、無定形固形物として目的化合物を
得た。 収量10.4ｇ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.35（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.15−3.8（4H、ｍ、CH₂S、Ｃ−CH₂−Ｎ）、 4.5−5.1（3H、ｍ、NH、

【式】

【式】 6.6と6.70（合せて1H、ｓ、ＣＨ〜ph₂）、 6.75−8.3（21H、ｍ、CH（C₆Ｈ〜₅）₂、ナフチルプ
ロトン、フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ−〔２−アミノ−１−（１−ナフチル）エチ
ル〕−Ｎ−フタリルシステイン Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−（１−ナフチル）エチル〕−Ｎ−フタリリシス
テインジフエニルメチルエステル10.4ｇのアニソ
ール40ml溶液にトリフルオロ酢酸50mlを加え、室
温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ル40ml、水30mlを加え、さらに重曹2.0ｇを加え
よく撹拌後、3N塩酸でPH5.8に調整した。氷冷
下、撹拌後、析出している目的化合物を取し、
アセトン−ジエチルエーテル１：１で洗浄した。
収量5.6ｇ。融点195−199℃。 工程Ｅ ４−アザ−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−
６−フタルイミド−１−チアシクロヘプタン Ｓ−〔２−アミノ−１−（１−ナフチル）エチ
ル〕−Ｎ−フタリルシステイン5.5ｇのジメチルホ
ルムアミド110ml溶液に、ジフエニルホスホリル
アジド5.1ｇ、Ｎ−メチルモリホリン2.6mlを加
え、室温で15時間撹拌した。反応液に水約200ml
と酢酸エチル約500mlを加え撹拌し、析出してい
る目的化合物を取し、水、酢酸エチルで洗浄し
た。収量3.5ｇ。融点300℃以上。 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 2.7−4.6（4H、ｍ、ＣＨ〜−Ｓ、Ｎ−ＣＨ〜−Ｃ）、 4.94（1H、brd、Ｊ＝８Hz、

【式】 5.47（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝３、８Hz、

【式】）、 7.4−8.5（11H、ナフチルプロトン、フタリルプ
ロトン）。 工程Ｆ ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−６−フ
タルイミド−１−チアシクロヘプタン ４−アザ−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−
６−フタルイミド−１−チアシクロヘプタン3.4
ｇのジメチルホルムアミド34mlとヘキサメチルホ
スホルアミド10mlけん濁液に窒素気流中、内温０
〜５℃でブロム酢酸tert−ブチルィ2.25ml、つい
で55％油性水素化ナトリウム609mgを少しずつ加
えた。添加後、室温で16時間撹拌した。反応溶液
に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残留物をシクロヘキサン−酢酸エ
チル２：１溶媒系とするシリカゲル・カラムに付
し、結晶性の目的化合物2.6ｇを得た。融点211−
213℃。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.47（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.0−4.9（6H、ｍ、−ＣＨ〜₂−Ｓ、Ｎ−ＣＨ_２〜−
ＣＨ〜₂−Ｎ）、 5.30（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、

【式】）、 5.78（1H、brd、Ｊ＝10Hz、

【式】）、 7.3−8.35（11H、ナフチルプロトン、フタリル
プロトン）。 工程Ｇ ６−アミノ−４−アザ−４−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ−２−（１−ナフ
チル）−１−チアシクロヘプタン ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−６−フタ
ルイミド−１−チアシクロヘプタン2.5ｇをジク
ロルメタン20mlとメタノール２mlに溶かし、メチ
ルヒドラジン0.77mlを加え、室温で２日間放置し
た。反応液を濃縮し、残留物にジクロメタン15ml
を加え、よく撹拌後、沈澱物を去した。液を
濃縮し、残留物をメタノール−酢酸エチル１：20
のシリカゲル・カラムクロマトに付して無定形固
形物として目的化合物1.92ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.47（9H、ｓ、tert−Bu）、 2.11（2H、brs、NH₂）、 2.45−4.8（7H、ｍ、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO、

【式】、Ｎ−ＣＨ〜₂−Ｃ）、 5.15（1H、ｄ、Ｊ＝9.5Hz、

【式】）、 7.2−8.3（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 工程Ｈ ４−アザ−４−tert王−ブトキシカルボニルメ
チル−６−（１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−
（１−ナフチル）−１−チアシクロヘプタン ６−アミノ−４−アザ−tert−ブトキシカルボ
ニルメチル−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−
１−チアシクロヘプタン803mgと２−ブロム−４
−フエニル絡酸エチル1.13ｇのジメチルホルムア
ミド10ml溶液に炭酸ソーダ0.66ｇを加え、80℃で
15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと食塩水に
溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：30.のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、フエネチル基
の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異性
体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性体Ａ：
油状物0.49ｇ。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 1.46（9H、ｓ、tert−Bu）、 1.7−2.2（2H、ｍ、PhCH₂CH₂）、 2.4−4.7（13H、ｍ、

【式】、７員環の

【式】、Ｎ−ＣＨ〜₂− CO、CO₂CＨ〜₂CH₃）、 5.13（1H、brd、Ｊ＝９Hz、

【式】）、 7.14（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.2−8.2（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.46ｇ。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 1.48（9H、ｓ、tert−Bu）、 1.8−2.3（2H、ｍ、PhCH₂CＨ〜₂）、 2.5−4.8（13H、ｍ、

【式】、 ７員環の

【式】、 Ｎ−ＣＨ〜₂−CO、CO₂CＨ〜₂CH₃）、 5.18（1H、brd、Ｊ＝9.5Hz、

【式】）、 7.14（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.21（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.35−8.3（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 実施例 ２ ４−アザ−４−カルボキシメチル−６−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
アミノ−５−オシソ−２−（１−ナフチル）−１
−チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｈで製造される４−アザ−４−
tert−ブトキシカルボニルメチル−６−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
ノ−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−１−チア
シクロヘプタンの異性体B455mgをアニソール２
mlとトリフルオロ酢酸２mlに溶かし、室温で４時
間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソ
プロピルエーテルを加え撹拌し、結晶体粉末を
取した。収量447mg。これを酢酸エチル２mlと水
２mlに溶かし、重曹0.2ｇを加え、撹拌後、3N塩
酸を加えPH2.5に調整した。析出する目的化合物
を取した。収量216mg。液中の酢酸エチル層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出後、全酢酸エ
チル層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去すると、目的化合物が結晶として析出
した。ジイソプロビルエーテルを用いて取し
た。収量70mg。 融点201−203℃ NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 2.0−2.4（2H、ｍ、phCH₂CＨ〜₂）、 2.5−5.4（13H、ｍ、

【式】、 ７員環プロトン、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO、CO₂CＨ〜
₂CH₃）、 7.32（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.2−8.3（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 実施例 ３ ４−アザ−４−カルオキウシメチル−６−（１
−カルボキシ−３−フエニルィプロピル）アミ
ノ−５−オキソ−２−（１−ナフチル）−１−チ
アシクロヘプタン 実施例２で製造される４−アザ−４−カルボキ
シメチル−６−（１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−
（１−ナフチル）−１−ニアシクロヘプタン216mg
を1Nカ性ソーダ水溶液２mlと混ぜ、室温で16時
間撹拌した。少量の不溶物を去し、液に1N
塩酸を滴加し、PH2.0にして析出する粉末状目的
化合物を取し、少量の水で洗浄した。収量201
mg。 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.7−2.1（2H、ｍ、phCH₂CＨ〜₂）、 2.5−5.35（11H、ｍ、

【式】、７員環プロトン、 Ｎ−ＣＨ〜₂−CO）、 7.28（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.1−8.3（7H、ナフチルプロトン）。 実施例 ４ ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−６−（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−（２
−ナフチル）−１−チアシクロヘプタン 工程Ａ ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
（２−ナフチル）エタノール ２−ナフトアルデヒドシアンヒドリン26ｇを水
素化リチウムアルミニウムで還元して得られた粗
２−アミノ−１−（２−ナフチル）エタノールを、
実施例１、工程Ａと同様の方法によりtert−ブト
キシカルボニル化して、結晶性の目的化合物16ｇ
を得た。融点99−100.5℃。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.43（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.1−3.75（3H、ｍ、−CH₂−、OH）、 4.95（1H、br、NH）、 4.96（1H.d、ｄ、Ｊ＝４、８Hz、

【式】）、 7.4−8.0（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 工程Ｂ ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−ク
ロル−１−（２−ナフチル）エタン ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
（２−ナフチル）エタノール16ｇを実施例１、工
程Ｂと同様の方法により、五塩化リンでクロル化
して、結晶性の目的化合物9.1ｇを得た。 融点97−98℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.43（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.4−4.0（2H、ｍ、−CH₂−）、 4.93（1H、br、NH）、 5.18（1H.d、ｄ、Ｊ＝６、７Hz、

【式】）、 7.45−8.0（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 工程Ｃ Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル 実施例１工程Ｃと同様の操作によりＬ−システ
インｐ−トルエンスルホン酸塩10ｇ、Ｎ−カルボ
エトキシフタルイミド7.5ｇ、重曹6.2ｇおよびジ
フエニルジアゾメタン7.4ｇから製造されるＮ−
フタリル−Ｌ−システインジフエニルメチルエス
テルと２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−クロル−１−（２−ナフチル）エタン9.6ｇのジ
メチルホルムアミド80ml溶液に炭酸ソーダ7.3ｇ
を加え、窒素気流中、80℃で18時間撹拌した。反
応液を実施例１工程Ｃと同様に処理し、目的化合
物を無定形固体として得た。収量12.3ｇ。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.37（9H、ｓ、tert−Bu）、 3.2−3.7（4H、ｍ、CH₂S、Ｃ−CH₂−Ｎ）、 4.22（1H、ｔ、Ｊ＝4.5Hz、

【式】）、 4.67（1H、br、NH）、 5.05（1H、ｍ、

【式】）、 6.79と7.82（合せて1H、ｓ、ＣＨ〜ph₂）、 7.0−8.0（21H、ｍ、CH（C₆Ｈ〜₅）₂、ナフチルプ
ロトン、フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−ナフチル）エチ
ル〕−Ｎ−フタリルシステイン Ｓ−〔２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
１−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル12.3ｇを実施例
１工程Ｄと同様の操作により、トリフルオロ酢酸
で脱保護して、粉末状の目的化合物6.6ｇを得た。
融点196−200℃。 工程Ｅ ４−アザ−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−
６−フタルイミド−１−チアシクロヘプタン Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−ナフチル）エチ
ル〕−Ｎ−フタリルシステイン6.5ｇを実施例１工
程Ｅと同様の操作により、ジフエニルホスホリル
アジド4.7mlを用いて縮合環化して、目的化合物
4.25ｇを得た。融点270℃から軟化し、283−285
℃で溶融。 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 3.1−4.6（ＣＨ〜₂−Ｓ、

【式】、 5.43（1H、ｍ、

【式】）、 7.5−8.4（11H、ｍ、ナフチルプロトン、フタリ
ルプロトン）。 工程Ｆ ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−６−フ
タルイミド−１−チアシクロヘプタン ４−アザ−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−
６−フタルイミド−１−チアシクロヘプタン4.15
ｇを実施例１工程Ｆと同様の方法によりブロム酢
酸tert−ブチルで処理して、結晶性の目的化合物
3.35ｇを得た。融点208−209.5℃ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.47（9H、ｓ、tert−Bu）、 2.9−4.85（7H、ｍ、Ｎ−ＣＨ〜₂−ＣＨ〜（ナフチ
ル）−Ｓ−ＣＨ〜₂、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO）、 5.72（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝２、10Hz、

【式】）、 7.3−8.0（11H、ｍ、ナフチルプロトン、フタリ
ルプロトン）。 工程Ｇ ６−アミノ−４−アザ−４−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ−２−（２−ナフ
チル）−１−チアシクロヘプタン ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−６−フタ
ルイミド−１−チアシクロヘプタン3.25ｇを実施
例１工程Ｇと同様に処理により、メチルヒドラジ
ンで脱フタリル化して無定形粉末の目的化合物
2.6ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.46（9H、ｓ、tert−Bu）、 2.26（2H、ｓ、NH₂）、 2.45−4.75（8H、ｍ、７員環プロトン、−Ｎ−Ｃ
Ｈ〜₂−CO）、 7.2−7.9（11H、ｍ、ナフチルプロトン、フタリ
ルプロトン）。 工程Ｈ ４−アザ−４−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−６−（１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−（２
−ナフチル）−１−チアシクロヘプタン ６−アミノ−４−アザ−４−tert−ブトキシカ
ルボニルメチル−５−オキソ−２−（２−ナフチ
ル）−１−チアシクロヘプタン0.85ｇを実施例１
工程Ｈと同様の方法により、２−ブロム−４−フ
エニル酪酸エチル1.08ｇでＮ−アルキル化した。
生成物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：30のシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、フエネチル
基の結合する炭素に由来する２種類の異性体Ａと
Ｂに分離した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物
0.47ｇ NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 1.47（9H、ｓ、tert−Bu）、 1.7−2.2（2H、ｍ、PhCH₂CＨ〜₂）、 2.4−4.6（12H、ｍ、

【式】７員環プロトン、Ｎ −ＣＨ〜₂）、 4.14（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CＨ〜₂CH₃）、 7.20（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.1−7.9（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 次に溶離する異性体B0.50ｇ。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）： 1.27（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 1.47（9H、ｓ、tert−Bu）、 1.8−2.25（2H、ｍ、PhCH₂CＨ〜₂）、 2.5−4.6（12H、

【式】７ 員環プロトン、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO）、 4.16（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CＨ〜₂CH₃）、 7.20（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.1−7.9（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 実施例 ５ ４−アザ−４−カルボキシメチル−６−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
アミノ−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−１
−チアシクロヘプタン 実施例４工程Ｈで製造される４−アザ−４−
tert−ブトキシカルボニルメチル−６−（１−エ
トキシカルボニル−３−フエニルプロピル）アミ
ノ−５−オキソ−２−（２−ナフチル）−１−チア
シクロヘプタンの異性体B0.47ｇを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert−ブチル化
して、結晶性粉末として目的物を得た。収量0.42
ｇ。115℃付近から軟化し、175−180℃で溶融。 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CO₂CH₂CＨ〜₃）、 2.0−2.35（2H、ｍ、PhCH₂CＨ〜₂）、 2.55−5.2（13H、ｍ、

【式】 ７員環プロトン、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO、CO₂CＨ〜
₂CH₃）、 7.33（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.2−8.1（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。 実施例 ６ ４−アザ−４−カルボキシメチル−６−（１−
カルボキシ−３−フエニルプロピル）アミノ−
５−オキソ−２−（２−ナフチル）−１−チアシ
クロヘプタン 実施例５で製造される４−アザ−４−カルボキ
シメチル−６−（１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）アミノ−５−オキソ−２−
（２−ナフチル）−１−チアシクロヘプタン200mg
を実施例３の方法により、カ性ソーダで加水分解
して、粉末状の目的化合物133mgを得た。 NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）： 1.7−2.1（2H、ｍ、PhCH₂CＨ〜₂）、 2.5−4.8（11H、ｍ、

【式】 ７員環プロトン、Ｎ−ＣＨ〜₂−CO）、 7.30（5H、ｓ、フエニルプロトン）、 7.2−8.1（7H、ｍ、ナフチルプロトン）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアルキル基、シクロアルキルアル
   キル基またはアラルキル基を示し、R²およびR⁴
   は同一または異なつて水素原子またはカルボキシ
   基の保護基を示し、R³はナフチル基を示し、Ａ
   は低級アルキレン基を示す。） を有する４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロ
   ヘプタン誘導体。