JPH0233715B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0233715B2 JPH0233715B2 JP60291445A JP29144585A JPH0233715B2 JP H0233715 B2 JPH0233715 B2 JP H0233715B2 JP 60291445 A JP60291445 A JP 60291445A JP 29144585 A JP29144585 A JP 29144585A JP H0233715 B2 JPH0233715 B2 JP H0233715B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- thienyl
- oxo
- thiacycloheptane
- aza
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
発明の目的
本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその
重要合成中間体として有用な４―アザ―５―オキ
ソ―１―チアシクロヘプタン〔別称、テトラヒド
ロ―１，４―チアゼピン―５（2H）―オン〕誘導
体に関するものである。 さらに詳しくは本発明は一般式 （式中、R1はアルキル基、シクロアルキルアル
キル基またはアラルキル基を示し、R2およびR4
は同一または異なつて水素原子またはカルボキシ
基の保護基を示し、R3は１個の酸素原子若しく
は硫黄原子を含有し、さらに１個の窒素原子を含
有してもよい５員複素環基を示し、Ａは低級アル
キレン基を示す。） で表わされる新規な４―アザ―５―オキソ―１―
チアシクロヘプタン誘導体およびその薬理上許容
される塩に関するものである。 本発明者等は、血圧降下剤の研究開発を目的と
して合成研究を行ない、前記一般式〔〕を有す
る新規化合物がアンジオテンシン変換酵素に対す
る阻害活性を有し、経口投与によつて持続性を表
わす高血圧症治療剤として有用であることを見出
して本発明を完成した。 発明の構成 前記一般式〔〕で表わされる化合物は、星印
（＊）で表わされる位置（場合によつてはその他
の位置）に不斉炭素原子を含有するので、光学的
に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性
体のラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物
が存在し得る。本発明はこれら立体異性体のいず
れの形態も包含することができる。 次に、前記一般式〔〕中の置換基R1，R2，
R3，R4およびＡについて具体的に説明する。 R1におけるアルキル基としては、炭素数１乃
至９個のアルキル基であり、例えばメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、tert―ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、オクチル、ノニル等であり、シ
クロアルキルアルキル基としては、炭素数５乃至
７個のシクロアルキル基を有する炭素数１乃至２
個を有するアルキル基であり、例えばシクロペン
チルメチル、２―シクロペンチルエチル、シクロ
ヘキシルメチル、２―シクロヘキシルエチル、シ
クロヘプチルメチル、２―シクロヘプチルエチル
等であり、アラルキル基としては例えばベンジ
ル、フエネチル、１―ナフチルメチル、１―ナフ
チルエチル、２―ナフチルメチル、２―ナフチル
エチル、２―インダニル等があげられる。これら
のシクロアルキル基またはアラルキル基は置換基
を有してもよく、そのような置換基としては、炭
素数１乃至４個の低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、イソブチル、tert―ブチル等）、炭素数
１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ―ブトキシ、イソブトキシ等）、ハロゲン
（例えばフツ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４
個の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エ
チルチオ等）、があげられ、これらの置換基は同
一または組合わされて１乃至３個置換されていて
もよい。 R2およびR4におけるカルボン酸の保護基とし
ては、有機合成化学において一般に広く知られて
いる保護基であるかまたは薬理学的に生体内にお
いてカルボキシ基に変換し得るエステル残基のこ
とである。そのような保護基としては炭素数１乃
至６個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブ
チル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエ
ニルメチル、１―インダニル、２―インダニル、
１―（１，２，３，４―テトラヒドロナフチル）、
２―（１，２，３，４―テトラヒドロナフチル）、
フタリジル等）、アリール基（例えばフエニル
等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、tert
―ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記
保護基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、２―オキソ―１，３―
ジオキソレン―４―イル基等の置換基が存在して
もよく、これらの置換基は同一または組合わされ
て１乃至３個置換されていてもよい。そのような
置換基の例としては例えばハロゲンにおいては
２，２，２―トリクロルエチル、２―ヨードエチ
ル等、ヒドロキシにおいては２―ヒドロキシエチ
ル、２，３―ジヒドロキシプロピル等、アルコキ
シにおいてはメトキシメチル、２―メトキシエト
キシメチル、ｐ―メトキシベンジル等、アシルオ
キシにおいてはアセトキシメチル、１―アセトキ
シエチル、ピバロイルオキシメチル等、オキソに
おいてはフエナシル等、アルコキシカルボニルに
おいてはメトキシカルボニルメチル等、アルコキ
シカルボニルオキシにおいてはエトキシカルボニ
ルオキシメチル、１―（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル等、ニトロにおいてはｐ―ニトロベン
ジル等、シアノにおいてはシアノエチル等、アル
キルチオにおいてはメチルチオメチル、エチルチ
オメチル等、アリールチオにおいてはフエニルチ
オメチル等、アルキルスルホニルにおいては２―
（メタンスルホニル）エチル等、アリールスルホ
ニルにおいては２―（ベンゼンスルホニル）エチ
ル等、２―オキソ―１，３―ジオキソレン―４―
イルにおいては、（５―メチル―２―オキソ―１，
３―ジオキソレン―４―イル）メチル、（５―フ
エニル―２―オキソ―１，３―ジオキソレン―４
―イル）メチル等があげられる。これらカルボン
酸の保護基は、保護の目的を達する限りこの発明
の要旨を変更することなく広範な変化が可能であ
る。 R3の５員複素環基としては、１個の酸素原子
若しくは硫黄原子を含有し、さらに１個の窒素原
子を含有してもよいものであり、例えばフリル、
チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル等があげられる。 これらの複素環基は、置換基を有していてもよ
く、そのような置換基としては、炭素数１乃至４
個の低級アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブ
チル、tert―ブチル等）、アリール基（例えばフ
エニル、ナフチル等）があげられる。 Ａの低級アルキレン基としては、炭素数１乃至
２個のアルキレン基であり、例えばメチレン、エ
チレン、エチリデン等があげられる。 前記一般式〔〕における好適な化合物として
は、R1がｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、イソオクチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニルの
ような炭素数４乃至９個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、２―シクロペンチルエチ
ル、２―シクロヘキシルエチルのような五員若し
くは六員シクロアルキルエチル基、ベンジル、フ
エネチル、１―ナフチルメチル、２―ナフチルメ
チル、１―ナフチルエチル、２―ナフチルエチ
ル、２―インドリルのような炭素数７乃至12個を
有するアラルキル基であり、R2が水素原子、ま
たはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペンチル、ｎ
―ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ベンジルの
ようなアラルキル基、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、フタリジル、１―（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、（５―メチル―２―
オキソ―１，３―ジオキソレン―４―イル）メチ
ルのような生体内で容易にカルボキシ基に変換し
得る保護基であり、 R3が２―フリル、３―フリル、２―チエニル、
３―チエニル、３―メチルチオフエン―２―イ
ル、５―メチルチオフエン―２―イル、４―チア
ゾリル、２―メチルチアゾール―４―イル、２―
フエニルチアゾール―４―イルのような複素環基
であり、 Ａがメチレン基であり、 R4が水素原子、tert―ブチル、メトキシメチ
ル、２，２，２―トリクロルエチル、アリル、ベ
ンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキシベン
ジル、ジフエニルメチルのような有機合成化学に
おいて使用するカルボキシ基の保護基またはアセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１―
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジ
ル、（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチルのような生体内で容易
にカルボキシ基に変換し得る保護基である化合物
をあげることができる。 このような本発明の新規化合物〔〕は、常法
に従つて酸または塩基で処理することにより、薬
理上許容し得る塩に変えることができる。このよ
うな酸付加塩の例としては、無機酸、例えばハロ
ゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）、硫
酸、リン酸および硝酸等の塩、および有機酸（例
えばシユウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また
塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物
（例えばカ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカ
リ土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニウム、
水酸化アルミニウムおよび有機塩基（例えばトリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シンコ
ニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基性アミノ
酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩
があげられる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる具体的
化合物として、以下に記載する化合物を例示する
ことができる。
重要合成中間体として有用な４―アザ―５―オキ
ソ―１―チアシクロヘプタン〔別称、テトラヒド
ロ―１，４―チアゼピン―５（2H）―オン〕誘導
体に関するものである。 さらに詳しくは本発明は一般式 （式中、R1はアルキル基、シクロアルキルアル
キル基またはアラルキル基を示し、R2およびR4
は同一または異なつて水素原子またはカルボキシ
基の保護基を示し、R3は１個の酸素原子若しく
は硫黄原子を含有し、さらに１個の窒素原子を含
有してもよい５員複素環基を示し、Ａは低級アル
キレン基を示す。） で表わされる新規な４―アザ―５―オキソ―１―
チアシクロヘプタン誘導体およびその薬理上許容
される塩に関するものである。 本発明者等は、血圧降下剤の研究開発を目的と
して合成研究を行ない、前記一般式〔〕を有す
る新規化合物がアンジオテンシン変換酵素に対す
る阻害活性を有し、経口投与によつて持続性を表
わす高血圧症治療剤として有用であることを見出
して本発明を完成した。 発明の構成 前記一般式〔〕で表わされる化合物は、星印
（＊）で表わされる位置（場合によつてはその他
の位置）に不斉炭素原子を含有するので、光学的
に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性
体のラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物
が存在し得る。本発明はこれら立体異性体のいず
れの形態も包含することができる。 次に、前記一般式〔〕中の置換基R1，R2，
R3，R4およびＡについて具体的に説明する。 R1におけるアルキル基としては、炭素数１乃
至９個のアルキル基であり、例えばメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、tert―ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、オクチル、ノニル等であり、シ
クロアルキルアルキル基としては、炭素数５乃至
７個のシクロアルキル基を有する炭素数１乃至２
個を有するアルキル基であり、例えばシクロペン
チルメチル、２―シクロペンチルエチル、シクロ
ヘキシルメチル、２―シクロヘキシルエチル、シ
クロヘプチルメチル、２―シクロヘプチルエチル
等であり、アラルキル基としては例えばベンジ
ル、フエネチル、１―ナフチルメチル、１―ナフ
チルエチル、２―ナフチルメチル、２―ナフチル
エチル、２―インダニル等があげられる。これら
のシクロアルキル基またはアラルキル基は置換基
を有してもよく、そのような置換基としては、炭
素数１乃至４個の低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―
ブチル、イソブチル、tert―ブチル等）、炭素数
１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ―ブトキシ、イソブトキシ等）、ハロゲン
（例えばフツ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４
個の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エ
チルチオ等）、があげられ、これらの置換基は同
一または組合わされて１乃至３個置換されていて
もよい。 R2およびR4におけるカルボン酸の保護基とし
ては、有機合成化学において一般に広く知られて
いる保護基であるかまたは薬理学的に生体内にお
いてカルボキシ基に変換し得るエステル残基のこ
とである。そのような保護基としては炭素数１乃
至６個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブ
チル、tert―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエ
ニルメチル、１―インダニル、２―インダニル、
１―（１，２，３，４―テトラヒドロナフチル）、
２―（１，２，３，４―テトラヒドロナフチル）、
フタリジル等）、アリール基（例えばフエニル
等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、tert
―ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記
保護基には、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニ
ルオキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、２―オキソ―１，３―
ジオキソレン―４―イル基等の置換基が存在して
もよく、これらの置換基は同一または組合わされ
て１乃至３個置換されていてもよい。そのような
置換基の例としては例えばハロゲンにおいては
２，２，２―トリクロルエチル、２―ヨードエチ
ル等、ヒドロキシにおいては２―ヒドロキシエチ
ル、２，３―ジヒドロキシプロピル等、アルコキ
シにおいてはメトキシメチル、２―メトキシエト
キシメチル、ｐ―メトキシベンジル等、アシルオ
キシにおいてはアセトキシメチル、１―アセトキ
シエチル、ピバロイルオキシメチル等、オキソに
おいてはフエナシル等、アルコキシカルボニルに
おいてはメトキシカルボニルメチル等、アルコキ
シカルボニルオキシにおいてはエトキシカルボニ
ルオキシメチル、１―（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル等、ニトロにおいてはｐ―ニトロベン
ジル等、シアノにおいてはシアノエチル等、アル
キルチオにおいてはメチルチオメチル、エチルチ
オメチル等、アリールチオにおいてはフエニルチ
オメチル等、アルキルスルホニルにおいては２―
（メタンスルホニル）エチル等、アリールスルホ
ニルにおいては２―（ベンゼンスルホニル）エチ
ル等、２―オキソ―１，３―ジオキソレン―４―
イルにおいては、（５―メチル―２―オキソ―１，
３―ジオキソレン―４―イル）メチル、（５―フ
エニル―２―オキソ―１，３―ジオキソレン―４
―イル）メチル等があげられる。これらカルボン
酸の保護基は、保護の目的を達する限りこの発明
の要旨を変更することなく広範な変化が可能であ
る。 R3の５員複素環基としては、１個の酸素原子
若しくは硫黄原子を含有し、さらに１個の窒素原
子を含有してもよいものであり、例えばフリル、
チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル等があげられる。 これらの複素環基は、置換基を有していてもよ
く、そのような置換基としては、炭素数１乃至４
個の低級アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブ
チル、tert―ブチル等）、アリール基（例えばフ
エニル、ナフチル等）があげられる。 Ａの低級アルキレン基としては、炭素数１乃至
２個のアルキレン基であり、例えばメチレン、エ
チレン、エチリデン等があげられる。 前記一般式〔〕における好適な化合物として
は、R1がｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、イソオクチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニルの
ような炭素数４乃至９個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、２―シクロペンチルエチ
ル、２―シクロヘキシルエチルのような五員若し
くは六員シクロアルキルエチル基、ベンジル、フ
エネチル、１―ナフチルメチル、２―ナフチルメ
チル、１―ナフチルエチル、２―ナフチルエチ
ル、２―インドリルのような炭素数７乃至12個を
有するアラルキル基であり、R2が水素原子、ま
たはメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピ
ル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペンチル、ｎ
―ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直
鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、ベンジルの
ようなアラルキル基、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、フタリジル、１―（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、（５―メチル―２―
オキソ―１，３―ジオキソレン―４―イル）メチ
ルのような生体内で容易にカルボキシ基に変換し
得る保護基であり、 R3が２―フリル、３―フリル、２―チエニル、
３―チエニル、３―メチルチオフエン―２―イ
ル、５―メチルチオフエン―２―イル、４―チア
ゾリル、２―メチルチアゾール―４―イル、２―
フエニルチアゾール―４―イルのような複素環基
であり、 Ａがメチレン基であり、 R4が水素原子、tert―ブチル、メトキシメチ
ル、２，２，２―トリクロルエチル、アリル、ベ
ンジル、ｐ―ニトロベンジル、ｐ―メトキシベン
ジル、ジフエニルメチルのような有機合成化学に
おいて使用するカルボキシ基の保護基またはアセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１―
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジ
ル、（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチルのような生体内で容易
にカルボキシ基に変換し得る保護基である化合物
をあげることができる。 このような本発明の新規化合物〔〕は、常法
に従つて酸または塩基で処理することにより、薬
理上許容し得る塩に変えることができる。このよ
うな酸付加塩の例としては、無機酸、例えばハロ
ゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）、硫
酸、リン酸および硝酸等の塩、および有機酸（例
えばシユウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また
塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物
（例えばカ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカ
リ土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウム等）、水酸化アンモニウム、
水酸化アルミニウムおよび有機塩基（例えばトリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シンコ
ニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基性アミノ
酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩
があげられる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる具体的
化合物として、以下に記載する化合物を例示する
ことができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物〔〕は、一般式
（式中、R3，R4およびＡは前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基を示す。）を有する化合物とを縮合させるか、
または前記化合物〔〕と一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを還元的に縮合させる
ことにより製造することができる。 一般式〔〕におけるＸのハロゲン原子として
は塩素、臭素および沃素があげられ、スルホニル
オキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ等のような置換されているかまたは置
換されていない低級アルカンスルホニルオキシ基
およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ―トルエン
スルホニルオキシ、ｐ―ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｍ―ニトロベンゼンスルホニルオキシ
等の置換されているかまたは置換されていない芳
香族スルホニルオキシ基があげられる。 化合物〔〕と化合物〔〕との縮合反応は、
本反応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下
に行なわれる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼ
ンのような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２
―ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド等があげられる。使用される塩基
としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しく
はアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属重炭酸塩、フツ化カリウム、
フツ化セシウム等の金属フツ化物、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラ
エチルアンモニウムヒドロキシド等の有機塩基が
あげられる。またテトラｎ―ブチルアンモニウム
ブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨ
ーダイド等のような相間移動触媒を用い、ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のような水に不溶の溶
媒と水との二層系において本反応を行なう時に
は、カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカ
リ金属を使うこともできる。反応温度は通常０〜
120℃で行われ、反応時間は溶媒、塩基の種類等
によつて異なるが、通常は１時間乃至３日間であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従
つて反応混合物より採取することができる。例え
ば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加
え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要ならば再
結晶、カラムクロマトグラフイー等で精製でき
る。 化合物〔〕と化合物〔〕との反応における
還元的条件としては、例えば白金、パラジウム、
ラネーニツケル、ロジウム等の金属やそれらとの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素リ
チウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼
素ナトリウム、水素化硼素カリウム等の水素化金
属類による還元、金属ナトリウム、金属マグネシ
ウム等とメタノール、エタノール等のアルコール
類による還元、鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等
の酸による還元等の反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、
クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度は還
元手段により異なるが、一般には−20〜100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成で
きるが、場合によつては加圧あるいは減圧下に反
応を行なつてもよい。 このようにして製造される化合物〔〕の内、
R2がエステル残基、R4が水素原子または塩で示
されるモノエステルモノカルボン酸化合物および
R2，R4が共に水素原子または塩であるジカルボ
ン酸は医薬品上重要な化合物である。上記のモノ
エステルモノカルボン酸化合物はR2およびR4が
ともにエステル残基である一般式〔〕で示され
るジエステル化合物の選択的なエステル残基R4
の脱保護により製造できるか、または一般式
〔〕においてR4が水素原子であるアミノ酸化合
物とケトエステル〔〕（R2はエステル残基）と
の還元的縮合反応により製造できる。 また、上記のR2およびR4が共に水素原子であ
るジカルボン酸化合物は、上記の反応によつて得
られるジエステル化合物またはモノエステル化合
物〔〕を常法に従つて、酸または塩基による加
水分解法またはエステル基の還元的除去法によつ
ても製造することができる。その反応条件は後述
する化合物〔〕におけるカルボン酸の保護基
R7の脱保護の場合と同様である。 一般式〔〕で表わされる原料化合物、すなわ
ち一般式 （式中、R3，R4およびＡは前述したものと同意
義を有する。）で表わされる化合物は例えば次に
示す反応式により製造できる。 （式中、R3，R4，ＡおよびＸは前述したものと
同意義を有し、R5，R6，R8およびR9は水素原子
またはアミノ基の保護基を示し、R7はカルボン
酸の保護基を示す。） 上記式中、R7で表わされるカルボン酸の保護
基は有機合成化学で一般によく知られているエス
テル残基のことであり、例えばメチル、アリル、
メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、フエナシ
ル、ｐ―ブロムフエナシル、Ｎ―フタルイミドメ
チル等のメチルおよび置換基を有するメチル基、
エチル、２，２，２―トリクロルエチル、２―ヨ
ードエチル、２―トリメチルシリルエチル、２―
（ｐ―トルエンスルホニル）エチル、tert―ブチ
ル等の置換基を有してもよい低級アルキル基、ベ
ンジル、ジフエニルメチル、ｐ―メトキシベンジ
ル、ｐ―ニトロベンジル等の置換基を有してもよ
いベンジル基およびトリメチルシリル、tert―ブ
チルジメチルシリル等のシリル基などがあげられ
る。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を
達する限り、何ら制限するものではない。 R5，R6，R8およびR9におけるアミノ基の保護
基は、有機合成化学で一般によく知られている保
護基であり、例えば２，２，２―トリクロルエト
キシカルボニル、２―ヨードエトキシカルボニ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、２―
（ｐ―トルエンスルホニル）エトキシカルボニル、
tert―ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ―メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、クロル
アセチル、トリフルオロアセチル等のアシル基、
Ｎ―フタロイル、Ｎ―２，３―ジフエニルマレイ
ニル等の環式ジアシル基、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、ベンジル、３，４―ジメトキ
シベンジル、トリチル等の置換メチル基、イソプ
ロピリデン、ベンジリデン、サリチリデン等のア
ルキリデンまたはアラルキリデン基、１―メチル
―２―アセチルビニル、１―メチル―２―ベンゾ
イルビニル等のアシルビニル基およびトリメチル
シリル、tert―ブチルジメチルシリル等のシリル
基などがあげられるが、これらアミノ基の保護基
は、保護の目的を達する限り何ら制限するもので
はない。 システイン誘導体である化合物〔a〕と化合
物〔a〕の反応は、本反応を阻害しない適当な
溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。使用される
溶媒、塩基の種類、反応温度、反応時間等の反応
条件および反応生成物〔a〕の精製、分離等は、
すでに詳しく述べた化合物〔〕と化合物〔〕
における反応のものと同様である。 化合物〔a〕におけるR7で表わされるカルボ
ン酸の保護基およびR8，R9で表わされるアミノ
基の保護基の脱保護は、有機合成化学でよく知ら
れている方法であるが、本反応の場合にはシステ
イン部分のアミノ基の保護基R5，R6に影響を及
ぼさない方法が必要である。そのような例とし
て、水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウ
ム等によるアルカリ加水分解による脱保護（例え
ばR7がメチル、エチル等）、塩酸、トリフルオロ
酢酸、塩化アルミニウム等の酸およびルイス酸に
よる脱保護（例えばR7がメトキシメチル、メト
キシエトキシメチル、tert―ブチル、ジフエニル
メチル、ｐ―メトキシベンジル、トリメチルシリ
ル、tert―ブチルジメチルシリル等、R8がtert―
ブトキシカルボニル、ｐ―メトキシベンジルオキ
シカルボニル、トリチル、tert―ブチルジメチル
シリル等）、接触還元による脱保護（例えばR7が
ベンジル、ｐ―ニトロベンジル等、R8がベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニル等）、亜鉛末―酸による還元による脱
保護（例えばR7が２，２，２―トリクロルエチ
ル、２―ヨードエチル、フエナシル、ｐ―ブロム
フエナシル等、R8が２，２，２―トリクロルエ
トキシカルボニル、２―ヨードエトキシカルボニ
ル等）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム（Ｏ）を触媒とする脱保護（例えば
R7がアリル等、R8がアリルオキシカルボニル
等）、ヒドラジン、メチルヒドラジン等のヒドラ
ジン類による脱保護（例えばR8，R9がフタロイ
ル等）などがあげられる。使用される溶媒は脱保
護方法により異なるが、水、酢酸、ギ酸等の酸
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等
のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロル
メタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が用い
られる。反応温度および反応時間は一般に−10℃
乃至100℃、30分乃至一昼夜である。脱保護によ
るアミノ酸〔〕の製造は、二段階、即ち最初に
カルボン酸の保護基R7を脱保護し、続いてアミ
ノ基の保護基R8，R9を脱保護するか、最初にア
ミノ基の保護基R8，R9を脱保護し、続いてカル
ボン酸の保護基R7を脱保護する方法があるが、
一挙に２つの保護基R7およびR8，R9を脱保護す
る方法もある。例えばR7がtert―ブチル、R8が
tert―ブトキシカルボニル、R9が水素原子の時は
酸による脱保護方法で化合物〔〕が得られる。
化合物〔〕は等電点沈澱法、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等で精製もできるが、粗生成物
のまま次の反応に用いても差し支えない。 また、アミノ酸〔〕は、Ｎ―保護システイン
〔ｂ〕とニトロオレフイン〔ｂ〕とを常法に
従つて塩基の存在下でマイケル付加反応により製
造されるニトロカルボン酸〔ｂ〕を還元して製
造することもできる。 次に化合物〔〕を分子内縮合して４―アザ―
５―オキソシクロヘプタン環誘導体〔〕を製造
する方法は、ペプチドの化学で広く知られている
アミノ基とカルボキシル基のアミド結合への縮合
方法である。一般に本反応はＮ，N′―ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール、ジフエニルホスホリルアジド、シアノリン
酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行
なわれる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１―ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ―
ヒドロキシサクシイミド等を反応系中に加えると
反応は促進される。また例えばピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、
炭酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存在下に
反応をさせることもできる。反応は一般に本反応
を阻害しない限りあらゆる溶媒を使用できる（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジクロルメタン、クロロホルム、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等）。生成物は
反応系中から結晶として単離されることもある
が、カラムクロマトグラフイー等で精製して得る
こともできる。 化合物〔〕に対する化合物〔〕によるＮ―
アルキル化による化合物〔XI〕の製造は、適当な
溶媒中、塩基存在下に行なわれる。溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、ジ
クロルメタン、１，２―ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよう
なエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられ
るが、本反応を阻害しない溶媒なら制限はない。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナ
トリウムエトキシド、カリウムtert―ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ―ブチルリチ
ウム等のアルキルアルカリ金属、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等
のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミン、１，５―ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕―５―ノネン（DBN）、１，８―
ジアザビシクロ〔5.4.0〕―７―ウンデセン
（DBU）等のアミン類があげられる。またテトラ
ｎ―ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルト
リエチルアンモニウムヨーダイド等のような相間
移動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム
等のような水に不溶の溶媒と水系の二相系におい
て本反応を行なう時には、カ性ソーダ、カ性カリ
のような水酸化アルカリ金属を使うこともでき
る。反応温度および時間は、溶媒、塩基の種類に
より異なるが、通常−20℃乃至100℃、30分乃至
一昼夜である。反応終了後、本反応の目的化合物
は常法に従つて反応混合物より採取できる。例え
ば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加
え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要なら再結晶、
カラムクロマトグラフイー等で精製できる。 化合物〔XI〕から化合物〔〕へのアミノ基の
脱保護の方法はすでに詳述した化合物〔〕から
化合物〔〕へのアミノ保護基の除去と同様の方
法である。反応生成物は例えば再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等により精製することができ
る。 このようにして製造される一般式〔〕で表わ
される化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する
ため、複数個の光学異性体が存在することをすで
に述べたが、所望によつてはこれらの異性体を別
個に製造することもできる。すなわち予め光学分
割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことにより対応する
化合物〔〕の光学異性体を得ることができる。
原料化合物の少くとも一方がラセミ体の場合に
は、化合物〔〕は通常異性体の混合物として得
られるが、この異性体混合物を所望により通常の
分離方法、例えば光学活性塩基（例えばシンコニ
ン、シンコニジン、キニーネ、キニジン等）、光
学活性有機酸（例えばｌ―カンフアースルホン
酸、ｄ―カンフアースルホン酸等）との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶等を用いて処理することによつてそれぞれ
の異性体を分離することもできる。 発明の効果 本発明の化合物〔〕は、アンジオテンシン
をアンジオテンシンへ変換する酵素（以下、
ACEと略す）の活性を阻害する作用を有する。
アンジオテンシンは血圧上昇活性物質であり、
人を含む哺乳動物の高血圧の原因になる物質とし
て関連がある。ACEはこのアンジオテンシン
の産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジ
キニンの代謝にも関与しており、ブラジキニンを
不活性物質に変換させる作用を表わす。 本発明の化合物〔〕の生理活性の評価は、生
体外（in vitro）において、ACE活性を50％抑制
するに必要な化合物〔〕の濃度（IC50）を例え
ばD.W.Cushman等〔Biochemical
Pharmacology，20巻、1637頁（1971年）〕の方
法により測定することにより行なわれる。すなわ
ち化合物の種種の濃度の溶液と家兎肺より抽出し
たACEおよび基質としてヒプリルヒスチジルロ
イシンを、食塩を含むPH8.3の硼酸緩衝液とし、
37℃、30分間酵素反応させた後、1N塩酸で反応
を停止させ、生成する馬尿酸（ヒプリツクアシ
ド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチルを
留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228mμにお
けるUV吸収率から馬尿酸の量を測定する。この
値を化合物〔〕の濃度に対する曲線としてグラ
フ表示し、化合物〔〕を含まない時に生成する
馬尿酸の半量を生成させる時の化合物の〔〕の
濃度をグラフから読むことによりIC50が求められ
た。このようにして求められたIC50を第１表に示
す。
義を示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基を示す。）を有する化合物とを縮合させるか、
または前記化合物〔〕と一般式 （式中、R1およびR2は前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを還元的に縮合させる
ことにより製造することができる。 一般式〔〕におけるＸのハロゲン原子として
は塩素、臭素および沃素があげられ、スルホニル
オキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ等のような置換されているかまたは置
換されていない低級アルカンスルホニルオキシ基
およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ―トルエン
スルホニルオキシ、ｐ―ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｍ―ニトロベンゼンスルホニルオキシ
等の置換されているかまたは置換されていない芳
香族スルホニルオキシ基があげられる。 化合物〔〕と化合物〔〕との縮合反応は、
本反応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下
に行なわれる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼ
ンのような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２
―ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、アセ
トンのようなケトン類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシド等があげられる。使用される塩基
としては特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しく
はアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属重炭酸塩、フツ化カリウム、
フツ化セシウム等の金属フツ化物、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラ
エチルアンモニウムヒドロキシド等の有機塩基が
あげられる。またテトラｎ―ブチルアンモニウム
ブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨ
ーダイド等のような相間移動触媒を用い、ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のような水に不溶の溶
媒と水との二層系において本反応を行なう時に
は、カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカ
リ金属を使うこともできる。反応温度は通常０〜
120℃で行われ、反応時間は溶媒、塩基の種類等
によつて異なるが、通常は１時間乃至３日間であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従
つて反応混合物より採取することができる。例え
ば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加
え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要ならば再
結晶、カラムクロマトグラフイー等で精製でき
る。 化合物〔〕と化合物〔〕との反応における
還元的条件としては、例えば白金、パラジウム、
ラネーニツケル、ロジウム等の金属やそれらとの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素リ
チウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼
素ナトリウム、水素化硼素カリウム等の水素化金
属類による還元、金属ナトリウム、金属マグネシ
ウム等とメタノール、エタノール等のアルコール
類による還元、鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等
の酸による還元等の反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、
クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度は還
元手段により異なるが、一般には−20〜100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成で
きるが、場合によつては加圧あるいは減圧下に反
応を行なつてもよい。 このようにして製造される化合物〔〕の内、
R2がエステル残基、R4が水素原子または塩で示
されるモノエステルモノカルボン酸化合物および
R2，R4が共に水素原子または塩であるジカルボ
ン酸は医薬品上重要な化合物である。上記のモノ
エステルモノカルボン酸化合物はR2およびR4が
ともにエステル残基である一般式〔〕で示され
るジエステル化合物の選択的なエステル残基R4
の脱保護により製造できるか、または一般式
〔〕においてR4が水素原子であるアミノ酸化合
物とケトエステル〔〕（R2はエステル残基）と
の還元的縮合反応により製造できる。 また、上記のR2およびR4が共に水素原子であ
るジカルボン酸化合物は、上記の反応によつて得
られるジエステル化合物またはモノエステル化合
物〔〕を常法に従つて、酸または塩基による加
水分解法またはエステル基の還元的除去法によつ
ても製造することができる。その反応条件は後述
する化合物〔〕におけるカルボン酸の保護基
R7の脱保護の場合と同様である。 一般式〔〕で表わされる原料化合物、すなわ
ち一般式 （式中、R3，R4およびＡは前述したものと同意
義を有する。）で表わされる化合物は例えば次に
示す反応式により製造できる。 （式中、R3，R4，ＡおよびＸは前述したものと
同意義を有し、R5，R6，R8およびR9は水素原子
またはアミノ基の保護基を示し、R7はカルボン
酸の保護基を示す。） 上記式中、R7で表わされるカルボン酸の保護
基は有機合成化学で一般によく知られているエス
テル残基のことであり、例えばメチル、アリル、
メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、フエナシ
ル、ｐ―ブロムフエナシル、Ｎ―フタルイミドメ
チル等のメチルおよび置換基を有するメチル基、
エチル、２，２，２―トリクロルエチル、２―ヨ
ードエチル、２―トリメチルシリルエチル、２―
（ｐ―トルエンスルホニル）エチル、tert―ブチ
ル等の置換基を有してもよい低級アルキル基、ベ
ンジル、ジフエニルメチル、ｐ―メトキシベンジ
ル、ｐ―ニトロベンジル等の置換基を有してもよ
いベンジル基およびトリメチルシリル、tert―ブ
チルジメチルシリル等のシリル基などがあげられ
る。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を
達する限り、何ら制限するものではない。 R5，R6，R8およびR9におけるアミノ基の保護
基は、有機合成化学で一般によく知られている保
護基であり、例えば２，２，２―トリクロルエト
キシカルボニル、２―ヨードエトキシカルボニ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、２―
（ｐ―トルエンスルホニル）エトキシカルボニル、
tert―ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ―メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニ
ル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、クロル
アセチル、トリフルオロアセチル等のアシル基、
Ｎ―フタロイル、Ｎ―２，３―ジフエニルマレイ
ニル等の環式ジアシル基、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル、ベンジル、３，４―ジメトキ
シベンジル、トリチル等の置換メチル基、イソプ
ロピリデン、ベンジリデン、サリチリデン等のア
ルキリデンまたはアラルキリデン基、１―メチル
―２―アセチルビニル、１―メチル―２―ベンゾ
イルビニル等のアシルビニル基およびトリメチル
シリル、tert―ブチルジメチルシリル等のシリル
基などがあげられるが、これらアミノ基の保護基
は、保護の目的を達する限り何ら制限するもので
はない。 システイン誘導体である化合物〔a〕と化合
物〔a〕の反応は、本反応を阻害しない適当な
溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。使用される
溶媒、塩基の種類、反応温度、反応時間等の反応
条件および反応生成物〔a〕の精製、分離等は、
すでに詳しく述べた化合物〔〕と化合物〔〕
における反応のものと同様である。 化合物〔a〕におけるR7で表わされるカルボ
ン酸の保護基およびR8，R9で表わされるアミノ
基の保護基の脱保護は、有機合成化学でよく知ら
れている方法であるが、本反応の場合にはシステ
イン部分のアミノ基の保護基R5，R6に影響を及
ぼさない方法が必要である。そのような例とし
て、水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウ
ム等によるアルカリ加水分解による脱保護（例え
ばR7がメチル、エチル等）、塩酸、トリフルオロ
酢酸、塩化アルミニウム等の酸およびルイス酸に
よる脱保護（例えばR7がメトキシメチル、メト
キシエトキシメチル、tert―ブチル、ジフエニル
メチル、ｐ―メトキシベンジル、トリメチルシリ
ル、tert―ブチルジメチルシリル等、R8がtert―
ブトキシカルボニル、ｐ―メトキシベンジルオキ
シカルボニル、トリチル、tert―ブチルジメチル
シリル等）、接触還元による脱保護（例えばR7が
ベンジル、ｐ―ニトロベンジル等、R8がベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジルオキシ
カルボニル等）、亜鉛末―酸による還元による脱
保護（例えばR7が２，２，２―トリクロルエチ
ル、２―ヨードエチル、フエナシル、ｐ―ブロム
フエナシル等、R8が２，２，２―トリクロルエ
トキシカルボニル、２―ヨードエトキシカルボニ
ル等）、テトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウム（Ｏ）を触媒とする脱保護（例えば
R7がアリル等、R8がアリルオキシカルボニル
等）、ヒドラジン、メチルヒドラジン等のヒドラ
ジン類による脱保護（例えばR8，R9がフタロイ
ル等）などがあげられる。使用される溶媒は脱保
護方法により異なるが、水、酢酸、ギ酸等の酸
類、メタノール、エタノール等のアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等
のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロル
メタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が用い
られる。反応温度および反応時間は一般に−10℃
乃至100℃、30分乃至一昼夜である。脱保護によ
るアミノ酸〔〕の製造は、二段階、即ち最初に
カルボン酸の保護基R7を脱保護し、続いてアミ
ノ基の保護基R8，R9を脱保護するか、最初にア
ミノ基の保護基R8，R9を脱保護し、続いてカル
ボン酸の保護基R7を脱保護する方法があるが、
一挙に２つの保護基R7およびR8，R9を脱保護す
る方法もある。例えばR7がtert―ブチル、R8が
tert―ブトキシカルボニル、R9が水素原子の時は
酸による脱保護方法で化合物〔〕が得られる。
化合物〔〕は等電点沈澱法、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等で精製もできるが、粗生成物
のまま次の反応に用いても差し支えない。 また、アミノ酸〔〕は、Ｎ―保護システイン
〔ｂ〕とニトロオレフイン〔ｂ〕とを常法に
従つて塩基の存在下でマイケル付加反応により製
造されるニトロカルボン酸〔ｂ〕を還元して製
造することもできる。 次に化合物〔〕を分子内縮合して４―アザ―
５―オキソシクロヘプタン環誘導体〔〕を製造
する方法は、ペプチドの化学で広く知られている
アミノ基とカルボキシル基のアミド結合への縮合
方法である。一般に本反応はＮ，N′―ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール、ジフエニルホスホリルアジド、シアノリン
酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存在下に行
なわれる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１―ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ―
ヒドロキシサクシイミド等を反応系中に加えると
反応は促進される。また例えばピリジン、ピコリ
ン、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、
炭酸ナトリウム、重曹等のような塩基の存在下に
反応をさせることもできる。反応は一般に本反応
を阻害しない限りあらゆる溶媒を使用できる（例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジクロルメタン、クロロホルム、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等）。生成物は
反応系中から結晶として単離されることもある
が、カラムクロマトグラフイー等で精製して得る
こともできる。 化合物〔〕に対する化合物〔〕によるＮ―
アルキル化による化合物〔XI〕の製造は、適当な
溶媒中、塩基存在下に行なわれる。溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、ジ
クロルメタン、１，２―ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよう
なエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられ
るが、本反応を阻害しない溶媒なら制限はない。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナ
トリウムエトキシド、カリウムtert―ブトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ―ブチルリチ
ウム等のアルキルアルカリ金属、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等
のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミン、１，５―ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕―５―ノネン（DBN）、１，８―
ジアザビシクロ〔5.4.0〕―７―ウンデセン
（DBU）等のアミン類があげられる。またテトラ
ｎ―ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルト
リエチルアンモニウムヨーダイド等のような相間
移動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム
等のような水に不溶の溶媒と水系の二相系におい
て本反応を行なう時には、カ性ソーダ、カ性カリ
のような水酸化アルカリ金属を使うこともでき
る。反応温度および時間は、溶媒、塩基の種類に
より異なるが、通常−20℃乃至100℃、30分乃至
一昼夜である。反応終了後、本反応の目的化合物
は常法に従つて反応混合物より採取できる。例え
ば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加
え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要なら再結晶、
カラムクロマトグラフイー等で精製できる。 化合物〔XI〕から化合物〔〕へのアミノ基の
脱保護の方法はすでに詳述した化合物〔〕から
化合物〔〕へのアミノ保護基の除去と同様の方
法である。反応生成物は例えば再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等により精製することができ
る。 このようにして製造される一般式〔〕で表わ
される化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する
ため、複数個の光学異性体が存在することをすで
に述べたが、所望によつてはこれらの異性体を別
個に製造することもできる。すなわち予め光学分
割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことにより対応する
化合物〔〕の光学異性体を得ることができる。
原料化合物の少くとも一方がラセミ体の場合に
は、化合物〔〕は通常異性体の混合物として得
られるが、この異性体混合物を所望により通常の
分離方法、例えば光学活性塩基（例えばシンコニ
ン、シンコニジン、キニーネ、キニジン等）、光
学活性有機酸（例えばｌ―カンフアースルホン
酸、ｄ―カンフアースルホン酸等）との塩を生成
させる方法や、各種のクロマトグラフイー、分別
再結晶等を用いて処理することによつてそれぞれ
の異性体を分離することもできる。 発明の効果 本発明の化合物〔〕は、アンジオテンシン
をアンジオテンシンへ変換する酵素（以下、
ACEと略す）の活性を阻害する作用を有する。
アンジオテンシンは血圧上昇活性物質であり、
人を含む哺乳動物の高血圧の原因になる物質とし
て関連がある。ACEはこのアンジオテンシン
の産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジ
キニンの代謝にも関与しており、ブラジキニンを
不活性物質に変換させる作用を表わす。 本発明の化合物〔〕の生理活性の評価は、生
体外（in vitro）において、ACE活性を50％抑制
するに必要な化合物〔〕の濃度（IC50）を例え
ばD.W.Cushman等〔Biochemical
Pharmacology，20巻、1637頁（1971年）〕の方
法により測定することにより行なわれる。すなわ
ち化合物の種種の濃度の溶液と家兎肺より抽出し
たACEおよび基質としてヒプリルヒスチジルロ
イシンを、食塩を含むPH8.3の硼酸緩衝液とし、
37℃、30分間酵素反応させた後、1N塩酸で反応
を停止させ、生成する馬尿酸（ヒプリツクアシ
ド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチルを
留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228mμにお
けるUV吸収率から馬尿酸の量を測定する。この
値を化合物〔〕の濃度に対する曲線としてグラ
フ表示し、化合物〔〕を含まない時に生成する
馬尿酸の半量を生成させる時の化合物の〔〕の
濃度をグラフから読むことによりIC50が求められ
た。このようにして求められたIC50を第１表に示
す。
【表】
従つてACE活性を阻害する本発明化合物〔〕
およびその薬理学的に許容される塩類は、高血圧
症の診断、予防または治療剤として有用である。
化合物〔〕およびその薬理学的に許容される塩
類を上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与方法により異なるが、例えば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量0.5〜1000mg、とりわけ
約１〜100mg程度が、静脈内投与では１回量約0.5
〜100mg、とりわけ約0.5〜10mg程度が好ましく、
これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回
投与するのが望ましい。 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（３
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（３―チエニル）エタノール ３―チオフエンアルデヒドシアンヒドリン28ｇ
を水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
る粗２―アミノ―１―（３―チエニル）エタノー
ルを、メタノール200ml中、トリエチルアミン30
mlとジ―tert―ブチルジカーボネート44ｇと室温
で1.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、残留物を
酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：
４のシリカゲル・カラムクロマトに付して、目的
化合物が結晶として得られた。収量13.2ｇ。融点
103―105℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.42（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―3.7（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 4.83（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝４，８Hz，
およびその薬理学的に許容される塩類は、高血圧
症の診断、予防または治療剤として有用である。
化合物〔〕およびその薬理学的に許容される塩
類を上記の医薬として用いる場合、それ自体ある
いは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与方法により異なるが、例えば高
血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量0.5〜1000mg、とりわけ
約１〜100mg程度が、静脈内投与では１回量約0.5
〜100mg、とりわけ約0.5〜10mg程度が好ましく、
これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回
投与するのが望ましい。 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（３
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（３―チエニル）エタノール ３―チオフエンアルデヒドシアンヒドリン28ｇ
を水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
る粗２―アミノ―１―（３―チエニル）エタノー
ルを、メタノール200ml中、トリエチルアミン30
mlとジ―tert―ブチルジカーボネート44ｇと室温
で1.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、残留物を
酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：
４のシリカゲル・カラムクロマトに付して、目的
化合物が結晶として得られた。収量13.2ｇ。融点
103―105℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.42（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―3.7（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 4.83（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝４，８Hz，
【式】）、
5.00（1H，br，NH）、
6.95―7.32（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｂ
２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―ク
ロル―１―（３―チエニル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（３―チエニル）エタノール12.2ｇの無水ジクロ
ルメタン100ml溶液に、五塩化リン10.4ｇの無水
ジクロルメタン200ml溶液を０〜−５℃で滴加し
た。滴加後、さらに10分間撹拌し、4Nカ性ソー
ダ水溶液を一時に加え、５分間撹拌した。ジクロ
ルメタン層を多量の水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸
エチル―シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトに付して目的化合物を
得た。収量7.3ｇ。融点63―65℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.43―3.81（2H，ｍ，―CH2―）、 4.7―5.3（2H，ｍ，
ロル―１―（３―チエニル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（３―チエニル）エタノール12.2ｇの無水ジクロ
ルメタン100ml溶液に、五塩化リン10.4ｇの無水
ジクロルメタン200ml溶液を０〜−５℃で滴加し
た。滴加後、さらに10分間撹拌し、4Nカ性ソー
ダ水溶液を一時に加え、５分間撹拌した。ジクロ
ルメタン層を多量の水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物を酢酸
エチル―シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトに付して目的化合物を
得た。収量7.3ｇ。融点63―65℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.43―3.81（2H，ｍ，―CH2―）、 4.7―5.3（2H，ｍ，
【式】NH）、
7.0―7.5（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｃ
Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（３―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリル
ジステインジフエニルメチルエステル Ｌ―システインｐ―トルエンスルホン酸塩1.0
ｇとＮ―カルボエトキシフタルイミド7.5ｇのジ
メチルホルムアミド68ml溶液に窒素ガス下、重曹
6.2ｇを加え、90〜100℃、3.5時間撹拌した。反
応液を冷却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶
液に溶かし、水層を酸性にして酢酸エチル層を分
離した。食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、ジフエニルジアゾメタン7.4ｇを加え、
窒素気流中、１時間撹拌した。溶媒を留去後、ジ
メチルホルムアミド60mlに溶かし、これに２―
tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―クロル―
１―（３―チエニル）エタン8.0ｇと炭酸ソーダ
8.6ｇを加え、窒素気流中、70℃、16時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチ
ル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチル―シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、無定形固形
物として目的化合物を得た。収量10.9ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.36（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.1―3.6（4H，ｍ，CH2S，Ｃ―CH2―Ｎ）、 4.12（1H，brt，Ｊ＝７Hz，
１―（３―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリル
ジステインジフエニルメチルエステル Ｌ―システインｐ―トルエンスルホン酸塩1.0
ｇとＮ―カルボエトキシフタルイミド7.5ｇのジ
メチルホルムアミド68ml溶液に窒素ガス下、重曹
6.2ｇを加え、90〜100℃、3.5時間撹拌した。反
応液を冷却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶
液に溶かし、水層を酸性にして酢酸エチル層を分
離した。食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、ジフエニルジアゾメタン7.4ｇを加え、
窒素気流中、１時間撹拌した。溶媒を留去後、ジ
メチルホルムアミド60mlに溶かし、これに２―
tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―クロル―
１―（３―チエニル）エタン8.0ｇと炭酸ソーダ
8.6ｇを加え、窒素気流中、70℃、16時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチ
ル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチル―シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、無定形固形
物として目的化合物を得た。収量10.9ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.36（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.1―3.6（4H，ｍ，CH2S，Ｃ―CH2―Ｎ）、 4.12（1H，brt，Ｊ＝７Hz，
【式】）、
4.5―5.05（2H，ｍ，NH，
【式】）、
6.76（1H，ｓ，CH〜Ph2）、
6.85―7.3（13H，ｍ，CH（C6Ｈ〜5）2，チオフエン
環プロトン）、 7.4―7.85（4H，ｍ，フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ―〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（３―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル10.9ｇのアニ
ソール40ml溶液にトリフルオロ酢酸50mlを加え、
室温で２時間放置した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チル40ml、水30mlを加え、さらに重曹2.4ｇを加
えよく撹拌後、3N塩酸でPH5.8に調整した。氷冷
下、撹拌後、析出している目的化合物を取し、
アセトン―ジエチルエーテル１：１で洗浄した。
収量5.9ｇ。融点165℃で軟化。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン5.8ｇのジメチル
ホルムアミド100ml溶液に、ジフエニルホスホリ
ルアジド7.7ｇ、Ｎ―メチルモルホリン3.1mlを加
え、室温で15時間撹拌した。反応液に水約200ml
と酢酸エチル約500mlを加え撹拌すると、目的化
合物が結晶として析出してきた。これを取し乾
燥した。収量2.7ｇ。さらに液中の酢酸エチル
層を分離し、濃縮すると、目的化合物が析出して
くるので、少量の酢酸エチルとジエチルエーテル
を用いて取した。収量1.4ｇ。全収量は4.1ｇ。
融点274℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.95―4.35（5H，ｍ，CH〜2―Ｓ―CH〜（チエ
ニル）―CH〜2―Ｎ）、 5.31（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.5，８Hz，
環プロトン）、 7.4―7.85（4H，ｍ，フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ―〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（３―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル10.9ｇのアニ
ソール40ml溶液にトリフルオロ酢酸50mlを加え、
室温で２時間放置した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チル40ml、水30mlを加え、さらに重曹2.4ｇを加
えよく撹拌後、3N塩酸でPH5.8に調整した。氷冷
下、撹拌後、析出している目的化合物を取し、
アセトン―ジエチルエーテル１：１で洗浄した。
収量5.9ｇ。融点165℃で軟化。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン5.8ｇのジメチル
ホルムアミド100ml溶液に、ジフエニルホスホリ
ルアジド7.7ｇ、Ｎ―メチルモルホリン3.1mlを加
え、室温で15時間撹拌した。反応液に水約200ml
と酢酸エチル約500mlを加え撹拌すると、目的化
合物が結晶として析出してきた。これを取し乾
燥した。収量2.7ｇ。さらに液中の酢酸エチル
層を分離し、濃縮すると、目的化合物が析出して
くるので、少量の酢酸エチルとジエチルエーテル
を用いて取した。収量1.4ｇ。全収量は4.1ｇ。
融点274℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.95―4.35（5H，ｍ，CH〜2―Ｓ―CH〜（チエ
ニル）―CH〜2―Ｎ）、 5.31（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.5，８Hz，
【式】）、
7.05―7.15（1H，ｍ，チオフエン環４位プロト
ン）、 7.4―7.5（2H，ｍ，チオフエン環２，５位プロ
トン）、 7.82（4H，ｓ，フタリルプロトン）、 8.02（1H，br，NH）。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（３―チエニル）―６―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン
4.1ｇのジメチルホルムアミド60ml懸濁液に、窒
素ガス気流中、内温０〜−５℃でブロム酢酸tert
―ブチル2.2ｇ、ついで55％油性水素化ナトリウ
ム593mgを少しずつ加えた。添加後、０℃で20分
撹拌し、これに酢酸エチルと水を加え、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。結晶性残渣を酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテルを用いて取した。
収量3.7ｇ。融点157―160℃（発泡分解）。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.8―4.6（7H，ｍ，CH〜2―Ｓ―CH〜（チエニ
ル）―CH〜2―Ｎ，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.60（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，８Hz，
ン）、 7.4―7.5（2H，ｍ，チオフエン環２，５位プロ
トン）、 7.82（4H，ｓ，フタリルプロトン）、 8.02（1H，br，NH）。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（３―チエニル）―６―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン
4.1ｇのジメチルホルムアミド60ml懸濁液に、窒
素ガス気流中、内温０〜−５℃でブロム酢酸tert
―ブチル2.2ｇ、ついで55％油性水素化ナトリウ
ム593mgを少しずつ加えた。添加後、０℃で20分
撹拌し、これに酢酸エチルと水を加え、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。結晶性残渣を酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテルを用いて取した。
収量3.7ｇ。融点157―160℃（発泡分解）。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.8―4.6（7H，ｍ，CH〜2―Ｓ―CH〜（チエニ
ル）―CH〜2―Ｎ，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.60（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，８Hz，
【式】）、
7.05―7.42（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.7―7.85（4H，ｍ，フタリルプロトン）。
工程Ｇ
６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（３―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（３―チエニル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン3.6ｇをジ
クロルメタン40mlとメタノール10mlに溶かし、メ
チルヒドラジン1.8mlを加え、室温で16時間放置
した。反応液を濃縮し、残留物にジクロルメタン
30mlを加え、よく撹拌後、沈澱物を去した。
液を濃縮し、残留物をメタノール―シクロヘサキ
ン―酢酸エチル１：４：５のシリカゲル・カラム
クロマトに付して結晶性の目的化合物を得た。収
量2.33ｇ。 融点115―117℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.10（2H，brs，NH2）、 2.4―4.6（8H，ｍ，７員環プロトン、―Ｎ―
CH2―CO）、 6.9―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（３
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.47ｇと２―ブロ
ム―４―フエニル酪酸エチル0.80ｇのジメチルホ
ルムアミド７ml溶液に炭酸ソーダ1.0ｇを加え、
70℃で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと食
塩水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物を酢残エチル―ジクロルメタン１：20
のシリカゲル・カラムクロマトに付して、フエネ
チル基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類
の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性
体Ａ：油状物0.27ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CO2CH2CH3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（14H，ｍ，
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（３―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（３―チエニル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン3.6ｇをジ
クロルメタン40mlとメタノール10mlに溶かし、メ
チルヒドラジン1.8mlを加え、室温で16時間放置
した。反応液を濃縮し、残留物にジクロルメタン
30mlを加え、よく撹拌後、沈澱物を去した。
液を濃縮し、残留物をメタノール―シクロヘサキ
ン―酢酸エチル１：４：５のシリカゲル・カラム
クロマトに付して結晶性の目的化合物を得た。収
量2.33ｇ。 融点115―117℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.10（2H，brs，NH2）、 2.4―4.6（8H，ｍ，７員環プロトン、―Ｎ―
CH2―CO）、 6.9―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（３
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.47ｇと２―ブロ
ム―４―フエニル酪酸エチル0.80ｇのジメチルホ
ルムアミド７ml溶液に炭酸ソーダ1.0ｇを加え、
70℃で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと食
塩水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物を酢残エチル―ジクロルメタン１：20
のシリカゲル・カラムクロマトに付して、フエネ
チル基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類
の異性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性
体Ａ：油状物0.27ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz、CO2CH2CH3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン、
Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2CH3）、
6.9―7.4（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.19（5H，ｓ，フエニルプロトン）。
次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.30ｇ。
NMR（CDCl3）δ（ppm）：
1.25（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、
1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、
1.8―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、
2.5―4.55（14H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜
2CH3）、 6.9―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.19（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ２ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｈで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チ
アシクロヘプタンの異性体B300mgをアニソール
1.8mlとトリフルオロ酢酸２mlに溶かし、室温で
３時間放置した。反応液を濃縮し、残留物にジイ
ソプロピルエーテルを加え撹拌し、粉末状不溶物
を取した。収量258mg。これを水４mlにけん濁
し、重曹0.3ｇと酢酸エチル10mlを加え、10分間
撹拌後、3N塩酸を加え、PH2.5に調整した。酢酸
エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し
た。全酢酸エチル層を合せ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると、目的化合物が結
晶性粉末として得られたので、ジイソプロピルエ
ーテル―シクロヘキサンを用いて取した。収量
205mg。 140℃付近から軟化し、165℃で溶融。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、 1.9―2.5（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.7（13H，ｍ，
2CH3）、 6.9―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.19（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ２ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｈで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チ
アシクロヘプタンの異性体B300mgをアニソール
1.8mlとトリフルオロ酢酸２mlに溶かし、室温で
３時間放置した。反応液を濃縮し、残留物にジイ
ソプロピルエーテルを加え撹拌し、粉末状不溶物
を取した。収量258mg。これを水４mlにけん濁
し、重曹0.3ｇと酢酸エチル10mlを加え、10分間
撹拌後、3N塩酸を加え、PH2.5に調整した。酢酸
エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し
た。全酢酸エチル層を合せ、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると、目的化合物が結
晶性粉末として得られたので、ジイソプロピルエ
ーテル―シクロヘキサンを用いて取した。収量
205mg。 140℃付近から軟化し、165℃で溶融。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、 1.9―2.5（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.7（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜
2CH3）、 6.75―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.19（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ３ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン 実施例２で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６―（１―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン150mg
を1Nカ性ソーダ水溶液２mlと混ぜ、16時間撹拌
した。反応液に1N塩酸２mlを滴加し、PH2.0にし
て、析出する粉末状目的化合物を取し、少量の
水とジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量
120mg。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.1（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.6（11H，ｍ，
2CH3）、 6.75―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.19（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ３ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン 実施例２で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６―（１―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン150mg
を1Nカ性ソーダ水溶液２mlと混ぜ、16時間撹拌
した。反応液に1N塩酸２mlを滴加し、PH2.0にし
て、析出する粉末状目的化合物を取し、少量の
水とジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量
120mg。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.1（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.6（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2CO）、
7.1―7.65（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.27（5H，ｓ，フエニルプロトン）。
実施例 ４
４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.66ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブチ
ル0.86ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：20のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物140mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3（CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（7H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2―，NH）、 2.3―4.5（13H，ｍ，
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.66ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブチ
ル0.86ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：20のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物140mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3（CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（7H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2―，NH）、 2.3―4.5（13H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2ーCO，CO2CH〜
２（CH2）2CH3）、 6.85―7.3（8H，ｍ，フエニルプロトン、チオフ
エン環プロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物140mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.8―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（7H，ｍ，CO2CH〜2（CH2）2CH3，
PhCH2CH〜2，NH）、 2.4―4.5（13H，ｍ，
２（CH2）2CH3）、 6.85―7.3（8H，ｍ，フエニルプロトン、チオフ
エン環プロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物140mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.8―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（7H，ｍ，CO2CH〜2（CH2）2CH3，
PhCH2CH〜2，NH）、 2.4―4.5（13H，ｍ，
【式】
７員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜
２（CH2）2CH3）、 6.85―7.3（8H，ｍ，フエニルプロトン，チオフ
エン環プロトン）。 実施例 ５ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例４で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B130mgを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、結晶性粉末として目的化合物を得た。収量70
mg。融点156℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―1.9（4H，ｍ，CO2CH〜2（CH2）2CH3）、 2.0―2.6（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.6―4.9（13H，ｍ，
２（CH2）2CH3）、 6.85―7.3（8H，ｍ，フエニルプロトン，チオフ
エン環プロトン）。 実施例 ５ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例４で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B130mgを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、結晶性粉末として目的化合物を得た。収量70
mg。融点156℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―1.9（4H，ｍ，CO2CH〜2（CH2）2CH3）、 2.0―2.6（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.6―4.9（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO、CO2CH〜2
（CH2）2CH3）、 6.75―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.21（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ６ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジル
0.6ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エチ
ル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラム
クロマトに付して、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.10ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
（CH2）2CH3）、 6.75―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.21（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 ６ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例１工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジル
0.6ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エチ
ル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラム
クロマトに付して、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.10ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
5.06（2H，ABq，Δδ＝0.21ppm，Ｊ＝13Hz，C
Ｈ〜2Ph）、 6.8―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.10，7.26（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.21ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（12H，ｍ，
Ｈ〜2Ph）、 6.8―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.10，7.26（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.21ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（12H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
5.08（2H，ｓ，CH〜2Ph）、
6.8―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.10，7.27（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 実施例 ７ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―チエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例６で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B180mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末状の目的物140mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.9―2.45（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.7（11H，ｍ，
トン）。 実施例 ７ ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―チエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（３―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例６で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B180mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末状の目的物140mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.9―2.45（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.7（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO）、
5.16（2H，ｓ，CH〜2Ph）、
6.7―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.13，7.32（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 実施例 ８ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―チエニル）エタノール ２―チオフエンアルデヒドシアンヒドリン62ｇ
を水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
た粗２―アミノ―１―（２―チエニル）エタノー
ルを、実施例１工程Ａと同様の方法によりtert―
ブトキシカルボニル化して、結晶性の目的化合物
45ｇを得た。融点101―102℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.0―3.6（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 5.00（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４，7.5Hz，
トン）。 実施例 ８ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―チエニル）エタノール ２―チオフエンアルデヒドシアンヒドリン62ｇ
を水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
た粗２―アミノ―１―（２―チエニル）エタノー
ルを、実施例１工程Ａと同様の方法によりtert―
ブトキシカルボニル化して、結晶性の目的化合物
45ｇを得た。融点101―102℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.0―3.6（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 5.00（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４，7.5Hz，
【式】）、
4.8―5.2（1H，brt，NH）、
7.18（1H，ｍ，チオフエン環５位プロトン）。
工程Ｂ
２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―ク
ロル―１―（２―チエニル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―チエニル）エタノール15ｇを実施例１工程
Ｂと同様の方法により、五塩化リンでクロル化し
て、結晶性の目的化合物13.6ｇを得た。融点40〜
43℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで
分解するので精製することなしに次の工程に使用
した。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.5―3.8（2H，ｍ，―CH2―）、 4.90（1H，brm，NH）、 5.21（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.7Hz，
ロル―１―（２―チエニル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―チエニル）エタノール15ｇを実施例１工程
Ｂと同様の方法により、五塩化リンでクロル化し
て、結晶性の目的化合物13.6ｇを得た。融点40〜
43℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで
分解するので精製することなしに次の工程に使用
した。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.5―3.8（2H，ｍ，―CH2―）、 4.90（1H，brm，NH）、 5.21（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.7Hz，
【式】）、
6.75―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｃ
Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリル
システインジフエニルメチルエステル 実施例１工程Ｃと同様の操作によりＬ―システ
イン ｐ―トルエンスルホン酸塩10ｇ、Ｎ―カル
ボエトキシフタルイミド7.5ｇ、重曹6.2ｇおよび
ジフエニルジアゾメタン7.4ｇから製造されるＮ
―フタリル―Ｌ―システインジフエニルメチルエ
ステルと２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―クロル―１―（２―チエニル）エタン10ｇの
ジメチルホルムアミド60ml溶液に炭酸ソーダ8.6
ｇを加え、窒素気流中、60℃で16時間撹拌した。
反応液を実施例１工程Ｃと同様に処理し、目的化
合物を無定形固体として得た。収量7.3ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.38（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.0―3.7（4H，ｍ，CH〜2S，Ｃ―CH〜2―Ｎ）、 4.31（1H，brt，Ｊ＝７Hz，
１―（２―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリル
システインジフエニルメチルエステル 実施例１工程Ｃと同様の操作によりＬ―システ
イン ｐ―トルエンスルホン酸塩10ｇ、Ｎ―カル
ボエトキシフタルイミド7.5ｇ、重曹6.2ｇおよび
ジフエニルジアゾメタン7.4ｇから製造されるＮ
―フタリル―Ｌ―システインジフエニルメチルエ
ステルと２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―クロル―１―（２―チエニル）エタン10ｇの
ジメチルホルムアミド60ml溶液に炭酸ソーダ8.6
ｇを加え、窒素気流中、60℃で16時間撹拌した。
反応液を実施例１工程Ｃと同様に処理し、目的化
合物を無定形固体として得た。収量7.3ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.38（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.0―3.7（4H，ｍ，CH〜2S，Ｃ―CH〜2―Ｎ）、 4.31（1H，brt，Ｊ＝７Hz，
【式】）、
4.75（1H，brm.NH）、
4.92（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝6.5，7.5Hz，
【式】）、
6.7―7.3（14H，ｍ，CH〜（C6Ｈ〜5）2，チオフエ
ン環プロトン）、 7.5―7.85（4H，ｍ，フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル9.3ｇを実施
例１工程Ｄと同様の操作により、トリフルオロ酢
酸で脱保護して、微黄色粉末の目的化合物1.7ｇ
を得た。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン1.7ｇを実施例１
工程Ｅと同様の操作により、ジフエニルホスホリ
ルアジド1.75mlを用いて縮合環化して、目的化合
物1.15ｇを得た。融点183―184℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.95―3.95（4H，ｍ，CH〜2―Ｓ，Ｎ―CH〜2
―Ｃ）、 4.46（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４，８Hz，
ン環プロトン）、 7.5―7.85（4H，ｍ，フタリルプロトン）。 工程Ｄ Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―チエニル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル9.3ｇを実施
例１工程Ｄと同様の操作により、トリフルオロ酢
酸で脱保護して、微黄色粉末の目的化合物1.7ｇ
を得た。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―フタリルシステイン1.7ｇを実施例１
工程Ｅと同様の操作により、ジフエニルホスホリ
ルアジド1.75mlを用いて縮合環化して、目的化合
物1.15ｇを得た。融点183―184℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.95―3.95（4H，ｍ，CH〜2―Ｓ，Ｎ―CH〜2
―Ｃ）、 4.46（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４，８Hz，
【式】）、
5.33（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.8Hz，
【式】）、
6.9―7.5（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.87（4H，ｓ，フタリルプロトン）、
8.12（1H，brt，Ｊ＝７Hz，NH）。
工程Ｆ
４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―チエニル）―６―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン
1.6ｇを実施例１工程Ｆと同様の方法によりブロ
ム酢酸tert―ブチルで処理して、結晶性の目的化
合物1.15ｇを得た。融点183―184℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―4.9（7H，ｍ，Ｎ―CH〜2―CH〜（チエニ
ル）―Ｓ―CH〜2，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.67（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，10Hz，
ル―５―オキソ―２―（２―チエニル）―６―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン
1.6ｇを実施例１工程Ｆと同様の方法によりブロ
ム酢酸tert―ブチルで処理して、結晶性の目的化
合物1.15ｇを得た。融点183―184℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―4.9（7H，ｍ，Ｎ―CH〜2―CH〜（チエニ
ル）―Ｓ―CH〜2，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.67（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝３，10Hz，
【式】）、
6.95―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.65―8.0（4H，ｍ，フタリルプロトン）。
工程Ｇ
６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―チエニル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン1.1ｇを実
施例１工程Ｇと同様の処理により、メチルヒドラ
ジンで脱フタリル化して結晶性粉末の目的化合物
0.52ｇを得た。融点84―86.5℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.29（2H，brs，NH2）、 2.6―4.7（8H，ｍ，７員環プロトン、―Ｎ―CH〜
２―CO）、 6.75―7.2（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.40ｇを実施例１
工程Ｈと同様の方法により、２―ブロム―４―フ
エニル酪酸エチル0.64ｇでＮ―アルキル化した。
生成物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：20のシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、フエネチル
基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異
性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性体
Ａ：油状物0.21ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.24（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.8（14H，ｍ，
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―チエニル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン1.1ｇを実
施例１工程Ｇと同様の処理により、メチルヒドラ
ジンで脱フタリル化して結晶性粉末の目的化合物
0.52ｇを得た。融点84―86.5℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.29（2H，brs，NH2）、 2.6―4.7（8H，ｍ，７員環プロトン、―Ｎ―CH〜
２―CO）、 6.75―7.2（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.40ｇを実施例１
工程Ｈと同様の方法により、２―ブロム―４―フ
エニル酪酸エチル0.64ｇでＮ―アルキル化した。
生成物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：20のシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、フエネチル
基の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異
性体ＡとＢに分離した。最初に溶離する異性体
Ａ：油状物0.21ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.24（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.8（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン，
Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2CH3）、
6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.20（5H，ｓ，フエニルプロトン）。
次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.30ｇ。
NMR（CDCl3）δ（ppm）：
1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、
1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、
1.8―2.25（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、
2.55―4.8（12H，ｍ，
【式】７員環プロトン，
Ｎ―CH〜2―CO）、
4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、
6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.20（5H，ｓ，フエニルプロトン）。
実施例 ９
４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｈで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チ
アシクロヘプタンの異性体B0.30ｇを実施例２の
方法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル
化して、結晶性粉末として目的物を得た。収量83
mg。135℃付近から軟化し、168℃で溶融。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、 1.9―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―5.1（13H，ｍ，
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｈで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チ
アシクロヘプタンの異性体B0.30ｇを実施例２の
方法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル
化して、結晶性粉末として目的物を得た。収量83
mg。135℃付近から軟化し、168℃で溶融。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH3）、 1.9―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―5.1（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜
2CH3）、 7.0―7.6（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.30（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 10 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―
チアシクロヘプタン70mgを実施例３の方法によ
り、カ性ソーダで加水分解して、粉末状の目的化
合物52mgを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.05（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.8（11H，ｍ，
2CH3）、 7.0―7.6（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.30（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 10 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―
チアシクロヘプタン70mgを実施例３の方法によ
り、カ性ソーダで加水分解して、粉末状の目的化
合物52mgを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.05（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.8（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
7.0―7.55（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.28（5H，ｓ，フエニルプロトン）。
実施例 11
４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.40ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブチ
ル0.52ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：20のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物125mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.7（14H，ｍ，
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.40ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブチ
ル0.52ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：20のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付し、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物125mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.7（14H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2
（CH2）2CH3）、 6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.18（5H，ｍ，フエニルプロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物120mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.8（14H，ｍ，
（CH2）2CH3）、 6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.18（5H，ｍ，フエニルプロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物120mg。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.8（14H，ｍ，
【式】
７員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2
（CH2）2CH3）、 6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.18（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 12 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例11で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B120mgを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末状の目的化合物75mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―1.9（4H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3）、 1.9―2.5（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.9（13H，ｍ，
（CH2）2CH3）、 6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.18（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 12 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例11で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B120mgを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末状の目的化合物75mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―1.9（4H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3）、 1.9―2.5（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.9（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2
（CH2）2CH3）、 6.8―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.20（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 13 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.40ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジル
0.80ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エチ
ル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラム
クロマトに付して、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
（CH2）2CH3）、 6.8―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.20（5H，ｓ，フエニルプロトン）。 実施例 13 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例８工程Ｇで製造される６―アミノ―４―
アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５
―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.40ｇを実施例１工程Ｈと同様の方法
により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジル
0.80ｇでＮ―アルキル化した。生成物を酢酸エチ
ル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラム
クロマトに付して、フエネチル基の結合する炭素
の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分離
した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
5.05（2H，ABq，Δδ＝0.21ppm，Ｊ＝13Hz，
CH〜2Ph）、 6.8―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.10，7.25（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.20ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.35―4.55（12H，ｍ，
CH〜2Ph）、 6.8―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、 7.10，7.25（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.20ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.35―4.55（12H，ｍ，
【式】７員環プロトン，Ｎ
―CH〜2―CO）、
5.06（2H，ｓ，CH〜2Ph）、
6.8―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.10，7.26（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 実施例 14 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例13で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B180mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末状の目的化合物135mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.9―2.4（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.45―4.7（11H，ｍ，
トン）。 実施例 14 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（２―チエニ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例13で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（２―チエニル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B180mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末状の目的化合物135mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.9―2.4（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.45―4.7（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO）、
5.15（2H，ｓ，CH〜2―Ph）、
6.85―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.13，7.32（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）。 実施例 15 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―フリル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―フリル）エタノール フルフラールシアンヒドリン63ｇを水素化リチ
ウムアルミニウムで還元して得られる粗２―アミ
ノ―１―（２―フリル）エタノールを、実施例１
工程Ａと同様の方法によりtert―ブトキシカルボ
ニル化して、結晶性の目的化合物36.7ｇを得た。
融点89―90℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.3―3.65（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 4.74（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝５，6.5Hz，
トン）。 実施例 15 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―フリル）―１―チアシクロヘプタン 工程Ａ ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―フリル）エタノール フルフラールシアンヒドリン63ｇを水素化リチ
ウムアルミニウムで還元して得られる粗２―アミ
ノ―１―（２―フリル）エタノールを、実施例１
工程Ａと同様の方法によりtert―ブトキシカルボ
ニル化して、結晶性の目的化合物36.7ｇを得た。
融点89―90℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.3―3.65（3H，ｍ，―CH2―，OH）、 4.74（1H，ｄ，ｔ，Ｊ＝５，6.5Hz，
【式】）、
5.07（1H，brt，Ｊ＝５Hz，NH）、
6.28（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
7.33（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。
工程Ｂ
２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―ク
ロル―１―（２―フリル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―フリル）エタノール14ｇを実施例１工程Ｂ
と同様の方法により、五塩化リンでクロル化し
て、結晶性の目的化合物15ｇを得た。融点75―77
℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで分
解するので精製することなしに次の工程に使用し
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.55―3.85（2H，ｍ，―CH2―）、 5.00（1H，br，NH）、 5.05（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.5，6.5Hz，
ロル―１―（２―フリル）エタン ２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１―
（２―フリル）エタノール14ｇを実施例１工程Ｂ
と同様の方法により、五塩化リンでクロル化し
て、結晶性の目的化合物15ｇを得た。融点75―77
℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで分
解するので精製することなしに次の工程に使用し
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.43（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.55―3.85（2H，ｍ，―CH2―）、 5.00（1H，br，NH）、 5.05（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5.5，6.5Hz，
【式】）、
6.33（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
7.39（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。
工程Ｃ
Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―フリル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル 実施例１工程Ｃと同様の操作によりＬ―システ
インｐ―トルエンスルホン酸塩15ｇ、Ｎ―カルボ
エトキシフタルイミド11.3ｇ、重曹9.3ｇおよび
ジフエニルジアゾメタン11ｇから製造されるＮ―
フタリル―Ｌ―システインジフエニルメチルエス
テルと２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１
―クロル―１―（２―フリル）エタン15ｇのジメ
チルホルムアミド90ml溶液に炭酸ソーダ12.9ｇを
加え、窒素気流中、60℃で16時間撹拌した。反応
液を実施例１工程Ｃと同様に処理し、目的化合物
を無定形固体として得た。収量7.6ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.39（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.2―3.7（4H，ｍ，CH〜2S，Ｃ―CH〜2―Ｎ）、 4.13（1H，brt，Ｊ＝7.5Hz，
１―（２―フリル）エチル〕―Ｎ―フタリルシ
ステインジフエニルメチルエステル 実施例１工程Ｃと同様の操作によりＬ―システ
インｐ―トルエンスルホン酸塩15ｇ、Ｎ―カルボ
エトキシフタルイミド11.3ｇ、重曹9.3ｇおよび
ジフエニルジアゾメタン11ｇから製造されるＮ―
フタリル―Ｌ―システインジフエニルメチルエス
テルと２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―１
―クロル―１―（２―フリル）エタン15ｇのジメ
チルホルムアミド90ml溶液に炭酸ソーダ12.9ｇを
加え、窒素気流中、60℃で16時間撹拌した。反応
液を実施例１工程Ｃと同様に処理し、目的化合物
を無定形固体として得た。収量7.6ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.39（9H，ｓ，tert―Bu）、 3.2―3.7（4H，ｍ，CH〜2S，Ｃ―CH〜2―Ｎ）、 4.13（1H，brt，Ｊ＝7.5Hz，
【式】）、
4.7―5.1（2H，ｍ，NH，
【式】）、
6.22（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
6.84（1H，ｓ，CH〜（C6H5）2）、
7.20，7.27（10H，ｓ，CH（C6Ｈ〜5）2）、
7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、
7.55―7.95（4H，ｍ，フタリルプロトン）。
工程Ｄ
４―アザ―５―オキソ―２―（２―フリル）―
６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―フリル）エチル〕―Ｎ―フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル7.6ｇのアニソ
ール30ml溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸30mlを
加えた。直ちに褐色に着色した。室温で1.5時間
撹拌後、反応液を濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶かし、重曹２ｇと水を加えて撹拌した。PH７
の水層を褐色の酢酸エチル層と分離し、水層に
3N塩酸を加え、PH5.5に調整後、溶液を濃縮乾固
した。Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―フリル）エ
チル〕―Ｎ―フタリルシステインを含む残留物を
ジメチルホルムアミド60mlにけん濁し、これにＮ
―メチルモルホリン２ml、ジフエニルホスホリル
アジド５ｇを加え、室温で24時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を留去
すると、目的物が結晶性粉末として析出してき
た。これを少量の酢酸エチルとジエチルエーテル
を用いて取した。収量1.18ｇ。融点235℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 3.26（2H，brd，Ｊ＝６Hz，Ｎ―CH〜2―Ｃ）、 3.5―4.35（3H，ｍ，
６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
１―（２―フリル）エチル〕―Ｎ―フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル7.6ｇのアニソ
ール30ml溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸30mlを
加えた。直ちに褐色に着色した。室温で1.5時間
撹拌後、反応液を濃縮した。残留物を酢酸エチル
に溶かし、重曹２ｇと水を加えて撹拌した。PH７
の水層を褐色の酢酸エチル層と分離し、水層に
3N塩酸を加え、PH5.5に調整後、溶液を濃縮乾固
した。Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―フリル）エ
チル〕―Ｎ―フタリルシステインを含む残留物を
ジメチルホルムアミド60mlにけん濁し、これにＮ
―メチルモルホリン２ml、ジフエニルホスホリル
アジド５ｇを加え、室温で24時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を留去
すると、目的物が結晶性粉末として析出してき
た。これを少量の酢酸エチルとジエチルエーテル
を用いて取した。収量1.18ｇ。融点235℃。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 3.26（2H，brd，Ｊ＝６Hz，Ｎ―CH〜2―Ｃ）、 3.5―4.35（3H，ｍ，
【式】
【式】）、
5.33（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
【式】）、
6.33（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
7.50（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、
7.78（4H，ｓ，フタリルプロトン）。
工程Ｅ
４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―フリル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（２―フリル）―
６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン1.15
ｇを実施例１工程Ｆと同様の方法によりブロム酢
酸tert―ブチルで処理して、結晶性の目的化合物
0.86ｇを得た。融点158―161℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.44（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―4.6（7H，ｍ，Ｎ―CH〜2―CH〜（フリル）―
Ｓ―CH〜2，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.58（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.5，８Hz，
ル―５―オキソ―２―（２―フリル）―６―フ
タルイミド―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―５―オキソ―２―（２―フリル）―
６―フタルイミド―１―チアシクロヘプタン1.15
ｇを実施例１工程Ｆと同様の方法によりブロム酢
酸tert―ブチルで処理して、結晶性の目的化合物
0.86ｇを得た。融点158―161℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.44（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9―4.6（7H，ｍ，Ｎ―CH〜2―CH〜（フリル）―
Ｓ―CH〜2，Ｎ―CH〜2―CO）、 5.58（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.5，８Hz，
【式】）、
6.33（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
7.37（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、
7.58―7.95（4H，ｍ，フタリルプロトン）。
工程Ｆ
６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―ヂアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―フリル）―６―フタ
ルイミド―１―チアシクロヘプタン0.85ｇを実施
例１工程Ｇと同様の処理により、メチルヒドラジ
ンで脱フタリル化し、目的物をメタノール―シク
ロヘキサン―酢酸エチル１：１：８の溶媒系によ
るシリカゲル・カラムクロマトで精製して、結晶
性の目的化合物0.45ｇを得た。融点90―92℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.20（2H，brs，NH2）、 2.81（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｎ―CH〜2―Ｃ）、 3.56―4.50（6H，ｍ，
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―ヂアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２―（２―フリル）―６―フタ
ルイミド―１―チアシクロヘプタン0.85ｇを実施
例１工程Ｇと同様の処理により、メチルヒドラジ
ンで脱フタリル化し、目的物をメタノール―シク
ロヘキサン―酢酸エチル１：１：８の溶媒系によ
るシリカゲル・カラムクロマトで精製して、結晶
性の目的化合物0.45ｇを得た。融点90―92℃。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.20（2H，brs，NH2）、 2.81（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｎ―CH〜2―Ｃ）、 3.56―4.50（6H，ｍ，
【式】Ｎ―CH〜2
―CO）、
6.18―6.35（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.35（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 工程Ｇ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―フリル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.40ｇを実施例１
工程Ｈと同様の方法により、２―ブロム―４―フ
エニル酪酸エチル0.68ｇでＮ―アルキル化した。
生成物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：20のシ
リカゲル・カラムクロマトに付し、フエネチル基
の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異性
体ＡとＢに分離した。 最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.30ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（14H，ｍ，
ン）、 7.35（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 工程Ｇ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―（２
―フリル）―１―チアシクロヘプタン ６―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカ
ルボニルメチル―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―チアシクロヘプタン0.40ｇを実施例１
工程Ｈと同様の方法により、２―ブロム―４―フ
エニル酪酸エチル0.68ｇでＮ―アルキル化した。
生成物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：20のシ
リカゲル・カラムクロマトに付し、フエネチル基
の結合する炭素の不斉性に由来する２種類の異性
体ＡとＢに分離した。 最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.30ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン、
Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2CH3）、
6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.13（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.30ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.5（14H，ｍ，
ン）、 7.13（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.30ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.48（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.5（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン，
Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2CH3）、
6.1―6.35（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.15（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.27（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 16 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１
―チアシクロヘプタン 実施例15工程Ｇで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B270mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末として目的化合物を得た。収量180mg。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.9―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.9（13H，ｍ，
ン）、 7.15（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.27（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 16 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）
アミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１
―チアシクロヘプタン 実施例15工程Ｇで製造される４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６―（１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チア
シクロヘプタンの異性体B270mgを実施例２の方
法により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化
して、粉末として目的化合物を得た。収量180mg。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CO2CH2CH〜3）、 1.9―2.3（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.5―4.9（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜
2CH3）、 6.48（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、 7.30（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.67（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 17 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシ
クロヘプタン ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チ
アシクロヘプタン130mgを実施例３の方法により、
カ性ソーダで加水分解して、粉末状の目的化合物
87mgを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.05（2H，ｍ，PhCH2CH2）、 2.5―4.7（11H，ｍ，
2CH3）、 6.48（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、 7.30（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.67（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 17 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシ
クロヘプタン ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）ア
ミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チ
アシクロヘプタン130mgを実施例３の方法により、
カ性ソーダで加水分解して、粉末状の目的化合物
87mgを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.7―2.05（2H，ｍ，PhCH2CH2）、 2.5―4.7（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン、Ｎ―CH〜2―CO）、
6.42（2H，ｍ，フラン環３，４位プロトン）、
7.27（5H，ｓ，フエニルプロトン）、
7.66（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。
実施例 18
４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（２―フリル）―１―チアシクロヘプタン 実施例15、工程Ｆで製造される６―アミノ―４
―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１、工程Ｈと同様の方
法により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブ
チル0.50ｇでＮ―アルキル化する。生成物を酢酸
エチル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、フエネチル基の結合する
炭素の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに
分離した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.15
ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.5（14H，ｍ，
ル―６―（１―ｎ―ブトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２―
（２―フリル）―１―チアシクロヘプタン 実施例15、工程Ｆで製造される６―アミノ―４
―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１、工程Ｈと同様の方
法により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ｎ―ブ
チル0.50ｇでＮ―アルキル化する。生成物を酢酸
エチル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、フエネチル基の結合する
炭素の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに
分離した。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.15
ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.47（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.5（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン，
Ｎ―CH〜2―CO），CO2CH〜2（CH2）2CH3）、
6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.14（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.5（14H，ｍ，
ン）、 7.14（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH〜2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.3―4.5（14H，ｍ，
【式】７員環プロトン，
Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2（CH2）2CH3）、
6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.15（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 19 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）
―１―チアシクロヘプタン 実施例18で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタンの異性体B0.15ｇを実施例２の方法に
より、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末の目的化合物95mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.4―4.6（13H，ｍ，
ン）、 7.15（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 19 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ｎ―ブトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）アミノ―５―オキソ―２―（２―フリル）
―１―チアシクロヘプタン 実施例18で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ｎ―ブトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタンの異性体B0.15ｇを実施例２の方法に
より、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末の目的化合物95mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.7―1.1（3H，ｍ，CO2（CH2）3CH〜3）、 1.1―2.3（6H，ｍ，CO2CH2（CH2）2CH3，
PhCH2CH〜2）、 2.4―4.6（13H，ｍ，
【式】７
員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO，CO2CH〜2
（CH2）2CH3）、 6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.16（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 20 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（２―フリル）―１―チアシクロヘプタン 実施例15、工程Ｆで製造される６―アミノ―４
―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１、工程Ｈと同様の方
法により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジ
ル0.60ｇでＮ―アルキル化する。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付して、フエネチル基の結合する炭
素の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分
離する。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.14
ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
（CH2）2CH3）、 6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.16（5H，ｓ，フエニルプロトン）、 7.25（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 20 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６―（１―ベンジルオキシカルボニル―３
―フエニルプロピル）アミノ―５―オキソ―２
―（２―フリル）―１―チアシクロヘプタン 実施例15、工程Ｆで製造される６―アミノ―４
―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―
５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシク
ロヘプタン0.30ｇを実施例１、工程Ｈと同様の方
法により、２―ブロム―４―フエニル酪酸ベンジ
ル0.60ｇでＮ―アルキル化する。生成物を酢酸エ
チル―ジクロルメタン１：40のシリカゲル・カラ
ムクロマトに付して、フエネチル基の結合する炭
素の不斉性に由来する２種類の異性体ＡとＢに分
離する。最初に溶離する異性体Ａ：油状物0.14
ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.7―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.3―4.6（12H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
5.06（2H，ABq，Δδ＝0.21ppm，Ｊ＝13Hz，
CH〜2Ph）、 6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.10と7.27（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（12H，ｍ，
CH〜2Ph）、 6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.10と7.27（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）、 次に溶離する異性体Ｂ：油状物0.15ｇ。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 1.75―2.2（2H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（12H，ｍ，
【式】
７員環プロトン，Ｎ―CH〜2CO）、
5.08（2H，ｓ，CH〜2Ph）、
6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.11と7.27（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 21 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例20で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B0.15ｇを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末の目的化合物90mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.8―2.3（3H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（11H，ｍ，
ン）、 7.11と7.27（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 21 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６―（１―
ベンジルオキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）アミノ―５―オキソ―２―（２―フリ
ル）―１―チアシクロヘプタン 実施例20で製造される４―アザ―４―tert―ブ
トキシカルボニルメチル―６―（１―ベンジルオ
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミノ
―５―オキソ―２―（２―フリル）―１―チアシ
クロヘプタンの異性体B0.15ｇを実施例２の方法
により、トリフルオロ酢酸で脱tert―ブチル化し
て、粉末の目的化合物90mgを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.8―2.3（3H，ｍ，PhCH2CH〜2）、 2.4―4.5（11H，ｍ，
【式】７
員環プロトン，Ｎ―CH〜2―CO）、
5.15（2H，ｓ，CH〜2Ph）、
6.05―6.3（2H，ｍ，フラン環３，４位プロト
ン）、 7.13，7.32（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 22 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 工程Ａ Ｓ―〔２―ニトロ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン Ｌ―システイン・ｐ―トルエンスルホン酸塩
100ｇ、ジ―tert―ブチルジカーボネート85.3ｇお
よび重曹85.3ｇのジメチルホルムアミド683mlお
よび水137ml中の混合物を、窒素ガス下、60℃、
２時間撹拌する。反応液を冷却し、内温10―15℃
で１―ニトロ―２―（２―チエニル）エチレン55
ｇと重曹10.2ｇを加え、混合物を室温で２時間撹
拌する。これに水２、酢酸エチル0.8を加え、
撹拌後、水層を分離する。水層を再度酢酸エチル
で洗浄後、酢酸エチルと氷を加え、これに撹拌し
ながら、注意深く濃塩酸を加えて、PH３にする。
酢酸エチル層を分離し、食塩水で２回洗浄し、活
性炭と無水硫酸マグネシウムを加えて撹拌する。
活性炭と硫酸マグネシウムを去後、溶媒を留去
すると、シロツプ状の目的化合物129ｇを得た。
このものはさらに精製することなく、次の反応に
用いた。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.7―3.1（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 4.2―5.7（5H，ｍ，
ン）、 7.13，7.32（10H，ｓ，２個のフエニル基のプロ
トン）、 7.25付近（1H，ｍ，フラン環５位プロトン）。 実施例 22 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 工程Ａ Ｓ―〔２―ニトロ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン Ｌ―システイン・ｐ―トルエンスルホン酸塩
100ｇ、ジ―tert―ブチルジカーボネート85.3ｇお
よび重曹85.3ｇのジメチルホルムアミド683mlお
よび水137ml中の混合物を、窒素ガス下、60℃、
２時間撹拌する。反応液を冷却し、内温10―15℃
で１―ニトロ―２―（２―チエニル）エチレン55
ｇと重曹10.2ｇを加え、混合物を室温で２時間撹
拌する。これに水２、酢酸エチル0.8を加え、
撹拌後、水層を分離する。水層を再度酢酸エチル
で洗浄後、酢酸エチルと氷を加え、これに撹拌し
ながら、注意深く濃塩酸を加えて、PH３にする。
酢酸エチル層を分離し、食塩水で２回洗浄し、活
性炭と無水硫酸マグネシウムを加えて撹拌する。
活性炭と硫酸マグネシウムを去後、溶媒を留去
すると、シロツプ状の目的化合物129ｇを得た。
このものはさらに精製することなく、次の反応に
用いた。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.7―3.1（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 4.2―5.7（5H，ｍ，
【式】
【式】）、
6.75―7.05（2H，ｍ，チオフエン環の３，４位
プロトン）、 7.1―7.3（1H，ｍ，チオフエン環の５位プロト
ン）。 工程Ｂ Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン Ｓ―〔２―ニトロ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シス
テイン129ｇの酢酸１溶液に、10％パラジウム
―炭素100ｇを加え、水素圧３〜４Kg／cm2、70℃
で５時間振とうする。パラジウム―炭素を去
し、液を減圧濃縮し、残存する酢酸をトルエン
との共沸でなるべく留去する。残留物を酢酸エチ
ル500ml、水100mlに溶かし、撹拌しながら重曹粉
末を加えて水層をPH6.1にする。酢酸エチル層を
分離し、水層を酢酸エチル、ジクロルメタンで抽
出する。全有機層を合せ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残留するガム状物を
ジエチルエーテル中で粉末化して取し、目的物
97.1ｇを得た。このものはさらに精製することな
く、次の環化工程に付した。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.37（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.5（4H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ，Ｃ―CH〜2―
NH2）、 3.9（1H，ｍ，
プロトン）、 7.1―7.3（1H，ｍ，チオフエン環の５位プロト
ン）。 工程Ｂ Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン Ｓ―〔２―ニトロ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シス
テイン129ｇの酢酸１溶液に、10％パラジウム
―炭素100ｇを加え、水素圧３〜４Kg／cm2、70℃
で５時間振とうする。パラジウム―炭素を去
し、液を減圧濃縮し、残存する酢酸をトルエン
との共沸でなるべく留去する。残留物を酢酸エチ
ル500ml、水100mlに溶かし、撹拌しながら重曹粉
末を加えて水層をPH6.1にする。酢酸エチル層を
分離し、水層を酢酸エチル、ジクロルメタンで抽
出する。全有機層を合せ、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残留するガム状物を
ジエチルエーテル中で粉末化して取し、目的物
97.1ｇを得た。このものはさらに精製することな
く、次の環化工程に付した。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.37（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.5（4H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ，Ｃ―CH〜2―
NH2）、 3.9（1H，ｍ，
【式】）、
4.5（1H，ｍ，
【式】）、
6.2（1H，ｍ，NH）、
6.8―7.1（2H，ｍ，チオフエン環３，４位プロ
トン）、 7.42（1H，ｍ，チオフエン環５位プロトン）。 工程Ｃ ４―アザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シス
テイン150ｇとＮ―メチルモルホリン52mlのジメ
チルホルムアミド１溶液を、10℃でジフエニル
ホスホリルアジド108.4mlのジメチルホルムアミ
ド500ml溶液に４時間かけて滴加する。室温で一
夜放置後、酢酸エチル1.5、水1.5を加え、酢
酸エチル層を分離する。水層を２回酢酸エチルで
抽出後、全抽出液を食塩水で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留
物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：４のシリカ
ゲル・カラムクロマトに付して、ガム状の目的物
112.5ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.45（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.6―4.4（3H，ｍ，
トン）、 7.42（1H，ｍ，チオフエン環５位プロトン）。 工程Ｃ ４―アザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）
―１―チアシクロヘプタン Ｓ―〔２―アミノ―１―（２―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シス
テイン150ｇとＮ―メチルモルホリン52mlのジメ
チルホルムアミド１溶液を、10℃でジフエニル
ホスホリルアジド108.4mlのジメチルホルムアミ
ド500ml溶液に４時間かけて滴加する。室温で一
夜放置後、酢酸エチル1.5、水1.5を加え、酢
酸エチル層を分離する。水層を２回酢酸エチルで
抽出後、全抽出液を食塩水で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留
物を酢酸エチル―ジクロルメタン１：４のシリカ
ゲル・カラムクロマトに付して、ガム状の目的物
112.5ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.45（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.6―4.4（3H，ｍ，
【式】）、
4.85（1H，ｍ，
【式】）、
5.99（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，BocNＨ〜）、
6.8―7.3（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）、
7.3（1H，ｍ，NH）。
工程Ｄ
６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２
（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシクロヘ
プタン ４―アザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン102ｇに4N塩酸―ジオキ
サン319mlを加え、１時間氷水中で撹拌する。反
応混合物にジエチルエーテル500mlを加え、析出
する結晶を取する。収量82.3ｇ。これをジクロ
ルメタン２、メタノール0.1にけん濁させ、
炭酸カリウム70ｇの水200ml溶液を加え、２時間
撹拌する。沈澱物を去し、液中の有機層を分
離する。沈澱物を水200mlに溶かし、水層と合せ、
10％メタノール―ジクロルメタン220mlで２回抽
出する。全メタノール―ジクロルメタン溶液を合
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮
し、約300mlになつたら、酢酸エチル500mlを加
え、再度濃縮して、残存量約400mlとし、一夜放
置する。析出する結晶を取すると、目的物19.1
ｇが得られた融点157℃。 〔α〕23 D＋51.5゜（c1.36，DMF）。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.21（2H，brs，NH2） 2.6―2.9（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.4―4.4（4H，ｍ，
（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシクロヘ
プタン ４―アザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアミノ―５―オキソ―２―（２―チエニル）―
１―チアシクロヘプタン102ｇに4N塩酸―ジオキ
サン319mlを加え、１時間氷水中で撹拌する。反
応混合物にジエチルエーテル500mlを加え、析出
する結晶を取する。収量82.3ｇ。これをジクロ
ルメタン２、メタノール0.1にけん濁させ、
炭酸カリウム70ｇの水200ml溶液を加え、２時間
撹拌する。沈澱物を去し、液中の有機層を分
離する。沈澱物を水200mlに溶かし、水層と合せ、
10％メタノール―ジクロルメタン220mlで２回抽
出する。全メタノール―ジクロルメタン溶液を合
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮
し、約300mlになつたら、酢酸エチル500mlを加
え、再度濃縮して、残存量約400mlとし、一夜放
置する。析出する結晶を取すると、目的物19.1
ｇが得られた融点157℃。 〔α〕23 D＋51.5゜（c1.36，DMF）。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 2.21（2H，brs，NH2） 2.6―2.9（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.4―4.4（4H，ｍ，
【式】
【式】）、
6.8（2H，ｍ，チオフエン環３，４位プロト
ン）、 7.40（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝1.5，4.5Hz，チオフエ
ン環５位プロトン）、 7.83（1H，brt，Ｊ＝７Hz，CONH）。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシ
クロヘプタン ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２
（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプ
タン19.1ｇ、Ｎ―カルボエトキシフタルイミド18
ｇおよび重曹29ｇのジメチルホルムアミド150ml
混合物を60℃、７時間撹拌し、ついで一夜室温に
放置する。反応液に水500ml、ジイソプロピルエ
ーテル100mlおよび酢酸エチル20mlを加え、撹拌
し、析出する目的物を取し、水、ジイソプロピ
ルエーテル―酢酸エチル（５：１）で洗浄した。
収量27.4ｇ。融点246―247.5℃（着色）。〔α〕23 D＋
41゜（c1.36，DMF）。NMRスペクトルは実施例
８、工程Ｅで製造される化合物のスペクトルと一
致した。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）
―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘ
プタン ４―アザ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシク
ロヘプタン33.8ｇを実施例１、工程Ｆと同様に処
理し、目的化合物を酢酸エチル―シクロヘキサン
１：２のシリカゲル・カラムクロマトで精製し
た。収量34.8ｇ。融点151―152.5℃。〔α〕23 D＋92゜
（c1.55，DMF）。 NMRスペクトルは実施例８、工程Ｆで製造さ
れる化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｇ ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｓ）
―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―
６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘプタ
ン34.1ｇのメタノール340mlけん濁液に抱水ヒド
ラジン７mlを加えると均一溶液となる。これを２
日間室温で放置後、析出物を去する。液を濃
縮し、残留物にジクロルメタン200mlを加え、撹
拌し、不溶物を去する。液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をジイソプロピルエーテルと少量のｎ―ヘキサ
ンを用いて結晶させ、目的化合物を取した。収
量22.3ｇ。融点81―82℃。〔α〕23 D＋68゜（c1.2，
DMF）。 NMRスペクトルは実施例８、工程Ｇで製造さ
れる化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン4.0ｇ
とトリエチルアミン1.62mlのジクロルメタン50ml
溶液に室温で４―フエニル―２（Ｒ）―トリフル
オロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル4.0ｇの
ジクロルメタン15ml溶液を滴加し、反応液を室温
で２時間撹拌する。反応液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
ジクロルメタン―酢酸エチル20：１のシリカゲ
ル・カラムクロマトに付して、シロツプ状の目的
化合物5.5ｇを得た。〔α〕23 D＋40゜（c1.2，DMF）。
このもののNMRスペクトルは実施例８、工程Ｈ
で製造される化合物の異性体Ｂのスペクトルと一
致した。 実施例 23 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例２と同様の方法により、４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプ
ロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―
チエニル）―１―チアシクロヘプタン2.81ｇから
粉末状の目的化合物2.30ｇを得た。〔α〕23 D＋40゜
（c1.1，DMF）。NMRスペクトルは実施例９で製
造される化合物のスペクトルと一致した。 実施例 24 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン・
塩酸塩 実施例23で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.70ｇの酢酸エチル20ml溶液に4N塩
酸・ジオキサン0.7mlを加え、撹拌後、濃縮する。
残留物を少量の酢酸エチルに溶かし、ジエチルエ
ーテルを少しずつ加え、結晶化させる。取して
目的物0.62ｇを得た。融点179―181℃。〔α〕23 D＋
45゜（c1.27，DMF）。 実施例 25 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―カルボキシ―３―フエニルプロピ
ル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チ
エニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例23で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン80mgを実施例３の方法により、カ性ソ
ーダで加水分解して、粉末状の目的化合物65mgを
得た。〔α〕23 D＋56゜（c1.27，DMF）。NMRスペク
トルは実施例10で製造される化合物のスペクトル
と一致した。 実施例 26 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 工程Ａ Ｓ―〔２―ニトロ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン 実施例22、工程Ａと同様の方法により、Ｌ―シ
ステイン・ｐ―トルエンスルホン酸塩58.6ｇ、ジ
―tert―ブチルジカーボネート50ｇ、重曹50ｇか
ら得られるＮ―Boc―システインを１―ニトロ―
２―（３―チエニル）エチレン32ｇおよび重曹６
ｇで処理して、シロツプ状の目的化合物74.8ｇを
得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.44（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9（2H，brd，Ｊ＝５Hz，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 4.1―5.6（5H，ｍ，
ン）、 7.40（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝1.5，4.5Hz，チオフエ
ン環５位プロトン）、 7.83（1H，brt，Ｊ＝７Hz，CONH）。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシ
クロヘプタン ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２
（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプ
タン19.1ｇ、Ｎ―カルボエトキシフタルイミド18
ｇおよび重曹29ｇのジメチルホルムアミド150ml
混合物を60℃、７時間撹拌し、ついで一夜室温に
放置する。反応液に水500ml、ジイソプロピルエ
ーテル100mlおよび酢酸エチル20mlを加え、撹拌
し、析出する目的物を取し、水、ジイソプロピ
ルエーテル―酢酸エチル（５：１）で洗浄した。
収量27.4ｇ。融点246―247.5℃（着色）。〔α〕23 D＋
41゜（c1.36，DMF）。NMRスペクトルは実施例
８、工程Ｅで製造される化合物のスペクトルと一
致した。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）
―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘ
プタン ４―アザ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシク
ロヘプタン33.8ｇを実施例１、工程Ｆと同様に処
理し、目的化合物を酢酸エチル―シクロヘキサン
１：２のシリカゲル・カラムクロマトで精製し
た。収量34.8ｇ。融点151―152.5℃。〔α〕23 D＋92゜
（c1.55，DMF）。 NMRスペクトルは実施例８、工程Ｆで製造さ
れる化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｇ ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｓ）
―（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―
６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘプタ
ン34.1ｇのメタノール340mlけん濁液に抱水ヒド
ラジン７mlを加えると均一溶液となる。これを２
日間室温で放置後、析出物を去する。液を濃
縮し、残留物にジクロルメタン200mlを加え、撹
拌し、不溶物を去する。液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留
物をジイソプロピルエーテルと少量のｎ―ヘキサ
ンを用いて結晶させ、目的化合物を取した。収
量22.3ｇ。融点81―82℃。〔α〕23 D＋68゜（c1.2，
DMF）。 NMRスペクトルは実施例８、工程Ｇで製造さ
れる化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン4.0ｇ
とトリエチルアミン1.62mlのジクロルメタン50ml
溶液に室温で４―フエニル―２（Ｒ）―トリフル
オロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル4.0ｇの
ジクロルメタン15ml溶液を滴加し、反応液を室温
で２時間撹拌する。反応液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物を
ジクロルメタン―酢酸エチル20：１のシリカゲ
ル・カラムクロマトに付して、シロツプ状の目的
化合物5.5ｇを得た。〔α〕23 D＋40゜（c1.2，DMF）。
このもののNMRスペクトルは実施例８、工程Ｈ
で製造される化合物の異性体Ｂのスペクトルと一
致した。 実施例 23 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例２と同様の方法により、４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプ
ロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―
チエニル）―１―チアシクロヘプタン2.81ｇから
粉末状の目的化合物2.30ｇを得た。〔α〕23 D＋40゜
（c1.1，DMF）。NMRスペクトルは実施例９で製
造される化合物のスペクトルと一致した。 実施例 24 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―
（２―チエニル）―１―チアシクロヘプタン・
塩酸塩 実施例23で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン0.70ｇの酢酸エチル20ml溶液に4N塩
酸・ジオキサン0.7mlを加え、撹拌後、濃縮する。
残留物を少量の酢酸エチルに溶かし、ジエチルエ
ーテルを少しずつ加え、結晶化させる。取して
目的物0.62ｇを得た。融点179―181℃。〔α〕23 D＋
45゜（c1.27，DMF）。 実施例 25 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―カルボキシ―３―フエニルプロピ
ル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｓ）―（２―チ
エニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例23で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｓ）―（２―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン80mgを実施例３の方法により、カ性ソ
ーダで加水分解して、粉末状の目的化合物65mgを
得た。〔α〕23 D＋56゜（c1.27，DMF）。NMRスペク
トルは実施例10で製造される化合物のスペクトル
と一致した。 実施例 26 ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 工程Ａ Ｓ―〔２―ニトロ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン 実施例22、工程Ａと同様の方法により、Ｌ―シ
ステイン・ｐ―トルエンスルホン酸塩58.6ｇ、ジ
―tert―ブチルジカーボネート50ｇ、重曹50ｇか
ら得られるＮ―Boc―システインを１―ニトロ―
２―（３―チエニル）エチレン32ｇおよび重曹６
ｇで処理して、シロツプ状の目的化合物74.8ｇを
得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.44（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.9（2H，brd，Ｊ＝５Hz，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 4.1―5.6（5H，ｍ，
【式】
【式】）、
6.9―7.4（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｂ
Ｓ―〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチ
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン 実施例22、工程Ｂと同様の方法により、Ｓ―
〔２―ニトロ―１―（３―チエニル）エチル〕―
Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―システイン
74.8ｇを10％パラジウム―炭素で接触還元して、
粉末状の目的化合物50.4ｇを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.40（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.5（4H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ，Ｃ―CH〜2―
NH2）、 3.9（1H，ｍ，
ル〕―Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―シ
ステイン 実施例22、工程Ｂと同様の方法により、Ｓ―
〔２―ニトロ―１―（３―チエニル）エチル〕―
Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―システイン
74.8ｇを10％パラジウム―炭素で接触還元して、
粉末状の目的化合物50.4ｇを得た。 NMR（DMSO―d6）δ（ppm）： 1.40（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.5（4H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ，Ｃ―CH〜2―
NH2）、 3.9（1H，ｍ，
【式】チエニル）、
4.3（1H，ｍ，
【式】）、
6.2（1H，ｍ，NH）、
7.0―7.6（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｃ
４―アザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニ
ルアミノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―１―チアシクロヘプタン 実施例22、工程Ｃと同様の方法により、Ｓ―
〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチル〕―
Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―システイン
69.2ｇを縮合環化させて、目的化合物39.9ｇを得
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.0（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.5―4.2（3H，ｍ，
ルアミノ―５―オキソ―２―（３―チエニル）
―１―チアシクロヘプタン 実施例22、工程Ｃと同様の方法により、Ｓ―
〔２―アミノ―１―（３―チエニル）エチル〕―
Ｎ―tert―ブトキシカルボニル―Ｌ―システイン
69.2ｇを縮合環化させて、目的化合物39.9ｇを得
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.46（9H，ｓ，tert―Bu）、 2.6―3.0（2H，ｍ，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.5―4.2（3H，ｍ，
【式】）、
4.8（1H，ｍ，
【式】）、
5.95（1H，brd，Ｊ＝５Hz，BocNH〜）、
6.9―7.35（3H，ｍ，チオフエン環プロトン）。
工程Ｄ
６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２
（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシクロヘ
プタン 実施例22、工程Ｄと同様の方法により、４―ア
ザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニルアミノ
―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン16.4ｇから目的化合物5.4ｇを得
た。融点190―191℃。〔α〕23 D＋36゜（c1.3，DMF）。 NMR（CDCl3―DMSO―d6）δ（ppm）： 2.6―3.1（4H，ｍ，NH2，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.4―4.3（4H，ｍ，
（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシクロヘ
プタン 実施例22、工程Ｄと同様の方法により、４―ア
ザ―６（Ｒ）―tert―ブトキシカルボニルアミノ
―５―オキソ―２―（３―チエニル）―１―チア
シクロヘプタン16.4ｇから目的化合物5.4ｇを得
た。融点190―191℃。〔α〕23 D＋36゜（c1.3，DMF）。 NMR（CDCl3―DMSO―d6）δ（ppm）： 2.6―3.1（4H，ｍ，NH2，Ｃ―CH〜2―Ｓ）、 3.4―4.3（4H，ｍ，
【式】
【式】）、
7.1（1H，ｍ，チオフエン環４位プロトン）、
7.35（2H，ｍ，チオフエン環２，５位プロト
ン）、 7.76（1H，br，CONＨ〜）。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシ
クロヘプタン 実施例22、工程Ｅと同様の方法により、６（Ｒ）
―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン15.6
ｇから目的化合物16.9ｇを得た。融点243―245℃
（着色）。〔α〕23 D＋55゜（c1.1，DMF）。NMRスペク
トルは実施例１、工程Ｅで製造されるスペクトル
と一致した。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）
―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘ
プタン 実施例１、工程Ｆと同様の方法により、４―ア
ザ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―
６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘプタ
ン16ｇから目的化合物を得た。このものはシクロ
ヘキサン―酢酸エチル２：１のシリカゲル・カラ
ムクロマトで精製し、無定形固体として得られ
た。収量15.6ｇ。〔α〕23 D＋102゜（c1.3，DMF）。
NMRスペクトルは実施例１、工程Ｆで製造され
る化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｇ ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｒ）
―（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例22、工程Ｇと同様の方法により、４―ア
ザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５―
オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―６（Ｒ）―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン11.7ｇか
ら粉末状の目的化合物7.7ｇを得た。〔α〕23 D＋82゜
（c1.3，DMF）。NMRスペクトルは実施例１、工
程Ｇで製造される化合物のスペクトルと一致し
た。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 実施例22、工程Ｈと同様の方法により、６（Ｒ）
―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカルボ
ニルメチル―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン6.7ｇからガム
状の目的化合物7.6ｇを得た。〔α〕23 D＋39゜（c1.25
，
DMF）。NMRスペクトルは実施例１、工程Ｈで
製造される化合物の異性体Ｂのスペクトルと一致
した。 実施例 27 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例２と同様の方法により、４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプ
ロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―
チエニル）―１―チアシクロヘプタン3.74ｇから
粉末状の目的化合物3.24ｇを得た。〔α〕23 D＋43゜
（c1.43、DMF）。NMRスペクトルは実施例２で
製造される化合物のスペクトルと一致した。 実施例 28 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン・
塩酸塩 実施例24と同様に、４―アザ―４―カルボキシ
メチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニ
ル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシクロ
ヘプタン0.80ｇを塩酸塩の結晶に変換した。収量
0.68ｇ。融点178―180℃。〔α〕23 D＋47゜（C1.3，
DMF）。 実施例 29 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―カルボキシ―３―フエニルプロピ
ル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チ
エニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例27で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン70mgを実施例３の方法により加水分解
して、粉末状の目的化合物60mgを得た。〔α〕23 D＋
61.6゜（c1.2，DMF）。NMRスペクトルは実施例３
で製造される化合物のスペクトルと一致した。
ン）、 7.76（1H，br，CONＨ〜）。 工程Ｅ ４―アザ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエ
ニル）―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシ
クロヘプタン 実施例22、工程Ｅと同様の方法により、６（Ｒ）
―アミノ―４―アザ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン15.6
ｇから目的化合物16.9ｇを得た。融点243―245℃
（着色）。〔α〕23 D＋55゜（c1.1，DMF）。NMRスペク
トルは実施例１、工程Ｅで製造されるスペクトル
と一致した。 工程Ｆ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）
―６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘ
プタン 実施例１、工程Ｆと同様の方法により、４―ア
ザ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―
６（Ｒ）―フタルイミド―１―チアシクロヘプタ
ン16ｇから目的化合物を得た。このものはシクロ
ヘキサン―酢酸エチル２：１のシリカゲル・カラ
ムクロマトで精製し、無定形固体として得られ
た。収量15.6ｇ。〔α〕23 D＋102゜（c1.3，DMF）。
NMRスペクトルは実施例１、工程Ｆで製造され
る化合物のスペクトルと一致した。 工程Ｇ ６（Ｒ）―アミノ―４―アザ―４―tert―ブト
キシカルボニルメチル―５―オキソ―２（Ｒ）
―（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例22、工程Ｇと同様の方法により、４―ア
ザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチル―５―
オキソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―６（Ｒ）―
フタルイミド―１―チアシクロヘプタン11.7ｇか
ら粉末状の目的化合物7.7ｇを得た。〔α〕23 D＋82゜
（c1.3，DMF）。NMRスペクトルは実施例１、工
程Ｇで製造される化合物のスペクトルと一致し
た。 工程Ｈ ４―アザ―４―tert―ブトキシカルボニルメチ
ル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン 実施例22、工程Ｈと同様の方法により、６（Ｒ）
―アミノ―４―アザ―４―tert―ブトキシカルボ
ニルメチル―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チエ
ニル）―１―チアシクロヘプタン6.7ｇからガム
状の目的化合物7.6ｇを得た。〔α〕23 D＋39゜（c1.25
，
DMF）。NMRスペクトルは実施例１、工程Ｈで
製造される化合物の異性体Ｂのスペクトルと一致
した。 実施例 27 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例２と同様の方法により、４―アザ―４―
tert―ブトキシカルボニルメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプ
ロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―
チエニル）―１―チアシクロヘプタン3.74ｇから
粉末状の目的化合物3.24ｇを得た。〔α〕23 D＋43゜
（c1.43、DMF）。NMRスペクトルは実施例２で
製造される化合物のスペクトルと一致した。 実施例 28 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―
（３―チエニル）―１―チアシクロヘプタン・
塩酸塩 実施例24と同様に、４―アザ―４―カルボキシ
メチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニ
ル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキソ
―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシクロ
ヘプタン0.80ｇを塩酸塩の結晶に変換した。収量
0.68ｇ。融点178―180℃。〔α〕23 D＋47゜（C1.3，
DMF）。 実施例 29 ４―アザ―４―カルボキシメチル―６（Ｒ）―
〔１（Ｓ）―カルボキシ―３―フエニルプロピ
ル〕アミノ―５―オキソ―２（Ｒ）―（３―チ
エニル）―１―チアシクロヘプタン 実施例27で製造される４―アザ―４―カルボキ
シメチル―６（Ｒ）―〔１（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル〕アミノ―５―オキ
ソ―２（Ｒ）―（３―チエニル）―１―チアシク
ロヘプタン70mgを実施例３の方法により加水分解
して、粉末状の目的化合物60mgを得た。〔α〕23 D＋
61.6゜（c1.2，DMF）。NMRスペクトルは実施例３
で製造される化合物のスペクトルと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はアルキル基、シクロアルキルアル
キル基またはアラルキル基を示し、R2およびR4
は同一または異なつて水素原子またはカルボキシ
基の保護基を示し、R3は１個の酸素原子若しく
は硫黄原子を含有し、さらに１個の窒素原子を含
有してもよい５員複素環基を示し、Ａは低級アル
キレン基を示す。） を有する４―アザ―５―オキソ―１―チアシクロ
ヘプタン誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27345184 | 1984-12-26 | ||
| JP59-273451 | 1984-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267579A JPS61267579A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0233715B2 true JPH0233715B2 (ja) | 1990-07-30 |
Family
ID=17528094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60291445A Granted JPS61267579A (ja) | 1984-12-26 | 1985-12-24 | ４−アザ−５−オキソ−１−チアシクロヘプタン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61267579A (ja) |
| RU (1) | RU1787157C (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2423085C (en) * | 2005-02-11 | 2011-11-09 | Cambridge Entpr Ltd | Ligands for G-protein coupled receptors |
-
1985
- 1985-12-24 JP JP60291445A patent/JPS61267579A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-27 RU SU874203575A patent/RU1787157C/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61267579A (ja) | 1986-11-27 |
| RU1787157C (ru) | 1993-01-07 |
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