JPH0566385B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は医薬用組成物、特に鉄過剰症の治療に
用いる化合物に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 ある種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧
血病（sickle cell anaemia）、突発性ヘモクロマ
ト−シスおよび形成不全性貧血は正常な血液の輸
血によつて処置される。普通、この様な輸血は広
範囲の鉄過剰症（iron overload）に導くことが
知られており、その条件はある種の他の環境にお
いて体に吸収される鉄の増加によつても生ずる。
鉄過剰症は体内フエリチンおよびトランスフエリ
ンの飽和についで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に
悪影響があり、特に毒作用が心筋層、肝臓、およ
び内分泌組織はカルシウムに対する高い親和性を
有し、その結果、関連する毒性問題を有してい
る。分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も
好ましくないものである。この様な鉄過剰症は大
抵はデスフエリオキサミン（desferri−
oxamine）を用いて処置する。しかしながら、こ
の化合物はストレプトマイセスの培養によつて得
られる。高価な天然生成物であつて、かつ酸加水
分解をうけ易いので、患者に経口投与できず、非
経口的経路によつて投与しなければならない、比
較的多量のデスフエリオキサミンを長期間にわた
つて毎日必要とするのでこれらの不利益が特に問
題で膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向け
られてきた。しかしながら、この研究は鉄キレー
ト剤、またはヘモシデンリン貧食細胞、特にヒド
ロキサメート類、エチレンジアミンテトラ酢酸
（EDTA）同族体およびカテコール類の３つのク
ラスに主に集中している。ヒドロキサメート類は
一般にデスフエリオキサミンと同様の欠点を有
し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞内
の位置から鉄を除くのに有効でない。さらにある
種のカテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持さ
れ、EDTA同族体にするのが好ましく、また
各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが
好ましい。 従つて、本発明者らは広範囲の化合物の鉄キレ
ート化能について研究し、これらの化合物は環状
炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ以上
がある種の置換基によつて置換された１−ヒドロ
キシーピリドー２−オンから成る。 ここに記載された置換化合物のある種のもの
は、以前から治療用、特に殺菌剤として提案され
ていたが、その活性の証明は幾分不明である。か
くして、一群の労働者についての初期の報告は、
この化合物が殆ど活性を有しないことを示してい
る同じ文献（Nishimuraら著、Ann.Rept.
Shionogi Res.Lab..1966.16.37）に報告されたそ
の後の試験によると、矛盾するものであつた。イ
ンビトロの試験は抗バクテリア活性および抗真菌
活性の欠如を示しており、ある種の化合物はイン
ビトでは多少の抗プロトゾアール活性を示してい
るけれども、フンガス・トリコモナス・バギナリ
スに対するマウス中での試験では供試化合物の全
てが不活性であることが証明された。さらに、１
−ヒドロキシ−ピリドー２−オンは鉄錯体を含む
金属錯体を形成するであろうことが報告されてい
るが、この化合物のある種の置換誘導体が体内で
有毒濃度の金属、例えば鉄を生産する症状の治療
に医薬用の観点で大きな利点をもつて使用される
ことについては今まで全く知られていなかつた。 問題点を解決するための手段 本発明は、環状炭素原子に結合した水素原子の
１つ又はそれ以上が、脂肪族アシル、脂肪族アミ
ド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン及びヒド
ロキシ基；アルコキシ及びシクロアルコキシ基；
アルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族アミド、
脂肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置
換されたアルコキシ及びシクロアルコキシ基；脂
肪族炭化水素基、及びアルコキシ、シクロアルコ
キシ、脂肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ
基で置換された脂肪族炭化水素基から選択された
置換基によつて置換される１−ヒドロキシピリド
ー２−オン（ただし、化合物中の水素原子の置換
が、脂肪族炭化水素基；ハロゲン及びハロゲンで
置換された脂肪族炭化水素基から選択された置換
基のみで行われた化合物を除く）、又はその生理
学的に許容し得る塩である、患者の体内にある毒
性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成
物、に関する。 この様な化合物はヒトおよび家畜の両方の治療
に使用得るが、特に人体の治療、特に鉄過剰症の
治療に重要である。 １−ヒドロキシ−ピリドー２−オンは、互変異
性化合物であつて、またの名を２−ヒドロキシピ
リジン１−オキサイドと呼ばれる。この２つの互
変異性構造をその未置換親化合物について以下に
示す。 遊離の化合物およびその鉄錯体の両者の膜を透
過する能力は鉄過剰症の治療においては重要であ
るが、両者がある程度の水溶性を有することも望
ましい。これに関しては、化合物およびその鉄錯
体の物性の好適な指標は２−オクタノールとトリ
スヒドロクロリド（20ｍＭ、PH7.4：トリス＝２
−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１−
３−ジオール）との間の20℃での分配によつて得
られる分配係数Kpartによつて与えられる。Kpart
は（有機相中の化合物濃度）／（水性相中の化合
物濃度）の比で表わされる。好ましい化合物は遊
離化合物のKpartの値が0.02以上、3.0以下、特に
0.2より大きく1.0より小さく、かつ３：１ヒドロ
キシピリドン：鉄（）中性錯体のKpart値が0.02
より大きく6.0より小さく、特に0.2より大きく1.0
より小さいものである。ピリドン環の炭素原子に
結合した水素原子の置換のために使用される基の
選択に際して、以下のコメントが化合物、即ち、
上記の好ましい範囲にある遊離および錯体状態で
の分配係数を有する化合物の使用に向けられる。
特定の化合物の測定分配係数の例を参考のため実
施例４の表−１に掲げる。 １より多くの環状炭素原子、例えば２つの環状
炭素原子が、同一の置換基または異なつた置換
基、例えばハロゲンまたは、特に脂肪族炭化水素
基を別のタイプの置換基と共に用いて置換してい
てもよい。環状炭素原子のうち、１つのみが置換
されている化合物が好ましい。置換は３−、４
−、５−、および６−位のいずれにおいて生じて
もよく、またこれらの位置の２またはそれ以上の
組み合わせにおいて生じていてもよい。しかしな
がら、特に環状炭素原子がより大きい基によつて
置換されているときは、式
用いる化合物に関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 ある種の病的状態、例えば、サラセニア鎌状貧
血病（sickle cell anaemia）、突発性ヘモクロマ
ト−シスおよび形成不全性貧血は正常な血液の輸
血によつて処置される。普通、この様な輸血は広
範囲の鉄過剰症（iron overload）に導くことが
知られており、その条件はある種の他の環境にお
いて体に吸収される鉄の増加によつても生ずる。
鉄過剰症は体内フエリチンおよびトランスフエリ
ンの飽和についで鉄の沈澱が生じ、多くの組織に
悪影響があり、特に毒作用が心筋層、肝臓、およ
び内分泌組織はカルシウムに対する高い親和性を
有し、その結果、関連する毒性問題を有してい
る。分泌器官に非再生性の変化を与えるので最も
好ましくないものである。この様な鉄過剰症は大
抵はデスフエリオキサミン（desferri−
oxamine）を用いて処置する。しかしながら、こ
の化合物はストレプトマイセスの培養によつて得
られる。高価な天然生成物であつて、かつ酸加水
分解をうけ易いので、患者に経口投与できず、非
経口的経路によつて投与しなければならない、比
較的多量のデスフエリオキサミンを長期間にわた
つて毎日必要とするのでこれらの不利益が特に問
題で膨大な研究がこれに代わる薬剤の開発に向け
られてきた。しかしながら、この研究は鉄キレー
ト剤、またはヘモシデンリン貧食細胞、特にヒド
ロキサメート類、エチレンジアミンテトラ酢酸
（EDTA）同族体およびカテコール類の３つのク
ラスに主に集中している。ヒドロキサメート類は
一般にデスフエリオキサミンと同様の欠点を有
し、高価で酸に不安定であり、他の２つは細胞内
の位置から鉄を除くのに有効でない。さらにある
種のカテコール誘導体は肝臓および脾臓に保持さ
れ、EDTA同族体にするのが好ましく、また
各々の環は同一の置換もしくは未置換であるのが
好ましい。 従つて、本発明者らは広範囲の化合物の鉄キレ
ート化能について研究し、これらの化合物は環状
炭素原子に結合した水素原子の１またはそれ以上
がある種の置換基によつて置換された１−ヒドロ
キシーピリドー２−オンから成る。 ここに記載された置換化合物のある種のもの
は、以前から治療用、特に殺菌剤として提案され
ていたが、その活性の証明は幾分不明である。か
くして、一群の労働者についての初期の報告は、
この化合物が殆ど活性を有しないことを示してい
る同じ文献（Nishimuraら著、Ann.Rept.
Shionogi Res.Lab..1966.16.37）に報告されたそ
の後の試験によると、矛盾するものであつた。イ
ンビトロの試験は抗バクテリア活性および抗真菌
活性の欠如を示しており、ある種の化合物はイン
ビトでは多少の抗プロトゾアール活性を示してい
るけれども、フンガス・トリコモナス・バギナリ
スに対するマウス中での試験では供試化合物の全
てが不活性であることが証明された。さらに、１
−ヒドロキシ−ピリドー２−オンは鉄錯体を含む
金属錯体を形成するであろうことが報告されてい
るが、この化合物のある種の置換誘導体が体内で
有毒濃度の金属、例えば鉄を生産する症状の治療
に医薬用の観点で大きな利点をもつて使用される
ことについては今まで全く知られていなかつた。 問題点を解決するための手段 本発明は、環状炭素原子に結合した水素原子の
１つ又はそれ以上が、脂肪族アシル、脂肪族アミ
ド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲン及びヒド
ロキシ基；アルコキシ及びシクロアルコキシ基；
アルコキシ、シクロアルコキシ、脂肪族アミド、
脂肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ基で置
換されたアルコキシ及びシクロアルコキシ基；脂
肪族炭化水素基、及びアルコキシ、シクロアルコ
キシ、脂肪族エステル、ハロゲン又はヒドロキシ
基で置換された脂肪族炭化水素基から選択された
置換基によつて置換される１−ヒドロキシピリド
ー２−オン（ただし、化合物中の水素原子の置換
が、脂肪族炭化水素基；ハロゲン及びハロゲンで
置換された脂肪族炭化水素基から選択された置換
基のみで行われた化合物を除く）、又はその生理
学的に許容し得る塩である、患者の体内にある毒
性レベルの金属を減少させるのに有効な医薬組成
物、に関する。 この様な化合物はヒトおよび家畜の両方の治療
に使用得るが、特に人体の治療、特に鉄過剰症の
治療に重要である。 １−ヒドロキシ−ピリドー２−オンは、互変異
性化合物であつて、またの名を２−ヒドロキシピ
リジン１−オキサイドと呼ばれる。この２つの互
変異性構造をその未置換親化合物について以下に
示す。 遊離の化合物およびその鉄錯体の両者の膜を透
過する能力は鉄過剰症の治療においては重要であ
るが、両者がある程度の水溶性を有することも望
ましい。これに関しては、化合物およびその鉄錯
体の物性の好適な指標は２−オクタノールとトリ
スヒドロクロリド（20ｍＭ、PH7.4：トリス＝２
−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１−
３−ジオール）との間の20℃での分配によつて得
られる分配係数Kpartによつて与えられる。Kpart
は（有機相中の化合物濃度）／（水性相中の化合
物濃度）の比で表わされる。好ましい化合物は遊
離化合物のKpartの値が0.02以上、3.0以下、特に
0.2より大きく1.0より小さく、かつ３：１ヒドロ
キシピリドン：鉄（）中性錯体のKpart値が0.02
より大きく6.0より小さく、特に0.2より大きく1.0
より小さいものである。ピリドン環の炭素原子に
結合した水素原子の置換のために使用される基の
選択に際して、以下のコメントが化合物、即ち、
上記の好ましい範囲にある遊離および錯体状態で
の分配係数を有する化合物の使用に向けられる。
特定の化合物の測定分配係数の例を参考のため実
施例４の表−１に掲げる。 １より多くの環状炭素原子、例えば２つの環状
炭素原子が、同一の置換基または異なつた置換
基、例えばハロゲンまたは、特に脂肪族炭化水素
基を別のタイプの置換基と共に用いて置換してい
てもよい。環状炭素原子のうち、１つのみが置換
されている化合物が好ましい。置換は３−、４
−、５−、および６−位のいずれにおいて生じて
もよく、またこれらの位置の２またはそれ以上の
組み合わせにおいて生じていてもよい。しかしな
がら、特に環状炭素原子がより大きい基によつて
置換されているときは、式
【式】に対し、
α位の炭素への置換を避けるのが有利である。こ
の式は鉄との錯体に関与し、より大きな脂肪族炭
化水素基の近接は立体効果をもたらし、錯体形成
を抑制するであろう。５−および特に４−位にお
ける置換は従つて特に重要である。 脂肪族炭化水素基で置換されている環状炭素原
子に対して作成されている場合、飽和或いは不飽
和であり得る非環式及び環式基（環式基は枝分か
れした、又は特に直鎖を有する）の両方を包含す
るように脂肪族炭化水素基という語がここで使用
されていることが解るであろう。１−６の炭素原
子の基、特に１−４そして本質的に１−３の炭素
原子の基が最も大切である。飽和脂肪族炭化水素
基が好ましく、これらはシクロアルキル基（シク
ロプロピル及びシクロロヘキシル）のような環式
基であるか、又は特にアルキル基（イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、エチル及び特にメチル）のよ
うな非環式基である。しかしながら、上述した他
の置換基に加えて脂肪族炭化水素基、例えば、メ
チルによる置換は許容し得るが、通常化合物の特
性に特別の利点はもたらさない。従つて、特に重
要ではない。 置換脂肪族炭化水素基の場合には、これらの基
の性質に関する選択は炭化水素基に関して上述し
たごとく、および置換基に関してこれから述べる
ごとく広範囲にわたる。例えば、これらの基は炭
素数１〜３の置換アルキル基および特に置換メチ
ル基、例えば、クロロメチル、エトキシメチルお
よび特にヒドロキシメチル基により都合よく置換
される。しかしながら、一般に、前述したごとき
置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水素基以
外の置換基が最も重要である。種々の選択をこの
ような他の置換基の内から行なつてもよく、これ
らの基が環に直接置換し、かつ適当な位置に置換
しているときは以下のコメントが同様にこれらの
基に対しても適用でき、また基がそれ自体環上に
置換する脂肪族炭化水素またはアルコキシ基上に
置換しているときはその基に対しても適用し得
る。 脂肪族アシル基はスルホニルまたはカルボニル
基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が好
ましく、アシル基はホルミル基であつてもよい
が、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカ
ルボニル基が最も重要である。この様なアシル基
は、例えば、炭素数２〜４または５であつてもよ
く、特に上述したごときタイプのアルキルおよび
シクロアルキル基を含んでいてもよい。これは環
状置換基である脂肪族炭化水素基と同じように好
ましいものであり、例えば、−COCH2CH3または
特に−COCH3である。アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基は便宜的には炭素数１〜４であつて
よく、アルキルカルボニルおよびシクロアルキル
カルボニル基において好ましいものに類似のアル
キルおよびシクロアルキル基を含んでいてもよ
い。この様な置換基の例はエトキシおよびメトキ
シである。しかしながら、置換されたアルコキシ
およびシクロアルコキシ基は
の式は鉄との錯体に関与し、より大きな脂肪族炭
化水素基の近接は立体効果をもたらし、錯体形成
を抑制するであろう。５−および特に４−位にお
ける置換は従つて特に重要である。 脂肪族炭化水素基で置換されている環状炭素原
子に対して作成されている場合、飽和或いは不飽
和であり得る非環式及び環式基（環式基は枝分か
れした、又は特に直鎖を有する）の両方を包含す
るように脂肪族炭化水素基という語がここで使用
されていることが解るであろう。１−６の炭素原
子の基、特に１−４そして本質的に１−３の炭素
原子の基が最も大切である。飽和脂肪族炭化水素
基が好ましく、これらはシクロアルキル基（シク
ロプロピル及びシクロロヘキシル）のような環式
基であるか、又は特にアルキル基（イソプロピ
ル、ｎ−プロピル、エチル及び特にメチル）のよ
うな非環式基である。しかしながら、上述した他
の置換基に加えて脂肪族炭化水素基、例えば、メ
チルによる置換は許容し得るが、通常化合物の特
性に特別の利点はもたらさない。従つて、特に重
要ではない。 置換脂肪族炭化水素基の場合には、これらの基
の性質に関する選択は炭化水素基に関して上述し
たごとく、および置換基に関してこれから述べる
ごとく広範囲にわたる。例えば、これらの基は炭
素数１〜３の置換アルキル基および特に置換メチ
ル基、例えば、クロロメチル、エトキシメチルお
よび特にヒドロキシメチル基により都合よく置換
される。しかしながら、一般に、前述したごとき
置換脂肪族炭化水素基および脂肪族炭化水素基以
外の置換基が最も重要である。種々の選択をこの
ような他の置換基の内から行なつてもよく、これ
らの基が環に直接置換し、かつ適当な位置に置換
しているときは以下のコメントが同様にこれらの
基に対しても適用でき、また基がそれ自体環上に
置換する脂肪族炭化水素またはアルコキシ基上に
置換しているときはその基に対しても適用し得
る。 脂肪族アシル基はスルホニルまたはカルボニル
基を含んでいてもよい。しかしながら、後者が好
ましく、アシル基はホルミル基であつてもよい
が、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカ
ルボニル基が最も重要である。この様なアシル基
は、例えば、炭素数２〜４または５であつてもよ
く、特に上述したごときタイプのアルキルおよび
シクロアルキル基を含んでいてもよい。これは環
状置換基である脂肪族炭化水素基と同じように好
ましいものであり、例えば、−COCH2CH3または
特に−COCH3である。アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基は便宜的には炭素数１〜４であつて
よく、アルキルカルボニルおよびシクロアルキル
カルボニル基において好ましいものに類似のアル
キルおよびシクロアルキル基を含んでいてもよ
い。この様な置換基の例はエトキシおよびメトキ
シである。しかしながら、置換されたアルコキシ
およびシクロアルコキシ基は
【式】のごと
き基が比較的不安定であるので、しばしば２ない
しそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従つ
て、重要な置換アルコキシ基は−
OCH2CH2OCH3である。更にアルコキシまたは
シクロアルコキシ基上に親水性置換基が存在する
と、そのアルコキシまたはシクロアルコキシ基が
有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を相殺する傾
向があり、従つて、それらが置換基のときはやや
大きいアルコキシおよびシクロアルコキシ基を使
用するのが好ましい場合がある。置換アルコキシ
およびシクロアルコキシ基は本願発明においては
特に好ましく、以下により詳細に検討する。 アミド置換基はスルホニルまたはカルボニル基
を含んでいてもよい。しかしながら、後者が最も
重要であり、従つて、後者について更に記述す
る。これはスルホニル型に対しても適用し得る。
アミド置換基は置換された形の−CONH2、即
ち、カルバモイル基であつてもよく、あるいは脂
肪族炭化水素基でモノ−又はジ−置換された窒素
原子、例えば、環状炭素原子に置換基を前述した
ように有するアルキル又はシクロアルキル基、例
えば、−CONHCH3基等を含んでいてもよい。更
にアミド置換基の−CO・Ｎ−はアミド基の窒素
原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水
素、例えば置換基として上述したごときアルキル
またはシクロアルキル基に結合した反対の構成を
とつていてもよく、あるいはカルボン酸アミドの
場合にはカルボニル基は水素に結合していてもよ
い（但し、スルホン酸アミドの場合は結合できな
い）。この後者のアミド基の場合にはアミド窒素
原子は水素原子を伴なつていてもよく、あるい
は、最初に述べた形のアミド置換基について検討
したごとく、モノ置換体であつてもよい。この形
態のアミド置換基は特に重要なものの１つであ
る。 エステル置換基はスルホニルオキシあるいは、
好ましくはカルボニルオキシ基を含んでいてもよ
く、これは別の配列を取つてもよい。即ち、カル
ボン酸エステルに伴なう基−CO・Ｏ−は環の炭
素原子に結合したオキシ基であつてもカルボニル
基いずれを有していてもよい（適当な位置にエス
テル基が置換されている脂肪族炭化水素基を通し
て）。オキシおよびカルボニルの他の基はエステ
ル基の一部を形成する脂肪族炭化水素基に結合し
ていてもよく、あるいは、これがカルボニル基の
場合には水素に結合してもよい（後者の可能性は
スルホン酸エステルの場合には当てはまらない。）
エステル基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基
は環状置換基として上述したものである。オキシ
基が環に結合したエステル基が好ましく、例え
ば、基−Ｏ・COCH3および−Ｏ・COC2H5の方
が−CO2CH3および−CO2CH2CH2よりも好まし
い。エステル基によつて置換された脂肪族炭化水
素基またはアルコキシもしくはシクロアルコキシ
基のうちではオキシ基がこの脂肪族炭化水素基ま
たはアルコキシもしくはシクロアルコキシ基に結
合されるのが特に好ましく、従つて、−CH2O・
COCH3のごとき基が特に重要である。ハロゲン
置換基は便宜的にはヨウ素、フツ素、臭素または
特に塩素であつてよい。 好ましい置換基は、ヒドロキシ基、アルコキシ
およびシクロアルコキシ基、例えば、１−５の炭
素原子で、本質的にエトキシおよび特にメトキ
シ、より典型的には置換アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基、特にヒドロキシ基または他のアル
コキシまたはシクロアルコキシ基で置換されたも
の、例えば−OCH2CH2OCOCH3、 −OCH2CH2NHCOCH3、−OCH2CH2NH2、
および特に−OCH2CH2OHおよび −OCH2CH2OCH3のごとき置換エトキシ基で
ある。炭素原子数１−５の範囲のものは、特許請
求の範囲の第５項に基いている。ヒドロキシ置換
脂肪族炭化水素基、例えばヒドロキシメチルはま
た他の置換脂肪族炭化水素基よりもより重要であ
る。 単純なアルコキシおよびシクロアルコキシ置換
基、ヒドロキシアルコキシおよびヒドロキシシク
ロアルコキシ置換基のアルコキシおよびシクロア
ルコキシ基およびアルコキシ−およびシクロアル
コキシ−置換アルコキシおよびシクロアルコキシ
置換基の両方のアルコキシ成分は前述したごとく
ある大きさの範囲、例えば炭素数１〜６の範囲に
あつてよく、ある種の因子が特定の大きさの基に
対する選択性をもたらす。即ち、化合物中の親水
性と油性のバランス（これはそのKpart値によつ
て示される）を別の置換基の使用によつて前述し
た好ましい範囲のある値に合わせてもよく、その
結果、大きい非置換アルコキシまたはシクロアル
コキシ基の親油性効果は環の別の炭素上の親水性
置換基、例えばヒドロキシ基の存在によつて相殺
される。しかしながら、それ自体で適当なバラン
スをもたらす単一の置換基を使用するのが一般に
好ましい。従つて、炭素数１〜３または４、好ま
しくは１〜２の非置換アルコキシ（およびシクロ
アルコキシ）置換基および炭素数２〜４、好まし
くは２または３のヒドロキシ置換アルコキシ（お
よびシクロアルコキシ）置換基（置換メトキシ基
は先にのべたごとく、
しそれ以上の炭素原子を含むものがよい。従つ
て、重要な置換アルコキシ基は−
OCH2CH2OCH3である。更にアルコキシまたは
シクロアルコキシ基上に親水性置換基が存在する
と、そのアルコキシまたはシクロアルコキシ基が
有する脂肪族炭化水素基の疎水効果を相殺する傾
向があり、従つて、それらが置換基のときはやや
大きいアルコキシおよびシクロアルコキシ基を使
用するのが好ましい場合がある。置換アルコキシ
およびシクロアルコキシ基は本願発明においては
特に好ましく、以下により詳細に検討する。 アミド置換基はスルホニルまたはカルボニル基
を含んでいてもよい。しかしながら、後者が最も
重要であり、従つて、後者について更に記述す
る。これはスルホニル型に対しても適用し得る。
アミド置換基は置換された形の−CONH2、即
ち、カルバモイル基であつてもよく、あるいは脂
肪族炭化水素基でモノ−又はジ−置換された窒素
原子、例えば、環状炭素原子に置換基を前述した
ように有するアルキル又はシクロアルキル基、例
えば、−CONHCH3基等を含んでいてもよい。更
にアミド置換基の−CO・Ｎ−はアミド基の窒素
原子が環に結合し、カルボニル基が脂肪族炭化水
素、例えば置換基として上述したごときアルキル
またはシクロアルキル基に結合した反対の構成を
とつていてもよく、あるいはカルボン酸アミドの
場合にはカルボニル基は水素に結合していてもよ
い（但し、スルホン酸アミドの場合は結合できな
い）。この後者のアミド基の場合にはアミド窒素
原子は水素原子を伴なつていてもよく、あるい
は、最初に述べた形のアミド置換基について検討
したごとく、モノ置換体であつてもよい。この形
態のアミド置換基は特に重要なものの１つであ
る。 エステル置換基はスルホニルオキシあるいは、
好ましくはカルボニルオキシ基を含んでいてもよ
く、これは別の配列を取つてもよい。即ち、カル
ボン酸エステルに伴なう基−CO・Ｏ−は環の炭
素原子に結合したオキシ基であつてもカルボニル
基いずれを有していてもよい（適当な位置にエス
テル基が置換されている脂肪族炭化水素基を通し
て）。オキシおよびカルボニルの他の基はエステ
ル基の一部を形成する脂肪族炭化水素基に結合し
ていてもよく、あるいは、これがカルボニル基の
場合には水素に結合してもよい（後者の可能性は
スルホン酸エステルの場合には当てはまらない。）
エステル基に含まれる好ましい脂肪族炭化水素基
は環状置換基として上述したものである。オキシ
基が環に結合したエステル基が好ましく、例え
ば、基−Ｏ・COCH3および−Ｏ・COC2H5の方
が−CO2CH3および−CO2CH2CH2よりも好まし
い。エステル基によつて置換された脂肪族炭化水
素基またはアルコキシもしくはシクロアルコキシ
基のうちではオキシ基がこの脂肪族炭化水素基ま
たはアルコキシもしくはシクロアルコキシ基に結
合されるのが特に好ましく、従つて、−CH2O・
COCH3のごとき基が特に重要である。ハロゲン
置換基は便宜的にはヨウ素、フツ素、臭素または
特に塩素であつてよい。 好ましい置換基は、ヒドロキシ基、アルコキシ
およびシクロアルコキシ基、例えば、１−５の炭
素原子で、本質的にエトキシおよび特にメトキ
シ、より典型的には置換アルコキシおよびシクロ
アルコキシ基、特にヒドロキシ基または他のアル
コキシまたはシクロアルコキシ基で置換されたも
の、例えば−OCH2CH2OCOCH3、 −OCH2CH2NHCOCH3、−OCH2CH2NH2、
および特に−OCH2CH2OHおよび −OCH2CH2OCH3のごとき置換エトキシ基で
ある。炭素原子数１−５の範囲のものは、特許請
求の範囲の第５項に基いている。ヒドロキシ置換
脂肪族炭化水素基、例えばヒドロキシメチルはま
た他の置換脂肪族炭化水素基よりもより重要であ
る。 単純なアルコキシおよびシクロアルコキシ置換
基、ヒドロキシアルコキシおよびヒドロキシシク
ロアルコキシ置換基のアルコキシおよびシクロア
ルコキシ基およびアルコキシ−およびシクロアル
コキシ−置換アルコキシおよびシクロアルコキシ
置換基の両方のアルコキシ成分は前述したごとく
ある大きさの範囲、例えば炭素数１〜６の範囲に
あつてよく、ある種の因子が特定の大きさの基に
対する選択性をもたらす。即ち、化合物中の親水
性と油性のバランス（これはそのKpart値によつ
て示される）を別の置換基の使用によつて前述し
た好ましい範囲のある値に合わせてもよく、その
結果、大きい非置換アルコキシまたはシクロアル
コキシ基の親油性効果は環の別の炭素上の親水性
置換基、例えばヒドロキシ基の存在によつて相殺
される。しかしながら、それ自体で適当なバラン
スをもたらす単一の置換基を使用するのが一般に
好ましい。従つて、炭素数１〜３または４、好ま
しくは１〜２の非置換アルコキシ（およびシクロ
アルコキシ）置換基および炭素数２〜４、好まし
くは２または３のヒドロキシ置換アルコキシ（お
よびシクロアルコキシ）置換基（置換メトキシ基
は先にのべたごとく、
【式】結合の不安定
性の点で重要でない）が特に重要である。同じ理
由で環上に置換している最初のアルコキシ（また
はシクロアルコキシ）基においては、炭素数２〜
４、好ましくは２または３であり、かつ、最初の
アルコキシ（およびシクロアルコキシ）基に置換
している第２のアルコキシ（またはシクロアルコ
キシ）基においては、炭素数１〜４、好ましくは
１〜３であつて、炭素数の合計が好ましくは６以
下、特に好ましくは３または４以下のアルコキシ
（およびシクロアルコキシ）置換アルコキシ（お
よびシクロアルコキシ）置換基において特に重要
である。 上述のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメト
キシおよびメトキシ−エトキシ基は置換基として
特に重要であるが、上で特に記載したものに加え
て、アルコキシおよび置換アルコキシ基の特殊な
例は、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキ
シー１−メチルエトキシおよび３−メトキシプロ
ポキシである。 ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、
置換アルコキシおよびシクロアルコキシおよび他
の基は、便宜的には１−ヒドロキシピリドー２−
オンの４位に置換していてもよい。例えば、１−
ヒドロキシー６−メチルピリドー２−オン、また
は他のＣ−メチル置換１−ヒドロキシピリドー２
−オンの４位、あるいはより典型的には、非置換
の１−ヒドロキシピリドー２−オンの４位で置換
されていてもよい。本願発明の典型的な例は以下
の通りである： 〔式中、Ｒは前記の置換基、例えば、メチルおよ
び特に６−メチル、ヒドロキシ等であり、ｘは
０、１、２または３（ｘが０の場合は、環は別の
置換基を有さない）、ｎは０、１、２、３または
４、ｍは１、２、３または４、およびR′は水素
または−（CH2）oCH3であり、前記４位における
基のうちから選択される〕。 この化合物は所望により生理学的に許容し得る
塩の形態で使用され、例えば、塩は、環の１位に
おけるＮ−置換ヒドロキシ基（または環の２位に
おけるＣ−置換互変異性）からのプロトンの喪失
によつて生成する式； で形成されていてもよい。この様な生理学的に許
容し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチ
オン、例えばナトリウム、第４級アンモニウムイ
オン、トリス（トリスは２−アミノ−２−ヒドロ
キシメチルプロパン11，３−ジオール）から誘導
されるカチオンのごときプロトン化アミン類を含
んでいてもよい。塩の形成は化合物の水溶性を増
加する上で有用であるが、一般に塩を使用するよ
りも化合物それ自体の使用が好ましい。 ここに記載のある種の置換１−ヒドロキシピリ
ドー２−オン類は公知の化合物であり、例えば４
位に単一の置換基、アセトアミド、アミノ、ブト
キシ、カルバミル、カルボキシ、シアノ、エトキ
シ、エトキシカルボニル、メトキシまたはプロポ
キシ基を有する化合物は知られている。しかしな
がら、ここに記載の他の化合物は新規である。従
つて、本願発明はこれら公知の化合物を除く上述
の化合物自体のような化合物を含むものである。 本願発明において使用する置換１−ヒドロキシ
ピリドー２−オン（または２−ヒドロキシピリジ
ンＮ−オキシド）はピリジン化学の分野において
置換基の導入に用いられる一般的な反応を用いる
様々な方法により合成してもよい。特に置換基は
ピリジンまたはピリジン１−オキシド環中の適当
な位置に存在する置換基または水素原子の置換に
より導入してもよい。ピリジン化合物を酸化剤、
例えば過酢酸または過安息香酸の使用により相当
するピリジン１−オキシドに変換してもよい。本
発明化合物の２−位における炭素原子はハロゲン
基の塩基による加水分解またはアルコキシ基、例
えばメトキシ基の酸にる加水分解により都合よく
導入し得る。その位置ではピリジンよりもむしろ
ピリジン１−オキシドにおいて好ましく、次いで
他の置換基を導入すればよい。この様な工程は前
述の２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド互変異
性におけるごとく２−位におけるヒドロキシ基を
導入するであろう。 この様な方法および種々な適当な中間体の製法
は文献に記載されており、例えば、Shaw et
al.、J.Amec.Chem.Soc.、1949，71．70、および
同1950、72、4362、および特にMizukami et
al.、Ann.Rept.Shionogi Res.LaB.、1966、16、
29に記載されている。本発明化合物の調製に特に
有用なタイプの中間体は窒素置換２−クロロ−ピ
リジンＮ−オキシド、４−ニトロ、５−ニトロ、
および３，５−ジニトロ置換化合物であり、これ
らは全て文献に記載されている。即ち、２−クロ
ロ−４−ニトロピリジン、−１−オキジドは、例
えば、親核置換にかけてニトロ基をアルコキシま
たはシクロアルコキシ基またはアルコキシまたは
シクロアルコキシ置換アルコキシまたはシクロア
ルコキシ基、例えば−OCH3または−
OCH2CH2OCH3で置換し、次いで塩基による加
水分解により塩基を水酸基に代えてもよい。代わ
りに、ニトロ置換基を還元してアミノ基とし、次
いでこれをアシル化してもよい。 その化合物は塩に転化されることができる。例
えば、その塩は、ヒドロキシ基のプロトンの喪失
によつて、また標準的工程により適当な塩基また
は酸との反応によつて生成されるアニオンと共に
形成されるものである。 一般に実質上純粋な形、即ち、副産物の実質上
ない状態に単離するのが好ましい。 これらの方法はこれらの化合物に利用し得る唯
一の方法ではなく、当業者にとつて明らかであ
り、かつ必要な種々の中間体に導く方法である
種々の変更手段を用いてもよい。 さらに本発明化合物のある種のものは、インビ
ボにおいて観測される金属結合能に関与するであ
ろう他の化合物にインビボにおいて変換してもよ
い。これは例えば、経口的に投与したとき、カル
ボキシ基に変換するであろうエステル基を有する
化合物について事実であろう。 これらの化合物は種々の方法により家畜、例え
ば鳥類および特に哺乳類、または特にヒトの医薬
用に調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用い
た水性、油性または乳化組成物として使用しても
よく、これは通常、非経口投与に使用され、従つ
て滅菌され、発熱物質（pyrogen）を有しない。
しかしながら、前述のデスフエリオキサミンに関
して検討したことから明らかなごとく、経口投与
が好ましく、本発明化合物はこのような経路によ
つて投与することができる。液体希釈剤を含む組
成物は経口投与に使用することができるが、固体
のキヤリア、例えば常套の固体キヤリア、例えば
デンプン、ラクトース、デキストリンまたはマグ
ネシウムステアレートを含む組成物を使用するの
が好ましい。経口組成物は成形タイプ、例えばタ
ブレツト、カプセル（スパンスルを含む）等にす
るのが便利である。 従つて、本発明はさらに環状炭素原子に結合し
た水素原子の１またはそれ以上が脂肪族アシル、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、カルボキシ、シア
ノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキシおよ
びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキ
シ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪
族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換
された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によ
つて置換された１−ヒドロキシピリドー２−オン
類（但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭
化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置換
された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物
を除く）またはヒドロキシ基のプロトンの喪失に
よつて生ずるアニオンと生理学的に許容し得るア
ニオンで形成されるそれらの塩および生理学的に
許容し得る固体キヤリアを含む医薬組成物を包含
する。 注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよ
び家畜に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬も
しくはペツサリーのような当該分野で周知の他の
形態で使用してもよい。 組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはそ
の倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割
した形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投
与量は組成物に使用した特定の化合物を含む種々
の因子に依存しているが、人体中に存在する鉄の
量を満足すべき程度にコントロールするにはしば
しば１日の投与量として約0.1ｇ〜５ｇ、特に約
0.52〜２ｇを用いてしばしば達成され、家畜の投
与量は体重１Kg当たりほぼ同程度であることを説
明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては１日の投与量をそれよりも少なく、
あるいは多くすることが適していることが理解さ
れるであろう。所望ならば、本発明化合物を２種
以上、医薬用組成物に加えてもよく、あるいは他
の活性化合物を組成物中に加えてもよい。 本発明者らはここに記載の１−ヒドロキシピリ
ドー２−オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を
除去するのに特に適していることを究明した。こ
の化合物は大抵の生理学的PH値において中性の
３：１鉄イオン錯体を形成し、カルシウムまたは
マグネシウムと配位結合しないという利点があ
る。この化合物ならびにその錯体はｎ−オクタノ
ール中に分配し、これはこれらの化合物が生体膜
を透過するであろうことを示し、この性質は59Fe
ラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を
試験することにより実際に確認された。 １−ヒドロキシピリドー２−オン類はlog Kspl
値：｛log Ksplはlog βFe(L)＋21−〔pKsp＋ｎ log
aL(H+)＋ｍ log aL（Ca＋＋）〕 （式中、log βFe(L)oは鉄（）に対する問題の
（化合物中の）リガンドの累積親和定数、pKspは
Fe（OH）3に対する生成物の溶解度の負対数であ
つて、39の値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガ
ンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数
であり、aL(H+)およびaL（Ca＋＋）はそれぞれ水素
イオンとカルシウムイオンに対するリガンドの親
和性である。｝によつて明示される鉄（）に対
する高い親和性を有する。鉄（）ハイドロオキ
シドを溶解するためには、log Ksplは０より大き
くならなければならず、トランスフエリンから鉄
を除去するためには、log Ksplは6.0より以上であ
るべきである。実施例によれば１，４−ジヒドロ
キシピリドー２−オンおよび１−ヒドロキシー４
−メトキシピリドー２−オンに対するlog Kspl値
はそれぞれ9.9および11.3であり、約4.0の二座配
位のヒドロキサメート約8.0のカテコール、6.0の
デスフエリオキサミンおよび2.0のジエチレント
リアミンペンタ酢酸（DTPA）のそれに比べて
好ましい。さらにこの化合物の鉄を有効に除去す
る能力はマウスにおけるインビボ試験とインビト
ロ試験両方によつて確認された。これらのインビ
ボ試験は化合物を腹膜内に、あるいは胃チユーブ
によつて経口的に投与するか否かにかかわらず有
効であり、化合物が一般に酸性条件下で安定であ
り、かつ、それによつて酸に安定な活性化合物に
代わるということは特に重要である。鉄配位結合
剤として従来提案されていた他のタイプの化合物
の内には経口活性は一般に存在せず、またある種
のEDTA同族体は、この様な活性を示すが、こ
れらは医薬用には欠点を有する。 一般的な鉄過剰症の処置に対する前記の用途の
他に、本明細書に記載したヒドロキシピリドン類
は患者が一般的な鉄過剰症をしめさないが、特定
の部位に過剰の鉄が沈着する特定の病的症状の処
置に使用することも重要で、例えば、特定の関節
炎症状および癌性症状の場合がこれに該当する。
実際、この様な症状を有する患者の中には総合的
な貧血症を示す者があり、鉄を含まない１−ヒド
ロキシピリドー２−オンを鉄錯体、例えばこれら
の１−ヒドロキシピリドー２−オン類と同じ、あ
るいは異なる鉄錯体と共に使用してもよく、鉄錯
体は総合的な貧血を治療する作用をし、一方、金
属を含まない化合物は病理学的な部所から生理学
的な部所に鉄を除去するよう作用する。この様な
１−ヒドロキシピリドー２−オン類の鉄コンプレ
ツクスおよびその使用を以下に詳述する。 本発明の金属を有しない化合物の主な用途は鉄
の除去にあるが、これらの化合物はまた、有害な
量で体内に存在する他の金属、例えば銅、プルト
ニウム、および他の関連する遷移金属類および特
にアルミニウムを除去する上で重要である。 本発明による化合物と鉄以外の金属との併用
は、体外での体液の処置、または患者の治療以外
の全く別の用途に利用してもよい。この様な用途
の内の重要なものには、体内に危険な量のアルミ
ニウムが沈着した患者の血液透析処理が含まれ
る。この様な患者の処置に対しては、本発明によ
る化合物を支持物質に付着させることによつて不
溶化させ、次いで、患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。支持物質として
は、このような場合に当該分野で使用されている
種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、デ
キストラン、もしくは他のタイプの炭水化物類、
ポリスチレンもしくはイオン交換樹脂に使用され
ているようなほかのポリマーのいずれかを用いる
のが便利である。 当該技術において公知の種々の手段を上記支持
材料のこの化合物を付着させるために使用しても
よいが、１つの便利な方法は支持材料上に酸性ま
たは塩基性基を用い、ヒドロキシピリドンとの反
応を通してアミド型の結合を提供することであ
る。この点で特に重要なヒドロキシピリドン類は
環状炭素原子上に酸性または塩基性置換基を含む
もの、即ち、脂肪族アミンまたはスルホあるいは
特にカルボキシ基置換基を有するものである（こ
の様な置換基を含む置換ヒドロキシピリドン類は
その低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物に
使用されない。 ある患者では鉄過剰症が問題を引き起こすのと
同様、他の患者では鉄欠乏性貧血症が問題を起こ
す。金属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状
の処置に対して有用であり、前記の１−ヒドロキ
シピリドー２−オンの鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の
処置に対して有用である。 生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動
物においては組織成長にとつて不可欠な要件があ
る。食品には普通は十分な量の鉄分が含まれてい
るが、食物から摂取される鉄の量は一般に非常に
少ないので、身体への鉄分の補給は種々の条件下
では容易に臨界的になる。鉄欠乏性貧血症は妊娠
において一般的にみられ、新生児、特に動物種、
例えば豚の新生児においても問題となる。さら
に、特定の症状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、
例えばリユーマチ様関節炎、特定の溶血性疾病お
よび癌等に見られる。 鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市
販されているが、これらの化合物からは体内に吸
収される鉄の量はしばしば非常に少ないために比
較的多量投与しなければならない。多量に投与す
ると、吸収が悪いので、鉄錯体は消化管壁の鉄症
（siderosis）および種々の副作用、例えば、吐き
気（nausea）、むかつき（vomiting）、便秘およ
び悪臭の強い便等を引き起こす。本発明者らは、
抗生物質として記載されている１−ヒドロキシー
５−メトキシ−６−メチルピリドー２−オンの錯
体を除いて、医薬的価値があるとは考えられてい
なかつた前記置換１−ヒドロキシピリドー２−オ
ン類の鉄錯体がこのような症状の治療に特に価値
があることを見い出した。 従つて、更に、本発明によれば、患者の体内に
ある鉄のレベルを増加させるのに効果のある薬剤
組成物は、さらに環状炭素原子に結合した水素原
子の一またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族ア
ミド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲンおよび
ヒドロキシ基、アルコキシおよびシリコアルコキ
シ基；およびアルコキシ、シリコアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシ基で置換されたアルコキシおよびシリコ
アルコキシ基；脂肪族炭化水素基；およびアルコ
キシ、シリコアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化
水素基から選ばれた置換基によつて置換された１
−ヒドロキシピリドー２−オン類（但し、化合物
中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲ
ンおよび１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化
水素基のみで行なわれた化合物を除く）の鉄錯体
を包含する。 金属を含まない化合物および好ましい化合物の
対応する鉄錯体に関するKpart値についての前記
の説明は、金属を含まない好ましい化合物、およ
び好ましい鉄錯体の選択にも適用される。結合基
および他の置換基の特性と位置の選択に関する前
述の説明は鉄錯体に関しても適用される。 本発明による薬剤組成物中に存在する鉄錯体
は、鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。
鉄を第１鉄状態で含んだ錯体も考慮されてよい
が、このような錯体は不安定定になる傾向がある
ので、あまり重要ではない。鉄錯体は中性にする
のが好ましい。即ち、電荷をつりあわすための非
共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必
要とすることなく、金属カチオンと配位子との間
の電荷を内部的につりあわせる。そのために、こ
の電荷のバランスは中性にするのに必要なヒドロ
キシプロトンの喪失によつてヒドロキシピリドン
から誘導される適当な数のアニオンを鉄カチオン
で錯体化することによつて達成するのが好まし
い。本発明において使用するのに選ばれた鉄錯体
は第２鉄カチオンで錯体化した３つのヒドロキシ
ピリドンアニオンを含む３：１中性錯体のもので
ある。しかしながら、本発明は１：１または特に
２：１型の錯体、供給物の全残存物となるための
生理学的に許容し得るアニオン、例えば、塩素イ
オンと会合している錯体の使用を排除するもので
はない。従つて、本発明は、化合物自体として、
上述の１−ヒドロキシピリドー２−オンのヒドロ
キシピリドー２−オン：鉄（）が３：１である
中性錯体（１−ヒドロキシー５−メトキシ−６−
メチルピリドー２−オン化合物を特に除く）を包
含するものである。 鉄錯体はビロキシピリドンと鉄イオンとの反応
によつて容易に調製することができる。鉄イオン
は鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩化第２
鉄から誘導するのが便利である。反応は適当な相
互溶媒中で行なうのが好都合で、この目的に水が
しばしば使用される。しかしながら、所望により
水と有機溶媒との混合物を使用してもよく、また
有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ク
ロロホルムおよびこれらの溶媒の混合物および／
またはこれらと水との適当な混合溶媒を用いても
よい。副生成物、例えば塩化ナトリウムの少なく
とも大部分を沈澱によつて分離して鉄錯体を溶液
中に残留させることが望まれる場合には溶媒とし
てメタノールまたは特にエタノールを使用しても
よい。しかしながら、当業者に明らかな別の方法
を使用してもよい。 ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によつ
て得られる鉄錯体の性状はこれら２種の反応剤と
反応媒体のPHに依存する。例えば３：１の第２鉄
錯体の調製にはヒドロキシピリドンと第２鉄塩と
を３：１のモル比で溶液中で混合し、PHを６〜
９、例えば７または８に調整するのが好ましい。
もし、過剰のヒドロキシピリドン：鉄を使用し、
ヒドロキシピリドンと塩化第２鉄のごとき鉄塩の
混合物で得られる酸性のPHを調整しなければ代わ
りに２：１および１：１錯体が得られるであろ
う。PHの調整は炭酸ナトリウムまたは水酸化物塩
基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アン
モニウムを添加しておこなうのが便利で、バツチ
内で20ｇもしくはそれ以上の鉄錯体を調製する場
合には水酸化物塩基の使用が特に重要である。水
酸化物塩基を使用する場合、反応は溶媒として含
水媒体、例えば水もしくはエタノール：水混合物
を用いておこない、PHは塩基の２モル水溶液を添
加して調整するのが便利である。反応混合物中に
水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体中
の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合は塩化物）
が保持される。しかしながら、副生成物は所望に
より、適当な溶媒系からの晶出もしくは塩化アン
モニウムのような特別な場合に昇華によつて除去
することができる。 鉄錯体形成反応は一般に速く、約20℃では５分
間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに
長時間反応させてもよい。特定の溶媒系において
は塩化ナトリウムのような沈澱副生成物を分離し
た後、反応混合物を回転エバポレーターでの蒸発
処理に付すか、凍結乾燥に付すことによつて固体
状の鉄錯体を得る。この鉄錯体は所望により適当
な溶媒、例えば水、エタノールのようなアルコー
ル、混合溶媒（エーテル含有混合溶媒を含む）か
ら再結晶させてもよい。 用途によつては鉄錯体を実質上純粋な形態、即
ち、製造時の副生成物を実質上含まない形態で調
製するのが適当であるが、例えば後述するように
固体状で経口投与する場合は塩化ナトリウムのよ
うな副生成物は存在していてもよい。しかしなが
ら、一般に中性の３：１〔ヒドロキシピリドン：
鉄（）〕錯体の場合は、ヒドロキシピリドンと
鉄を別の割合で含んだ錯体、特に２：１および
１：１錯体等の副生成物を含まないものが特に重
要である。従つて、本発明は前記１−ヒドロキシ
ピリドー２−オンの鉄錯体、例えば他の比率で鉄
を含むヒドロキシピリドンの鉄錯体を実質上含ま
ない形の３：１ヒドロキシピリドン：鉄（）錯
体包含する。以下に述べるように、鉄錯体を使用
する環境によつては遊離のヒドロキシピリドンと
の混合物として用いるのが有利であるが、このよ
うな混合物は該化合物と鉄イオンとを３：１以上
のモル比で反応させることによつて直接得てもよ
い。 鉄錯体は種々の方法により家畜、例えば鳥類お
よび特に哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤して
もよい。本発明には前記の鉄錯体および生理学的
に許容され得る希釈剤もしくはキヤリアを含有す
る医薬用組成物が含まれる。金属を含まない化合
物の配合に関する前記の説明は鉄錯体にも適用さ
れるものであるが、この場合は、非経口投与用組
成物は特に動物の処置において重要である。豚の
新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な
体重増加がおこる生後３週間ぐらいの間に主とし
て生ずる。本発明による鉄錯体は、筋肉内のよう
な非経口投与あるいは液状製剤として口内へ注入
するような経口投与によつて子豚の直接処置に使
用してもよい。しかしながら別の方法は、例えば
注射可能な徐放性製剤の経口または非経口投与に
よつて母豚を処理し、子豚に授乳されるミルクの
鉄含有量を高めるようにしてもよい（このような
方法はヒトの場合にも重要である）。母豚のミル
ク以外の食糧を子豚に与える場合には、鉄錯体の
投与は子の食糧に添加することによつて行なつて
もよい。 金属を含まない化合物を用いる場合のように、
ヒドロキシピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用
いられる個々のコンパウンドを含む種々のフアク
ターに依存するが、ヒトの体内の鉄分量を満足す
べきレベルに維持する基準は毎日投与することに
よつて達成されることがしばしばで、コンパウン
ドの鉄含量は体重１Kg当たり約0.1〜100mg、しば
しば0.5〜10mg、例えば１mgまたは２mgで、獣医
の分野でもこれと類似の値である。しかしなが
ら、特定の環境下ではこれらのレベルよりも低い
か高いレベルで毎日投与するのが衷当な場合があ
る。一般に過剰量投与を行なわないで患者に必要
量の鉄を供給すべきであるが、本発明による薬剤
組成物の性状はこのような目的の達成に特に適し
たものである。 所望により、前述の１以上のヒドロキシピリド
ンを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活
性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療
促進能を有するコンパウンドを組成物に含有させ
てもよい。所望により該組成物に添加してもよい
他の成分は亜鉛源である。酸欠乏性貧血症の処置
に使用する鉄化合物は体内への亜鉛の取り込み機
構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置する際に胎
児への重大な副作用を引き起こす。しかしなが
ら、本発明による鉄錯体は、このような効果を示
さないか、あるいは貧血病の処置に現在使用され
ている化合物よりも低いレベルでの効果しか示さ
ないという利点を有する。従つて、該組成物へ添
加する亜鉛−付与化合物のレベルは高くする必要
がないか、あるいは鉄錯体の好ましい配合処方で
は全体的に分与してもよい場合が多い。 本明細書に記載の鉄錯体はヒトおよび獣医の分
野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺
乳類、就中、豚の治療に特に好適なものである。
これらの錯体はｎ−オクタノールに分配され、生
物膜に浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄
錯体の赤血球への浸透能試験によつて実際に確認
された。これに関する化合物の能力はそこに存在
するＮ−またはＮ−およびＣ−置換基の性状に依
存する。種々の化合物のKpart値におけるこの能
力の反映については既に述べた。 鉄結合貧血症の治療用に一般に市販されている
他の鉄錯体と比較したときの、本発明鉄錯体が有
する高い鉄取得促進能をラツトの小腸で測定する
ことにより確認した。一旦、血流内に存在すると
錯体は鉄をトランスフエリンに供与し、平衡位置
は錯体とトランスフエリンの間に形成される。こ
の平衡が存在するので、対応する金属を含まない
遊離のヒドロキシピリドン化合物も鉄過剰症の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種
のものは鉄除去のために遊離状態で使用するのに
特に有効であり、またある種のものは鉄供給のた
めに鉄錯体として使用するのに特に有効である。 これらの配合のあるものは特殊な情況下で錯体
の活性を増強するであろう。即ち、中性の３：１
第２鉄錯体はPH約４または５から10の広い範囲に
わたつて安定であるという格別の利点があるが、
胃における一般的なPH４よりも低いPH値において
は解離して遊離のヒドロキシピリドンと２：１お
よび１：１錯体の混合物を形成する。もしこれら
の錯体と遊離のヒドロキシピリドンが胃から一緒
に除かれ小腸に達すると、その中のアルカリ条件
下で高い比率の３：１錯体が再形成される。しか
しながら、酸性条件下でのこの解離が、例えば、
胃壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収さ
れることによる体内での鉄の取得の著しい減少を
もたらす場合にはこの取得は鉄錯体の調合におけ
る以下の方法の１ないしそれ以上を使用すること
により改良してもよい。 第一に胃の酸性条件下に鉄錯体が曝されるのを
避けるか減少させる幾つかの方法のうち一つを採
用してもよい。このようなアプローチは、例えば
経時的に錯体の放出を単に遅延するポリマーに基
づく系から、例えばバツフアリングの使用によつ
て酸性条件下での解離を回避する系を経て、例え
ば小腸内で支配的な条件下での放出に片寄らせた
系、例えば胃内で支配的なPH１〜３では安定であ
るが、小腸内で支配的なPH７〜９では安定でない
ようなPHの影響を受けやすい系に至るまでの種々
のタイプの制御された放出系を含んでいてもよ
い。食後の胃内のPHは高いので、どのような配合
処方を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投
与するのが有利である。 放出が制御された組成物に対する特に便利なア
プローチは、胃内においては解離しないが小腸内
あるいは解離が遅い場合には大腸内においても解
離する物質によつて鉄錯体をカプセル化すること
をふくむものである。このカプセル化はリポゾー
ムによつて行なつてもよく、リン脂質は一般に酸
性条件下では解離しない。従つて、リポゾーム的
に捕獲された３：１鉄（）錯体は胃内の酸性条
件下においては２：１および１：１錯体および遊
離ヒドロキシピリドンに解離せずに存在できる。
小腸内へ入ると膵臓の酵素がリポゾームのリン脂
質依存構造を急激に破壊して３：１錯体を放出さ
せる。リポゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によつて
さらに促進される。しかしながら、通常はPHの影
響を受けやすい性状を有した固体状組成物を用い
てカプセル化（マイクロカプセル化を含む）を行
なうのがより便利である。 酸性条件下で解離せずに非酸性条件下で解離す
るのに適合した固体状組成物の調製は当該分野に
おいて周知であり、ほとんどの場合、腸溶性コー
テイングを使用し、タブレツト、カプセル等、あ
るいはこれらに含有される個々の粒子もしくは顆
粒を適当な物質で被覆する。この調製法は例えば
「マニユフアクチユアリング・ケミスト・アンド
アエロゾル・ニユース（Manufacturing
Chemist and Aerosol News）」、1970年５月、
に記載のジヨーンズ（Jones）の論文「腸溶性被
覆カプセルの製造」および標準的な参考文献、例
えば、リーバーマン（Liebermann）とラツクマ
ン （Lackmann）著、「薬剤投与形態
（Pharmaceutical Dosage Forms）」第３巻
（Marcel Decker社）に記載されている。特別な
カプセル化法はセルロースアセテートフタレー
ト／ジエチルフタレート層で被覆されたゼラチン
カプセルの使用を含む。このコーテイングは胃内
の酸性条件下での水の作用からゼラチンカプセル
を保護する（このコーテイングは胃内ではプロト
ン化され、従つて安定である）。しかしながら、
このコーテイングは腸内での中性／アルカリ性条
件下では不安定である（このコーテイングは腸内
ではプロトン化されず、従つて水と作用してゲル
化する）。腸内で放出されると、水溶性の３：１
鉄（）錯体の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係
なく、即ち、空腸、回腸または大腸においても比
較的一定である。使用してもよい他処方例はポリ
マー性ヒドロゲヘルフオーミユレーシヨンの使用
を含むものである。このフオーミユレーシヨンは
実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸性条
件下でも解離に対し抵抗性がある。 胃における一般的な酸性条件での作用に対応す
る第２の方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘
導源である金属を含まないヒドロキシピリドンと
共に配合することである。中性の３：１第２鉄錯
体の解離は該錯体、２：１および１：１錯体と金
属を含まない化合物間の種々の平衡体を含み、そ
の結果、後者の存在はこの解離を抑制するであろ
う。この点では遊離化合物のいかなる比率も有効
であるが、この比率をあるレベルより以上に増加
してもそれ以上の利点はほとんど生じない。本発
明組成物物中に存在する遊離化合物のモル比の好
ましい範囲は遊離ヒドロキシピリドン０〜100モ
ルに対し、鉄錯体、特に中性３：１鉄（）錯体
１モルである。20、30または50モル以下：１モル
の比率が都合よく使用でき、より低いレベル、即
ち、0.5、１または２モル：１モルの比率でも使
用できる。鉄錯体の解離に対し著しい効果を得る
ためには少なくとも５または10モル：１モルの比
率が通常使用されるが、１：１程度のモル比でさ
えかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が達成
される。例えば、金属を含まないヒドロキシピリ
ドン：鉄錯体の10モル：１モル〜20モル：１モル
の範囲はしばしば著しい効果を生ずる上で好まし
いが、例えば３または１モル：１モル〜10モル：
１モルでも多量のヒドロキシピリドンの投与を必
要とせず、相当な効果をもたらす。この様な混合
物の使用は錯体から鉄をほぼ定量的に取得するこ
とを可能にし、本発明の重要な態様である。しか
しながら、種々のタイプの錯体と金属を有しない
化合物との間の平衡は体内での後者の取得量およ
び胃からの取得の程度によつて影響されるであろ
う。即ち、この平衡は個々の金属を含まない化合
物に依存するであろう。酸性条件下での鉄錯体の
解離を防止する以外の別の利点が遊離ヒドロキシ
ピリドンとの混合により生ずる。即ち、上述した
ごとく、ある種の病理学的症状においては、患者
が全身的な貧血症を示している場合でさえ、過剰
の鉄がある種の部所に蓄積していることがある。
この様な症状を有する患者では、この様な混合物
の使用は遊離のヒドロキシピリドンが鉄イオンを
病理学的部所から生理学的部所に移動させるよう
作用して、鉄イオン錯体が全身的貧血症を治癒す
るという利点を有する。さらに、ここに記載のあ
る種のヒドロキシピリドンの鉄錯体を、遊離型の
他のヒドロキシピリドン類または主として鉄錯体
の解離を阻止するための相当する遊離ヒドロキシ
ピリドンと主として鉄の移動を達成するための他
のヒドロキシピリドンとの混合物とを調合するこ
とに利点がある。即ち、鉄ドナー中に存在するヒ
ドロキシピリドンは急速に代謝されて、それが一
旦、系中の適当な部所に鉄を放出した後、系から
除去され、一方、鉄除去剤として使用されるヒド
ロキシピリドンは急速に代謝されず、系中に残
り、長期間にわたつて鉄を取得するのが好まし
い。この理由から、異なつたヒドロキシピリドン
類の遊離型および鉄錯体としての使用はある種の
利点がある。さらに異なつたヒドロキシピリドン
類は、他の理由から鉄除去剤としての遊離型また
は鉄ドナーとしての錯体型いずれかでより有効に
機能させてもよい。所望ならば、遊離ヒドロキシ
ピリドンは、ヒドロキシプロトンの喪失によつて
生ずるアニオンの塩および生理学的に許容し得る
前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用しても
よい。同りタイプの異なつた遊離ヒドロキシピリ
ドンとの組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キ
レート化剤、例えば、英国特許出願第8308056号
明細書（GB211876Aの番号で公開）および同第
8407181号明細書（GB2136807Aとして公開予定）
に記載されているごとき、別の形のヒドロキシピ
リドンとの組み合わせで使用してもよい。 遊離の１−ヒドロキシピリドー２−オンが鉄除
去剤としての作用を目的に同一または異なつた１
−ヒドロキシピリドー２−オンの鉄錯体と混合し
て存在する時、金属を含まない化合物の量は遊離
ヒドロキシピリドンが鉄錯体中に存在する量に必
然的に相当し、かつ、主として解離を防止するた
めに存在する場合とは異なつていてもよい。即
ち、鉄錯体の１日の投与量は上述した通りであつ
てよく、また遊離ヒドロキシピリドンの１日の投
与量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関
連して記載された通りであつてよい。即ち、この
点で使用されてる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリド
ンの比率は広範囲にわたつてよいが、遊離化合物
の好ましい量は錯体の解離の防止に関与する他の
場合に比べ、より高い傾向があると理解される。 上述の鉄錯体は薬剤的用途の外に他の種々の分
野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等にお
ける鉄源として、また呈色剤として非常に重要で
あり、さらに膜を通る鉄分輸送制御においても有
用である。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 実施例 実施例 １ １，４−ジヒドロキシピリドー２−オンの調製 (1) ２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキ
シド ２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキ
シド（10ｇ）をアイスバス中で冷却し、濃
H2SO4（15ml）で処理した後、濃H2SO4（15ml）
と発煙HNO3（27ml、比重1.5）との混合物を70
分間で滴下したこの酸性溶液をスチームバス中
で2.5時間加熱し、室温に達した後、氷水（600
ml）中に注ぎ込み、氷が溶けるまで撹拌を続行
した。得られた固体を濾別し、熱クロロホルム
に溶解させ、乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させ
て黄色固体を得た。元の固体を除去した後で得
られた水性濾液をNa2CO3飽和水溶液を用いて
中和し、クロロホルムを用いて連続的に抽出
し、抽出物を乾燥後、真空蒸発処理に付して黄
色固体を得た。両方の黄色固体を一緒にして、
エタノールから再結晶させて２−クロロ−４−
ニトロ−ピリジン−１−オキシドを黄色結晶
（7.4ｇ、56％）として得た。 (2) ２，４−ジメトキシピリジン−１−オキシド 金属ナトリウム（0.66ｇ）をメタノール （33ml）に溶解させてナトリウムメトキシドを
調製した。この溶液を、メタノール（20ml）に
２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキ
シド（2.3ｇ）を加えた溶液と混合し、混合物
を６時間環流し、濾過後、溶媒を真空蒸発させ
た。得られた固体をクロロホルムで抽出し、こ
のクロロホルム溶液を濃縮させた後、晶出させ
て２，４−ジメトキシピリジン−１−オキシド
を54％の収率で得た。 (3) １，４−ジヒドロキシピリドー２−オン ２，４−ジメトキシピリドー１−オキシドを
20％ｗ／vHClと共に13時間還流させた。この
溶液を冷却することによつて、２，４−ジヒド
ロキシピリジン−１−オキシドをオレンジまた
は１，４−ジヒドロキシピリドー２−オン色が
かかつた白色固体として得た（0.42ｇ、30％）。
生成物の物性値は次の通りである： δ（d6DMSO＋痕跡量D2O）、6.08（ｓ、1H）、
6.12（ｑ、1H）、7.88（ｄ、1H）。 実施例 ２ １−ヒドロキシー４−メトキシピリドー２−オ
ンの調製 (1) ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オ
キシド ナトリウム（0.46ｇ）を無水メタノール（50
ml）に溶解させ、得られたナトリウムメトキシ
ド溶液を、２−クロロ−４−ニトロピリジン−
１−オキシド（3.5ｇ；実施例１に記載された
ようにして調製したもの）をメタノール（10
ml）に加えた溶液に添加した。反応混合物を室
温で50時間放置後、回転蒸発処理に付して２−
クロロ−４−メトキシピリジン−１−オキシド
を得た。 (2) １−ヒドロキシー４−メトキシピリド−２−
オン ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オ
キシド（3.3ｇ）をNaOH10％ｗ／ｖ水溶液
（33ml）に溶解させ、これをスチームバス上で
3.5時間加熱し、冷却後、濃HClを用いてPH2.5
まで酸性化して白色結晶を得た。この結晶を水
から再結晶させて１−ヒドロキシー４−メトキ
シピリドー２−オンを得た（0.75ｇ、20％）。
生成物の物性値は次の通りである： m.p.174〜175℃ δ（D2O）、5.9（ｓ、1H）、6.00（ｑ、1H）、7.5
（ｄ、1H）。 実施例 ３ １−ヒドロキシー４−（2′−メトキシエトキシ）
−ピリドー２−オンの調製 (1) ２−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−
ピリジン−１−オキシド 金属ナトリウム（0.23ｇ）を再蒸留したメト
キシエタノール（30ml）に溶解させた溶液を、
実施例１に記載のようにして調製した２−クロ
ロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド
（1.75ｇ）に添加し、20℃で28時間撹拌した。
メトキシエタノールを減圧蒸留で除去し、オイ
ル状の褐色固体を得た。この固体をジエチルエ
ーテル（25ml）を用いて洗浄後、水（25ml）に
溶解させた。水性溶液をクロロホルムで抽出し
（３×25ml）、抽出物を真空蒸発処理に付して２
−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリ
ジン−１−オキシドを黄色固体とした得た。 (2) １−ヒドロキシー４−（2′−メトキシエトキ
シ）−ピリドー２−オン ２−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−
ピリジン−１−オキシドをNaOH10％ｗ／ｖ
水溶液を用いて処理し、混合物をスチームバス
上で３時間加熱した。得られた溶液を濃HClを
用いてPH２まで酸性化し、次いで、真空蒸発に
よつて濃縮し、晶出させた。得られた白色固体
をエタノールから再結晶させて１−ヒドロキシ
ー４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリドー２−
オンを得た（0.58ｇ、29％）。生成物の物性値
は次の通りである： m.p.134℃、δ（CDCl3）3.42（ｓ、3H）、3.7
（ｔ、1H）、4.08（ｔ、1H）、6.05（ｄ、1H）、
6.05（ｑ、1H）、7.62（ｔ、1H）。 実施例 ４ １−ヒドロキジピリドー２−オンおよびそれら
の鉄錯体の分配データー 分配係数Kpart（これは、ｎ−オクタノールお
よびトリスクロライド水溶液（20ｍＭ、PH7.4）
の間の分配における（ｎ−オクタノール中の化
合物の濃度）／（水相中の化合物の濃度）比で
ある）を、前記実施例１〜３の化合物および比
較のための１−ヒドロキシピリドー２−オン並
びにそれらの鉄錯体（10-4Mにおいて）に対
し、20℃でスペクトルフオトメトリーにより測
定した。酸で洗浄したガラス容器を操作中ずつ
と使用し、10-4M水溶液５mlとｎ−オクタノー
ル５mlを１分間混合し、次いで水性ｎ−オクタ
ノール混合物を1000ｇで30秒間遠心分離機にか
けた。得られた２つの相をそれぞれスペクトル
フオトメトリーによつて濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対して
は220〜340nｍで濃度を測定し、鉄錯体に対し
ては340〜640nｍを用いた、得られた典型的な
値を表−１に示す。
由で環上に置換している最初のアルコキシ（また
はシクロアルコキシ）基においては、炭素数２〜
４、好ましくは２または３であり、かつ、最初の
アルコキシ（およびシクロアルコキシ）基に置換
している第２のアルコキシ（またはシクロアルコ
キシ）基においては、炭素数１〜４、好ましくは
１〜３であつて、炭素数の合計が好ましくは６以
下、特に好ましくは３または４以下のアルコキシ
（およびシクロアルコキシ）置換アルコキシ（お
よびシクロアルコキシ）置換基において特に重要
である。 上述のヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメト
キシおよびメトキシ−エトキシ基は置換基として
特に重要であるが、上で特に記載したものに加え
て、アルコキシおよび置換アルコキシ基の特殊な
例は、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキ
シー１−メチルエトキシおよび３−メトキシプロ
ポキシである。 ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、
置換アルコキシおよびシクロアルコキシおよび他
の基は、便宜的には１−ヒドロキシピリドー２−
オンの４位に置換していてもよい。例えば、１−
ヒドロキシー６−メチルピリドー２−オン、また
は他のＣ−メチル置換１−ヒドロキシピリドー２
−オンの４位、あるいはより典型的には、非置換
の１−ヒドロキシピリドー２−オンの４位で置換
されていてもよい。本願発明の典型的な例は以下
の通りである： 〔式中、Ｒは前記の置換基、例えば、メチルおよ
び特に６−メチル、ヒドロキシ等であり、ｘは
０、１、２または３（ｘが０の場合は、環は別の
置換基を有さない）、ｎは０、１、２、３または
４、ｍは１、２、３または４、およびR′は水素
または−（CH2）oCH3であり、前記４位における
基のうちから選択される〕。 この化合物は所望により生理学的に許容し得る
塩の形態で使用され、例えば、塩は、環の１位に
おけるＮ−置換ヒドロキシ基（または環の２位に
おけるＣ−置換互変異性）からのプロトンの喪失
によつて生成する式； で形成されていてもよい。この様な生理学的に許
容し得るカチオン、例えば、アルカリ金属のカチ
オン、例えばナトリウム、第４級アンモニウムイ
オン、トリス（トリスは２−アミノ−２−ヒドロ
キシメチルプロパン11，３−ジオール）から誘導
されるカチオンのごときプロトン化アミン類を含
んでいてもよい。塩の形成は化合物の水溶性を増
加する上で有用であるが、一般に塩を使用するよ
りも化合物それ自体の使用が好ましい。 ここに記載のある種の置換１−ヒドロキシピリ
ドー２−オン類は公知の化合物であり、例えば４
位に単一の置換基、アセトアミド、アミノ、ブト
キシ、カルバミル、カルボキシ、シアノ、エトキ
シ、エトキシカルボニル、メトキシまたはプロポ
キシ基を有する化合物は知られている。しかしな
がら、ここに記載の他の化合物は新規である。従
つて、本願発明はこれら公知の化合物を除く上述
の化合物自体のような化合物を含むものである。 本願発明において使用する置換１−ヒドロキシ
ピリドー２−オン（または２−ヒドロキシピリジ
ンＮ−オキシド）はピリジン化学の分野において
置換基の導入に用いられる一般的な反応を用いる
様々な方法により合成してもよい。特に置換基は
ピリジンまたはピリジン１−オキシド環中の適当
な位置に存在する置換基または水素原子の置換に
より導入してもよい。ピリジン化合物を酸化剤、
例えば過酢酸または過安息香酸の使用により相当
するピリジン１−オキシドに変換してもよい。本
発明化合物の２−位における炭素原子はハロゲン
基の塩基による加水分解またはアルコキシ基、例
えばメトキシ基の酸にる加水分解により都合よく
導入し得る。その位置ではピリジンよりもむしろ
ピリジン１−オキシドにおいて好ましく、次いで
他の置換基を導入すればよい。この様な工程は前
述の２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド互変異
性におけるごとく２−位におけるヒドロキシ基を
導入するであろう。 この様な方法および種々な適当な中間体の製法
は文献に記載されており、例えば、Shaw et
al.、J.Amec.Chem.Soc.、1949，71．70、および
同1950、72、4362、および特にMizukami et
al.、Ann.Rept.Shionogi Res.LaB.、1966、16、
29に記載されている。本発明化合物の調製に特に
有用なタイプの中間体は窒素置換２−クロロ−ピ
リジンＮ−オキシド、４−ニトロ、５−ニトロ、
および３，５−ジニトロ置換化合物であり、これ
らは全て文献に記載されている。即ち、２−クロ
ロ−４−ニトロピリジン、−１−オキジドは、例
えば、親核置換にかけてニトロ基をアルコキシま
たはシクロアルコキシ基またはアルコキシまたは
シクロアルコキシ置換アルコキシまたはシクロア
ルコキシ基、例えば−OCH3または−
OCH2CH2OCH3で置換し、次いで塩基による加
水分解により塩基を水酸基に代えてもよい。代わ
りに、ニトロ置換基を還元してアミノ基とし、次
いでこれをアシル化してもよい。 その化合物は塩に転化されることができる。例
えば、その塩は、ヒドロキシ基のプロトンの喪失
によつて、また標準的工程により適当な塩基また
は酸との反応によつて生成されるアニオンと共に
形成されるものである。 一般に実質上純粋な形、即ち、副産物の実質上
ない状態に単離するのが好ましい。 これらの方法はこれらの化合物に利用し得る唯
一の方法ではなく、当業者にとつて明らかであ
り、かつ必要な種々の中間体に導く方法である
種々の変更手段を用いてもよい。 さらに本発明化合物のある種のものは、インビ
ボにおいて観測される金属結合能に関与するであ
ろう他の化合物にインビボにおいて変換してもよ
い。これは例えば、経口的に投与したとき、カル
ボキシ基に変換するであろうエステル基を有する
化合物について事実であろう。 これらの化合物は種々の方法により家畜、例え
ば鳥類および特に哺乳類、または特にヒトの医薬
用に調剤してもよい。例えば、液状希釈剤を用い
た水性、油性または乳化組成物として使用しても
よく、これは通常、非経口投与に使用され、従つ
て滅菌され、発熱物質（pyrogen）を有しない。
しかしながら、前述のデスフエリオキサミンに関
して検討したことから明らかなごとく、経口投与
が好ましく、本発明化合物はこのような経路によ
つて投与することができる。液体希釈剤を含む組
成物は経口投与に使用することができるが、固体
のキヤリア、例えば常套の固体キヤリア、例えば
デンプン、ラクトース、デキストリンまたはマグ
ネシウムステアレートを含む組成物を使用するの
が好ましい。経口組成物は成形タイプ、例えばタ
ブレツト、カプセル（スパンスルを含む）等にす
るのが便利である。 従つて、本発明はさらに環状炭素原子に結合し
た水素原子の１またはそれ以上が脂肪族アシル、
脂肪族アミド、脂肪族アミン、カルボキシ、シア
ノ、脂肪族エステル、ハロゲン、ヒドロキシおよ
びスルホ基、アルコキシ基およびアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族アミン、脂肪族エステル、ハ
ロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキ
シ基、脂肪族炭化水素基およびアルコキシ、脂肪
族エステル、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換
された脂肪族炭化水素基から選ばれた置換基によ
つて置換された１−ヒドロキシピリドー２−オン
類（但し、化合物中の水素原子の置換が脂肪族炭
化水素基、ハロゲンおよび１個のハロゲンで置換
された脂肪族炭化水素基のみで行なわれた化合物
を除く）またはヒドロキシ基のプロトンの喪失に
よつて生ずるアニオンと生理学的に許容し得るア
ニオンで形成されるそれらの塩および生理学的に
許容し得る固体キヤリアを含む医薬組成物を包含
する。 注射または経口投与以外の投与方法をヒトおよ
び家畜に用いてもよく、例えば特にヒトの座薬も
しくはペツサリーのような当該分野で周知の他の
形態で使用してもよい。 組成物は投与単位、即ち、１回投与量またはそ
の倍数または約数倍投与量をそれぞれが含む分割
した形に調剤してもよい。所定の活性化合物の投
与量は組成物に使用した特定の化合物を含む種々
の因子に依存しているが、人体中に存在する鉄の
量を満足すべき程度にコントロールするにはしば
しば１日の投与量として約0.1ｇ〜５ｇ、特に約
0.52〜２ｇを用いてしばしば達成され、家畜の投
与量は体重１Kg当たりほぼ同程度であることを説
明書に述べてもよい。しかしながら、ある種の環
境においては１日の投与量をそれよりも少なく、
あるいは多くすることが適していることが理解さ
れるであろう。所望ならば、本発明化合物を２種
以上、医薬用組成物に加えてもよく、あるいは他
の活性化合物を組成物中に加えてもよい。 本発明者らはここに記載の１−ヒドロキシピリ
ドー２−オン類が鉄を過剰に有する患者から鉄を
除去するのに特に適していることを究明した。こ
の化合物は大抵の生理学的PH値において中性の
３：１鉄イオン錯体を形成し、カルシウムまたは
マグネシウムと配位結合しないという利点があ
る。この化合物ならびにその錯体はｎ−オクタノ
ール中に分配し、これはこれらの化合物が生体膜
を透過するであろうことを示し、この性質は59Fe
ラベル鉄錯体がエリスロサイトを透過する能力を
試験することにより実際に確認された。 １−ヒドロキシピリドー２−オン類はlog Kspl
値：｛log Ksplはlog βFe(L)＋21−〔pKsp＋ｎ log
aL(H+)＋ｍ log aL（Ca＋＋）〕 （式中、log βFe(L)oは鉄（）に対する問題の
（化合物中の）リガンドの累積親和定数、pKspは
Fe（OH）3に対する生成物の溶解度の負対数であ
つて、39の値を有し、ｎおよびｍはそれぞれリガ
ンドに結合する水素およびカルシウムイオンの数
であり、aL(H+)およびaL（Ca＋＋）はそれぞれ水素
イオンとカルシウムイオンに対するリガンドの親
和性である。｝によつて明示される鉄（）に対
する高い親和性を有する。鉄（）ハイドロオキ
シドを溶解するためには、log Ksplは０より大き
くならなければならず、トランスフエリンから鉄
を除去するためには、log Ksplは6.0より以上であ
るべきである。実施例によれば１，４−ジヒドロ
キシピリドー２−オンおよび１−ヒドロキシー４
−メトキシピリドー２−オンに対するlog Kspl値
はそれぞれ9.9および11.3であり、約4.0の二座配
位のヒドロキサメート約8.0のカテコール、6.0の
デスフエリオキサミンおよび2.0のジエチレント
リアミンペンタ酢酸（DTPA）のそれに比べて
好ましい。さらにこの化合物の鉄を有効に除去す
る能力はマウスにおけるインビボ試験とインビト
ロ試験両方によつて確認された。これらのインビ
ボ試験は化合物を腹膜内に、あるいは胃チユーブ
によつて経口的に投与するか否かにかかわらず有
効であり、化合物が一般に酸性条件下で安定であ
り、かつ、それによつて酸に安定な活性化合物に
代わるということは特に重要である。鉄配位結合
剤として従来提案されていた他のタイプの化合物
の内には経口活性は一般に存在せず、またある種
のEDTA同族体は、この様な活性を示すが、こ
れらは医薬用には欠点を有する。 一般的な鉄過剰症の処置に対する前記の用途の
他に、本明細書に記載したヒドロキシピリドン類
は患者が一般的な鉄過剰症をしめさないが、特定
の部位に過剰の鉄が沈着する特定の病的症状の処
置に使用することも重要で、例えば、特定の関節
炎症状および癌性症状の場合がこれに該当する。
実際、この様な症状を有する患者の中には総合的
な貧血症を示す者があり、鉄を含まない１−ヒド
ロキシピリドー２−オンを鉄錯体、例えばこれら
の１−ヒドロキシピリドー２−オン類と同じ、あ
るいは異なる鉄錯体と共に使用してもよく、鉄錯
体は総合的な貧血を治療する作用をし、一方、金
属を含まない化合物は病理学的な部所から生理学
的な部所に鉄を除去するよう作用する。この様な
１−ヒドロキシピリドー２−オン類の鉄コンプレ
ツクスおよびその使用を以下に詳述する。 本発明の金属を有しない化合物の主な用途は鉄
の除去にあるが、これらの化合物はまた、有害な
量で体内に存在する他の金属、例えば銅、プルト
ニウム、および他の関連する遷移金属類および特
にアルミニウムを除去する上で重要である。 本発明による化合物と鉄以外の金属との併用
は、体外での体液の処置、または患者の治療以外
の全く別の用途に利用してもよい。この様な用途
の内の重要なものには、体内に危険な量のアルミ
ニウムが沈着した患者の血液透析処理が含まれ
る。この様な患者の処置に対しては、本発明によ
る化合物を支持物質に付着させることによつて不
溶化させ、次いで、患者の血液と接触させてアル
ミニウムを血液から除去する。支持物質として
は、このような場合に当該分野で使用されている
種々のタイプのポリマー、例えばアガロース、デ
キストラン、もしくは他のタイプの炭水化物類、
ポリスチレンもしくはイオン交換樹脂に使用され
ているようなほかのポリマーのいずれかを用いる
のが便利である。 当該技術において公知の種々の手段を上記支持
材料のこの化合物を付着させるために使用しても
よいが、１つの便利な方法は支持材料上に酸性ま
たは塩基性基を用い、ヒドロキシピリドンとの反
応を通してアミド型の結合を提供することであ
る。この点で特に重要なヒドロキシピリドン類は
環状炭素原子上に酸性または塩基性置換基を含む
もの、即ち、脂肪族アミンまたはスルホあるいは
特にカルボキシ基置換基を有するものである（こ
の様な置換基を含む置換ヒドロキシピリドン類は
その低い膜透過性の故に本発明の医薬用組成物に
使用されない。 ある患者では鉄過剰症が問題を引き起こすのと
同様、他の患者では鉄欠乏性貧血症が問題を起こ
す。金属を含まない化合物は鉄過剰症を含む症状
の処置に対して有用であり、前記の１−ヒドロキ
シピリドー２−オンの鉄錯体は鉄欠乏性貧血症の
処置に対して有用である。 生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動
物においては組織成長にとつて不可欠な要件があ
る。食品には普通は十分な量の鉄分が含まれてい
るが、食物から摂取される鉄の量は一般に非常に
少ないので、身体への鉄分の補給は種々の条件下
では容易に臨界的になる。鉄欠乏性貧血症は妊娠
において一般的にみられ、新生児、特に動物種、
例えば豚の新生児においても問題となる。さら
に、特定の症状においては慢性的な貧血病に導く
異常な鉄分配が体内で見られる。これは慢性病、
例えばリユーマチ様関節炎、特定の溶血性疾病お
よび癌等に見られる。 鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市
販されているが、これらの化合物からは体内に吸
収される鉄の量はしばしば非常に少ないために比
較的多量投与しなければならない。多量に投与す
ると、吸収が悪いので、鉄錯体は消化管壁の鉄症
（siderosis）および種々の副作用、例えば、吐き
気（nausea）、むかつき（vomiting）、便秘およ
び悪臭の強い便等を引き起こす。本発明者らは、
抗生物質として記載されている１−ヒドロキシー
５−メトキシ−６−メチルピリドー２−オンの錯
体を除いて、医薬的価値があるとは考えられてい
なかつた前記置換１−ヒドロキシピリドー２−オ
ン類の鉄錯体がこのような症状の治療に特に価値
があることを見い出した。 従つて、更に、本発明によれば、患者の体内に
ある鉄のレベルを増加させるのに効果のある薬剤
組成物は、さらに環状炭素原子に結合した水素原
子の一またはそれ以上が脂肪族アシル、脂肪族ア
ミド、シアノ、脂肪族エステル、ハロゲンおよび
ヒドロキシ基、アルコキシおよびシリコアルコキ
シ基；およびアルコキシ、シリコアルコキシ、脂
肪族アミド、脂肪族エステル、ハロゲンまたはヒ
ドロキシ基で置換されたアルコキシおよびシリコ
アルコキシ基；脂肪族炭化水素基；およびアルコ
キシ、シリコアルコキシ、脂肪族エステル、ハロ
ゲンまたはヒドロキシ基で置換された脂肪族炭化
水素基から選ばれた置換基によつて置換された１
−ヒドロキシピリドー２−オン類（但し、化合物
中の水素原子の置換が脂肪族炭化水素基、ハロゲ
ンおよび１個のハロゲンで置換された脂肪族炭化
水素基のみで行なわれた化合物を除く）の鉄錯体
を包含する。 金属を含まない化合物および好ましい化合物の
対応する鉄錯体に関するKpart値についての前記
の説明は、金属を含まない好ましい化合物、およ
び好ましい鉄錯体の選択にも適用される。結合基
および他の置換基の特性と位置の選択に関する前
述の説明は鉄錯体に関しても適用される。 本発明による薬剤組成物中に存在する鉄錯体
は、鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ましい。
鉄を第１鉄状態で含んだ錯体も考慮されてよい
が、このような錯体は不安定定になる傾向がある
ので、あまり重要ではない。鉄錯体は中性にする
のが好ましい。即ち、電荷をつりあわすための非
共有結合イオン、例えば塩化物イオンの存在を必
要とすることなく、金属カチオンと配位子との間
の電荷を内部的につりあわせる。そのために、こ
の電荷のバランスは中性にするのに必要なヒドロ
キシプロトンの喪失によつてヒドロキシピリドン
から誘導される適当な数のアニオンを鉄カチオン
で錯体化することによつて達成するのが好まし
い。本発明において使用するのに選ばれた鉄錯体
は第２鉄カチオンで錯体化した３つのヒドロキシ
ピリドンアニオンを含む３：１中性錯体のもので
ある。しかしながら、本発明は１：１または特に
２：１型の錯体、供給物の全残存物となるための
生理学的に許容し得るアニオン、例えば、塩素イ
オンと会合している錯体の使用を排除するもので
はない。従つて、本発明は、化合物自体として、
上述の１−ヒドロキシピリドー２−オンのヒドロ
キシピリドー２−オン：鉄（）が３：１である
中性錯体（１−ヒドロキシー５−メトキシ−６−
メチルピリドー２−オン化合物を特に除く）を包
含するものである。 鉄錯体はビロキシピリドンと鉄イオンとの反応
によつて容易に調製することができる。鉄イオン
は鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就中、塩化第２
鉄から誘導するのが便利である。反応は適当な相
互溶媒中で行なうのが好都合で、この目的に水が
しばしば使用される。しかしながら、所望により
水と有機溶媒との混合物を使用してもよく、また
有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ク
ロロホルムおよびこれらの溶媒の混合物および／
またはこれらと水との適当な混合溶媒を用いても
よい。副生成物、例えば塩化ナトリウムの少なく
とも大部分を沈澱によつて分離して鉄錯体を溶液
中に残留させることが望まれる場合には溶媒とし
てメタノールまたは特にエタノールを使用しても
よい。しかしながら、当業者に明らかな別の方法
を使用してもよい。 ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によつ
て得られる鉄錯体の性状はこれら２種の反応剤と
反応媒体のPHに依存する。例えば３：１の第２鉄
錯体の調製にはヒドロキシピリドンと第２鉄塩と
を３：１のモル比で溶液中で混合し、PHを６〜
９、例えば７または８に調整するのが好ましい。
もし、過剰のヒドロキシピリドン：鉄を使用し、
ヒドロキシピリドンと塩化第２鉄のごとき鉄塩の
混合物で得られる酸性のPHを調整しなければ代わ
りに２：１および１：１錯体が得られるであろ
う。PHの調整は炭酸ナトリウムまたは水酸化物塩
基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化アン
モニウムを添加しておこなうのが便利で、バツチ
内で20ｇもしくはそれ以上の鉄錯体を調製する場
合には水酸化物塩基の使用が特に重要である。水
酸化物塩基を使用する場合、反応は溶媒として含
水媒体、例えば水もしくはエタノール：水混合物
を用いておこない、PHは塩基の２モル水溶液を添
加して調整するのが便利である。反応混合物中に
水が存在すると、溶媒を蒸発させる際に鉄錯体中
の副生成物（鉄塩が塩化第２鉄の場合は塩化物）
が保持される。しかしながら、副生成物は所望に
より、適当な溶媒系からの晶出もしくは塩化アン
モニウムのような特別な場合に昇華によつて除去
することができる。 鉄錯体形成反応は一般に速く、約20℃では５分
間で実質上反応は完結するが、必要ならばさらに
長時間反応させてもよい。特定の溶媒系において
は塩化ナトリウムのような沈澱副生成物を分離し
た後、反応混合物を回転エバポレーターでの蒸発
処理に付すか、凍結乾燥に付すことによつて固体
状の鉄錯体を得る。この鉄錯体は所望により適当
な溶媒、例えば水、エタノールのようなアルコー
ル、混合溶媒（エーテル含有混合溶媒を含む）か
ら再結晶させてもよい。 用途によつては鉄錯体を実質上純粋な形態、即
ち、製造時の副生成物を実質上含まない形態で調
製するのが適当であるが、例えば後述するように
固体状で経口投与する場合は塩化ナトリウムのよ
うな副生成物は存在していてもよい。しかしなが
ら、一般に中性の３：１〔ヒドロキシピリドン：
鉄（）〕錯体の場合は、ヒドロキシピリドンと
鉄を別の割合で含んだ錯体、特に２：１および
１：１錯体等の副生成物を含まないものが特に重
要である。従つて、本発明は前記１−ヒドロキシ
ピリドー２−オンの鉄錯体、例えば他の比率で鉄
を含むヒドロキシピリドンの鉄錯体を実質上含ま
ない形の３：１ヒドロキシピリドン：鉄（）錯
体包含する。以下に述べるように、鉄錯体を使用
する環境によつては遊離のヒドロキシピリドンと
の混合物として用いるのが有利であるが、このよ
うな混合物は該化合物と鉄イオンとを３：１以上
のモル比で反応させることによつて直接得てもよ
い。 鉄錯体は種々の方法により家畜、例えば鳥類お
よび特に哺乳類、またはヒトの医薬用に調剤して
もよい。本発明には前記の鉄錯体および生理学的
に許容され得る希釈剤もしくはキヤリアを含有す
る医薬用組成物が含まれる。金属を含まない化合
物の配合に関する前記の説明は鉄錯体にも適用さ
れるものであるが、この場合は、非経口投与用組
成物は特に動物の処置において重要である。豚の
新生児における鉄欠乏性貧血症の問題は、急激な
体重増加がおこる生後３週間ぐらいの間に主とし
て生ずる。本発明による鉄錯体は、筋肉内のよう
な非経口投与あるいは液状製剤として口内へ注入
するような経口投与によつて子豚の直接処置に使
用してもよい。しかしながら別の方法は、例えば
注射可能な徐放性製剤の経口または非経口投与に
よつて母豚を処理し、子豚に授乳されるミルクの
鉄含有量を高めるようにしてもよい（このような
方法はヒトの場合にも重要である）。母豚のミル
ク以外の食糧を子豚に与える場合には、鉄錯体の
投与は子の食糧に添加することによつて行なつて
もよい。 金属を含まない化合物を用いる場合のように、
ヒドロキシピリドン鉄錯体の投与量は組成物に用
いられる個々のコンパウンドを含む種々のフアク
ターに依存するが、ヒトの体内の鉄分量を満足す
べきレベルに維持する基準は毎日投与することに
よつて達成されることがしばしばで、コンパウン
ドの鉄含量は体重１Kg当たり約0.1〜100mg、しば
しば0.5〜10mg、例えば１mgまたは２mgで、獣医
の分野でもこれと類似の値である。しかしなが
ら、特定の環境下ではこれらのレベルよりも低い
か高いレベルで毎日投与するのが衷当な場合があ
る。一般に過剰量投与を行なわないで患者に必要
量の鉄を供給すべきであるが、本発明による薬剤
組成物の性状はこのような目的の達成に特に適し
たものである。 所望により、前述の１以上のヒドロキシピリド
ンを薬剤組成物に存在させてもよく、また他の活
性コンパウンド、例えば葉酸のような貧血症治療
促進能を有するコンパウンドを組成物に含有させ
てもよい。所望により該組成物に添加してもよい
他の成分は亜鉛源である。酸欠乏性貧血症の処置
に使用する鉄化合物は体内への亜鉛の取り込み機
構を抑制し、これは妊娠中の雌を処置する際に胎
児への重大な副作用を引き起こす。しかしなが
ら、本発明による鉄錯体は、このような効果を示
さないか、あるいは貧血病の処置に現在使用され
ている化合物よりも低いレベルでの効果しか示さ
ないという利点を有する。従つて、該組成物へ添
加する亜鉛−付与化合物のレベルは高くする必要
がないか、あるいは鉄錯体の好ましい配合処方で
は全体的に分与してもよい場合が多い。 本明細書に記載の鉄錯体はヒトおよび獣医の分
野における鉄欠乏性貧血症の治療、特に種々の哺
乳類、就中、豚の治療に特に好適なものである。
これらの錯体はｎ−オクタノールに分配され、生
物膜に浸透でき、この性質は59Feで標識された鉄
錯体の赤血球への浸透能試験によつて実際に確認
された。これに関する化合物の能力はそこに存在
するＮ−またはＮ−およびＣ−置換基の性状に依
存する。種々の化合物のKpart値におけるこの能
力の反映については既に述べた。 鉄結合貧血症の治療用に一般に市販されている
他の鉄錯体と比較したときの、本発明鉄錯体が有
する高い鉄取得促進能をラツトの小腸で測定する
ことにより確認した。一旦、血流内に存在すると
錯体は鉄をトランスフエリンに供与し、平衡位置
は錯体とトランスフエリンの間に形成される。こ
の平衡が存在するので、対応する金属を含まない
遊離のヒドロキシピリドン化合物も鉄過剰症の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種
のものは鉄除去のために遊離状態で使用するのに
特に有効であり、またある種のものは鉄供給のた
めに鉄錯体として使用するのに特に有効である。 これらの配合のあるものは特殊な情況下で錯体
の活性を増強するであろう。即ち、中性の３：１
第２鉄錯体はPH約４または５から10の広い範囲に
わたつて安定であるという格別の利点があるが、
胃における一般的なPH４よりも低いPH値において
は解離して遊離のヒドロキシピリドンと２：１お
よび１：１錯体の混合物を形成する。もしこれら
の錯体と遊離のヒドロキシピリドンが胃から一緒
に除かれ小腸に達すると、その中のアルカリ条件
下で高い比率の３：１錯体が再形成される。しか
しながら、酸性条件下でのこの解離が、例えば、
胃壁を通して遊離のヒドロキシピリドンが吸収さ
れることによる体内での鉄の取得の著しい減少を
もたらす場合にはこの取得は鉄錯体の調合におけ
る以下の方法の１ないしそれ以上を使用すること
により改良してもよい。 第一に胃の酸性条件下に鉄錯体が曝されるのを
避けるか減少させる幾つかの方法のうち一つを採
用してもよい。このようなアプローチは、例えば
経時的に錯体の放出を単に遅延するポリマーに基
づく系から、例えばバツフアリングの使用によつ
て酸性条件下での解離を回避する系を経て、例え
ば小腸内で支配的な条件下での放出に片寄らせた
系、例えば胃内で支配的なPH１〜３では安定であ
るが、小腸内で支配的なPH７〜９では安定でない
ようなPHの影響を受けやすい系に至るまでの種々
のタイプの制御された放出系を含んでいてもよ
い。食後の胃内のPHは高いので、どのような配合
処方を使用しようと、鉄錯体はこのような時に投
与するのが有利である。 放出が制御された組成物に対する特に便利なア
プローチは、胃内においては解離しないが小腸内
あるいは解離が遅い場合には大腸内においても解
離する物質によつて鉄錯体をカプセル化すること
をふくむものである。このカプセル化はリポゾー
ムによつて行なつてもよく、リン脂質は一般に酸
性条件下では解離しない。従つて、リポゾーム的
に捕獲された３：１鉄（）錯体は胃内の酸性条
件下においては２：１および１：１錯体および遊
離ヒドロキシピリドンに解離せずに存在できる。
小腸内へ入ると膵臓の酵素がリポゾームのリン脂
質依存構造を急激に破壊して３：１錯体を放出さ
せる。リポゾーム崩壊は胆汁酸塩の存在によつて
さらに促進される。しかしながら、通常はPHの影
響を受けやすい性状を有した固体状組成物を用い
てカプセル化（マイクロカプセル化を含む）を行
なうのがより便利である。 酸性条件下で解離せずに非酸性条件下で解離す
るのに適合した固体状組成物の調製は当該分野に
おいて周知であり、ほとんどの場合、腸溶性コー
テイングを使用し、タブレツト、カプセル等、あ
るいはこれらに含有される個々の粒子もしくは顆
粒を適当な物質で被覆する。この調製法は例えば
「マニユフアクチユアリング・ケミスト・アンド
アエロゾル・ニユース（Manufacturing
Chemist and Aerosol News）」、1970年５月、
に記載のジヨーンズ（Jones）の論文「腸溶性被
覆カプセルの製造」および標準的な参考文献、例
えば、リーバーマン（Liebermann）とラツクマ
ン （Lackmann）著、「薬剤投与形態
（Pharmaceutical Dosage Forms）」第３巻
（Marcel Decker社）に記載されている。特別な
カプセル化法はセルロースアセテートフタレー
ト／ジエチルフタレート層で被覆されたゼラチン
カプセルの使用を含む。このコーテイングは胃内
の酸性条件下での水の作用からゼラチンカプセル
を保護する（このコーテイングは胃内ではプロト
ン化され、従つて安定である）。しかしながら、
このコーテイングは腸内での中性／アルカリ性条
件下では不安定である（このコーテイングは腸内
ではプロトン化されず、従つて水と作用してゲル
化する）。腸内で放出されると、水溶性の３：１
鉄（）錯体の腸壁浸透速度は腸内の位置に関係
なく、即ち、空腸、回腸または大腸においても比
較的一定である。使用してもよい他処方例はポリ
マー性ヒドロゲヘルフオーミユレーシヨンの使用
を含むものである。このフオーミユレーシヨンは
実際的には鉄錯体をカプセル化しないが、酸性条
件下でも解離に対し抵抗性がある。 胃における一般的な酸性条件での作用に対応す
る第２の方法は、医薬組成物中に鉄錯体をその誘
導源である金属を含まないヒドロキシピリドンと
共に配合することである。中性の３：１第２鉄錯
体の解離は該錯体、２：１および１：１錯体と金
属を含まない化合物間の種々の平衡体を含み、そ
の結果、後者の存在はこの解離を抑制するであろ
う。この点では遊離化合物のいかなる比率も有効
であるが、この比率をあるレベルより以上に増加
してもそれ以上の利点はほとんど生じない。本発
明組成物物中に存在する遊離化合物のモル比の好
ましい範囲は遊離ヒドロキシピリドン０〜100モ
ルに対し、鉄錯体、特に中性３：１鉄（）錯体
１モルである。20、30または50モル以下：１モル
の比率が都合よく使用でき、より低いレベル、即
ち、0.5、１または２モル：１モルの比率でも使
用できる。鉄錯体の解離に対し著しい効果を得る
ためには少なくとも５または10モル：１モルの比
率が通常使用されるが、１：１程度のモル比でさ
えかなりの程度の鉄イオン錯体の酸安定性が達成
される。例えば、金属を含まないヒドロキシピリ
ドン：鉄錯体の10モル：１モル〜20モル：１モル
の範囲はしばしば著しい効果を生ずる上で好まし
いが、例えば３または１モル：１モル〜10モル：
１モルでも多量のヒドロキシピリドンの投与を必
要とせず、相当な効果をもたらす。この様な混合
物の使用は錯体から鉄をほぼ定量的に取得するこ
とを可能にし、本発明の重要な態様である。しか
しながら、種々のタイプの錯体と金属を有しない
化合物との間の平衡は体内での後者の取得量およ
び胃からの取得の程度によつて影響されるであろ
う。即ち、この平衡は個々の金属を含まない化合
物に依存するであろう。酸性条件下での鉄錯体の
解離を防止する以外の別の利点が遊離ヒドロキシ
ピリドンとの混合により生ずる。即ち、上述した
ごとく、ある種の病理学的症状においては、患者
が全身的な貧血症を示している場合でさえ、過剰
の鉄がある種の部所に蓄積していることがある。
この様な症状を有する患者では、この様な混合物
の使用は遊離のヒドロキシピリドンが鉄イオンを
病理学的部所から生理学的部所に移動させるよう
作用して、鉄イオン錯体が全身的貧血症を治癒す
るという利点を有する。さらに、ここに記載のあ
る種のヒドロキシピリドンの鉄錯体を、遊離型の
他のヒドロキシピリドン類または主として鉄錯体
の解離を阻止するための相当する遊離ヒドロキシ
ピリドンと主として鉄の移動を達成するための他
のヒドロキシピリドンとの混合物とを調合するこ
とに利点がある。即ち、鉄ドナー中に存在するヒ
ドロキシピリドンは急速に代謝されて、それが一
旦、系中の適当な部所に鉄を放出した後、系から
除去され、一方、鉄除去剤として使用されるヒド
ロキシピリドンは急速に代謝されず、系中に残
り、長期間にわたつて鉄を取得するのが好まし
い。この理由から、異なつたヒドロキシピリドン
類の遊離型および鉄錯体としての使用はある種の
利点がある。さらに異なつたヒドロキシピリドン
類は、他の理由から鉄除去剤としての遊離型また
は鉄ドナーとしての錯体型いずれかでより有効に
機能させてもよい。所望ならば、遊離ヒドロキシ
ピリドンは、ヒドロキシプロトンの喪失によつて
生ずるアニオンの塩および生理学的に許容し得る
前述のカチオンを含む塩のいずれかで使用しても
よい。同りタイプの異なつた遊離ヒドロキシピリ
ドンとの組み合わせに代えて、鉄錯体を他の鉄キ
レート化剤、例えば、英国特許出願第8308056号
明細書（GB211876Aの番号で公開）および同第
8407181号明細書（GB2136807Aとして公開予定）
に記載されているごとき、別の形のヒドロキシピ
リドンとの組み合わせで使用してもよい。 遊離の１−ヒドロキシピリドー２−オンが鉄除
去剤としての作用を目的に同一または異なつた１
−ヒドロキシピリドー２−オンの鉄錯体と混合し
て存在する時、金属を含まない化合物の量は遊離
ヒドロキシピリドンが鉄錯体中に存在する量に必
然的に相当し、かつ、主として解離を防止するた
めに存在する場合とは異なつていてもよい。即
ち、鉄錯体の１日の投与量は上述した通りであつ
てよく、また遊離ヒドロキシピリドンの１日の投
与量は鉄過剰症における本発明化合物の使用に関
連して記載された通りであつてよい。即ち、この
点で使用されてる鉄錯体と遊離ヒドロキシピリド
ンの比率は広範囲にわたつてよいが、遊離化合物
の好ましい量は錯体の解離の防止に関与する他の
場合に比べ、より高い傾向があると理解される。 上述の鉄錯体は薬剤的用途の外に他の種々の分
野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の生育等にお
ける鉄源として、また呈色剤として非常に重要で
あり、さらに膜を通る鉄分輸送制御においても有
用である。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 実施例 実施例 １ １，４−ジヒドロキシピリドー２−オンの調製 (1) ２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキ
シド ２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキ
シド（10ｇ）をアイスバス中で冷却し、濃
H2SO4（15ml）で処理した後、濃H2SO4（15ml）
と発煙HNO3（27ml、比重1.5）との混合物を70
分間で滴下したこの酸性溶液をスチームバス中
で2.5時間加熱し、室温に達した後、氷水（600
ml）中に注ぎ込み、氷が溶けるまで撹拌を続行
した。得られた固体を濾別し、熱クロロホルム
に溶解させ、乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させ
て黄色固体を得た。元の固体を除去した後で得
られた水性濾液をNa2CO3飽和水溶液を用いて
中和し、クロロホルムを用いて連続的に抽出
し、抽出物を乾燥後、真空蒸発処理に付して黄
色固体を得た。両方の黄色固体を一緒にして、
エタノールから再結晶させて２−クロロ−４−
ニトロ−ピリジン−１−オキシドを黄色結晶
（7.4ｇ、56％）として得た。 (2) ２，４−ジメトキシピリジン−１−オキシド 金属ナトリウム（0.66ｇ）をメタノール （33ml）に溶解させてナトリウムメトキシドを
調製した。この溶液を、メタノール（20ml）に
２−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキ
シド（2.3ｇ）を加えた溶液と混合し、混合物
を６時間環流し、濾過後、溶媒を真空蒸発させ
た。得られた固体をクロロホルムで抽出し、こ
のクロロホルム溶液を濃縮させた後、晶出させ
て２，４−ジメトキシピリジン−１−オキシド
を54％の収率で得た。 (3) １，４−ジヒドロキシピリドー２−オン ２，４−ジメトキシピリドー１−オキシドを
20％ｗ／vHClと共に13時間還流させた。この
溶液を冷却することによつて、２，４−ジヒド
ロキシピリジン−１−オキシドをオレンジまた
は１，４−ジヒドロキシピリドー２−オン色が
かかつた白色固体として得た（0.42ｇ、30％）。
生成物の物性値は次の通りである： δ（d6DMSO＋痕跡量D2O）、6.08（ｓ、1H）、
6.12（ｑ、1H）、7.88（ｄ、1H）。 実施例 ２ １−ヒドロキシー４−メトキシピリドー２−オ
ンの調製 (1) ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オ
キシド ナトリウム（0.46ｇ）を無水メタノール（50
ml）に溶解させ、得られたナトリウムメトキシ
ド溶液を、２−クロロ−４−ニトロピリジン−
１−オキシド（3.5ｇ；実施例１に記載された
ようにして調製したもの）をメタノール（10
ml）に加えた溶液に添加した。反応混合物を室
温で50時間放置後、回転蒸発処理に付して２−
クロロ−４−メトキシピリジン−１−オキシド
を得た。 (2) １−ヒドロキシー４−メトキシピリド−２−
オン ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オ
キシド（3.3ｇ）をNaOH10％ｗ／ｖ水溶液
（33ml）に溶解させ、これをスチームバス上で
3.5時間加熱し、冷却後、濃HClを用いてPH2.5
まで酸性化して白色結晶を得た。この結晶を水
から再結晶させて１−ヒドロキシー４−メトキ
シピリドー２−オンを得た（0.75ｇ、20％）。
生成物の物性値は次の通りである： m.p.174〜175℃ δ（D2O）、5.9（ｓ、1H）、6.00（ｑ、1H）、7.5
（ｄ、1H）。 実施例 ３ １−ヒドロキシー４−（2′−メトキシエトキシ）
−ピリドー２−オンの調製 (1) ２−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−
ピリジン−１−オキシド 金属ナトリウム（0.23ｇ）を再蒸留したメト
キシエタノール（30ml）に溶解させた溶液を、
実施例１に記載のようにして調製した２−クロ
ロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド
（1.75ｇ）に添加し、20℃で28時間撹拌した。
メトキシエタノールを減圧蒸留で除去し、オイ
ル状の褐色固体を得た。この固体をジエチルエ
ーテル（25ml）を用いて洗浄後、水（25ml）に
溶解させた。水性溶液をクロロホルムで抽出し
（３×25ml）、抽出物を真空蒸発処理に付して２
−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリ
ジン−１−オキシドを黄色固体とした得た。 (2) １−ヒドロキシー４−（2′−メトキシエトキ
シ）−ピリドー２−オン ２−クロロ−４−（2′−メトキシエトキシ）−
ピリジン−１−オキシドをNaOH10％ｗ／ｖ
水溶液を用いて処理し、混合物をスチームバス
上で３時間加熱した。得られた溶液を濃HClを
用いてPH２まで酸性化し、次いで、真空蒸発に
よつて濃縮し、晶出させた。得られた白色固体
をエタノールから再結晶させて１−ヒドロキシ
ー４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリドー２−
オンを得た（0.58ｇ、29％）。生成物の物性値
は次の通りである： m.p.134℃、δ（CDCl3）3.42（ｓ、3H）、3.7
（ｔ、1H）、4.08（ｔ、1H）、6.05（ｄ、1H）、
6.05（ｑ、1H）、7.62（ｔ、1H）。 実施例 ４ １−ヒドロキジピリドー２−オンおよびそれら
の鉄錯体の分配データー 分配係数Kpart（これは、ｎ−オクタノールお
よびトリスクロライド水溶液（20ｍＭ、PH7.4）
の間の分配における（ｎ−オクタノール中の化
合物の濃度）／（水相中の化合物の濃度）比で
ある）を、前記実施例１〜３の化合物および比
較のための１−ヒドロキシピリドー２−オン並
びにそれらの鉄錯体（10-4Mにおいて）に対
し、20℃でスペクトルフオトメトリーにより測
定した。酸で洗浄したガラス容器を操作中ずつ
と使用し、10-4M水溶液５mlとｎ−オクタノー
ル５mlを１分間混合し、次いで水性ｎ−オクタ
ノール混合物を1000ｇで30秒間遠心分離機にか
けた。得られた２つの相をそれぞれスペクトル
フオトメトリーによつて濃度測定するために分
離した。遊離のヒドロキシピリドン類に対して
は220〜340nｍで濃度を測定し、鉄錯体に対し
ては340〜640nｍを用いた、得られた典型的な
値を表−１に示す。
【表】
実施例 ５
インビトロでの鉄結合能力の試験
本実施例において使用する１−ヒドロキシピリ
ドー２−オン類は実施例１〜３に記載のようにし
て調製した。１−ヒドロキシピリドー２−オンは
比較のために使用した。 (1) フエリチンからの鉄の移動 馬の脾臓フエリチン（Sigma）をさらに精製
することなく用いた。その鉄含量を420nｍで
スペクトロフオトメトリーで測定した。ホスフ
エート・バツフアー・サリーン（ダルベコー
OXOID、10-6M、PH7.4）中のフエリチン溶液
をビスキング（Visking）透析チユーブ中に入
れ、表−２に示すごとき種々のピリドン類の３
×10-3Mバツフア溶液に対して透析した。透析
溶液中の得られた鉄（）錯体の吸収スペクト
ルを６時間後および24時間後に記録した。比較
のため、この方法をブランク・コントロールを
用いて繰り返した。 得られた結果を表−２に示す。表には供試化
合物によつて除去されたフエリチン結合鉄のパ
ーセントを示す。比較のため、１×10-3Mデス
フエリオキサミン（Crichton et.al..J.In−
organic Biochem.、Biophys.Acta.1981、668、
420）を用いた類似の試験の文献に報告された
結果を表に示す。ピリドン化合物はデスフエリ
オキサミンおよびLICAMSと対比してフエリ
チンから鉄を有効に除去することができること
が分かる（後者はアスコルビン酸の存在下に鉄
イオンを除去するであろうが、この様な混合物
は治療用に取り扱うには非常に困難である）。
表−２に示されたこれらの結果は、セフアデツ
クスG10上でクロマトグラフイーにかけること
により、それぞれの場合の反応生成物からアポ
フエリチン（フエリチンとの混合物）とヒドロ
キシピリドン鉄（）錯体を分離することによ
つて確認した。
ドー２−オン類は実施例１〜３に記載のようにし
て調製した。１−ヒドロキシピリドー２−オンは
比較のために使用した。 (1) フエリチンからの鉄の移動 馬の脾臓フエリチン（Sigma）をさらに精製
することなく用いた。その鉄含量を420nｍで
スペクトロフオトメトリーで測定した。ホスフ
エート・バツフアー・サリーン（ダルベコー
OXOID、10-6M、PH7.4）中のフエリチン溶液
をビスキング（Visking）透析チユーブ中に入
れ、表−２に示すごとき種々のピリドン類の３
×10-3Mバツフア溶液に対して透析した。透析
溶液中の得られた鉄（）錯体の吸収スペクト
ルを６時間後および24時間後に記録した。比較
のため、この方法をブランク・コントロールを
用いて繰り返した。 得られた結果を表−２に示す。表には供試化
合物によつて除去されたフエリチン結合鉄のパ
ーセントを示す。比較のため、１×10-3Mデス
フエリオキサミン（Crichton et.al..J.In−
organic Biochem.、Biophys.Acta.1981、668、
420）を用いた類似の試験の文献に報告された
結果を表に示す。ピリドン化合物はデスフエリ
オキサミンおよびLICAMSと対比してフエリ
チンから鉄を有効に除去することができること
が分かる（後者はアスコルビン酸の存在下に鉄
イオンを除去するであろうが、この様な混合物
は治療用に取り扱うには非常に困難である）。
表−２に示されたこれらの結果は、セフアデツ
クスG10上でクロマトグラフイーにかけること
により、それぞれの場合の反応生成物からアポ
フエリチン（フエリチンとの混合物）とヒドロ
キシピリドン鉄（）錯体を分離することによ
つて確認した。
【表】
【表】
(2) トランスフエリンからの鉄の移動
ヒトのトランスフエリン（Sigma）をベイツ
とシユラベツク（Ｊ・Biol.Chem.（1973）248、
3228）の方法によつてFe（）を充填した。
59Fe（）トランスフエリン（10-5M）を表−
３に示す種々のピリドン類の１つのトリスHCl
（0.1M、PH7.4）の４×10-3M溶液で６時間およ
び24時間の間インキユベートした。次いで、こ
の溶液をホスフエート・バツフアー・サリーン
に対し24時間透析した。透析チユーブに残存す
る59Feを記録した。比較のため、この方法をデ
スフエリオキサミンおよびEDTAを用いて繰
り返した。 得られた結果を供試化合物によつて除去され
たトランスフエリン結合鉄のパーセントで表−
３中に示すが、これらは鉄除去における化合物
の有効性を示す。 表−３に示された結果は、それぞれの場合の
反応精製物からヒドロキシピリドン鉄錯体とア
ポトランスフエリン（トランスフエリンとの混
合物）をセフアデツクスG10を用いたクロマト
グラフイーによつて分離することによつて確認
した。
とシユラベツク（Ｊ・Biol.Chem.（1973）248、
3228）の方法によつてFe（）を充填した。
59Fe（）トランスフエリン（10-5M）を表−
３に示す種々のピリドン類の１つのトリスHCl
（0.1M、PH7.4）の４×10-3M溶液で６時間およ
び24時間の間インキユベートした。次いで、こ
の溶液をホスフエート・バツフアー・サリーン
に対し24時間透析した。透析チユーブに残存す
る59Feを記録した。比較のため、この方法をデ
スフエリオキサミンおよびEDTAを用いて繰
り返した。 得られた結果を供試化合物によつて除去され
たトランスフエリン結合鉄のパーセントで表−
３中に示すが、これらは鉄除去における化合物
の有効性を示す。 表−３に示された結果は、それぞれの場合の
反応精製物からヒドロキシピリドン鉄錯体とア
ポトランスフエリン（トランスフエリンとの混
合物）をセフアデツクスG10を用いたクロマト
グラフイーによつて分離することによつて確認
した。
【表】
【表】
実施例 ６
鉄結合能力のインビボ試験
本実施例に使用される１−ヒドロキシピリドー
２−オンは実施例１に記載のごとくして調製し
た。 鉄デキストラン（２mg）を隔週ごとに４週間非
経口的にマウスに注射した。最後の注射後２週
間、59Feラクトフエリン（ヒトのラクトフエリン、
注射2μCi当たり１mg）を試験静脈（tail vein）
を介してそのマウスに注射した。次いで、マウス
をそれぞれカゴに入れた。10日後、１，４−ヒド
ロキシピリドー２−オンをマウスのグループに腹
腔内に、また胃内に１匹当たり10mg投与した
（各々の場合、３匹のマウスには１回投与し、５
匹のマウスには24時間間隔で２回投与した）。鉄
の排泄を12時間または24時間ごとに化合物の投与
前３日および投与後２日にわたつて記録した。比
較のため、この方法をブランク・コントロールと
マウス１匹当たり10mgのデスフエリオキサミンを
投与したものについて繰り返した（腹腔内投与の
場合にはデスフエリオキサミンを１回投与し、胃
内投与の場合には24時間間隔で２回投与した）。 得られた結果を表−４に示す。結果はコントロ
ールを100％排泄として得られたものである。こ
の結果は経口投与に関し、ピリドン類の格別の結
果をデスフエリオキサミンとの比較で説明してい
る。大きい標準偏差（SD）値は、一様に肯定的
なプラスの結果が高いSDs値（これは上記結果が
０とはさほど異ならないことを示唆すると解され
る）をもたらすごとき誤認は述べられねばならな
い。しかしながら、ここではその様なケースでは
なく、大きいSD値はプラスの応答が広範囲にわ
たる結果である。
２−オンは実施例１に記載のごとくして調製し
た。 鉄デキストラン（２mg）を隔週ごとに４週間非
経口的にマウスに注射した。最後の注射後２週
間、59Feラクトフエリン（ヒトのラクトフエリン、
注射2μCi当たり１mg）を試験静脈（tail vein）
を介してそのマウスに注射した。次いで、マウス
をそれぞれカゴに入れた。10日後、１，４−ヒド
ロキシピリドー２−オンをマウスのグループに腹
腔内に、また胃内に１匹当たり10mg投与した
（各々の場合、３匹のマウスには１回投与し、５
匹のマウスには24時間間隔で２回投与した）。鉄
の排泄を12時間または24時間ごとに化合物の投与
前３日および投与後２日にわたつて記録した。比
較のため、この方法をブランク・コントロールと
マウス１匹当たり10mgのデスフエリオキサミンを
投与したものについて繰り返した（腹腔内投与の
場合にはデスフエリオキサミンを１回投与し、胃
内投与の場合には24時間間隔で２回投与した）。 得られた結果を表−４に示す。結果はコントロ
ールを100％排泄として得られたものである。こ
の結果は経口投与に関し、ピリドン類の格別の結
果をデスフエリオキサミンとの比較で説明してい
る。大きい標準偏差（SD）値は、一様に肯定的
なプラスの結果が高いSDs値（これは上記結果が
０とはさほど異ならないことを示唆すると解され
る）をもたらすごとき誤認は述べられねばならな
い。しかしながら、ここではその様なケースでは
なく、大きいSD値はプラスの応答が広範囲にわ
たる結果である。
【表】
実施例 ７
鉄錯体の調製
１−ヒドロキシー４−メトキシピリドー２−オ
ンの鉄錯体を(a)または(b)の手順によつて調製し
た。 (a) 塩化第２鉄の水溶液を、１−ヒドロキシー４
−メトキシピリドー２−オンを３モル当量含ん
だ水溶液と室温で５分間反応させた（ヒドロキ
シピリドンの濃度は0.1Mであるが、この値は、
反応溶媒中の化合物の溶解度の上限に応じて、
例えば0.01〜0.5Mの範囲で変化させてもよ
い）。得られた溶液は、水酸化ナトリウムの２
モル水溶液を用いてPHを7.0に調製した後、凍
結乾燥した。得られた粉末をクロロホルムで抽
出した後、濾過に付し、濾液を回転エバポレー
ターで処理して１−ヒドロキシピリドー２−オ
ンアニオンと第２鉄カチオンを３：１の割合で
含んだ中性錯体を実質的に定量的収率で得た。
この３：１錯体をエタノールから再結晶してオ
レンジ色の結晶〔m.p.103〜106℃〕を得た。 (b) 塩化第２鉄のエタノール溶液を、１−ヒドロ
キシー４−メトキシピリドー２−オンを３モル
当量含んだクロロホルム溶液と室温で５分間反
応させた。得られた溶液は固体状の炭酸ナトリ
ウムを加えて中和し、沈澱した塩化ナトリウム
を濾別した後、濾液を蒸発させて実質上定量的
収率で３：１錯体（m.p.103〜106℃）を得た。 全く同様にして、１，４−ジヒドロキシピリ
ドー２−オンもしくは１−ヒドロキシー４−
（2′−メトキシエトキシ）−ピリドー２−オンの
３：１鉄（）錯体を調製することができる。 いずれのピリドンも５〜50モル当量過剰用いる
ときは、(a)と(b)のどちらの方法によつても遊離状
態の過剰ピリドンと３：１錯体との混合物が実質
上定量的に得られる。 実施例 ８ 鉄錯体のアポトランスフエリンへの鉄供与能 アポトランスフエリン（10-4M）および実施例
７のようにして調製した１−ヒドロキシー４−メ
トキシピリドー４−オン（10-4M）の鉄錯体をト
リスヒドロクロリド（50ｍＭ：PH7.4に緩衝化し
たもの）中、37℃で10分間一緒にインキユベート
した後、媒体からアリコート１mlを取り出して
PD10カラムにかけた。フラクシヨン0.5mlを計数
用シンチレーシヨン質へ直接捕集した。アボトラ
ンスフエリンとリガンドの両方に関係した59Feを
時間の関数として調べたところ、鉄の90％以上が
鉄錯体から除去されたことが判明した。 実施例 ９ ラツトの空腸サツクへの鉄錯体の透過能のイン
ビトロ試験 インバートされたラツトの空腸サツクの漿膜ス
ペースへの鉄の吸収を種々の鉄化合物について比
較した。ラツト〔雄のスプラグ・ドウレイ （Sprague Dawley）、60ｇ〕を屠殺し、空腸を
摘出してめくり返した後、３つのセグメント（長
さ４cm）に切断した。セグメントの両端を結び、
クレブス・リンガー緩衝液中において、37℃で１
時間インキユベートした。サツクの内容物につい
て、59Feを計数し、分光光度法によつて測定した。 実施例７に記載された３種の鉄錯体について得
られた結果を、比較のための市販の鉄分欠乏性貧
血症治療薬に含有されている他の鉄化合物７種に
ついて得られた結果と共に表−５に示す。各化合
物についての鉄吸収能は塩化第２鉄の場合を１と
したときの相対値で示す。表−５から明らかなよ
うに実施例７の錯体はいずれも鉄分欠乏性貧血症
の治療に現在使用されている７種の化合物のいず
れかに比べても非常に高い鉄吸収レベルを示す。
ンの鉄錯体を(a)または(b)の手順によつて調製し
た。 (a) 塩化第２鉄の水溶液を、１−ヒドロキシー４
−メトキシピリドー２−オンを３モル当量含ん
だ水溶液と室温で５分間反応させた（ヒドロキ
シピリドンの濃度は0.1Mであるが、この値は、
反応溶媒中の化合物の溶解度の上限に応じて、
例えば0.01〜0.5Mの範囲で変化させてもよ
い）。得られた溶液は、水酸化ナトリウムの２
モル水溶液を用いてPHを7.0に調製した後、凍
結乾燥した。得られた粉末をクロロホルムで抽
出した後、濾過に付し、濾液を回転エバポレー
ターで処理して１−ヒドロキシピリドー２−オ
ンアニオンと第２鉄カチオンを３：１の割合で
含んだ中性錯体を実質的に定量的収率で得た。
この３：１錯体をエタノールから再結晶してオ
レンジ色の結晶〔m.p.103〜106℃〕を得た。 (b) 塩化第２鉄のエタノール溶液を、１−ヒドロ
キシー４−メトキシピリドー２−オンを３モル
当量含んだクロロホルム溶液と室温で５分間反
応させた。得られた溶液は固体状の炭酸ナトリ
ウムを加えて中和し、沈澱した塩化ナトリウム
を濾別した後、濾液を蒸発させて実質上定量的
収率で３：１錯体（m.p.103〜106℃）を得た。 全く同様にして、１，４−ジヒドロキシピリ
ドー２−オンもしくは１−ヒドロキシー４−
（2′−メトキシエトキシ）−ピリドー２−オンの
３：１鉄（）錯体を調製することができる。 いずれのピリドンも５〜50モル当量過剰用いる
ときは、(a)と(b)のどちらの方法によつても遊離状
態の過剰ピリドンと３：１錯体との混合物が実質
上定量的に得られる。 実施例 ８ 鉄錯体のアポトランスフエリンへの鉄供与能 アポトランスフエリン（10-4M）および実施例
７のようにして調製した１−ヒドロキシー４−メ
トキシピリドー４−オン（10-4M）の鉄錯体をト
リスヒドロクロリド（50ｍＭ：PH7.4に緩衝化し
たもの）中、37℃で10分間一緒にインキユベート
した後、媒体からアリコート１mlを取り出して
PD10カラムにかけた。フラクシヨン0.5mlを計数
用シンチレーシヨン質へ直接捕集した。アボトラ
ンスフエリンとリガンドの両方に関係した59Feを
時間の関数として調べたところ、鉄の90％以上が
鉄錯体から除去されたことが判明した。 実施例 ９ ラツトの空腸サツクへの鉄錯体の透過能のイン
ビトロ試験 インバートされたラツトの空腸サツクの漿膜ス
ペースへの鉄の吸収を種々の鉄化合物について比
較した。ラツト〔雄のスプラグ・ドウレイ （Sprague Dawley）、60ｇ〕を屠殺し、空腸を
摘出してめくり返した後、３つのセグメント（長
さ４cm）に切断した。セグメントの両端を結び、
クレブス・リンガー緩衝液中において、37℃で１
時間インキユベートした。サツクの内容物につい
て、59Feを計数し、分光光度法によつて測定した。 実施例７に記載された３種の鉄錯体について得
られた結果を、比較のための市販の鉄分欠乏性貧
血症治療薬に含有されている他の鉄化合物７種に
ついて得られた結果と共に表−５に示す。各化合
物についての鉄吸収能は塩化第２鉄の場合を１と
したときの相対値で示す。表−５から明らかなよ
うに実施例７の錯体はいずれも鉄分欠乏性貧血症
の治療に現在使用されている７種の化合物のいず
れかに比べても非常に高い鉄吸収レベルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 環状炭素原子に結合した水素原子の１つ又は
それ以上が、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはシ
クロアルコキシ基、又はアルコキシ、シクロアル
コキシ若しくはヒドロキシ基で置換されたアルコ
キシ若しくはシクロアルコキシ基から選ばれた置
換基によつて置換される１−ヒドロキシピリドー
２−オン、又はその生理学的に許容し得る塩から
成る、患者の体内にある毒性レベルの金属を減少
させるのに有効な医薬組成物。 ２ 金属が鉄である、第１項記載の医薬組成物。 ３ 環状炭素原子置換基の少なくとも１つが、ヒ
ドロキシ基、又は炭素原子１−５のアルコキシ若
しくはシクロアルコキシ基である第１項又は第２
項記載の医薬組成物。 ４ 環状炭素原子置換基の少なくとも１つが、ヒ
ドロキシ基によつて置換された炭素原子２−４の
アルコキシ基、又は炭素原子１−４のアルコキシ
基によつて置換された炭素原子２−４のアルコキ
シ基であり、且つアルコキシアルコキシ基中の全
炭素原子数が３−６である第１項又は第２項記載
の医薬組成物。 ５ １−ヒドロキシピリド−２−オンの環状炭素
原子が前記置換基ただ１つによつてのみ置換され
る第１項乃至第４項のいずれか１つに記載の医薬
組成物。 ６ 前記置換基のただ１つが１−ヒドロキシピリ
ドー２−オンの４−位置に配置される第５項記載
の医薬組成物。 ７ １−ヒドロキシピリドー２−オンが、１−ヒ
ドロキシ−４−メトキシピリドー２−オン、４−
エトキシ−１−ヒドロキシピリドー２−オン、
１，４−ジヒドロキシピリドー２−オン、１−ヒ
ドロキシ−４−（2′−ヒドロキシエトキシ）−ピリ
ドー２−オン、１−ヒドロキシ−４−（3′−ヒド
ロキシプロポキシ）−ピリドー２−オン、１−ヒ
ドロキシ−４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリド
ー２−オン、又はその生理学的に許容し得る塩で
ある第１項又は第２項記載の医薬組成物。 ８ １−ヒドロキシピリドー２−オンが塩よりも
むしろ遊離化合物の形態である第１項乃至第７項
のいずれか１つに記載の医薬組成物。 ９ 経口投与に適した形態の第１項乃至第８項の
いずれか１つに記載の医薬組成物。 １０ 環状炭素原子に結合した１又はそれ以上の
水素原子が、アルコキシ、シクロアルコキシ若し
くはヒドロキシ基によつて置換されたアルコキシ
若しくはシクロアルコキシ基である置換基によつ
て置換されている１−ヒドロキシピリドー２−オ
ンである化合物、又はその生理学的に許容される
塩。 １１ 環状炭素原子に結合した１つ又はそれ以上
の水素原子が、炭素原子１乃至４のアルコキシ基
によつて置換された炭素原子２乃至４のアルコキ
シ基、又はヒドロキシ基から選ばれた置換基によ
り置換されている第１０項記載の化合物。 １２ １−ヒドロキシピリドー２−オンの環状炭
素原子に結合した水素原子の１つが、ヒドロキシ
基で置換された炭素原子２−４のアルコキシ基
で、又は炭素原子１−４のアルコキシ基で置換さ
れた炭素原子２−４のアルコキシ基で置換され、
且つアルコキシアルコキシ基中の全炭素数が３−
６である第１０項記載の化合物。 １３ 置換基が、１−ヒドロキシピリドー２−オ
ンの４−位置に存在する、第１０項乃至第１２項
のいずれか１つに記載の化合物。 １４ 環状炭素原子に結合したただ１つの水素原
子が置換基によつて置換される、第１０項乃至第
１３項のいずれか１つに記載の化合物。 １５ １−ヒドロキシ−４−（2′−ヒドロキシエ
トキシ）−ピリドー２−オン、１−ヒドキシー４
−（3′−ヒドロキシプロポキシ）−ピリドー２−オ
ン、１−ヒドロキシー４−（3′−ヒドロキシプロ
ポキシ）−ピリドー２−オン、若しくは１−ヒド
ロキシー４−（2′−メトキシエトキシ）−ピリドー
２−オン、又はその生理学的に許容し得る塩であ
る第１１項記載の化合物。 １６ 環状炭素原子に結合した水素原子の１つ又
はそれ以上が、ヒドロキシ、アルコキシ、及びシ
クロアルコキシ基；アルコキシ、シクロアルコキ
シ又はヒドロキシ基で置換されたアルコキシ及び
シクロアルコキシ基から選ばれた置換基によつて
置換されている１−ヒドロキシピリドー２−オン
の１−ヒドロキシピリドー２−オン：鉄（）が
３：１割合である中性錯体（ただし、１−ヒドロ
キシー５−メトキシー６−メチルピリドー２−オ
ンの特定化合物を除く）。 １７ 環状炭素原子置換基の少なくとも１つが、
ヒドロキシ基、又は炭素原子１−５ののアルコキ
シ若しくはシクロアルコキシ基である第１６項記
載の錯体。 １８ 環状炭素原子置換基の少なくとも１つが、
ヒドロキシ基によつて置換された２−４の炭素原
子のアルコキシ基、又はは炭素原子１−４のアル
コキシ基によつて置換された炭素原子２−４のア
ルコキシ基であり、且つアルコキシアルコキシ基
中の全炭素数が３−６である、第１６項記載の錯
体。 １９ １−ヒドロキシピリドー２−オンの環状炭
素原子が、前記置換基のただ１つだけによつて置
換される、第１６項乃至第１８項のいずれか１つ
に記載の錯体。 ２０ 前記置換基のただ１つが１−ヒドロキシピ
リドー２−オンの４−位置に配置されている、第
１９項記載の錯体。 ２１ １−ヒドロキシピリドー２−オンが、１−
ヒドロキシー４−メトキシピリドー２−オン、４
−エトキシ−１−ヒドロキシピリドー２−オン、
１，４−ジヒドロキシピリドー２−オン、１−ヒ
ドロキシー４−（2′−ヒドロキシエトキシ）−ピリ
ドー２−オン、１−ヒドロキシー４−（3′−ヒド
ロキシプロポキシ）−ピリドー２−オン、又は１
−ヒドロキシー４−（2′−メトキシエトキシ）−ピ
リドー２−オンである、第１６項記載の錯体。 ２２ 環状炭素原子に結合した水素原子の１つ又
はそれ以上が、ヒドロキシ、アルコキシ若しくは
シクロアルコキシ基、又はアルコキシ、シクロア
ルコキシ若しくはヒドロキシ基で置換されたアル
コキシ若しくはシクロアルコキシ基から選ばれた
置換基によつて置換された１−ヒドロキシピリド
ー２−オンの鉄錯体から成る患者の体内のある鉄
レベルを増加させるのに有効な医薬組成物。 ２３ 鉄錯体が、１−ヒドロキシピリドー２−オ
ン：鉄（）が３：１の割合であるの中性錯体で
ある、第２２項記載の医薬組成物。 ２４ 第１６項乃至第２１項のいずれか１つで定
義された１−ヒドロキシピリドー２−オン：鉄
（）が３：１の割合である中性錯体から成る、
第２３項記載の医薬組成物。 ２５ 殺菌した、パイロジエンを有さない
（pyrogen−free）希釈剤を含む、第２２項乃至
第２４項のいずれか１つに記載の医薬組成物。 ２６ 固体キヤリアを含む、第２２項乃至第２４
項のいずれか１つに記載の医薬組成物。 ２７ 鉄錯体の放出が胃よりもむしろ腸で行われ
るようにした、第２２項乃至第２４項のいずれか
１つに記載の医薬組成物。 ２８ 単位投薬量形態である、第２２項乃至第２
７項のいずれか１つに記載の医薬組成物。
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