JPH0566394B2 - - Google Patents
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- JPH0566394B2 JPH0566394B2 JP59206287A JP20628784A JPH0566394B2 JP H0566394 B2 JPH0566394 B2 JP H0566394B2 JP 59206287 A JP59206287 A JP 59206287A JP 20628784 A JP20628784 A JP 20628784A JP H0566394 B2 JPH0566394 B2 JP H0566394B2
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- antibiotic
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本発明は新規な抗腫瘍抗生物質ならびにその生
産、採取および２種の生物活性成分への分離に関
する。 本発明の抗生物質化合物は、アグリコン、チヤ
ータリン（chartarin）、チヤートリユーシン
（char−treusin）のアグリコンおよび２つの糖部
分からなるグリコシドである。本発明に関連のあ
る類似化合物であるBBM−2478Bはアグリコン
に結合している式 の１つの糖部分を有し、一方本発明の抗生物質で
あるBBM−2478Aは上記の糖部分の他に更に式 を有するアミノ糖を有している。 例えば、J.アム．ケム．ソク（J.Am.Chem.
Soc.）、75巻、4011−4012頁、1953年およびヘル
ブ．シム．アクタ（Helv.Chim.Acta）、47巻、
1459−1484頁、1964年に開示されている抗生物質
チヤートリユーシンは本発明の抗生物質と同じア
グリコン部分を有しているが、２種の異つた糖、
すなわちＤ−フコースおよびＤ−ジキタロースを
含有している。 チヤートリユーシンは構造式 を有し、そしてストレプトマイセス・チヤートリ
ユーシス（Streptomyces chartreusis）、ストレ
プトマイセス・Sp.No.747〔S.ヴイリデイス（S.
viridis）、ストレプトマイセス・Sp.6A36〔S.ヴイ
リドクロモゲネス（S.viridochromogenes）およ
びストレプトマイセス・Sp.X−3988およびＳ−
465と称される２種の放線菌の醗酵により生産さ
れる。チヤートリユーシンは一見すると抗生物質
747および抗生物質Ｘ−465Aと同じものである。 本発明によれば、BBM−2478Aと称する新規
な抗生物質が提供され、このBBM−2478Aは菌
株J907−21（ATCC 39417）と称する放線菌また
はその変異株を深部好気条件下に同化可能な炭素
および窒素源を含む水性栄養培地中でその中に実
質的な量のBBM−2478Aが該菌株で生産される
まで培養し、そして次に培地からBBM−2478A
を採取することにより生産される。生成物は
BBM−2478AおよびBBM−2478Bと称する２種
の生物活性成分抗生物質を含有し、これらは通常
のクロマトグラフイー操作で分離され、実質的に
純粋な形態で単離することができる。 BBM−2478AおよびＢは好気性グラム陽性細
菌および嫌気性細菌に対して抗菌活性を示す。
BBM−2478Aはまた実験動物腫瘍での悪性腫瘍
の生育を抑制する。 本発明は本文でBBM−2478Aと称する新規な
グリコシド抗生物質ならびに菌株J907−21と称す
る放線菌菌株の醗酵によるそれらの製造に関す
る。エル・サルバドルで採集された土壌試料から
単離された生産菌は現在のところ非ストレプトマ
イセス放線菌菌株としてのみ分類されている。こ
の菌株の生物学的に純粋な培養体は常法で調製さ
れ、米国、ワシントン州、アメリカン・タイプ・
カルチユア・コレクシヨン（the American
Type Culture Collection）に受理番号
ATCC39417で寄託されている。 生産培養体の分類学 菌株J907−21は良く分枝した、非断片栄養菌糸
を形成するが、真の気菌糸を担有する能力を欠除
している。この菌株は現在まで検査したところで
は無胞子性である。細胞壁にメソ−ジアミノピメ
リン酸また全細胞加水分解物にマデユロース
（madurose）を含有しているので、菌株J907−21
は細胞壁タイプBに入る。菌株J907−21は例え
ば胞子鎖および胞子のうのようないずれの形態学
的に重要な主要部を担有していない。それで、現
在のところ、菌株J907−21は非ストレプトマイセ
ス放線菌菌株として分類することができるのみで
ある。 形態学 菌株J907−21は長い、良く分枝した栄養菌糸
（巾0.4μｍ）を形成し、この菌糸は棒状もしくは
球状細胞に分断されていない。発育不全の短い気
菌糸が若干の寒天培地で時には形成されるが、真
の気菌糸はいずれの記述培地でも形成されない。
胞子形成成分および胞子は検査された限りでは観
察されていない。 培養特性 表１に示すように、この菌株は天然有機培地で
は普通に生育するが、ほとんどの合成培地では貧
弱な生育を示す。菌株J907−21は真の気菌糸を形
成しないが、発育不全の短い気菌糸が部分的に
ISPNo.２および４ならびにベネツト寒天で形成さ
れる。発育不全の気菌糸はまたコバラミンもしく
はビタミン複合体を補完したISPNo.７培地でも形
成される。栄養菌糸の裏面の色はほとんどの寒天
培地で淡黄色乃至種々の色相の褐色である。深赤
色菌糸色素がISPNo.２およびVDYA（V8ジコース
−デキストロース−酵忍キス寒天）で生産され
る。メラノイド色素はISPNo.１、６および７培
地）で生産されない。ISPNo.２培地でのコロニー
は極めてもり上り、硬くかつ折り重なつている。 生理学的特性 最高の生育は28℃および37℃でみとめられる。
７℃および45℃で生育がみられない。生育は15℃
〜43℃の範囲である。メラニンはＬ−３，４−ジ
ヒドロキシ−フエニルアラニン（Ｌ−DOPA）
からは形成されない。菌株J907−21は４％以下で
塩化ナトリウムに耐容するが５％では耐容しない
し、またリゾチームに感受性を有する。菌株J907
−21はほとんど全てのペントースおよびヘキソー
スを利用する。生理学的特性および炭水化物利用
性をそれぞれ表２および３に示す。 細胞壁アミノ酸および全細胞糖成分 細胞壁のアミノ酸組成をアプル．ミクロビオル
（Appl.Microbiol.）、13巻、236−243頁、1965年
にベツカー（Becker）等により、またJ.バクテ
リオル（J.Bacteriol.）、89巻、444−453頁、1965
年に山口により報告された方法に従つて検討し、
またアミノ酸分析計（日立0342Uモデル）によつ
ても測定した。全細胞加水分解物中の糖成分を、
“ケミカル・メソツズ・アズ・クライテリア・フ
オア・ザ・セパレーシヨン・オブ・ノカルデイア
エ・フロム・アザー・アクチノマイセテス．バイ
オロジイ・オブ・ザ・アクチノマイセテス・アン
ド・リレーテツド・オーガニズムズ（Chemical
Methods As Criteria For The Separation Of
Nocardias From Other Actinomycetes.
Biology Of The Actinomycetes And Related
Organisms）、11巻、78−92頁、1976年に、レツ
ヘバリア（Lechevalier）およびレツヘバリアに
より説明されている操作に従つて同定した。菌株
J907−21の細胞壁はメソージアミノピメリン酸お
よび小量のグリシンを含有している。全細胞加水
分解物はグルコース、マンノース、マデユロース
およびボースの存在を示す。上記の細胞壁組成お
よび全細胞糖成分は菌株J907−21が細胞壁タイプ
Bに属していることを示している。 分類学 菌株J907−21は中温性、グラム陽性放線菌であ
り、時には発育不全の短い気菌糸を形成するが、
真の気菌糸、胞子担有体および胞子を形成する能
力を欠除している。菌株J907−21はタイプB細
胞壁を有している。タイプB細胞壁を有する既
知の放線菌には、アクチノマデユラ
（Actinomadura）、ミクロビスポラ（Microbis−
pora）、ストレプトスポランジウム（Streptospo
−randium）、スピリロスポラ（Spirillospora）、
プラノモノスポラ（Planomonospora）、プラノ
ビスポラ（Planoispora）およびデルマトフイル
ス（Derma−tophilus）属が包含される。天然の
偏性動物病源体であるデルマトフイルス属の栄養
菌糸は横軸および縦軸双方の隔壁を示す。従つ
て、菌株J907−21は明らかにデルマトフイルス属
と区別される。残りの６種の属は気菌糸上に胞子
小胞（胞子のう）もしくは分節胞子を担有するこ
とを特徴とする。ストレプトマイセス
（Streptomyces）の種とは異り、これら６つの属
の多くの菌株は胞子形成において多少なりともよ
り好みがあると報告されている。それ故、菌株
J907−21は多分上記６種の属の一つに属するもの
となろう。６種の属のうち、アクチノマデユラ属
は世界に広く分布している土壌棲息菌であると報
告されている。ゴードン（Gordon）はJ.ゼネ．
ミクロビオル．（J.Gen.Microbiol.）、109巻、69
−78頁、1978年でノカルデイア誘起アクチノマデ
ユラ・マデユランエ（Actinomadura madurae）
の生理学的14分類群を特徴づけした。ゴードンの
生理学的検討に基いて、菌株J907−21をA.マデ
ユラエと比較した（表４）。菌株J907−21は細胞
壁タイプCおよびを有する他の分類群（類似
54.8％−76.9％）よりもアクチノマデユラ・マデ
ラエ（類似85.7％）により密接な関係を有してい
た。しかしながら、タイプB細胞壁を有する６
種の属間の生理学的関係が確立されていない。そ
れはこれらのものが形態学において相互に明白に
相違しているからである。それで、菌株J907−21
は無胞子性の非−ストレプトマイセス（non−
Streptomyces）と分類することができるだけで
ある。
産、採取および２種の生物活性成分への分離に関
する。 本発明の抗生物質化合物は、アグリコン、チヤ
ータリン（chartarin）、チヤートリユーシン
（char−treusin）のアグリコンおよび２つの糖部
分からなるグリコシドである。本発明に関連のあ
る類似化合物であるBBM−2478Bはアグリコン
に結合している式 の１つの糖部分を有し、一方本発明の抗生物質で
あるBBM−2478Aは上記の糖部分の他に更に式 を有するアミノ糖を有している。 例えば、J.アム．ケム．ソク（J.Am.Chem.
Soc.）、75巻、4011−4012頁、1953年およびヘル
ブ．シム．アクタ（Helv.Chim.Acta）、47巻、
1459−1484頁、1964年に開示されている抗生物質
チヤートリユーシンは本発明の抗生物質と同じア
グリコン部分を有しているが、２種の異つた糖、
すなわちＤ−フコースおよびＤ−ジキタロースを
含有している。 チヤートリユーシンは構造式 を有し、そしてストレプトマイセス・チヤートリ
ユーシス（Streptomyces chartreusis）、ストレ
プトマイセス・Sp.No.747〔S.ヴイリデイス（S.
viridis）、ストレプトマイセス・Sp.6A36〔S.ヴイ
リドクロモゲネス（S.viridochromogenes）およ
びストレプトマイセス・Sp.X−3988およびＳ−
465と称される２種の放線菌の醗酵により生産さ
れる。チヤートリユーシンは一見すると抗生物質
747および抗生物質Ｘ−465Aと同じものである。 本発明によれば、BBM−2478Aと称する新規
な抗生物質が提供され、このBBM−2478Aは菌
株J907−21（ATCC 39417）と称する放線菌また
はその変異株を深部好気条件下に同化可能な炭素
および窒素源を含む水性栄養培地中でその中に実
質的な量のBBM−2478Aが該菌株で生産される
まで培養し、そして次に培地からBBM−2478A
を採取することにより生産される。生成物は
BBM−2478AおよびBBM−2478Bと称する２種
の生物活性成分抗生物質を含有し、これらは通常
のクロマトグラフイー操作で分離され、実質的に
純粋な形態で単離することができる。 BBM−2478AおよびＢは好気性グラム陽性細
菌および嫌気性細菌に対して抗菌活性を示す。
BBM−2478Aはまた実験動物腫瘍での悪性腫瘍
の生育を抑制する。 本発明は本文でBBM−2478Aと称する新規な
グリコシド抗生物質ならびに菌株J907−21と称す
る放線菌菌株の醗酵によるそれらの製造に関す
る。エル・サルバドルで採集された土壌試料から
単離された生産菌は現在のところ非ストレプトマ
イセス放線菌菌株としてのみ分類されている。こ
の菌株の生物学的に純粋な培養体は常法で調製さ
れ、米国、ワシントン州、アメリカン・タイプ・
カルチユア・コレクシヨン（the American
Type Culture Collection）に受理番号
ATCC39417で寄託されている。 生産培養体の分類学 菌株J907−21は良く分枝した、非断片栄養菌糸
を形成するが、真の気菌糸を担有する能力を欠除
している。この菌株は現在まで検査したところで
は無胞子性である。細胞壁にメソ−ジアミノピメ
リン酸また全細胞加水分解物にマデユロース
（madurose）を含有しているので、菌株J907−21
は細胞壁タイプBに入る。菌株J907−21は例え
ば胞子鎖および胞子のうのようないずれの形態学
的に重要な主要部を担有していない。それで、現
在のところ、菌株J907−21は非ストレプトマイセ
ス放線菌菌株として分類することができるのみで
ある。 形態学 菌株J907−21は長い、良く分枝した栄養菌糸
（巾0.4μｍ）を形成し、この菌糸は棒状もしくは
球状細胞に分断されていない。発育不全の短い気
菌糸が若干の寒天培地で時には形成されるが、真
の気菌糸はいずれの記述培地でも形成されない。
胞子形成成分および胞子は検査された限りでは観
察されていない。 培養特性 表１に示すように、この菌株は天然有機培地で
は普通に生育するが、ほとんどの合成培地では貧
弱な生育を示す。菌株J907−21は真の気菌糸を形
成しないが、発育不全の短い気菌糸が部分的に
ISPNo.２および４ならびにベネツト寒天で形成さ
れる。発育不全の気菌糸はまたコバラミンもしく
はビタミン複合体を補完したISPNo.７培地でも形
成される。栄養菌糸の裏面の色はほとんどの寒天
培地で淡黄色乃至種々の色相の褐色である。深赤
色菌糸色素がISPNo.２およびVDYA（V8ジコース
−デキストロース−酵忍キス寒天）で生産され
る。メラノイド色素はISPNo.１、６および７培
地）で生産されない。ISPNo.２培地でのコロニー
は極めてもり上り、硬くかつ折り重なつている。 生理学的特性 最高の生育は28℃および37℃でみとめられる。
７℃および45℃で生育がみられない。生育は15℃
〜43℃の範囲である。メラニンはＬ−３，４−ジ
ヒドロキシ−フエニルアラニン（Ｌ−DOPA）
からは形成されない。菌株J907−21は４％以下で
塩化ナトリウムに耐容するが５％では耐容しない
し、またリゾチームに感受性を有する。菌株J907
−21はほとんど全てのペントースおよびヘキソー
スを利用する。生理学的特性および炭水化物利用
性をそれぞれ表２および３に示す。 細胞壁アミノ酸および全細胞糖成分 細胞壁のアミノ酸組成をアプル．ミクロビオル
（Appl.Microbiol.）、13巻、236−243頁、1965年
にベツカー（Becker）等により、またJ.バクテ
リオル（J.Bacteriol.）、89巻、444−453頁、1965
年に山口により報告された方法に従つて検討し、
またアミノ酸分析計（日立0342Uモデル）によつ
ても測定した。全細胞加水分解物中の糖成分を、
“ケミカル・メソツズ・アズ・クライテリア・フ
オア・ザ・セパレーシヨン・オブ・ノカルデイア
エ・フロム・アザー・アクチノマイセテス．バイ
オロジイ・オブ・ザ・アクチノマイセテス・アン
ド・リレーテツド・オーガニズムズ（Chemical
Methods As Criteria For The Separation Of
Nocardias From Other Actinomycetes.
Biology Of The Actinomycetes And Related
Organisms）、11巻、78−92頁、1976年に、レツ
ヘバリア（Lechevalier）およびレツヘバリアに
より説明されている操作に従つて同定した。菌株
J907−21の細胞壁はメソージアミノピメリン酸お
よび小量のグリシンを含有している。全細胞加水
分解物はグルコース、マンノース、マデユロース
およびボースの存在を示す。上記の細胞壁組成お
よび全細胞糖成分は菌株J907−21が細胞壁タイプ
Bに属していることを示している。 分類学 菌株J907−21は中温性、グラム陽性放線菌であ
り、時には発育不全の短い気菌糸を形成するが、
真の気菌糸、胞子担有体および胞子を形成する能
力を欠除している。菌株J907−21はタイプB細
胞壁を有している。タイプB細胞壁を有する既
知の放線菌には、アクチノマデユラ
（Actinomadura）、ミクロビスポラ（Microbis−
pora）、ストレプトスポランジウム（Streptospo
−randium）、スピリロスポラ（Spirillospora）、
プラノモノスポラ（Planomonospora）、プラノ
ビスポラ（Planoispora）およびデルマトフイル
ス（Derma−tophilus）属が包含される。天然の
偏性動物病源体であるデルマトフイルス属の栄養
菌糸は横軸および縦軸双方の隔壁を示す。従つ
て、菌株J907−21は明らかにデルマトフイルス属
と区別される。残りの６種の属は気菌糸上に胞子
小胞（胞子のう）もしくは分節胞子を担有するこ
とを特徴とする。ストレプトマイセス
（Streptomyces）の種とは異り、これら６つの属
の多くの菌株は胞子形成において多少なりともよ
り好みがあると報告されている。それ故、菌株
J907−21は多分上記６種の属の一つに属するもの
となろう。６種の属のうち、アクチノマデユラ属
は世界に広く分布している土壌棲息菌であると報
告されている。ゴードン（Gordon）はJ.ゼネ．
ミクロビオル．（J.Gen.Microbiol.）、109巻、69
−78頁、1978年でノカルデイア誘起アクチノマデ
ユラ・マデユランエ（Actinomadura madurae）
の生理学的14分類群を特徴づけした。ゴードンの
生理学的検討に基いて、菌株J907−21をA.マデ
ユラエと比較した（表４）。菌株J907−21は細胞
壁タイプCおよびを有する他の分類群（類似
54.8％−76.9％）よりもアクチノマデユラ・マデ
ラエ（類似85.7％）により密接な関係を有してい
た。しかしながら、タイプB細胞壁を有する６
種の属間の生理学的関係が確立されていない。そ
れはこれらのものが形態学において相互に明白に
相違しているからである。それで、菌株J907−21
は無胞子性の非−ストレプトマイセス（non−
Streptomyces）と分類することができるだけで
ある。
【表】
【表】
【表】
【表】
の反応 ペプトン化 脱脂乳
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
他の微生物の場合と同じく、菌株J907−21の特
性は変化させることができる。例えば、菌株J907
−21の人工変異株は様々の旗幟の変異源例えば紫
外線、Ｘ線、高周波、放射線および化学薬品での
処理によつて得ることができる。BBM−2478抗
生物質を生産する菌株J907−21の全ての天然およ
び人工変異株もまた本発明の範囲内に包含される
ことが企図されている。 抗生物質の生産 本発明のBBM−2478抗生物質、水性栄養培地
中深部好気条件下で菌株J907−21（ATCC 39417）
またはそのBBM−2478生産変異株を培養するこ
とによつて生産される。生産菌は同化可能な炭素
源例えば同化可能な炭水化物を含む栄養培地中で
生育する。適当な炭素源の例には、グリセリン、
アラビノース、キシロース、グルコース、フルク
トース、マンノース、可溶性でんぷん、マンニツ
トおよびセルビオースが包含される。栄養培地は
また同化可能な窒素源例えば魚粉、大豆粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、肉エキス、落
花生粉酵母エキスまたはアンモニウム塩をも包含
していなければならない。無機塩例えば塩化ナト
リウム、塩化カリウム硫酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、りん酸塩等を必要に応じて加える。所
望により微量元素、例えば銅、マンガン、鉄、亜
鉛、等も培地に加えてもよいし、またはこれは培
地の他の成分の不純分として供給してもよい。培
養温度は生産菌株が生育可能である任意の温度例
えば15−43℃であつてもよいが、醗酵を25−35℃
殊に27−32℃で実施するのが好ましい。中性もし
くは中性近辺のPHを培地に使用するのが好まし
い。抗生物質の生産は一般に約６−10日の間行わ
れる。通常、約６−７日で最適な生産が達成され
る。比較的小量の生産には、振とうフラスコおよ
び表面培養を使用し得るが、より大量の製造には
無菌タンクでの深部好気培養が好ましい。タンク
醗酵を実施する場合、微生物からの胞子をブロス
培地に接種することにより栄養培地中に増殖接種
体を生成させるのが望ましく、また若く、活性の
ある増殖接種体が得られたときはそれを無菌的に
醗酵タンク培地に移す。タンクおよびびんの通気
は無菌の空気を醗酵培地の表面にまたはその中に
圧入することによつて提供することができる。機
械的羽根車により更にかくはんをしてもよい。必
要ならば、消泡剤例えばラード油を加えてもよ
い。 醗酵培地中のBBM−2478の生産は醗酵中に供
試菌としてミクロコツカス・ルテウス
（Micrococcus luteus）PCI 1001を用いるペーパ
ー・デイスク寒天拡散アツセーにより容易に追跡
することができる。 BBM−2478抗生物質の単離 最近ブロス力価が得られた後、菌糸および未溶
解残渣を常法例えば過または遠心分離により醗
酵ブロスから分離する。菌糸ケーキ中の抗生物質
は、菌糸ケーキをメタノールで抽出し、不溶物を
去しそしてメタノール抽出液を水溶液に濃縮す
ることにより採取することができる。ブロス上澄
中の活性分はｎ−ブタノールでの抽出およびブタ
ノール抽出液の水溶液への濃縮により採取するこ
とができる。BBM−2478AおよびＢ抗生物質を
含む水性メタノールおよびブタノール抽出液を次
に通常のクロマトグラフイー精製操作にかけて精
製BBM−2478AおよびＢを提供する。好ましい
精製方法は以下の実施例２に記載する。 BBM−2478抗生物質の物理化学的性質 BBM−2478AおよびＢは黄橙色結晶固体とし
て得られる。BBM−2478の両成分は表５に示す
如く薄層クロマトグラフイー（TLC）によりチ
ヤートリエーシン（chartreusin）と区別するこ
とができる。BBM−2478Aはジメチルスルホキ
サイド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよ
び酸性の水に易溶であり、メタノール、エタノー
ルおよびクロロホルムに微溶であり、そしてその
他の有機溶媒に不溶である。BBM−2478Bの溶
解性はBBM−2478Aと類似しているが、但し
BBM−2478Bは酸性の水に不溶である。BBM−
2478AおよびＢは塩化第二鉄およびアンスロン試
薬に陽性反応を呈し、BBM−2478Aはニンヒド
リンに陽性反応を示すが、BBM−2478Bは同じ
試験では陰性である。トレンスおよび坂口反応は
両成分共に陰性である。BBM−2478AおよびＢ
の物理化学的性質を表６に要約する。二つの成分
のUVスペクトルは同じであり、中性および酸性
溶液で236、266、398および422nｍに、またアル
カリ性溶液で240、268および435nｍで極大を示
す。これらのスペクトルはチヤートリユーシンと
密接に関連している。BBM−2478AおよびＢの
IRスペクトルをそれぞれ第１図および第２図に
示す。BBM−2478Aのプロトン（PMR）および
13C−NMR（CMR）スペクトルを第３図および
第４図に示す。
性は変化させることができる。例えば、菌株J907
−21の人工変異株は様々の旗幟の変異源例えば紫
外線、Ｘ線、高周波、放射線および化学薬品での
処理によつて得ることができる。BBM−2478抗
生物質を生産する菌株J907−21の全ての天然およ
び人工変異株もまた本発明の範囲内に包含される
ことが企図されている。 抗生物質の生産 本発明のBBM−2478抗生物質、水性栄養培地
中深部好気条件下で菌株J907−21（ATCC 39417）
またはそのBBM−2478生産変異株を培養するこ
とによつて生産される。生産菌は同化可能な炭素
源例えば同化可能な炭水化物を含む栄養培地中で
生育する。適当な炭素源の例には、グリセリン、
アラビノース、キシロース、グルコース、フルク
トース、マンノース、可溶性でんぷん、マンニツ
トおよびセルビオースが包含される。栄養培地は
また同化可能な窒素源例えば魚粉、大豆粉、コー
ン・スチープ・リカー、ペプトン、肉エキス、落
花生粉酵母エキスまたはアンモニウム塩をも包含
していなければならない。無機塩例えば塩化ナト
リウム、塩化カリウム硫酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム、りん酸塩等を必要に応じて加える。所
望により微量元素、例えば銅、マンガン、鉄、亜
鉛、等も培地に加えてもよいし、またはこれは培
地の他の成分の不純分として供給してもよい。培
養温度は生産菌株が生育可能である任意の温度例
えば15−43℃であつてもよいが、醗酵を25−35℃
殊に27−32℃で実施するのが好ましい。中性もし
くは中性近辺のPHを培地に使用するのが好まし
い。抗生物質の生産は一般に約６−10日の間行わ
れる。通常、約６−７日で最適な生産が達成され
る。比較的小量の生産には、振とうフラスコおよ
び表面培養を使用し得るが、より大量の製造には
無菌タンクでの深部好気培養が好ましい。タンク
醗酵を実施する場合、微生物からの胞子をブロス
培地に接種することにより栄養培地中に増殖接種
体を生成させるのが望ましく、また若く、活性の
ある増殖接種体が得られたときはそれを無菌的に
醗酵タンク培地に移す。タンクおよびびんの通気
は無菌の空気を醗酵培地の表面にまたはその中に
圧入することによつて提供することができる。機
械的羽根車により更にかくはんをしてもよい。必
要ならば、消泡剤例えばラード油を加えてもよ
い。 醗酵培地中のBBM−2478の生産は醗酵中に供
試菌としてミクロコツカス・ルテウス
（Micrococcus luteus）PCI 1001を用いるペーパ
ー・デイスク寒天拡散アツセーにより容易に追跡
することができる。 BBM−2478抗生物質の単離 最近ブロス力価が得られた後、菌糸および未溶
解残渣を常法例えば過または遠心分離により醗
酵ブロスから分離する。菌糸ケーキ中の抗生物質
は、菌糸ケーキをメタノールで抽出し、不溶物を
去しそしてメタノール抽出液を水溶液に濃縮す
ることにより採取することができる。ブロス上澄
中の活性分はｎ−ブタノールでの抽出およびブタ
ノール抽出液の水溶液への濃縮により採取するこ
とができる。BBM−2478AおよびＢ抗生物質を
含む水性メタノールおよびブタノール抽出液を次
に通常のクロマトグラフイー精製操作にかけて精
製BBM−2478AおよびＢを提供する。好ましい
精製方法は以下の実施例２に記載する。 BBM−2478抗生物質の物理化学的性質 BBM−2478AおよびＢは黄橙色結晶固体とし
て得られる。BBM−2478の両成分は表５に示す
如く薄層クロマトグラフイー（TLC）によりチ
ヤートリエーシン（chartreusin）と区別するこ
とができる。BBM−2478Aはジメチルスルホキ
サイド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよ
び酸性の水に易溶であり、メタノール、エタノー
ルおよびクロロホルムに微溶であり、そしてその
他の有機溶媒に不溶である。BBM−2478Bの溶
解性はBBM−2478Aと類似しているが、但し
BBM−2478Bは酸性の水に不溶である。BBM−
2478AおよびＢは塩化第二鉄およびアンスロン試
薬に陽性反応を呈し、BBM−2478Aはニンヒド
リンに陽性反応を示すが、BBM−2478Bは同じ
試験では陰性である。トレンスおよび坂口反応は
両成分共に陰性である。BBM−2478AおよびＢ
の物理化学的性質を表６に要約する。二つの成分
のUVスペクトルは同じであり、中性および酸性
溶液で236、266、398および422nｍに、またアル
カリ性溶液で240、268および435nｍで極大を示
す。これらのスペクトルはチヤートリユーシンと
密接に関連している。BBM−2478AおよびＢの
IRスペクトルをそれぞれ第１図および第２図に
示す。BBM−2478Aのプロトン（PMR）および
13C−NMR（CMR）スペクトルを第３図および
第４図に示す。
【表】
ン
【表】
BBM−2478抗生物質の構造検討
BBM−2478AのCMRスペクトルから、４つの
Ｃ−CH3 、１つの−ＯCH3 、９つのCH−、１
つのＣ、５つの−CH＝および13のＣ＝基
を含む33個の炭素の存在が実証された。BBM−
2478Aの微量分析データと組合せたCMRスペク
トルデータからこの抗生物質について
C33H35NO13の分子式が推論される。BBM−
2478Aを0.4Nメタノール性塩化水素で１時間還流
下に加水分解した。沈殿した黄色結晶を集し
た。液を真空で濃縮するとニンヒドリン陽性の
糖部分を含むシロツプが得られた。結晶性物質は
標品との比較スペクトル分析によりチヤータリン
（chartarin）、すなわちチヤートリユーシンのア
グリコンと同定された。 チヤータリン
Ｃ−CH3 、１つの−ＯCH3 、９つのCH−、１
つのＣ、５つの−CH＝および13のＣ＝基
を含む33個の炭素の存在が実証された。BBM−
2478Aの微量分析データと組合せたCMRスペク
トルデータからこの抗生物質について
C33H35NO13の分子式が推論される。BBM−
2478Aを0.4Nメタノール性塩化水素で１時間還流
下に加水分解した。沈殿した黄色結晶を集し
た。液を真空で濃縮するとニンヒドリン陽性の
糖部分を含むシロツプが得られた。結晶性物質は
標品との比較スペクトル分析によりチヤータリン
（chartarin）、すなわちチヤートリユーシンのア
グリコンと同定された。 チヤータリン
【式】
水性濃縮液に含まれる糖部分は二糖のアノマー
混合物（化合物）であり、このものはアンバー
ライト（Ambe−rlite）CG−50（NH4 -形）クロ
マトグフイーで分離するほとんど当量のαおよび
β−メチルグルコシド（ａおよびｂ）を生じ
た。化合物ａおよびｂの分子式は質量（M+
＋１：ｍ／z352）およびCMRスペクトルを基に
して共にC15H29NO8と確定された。ａおよび
ｂの物理化学的性質を表７に要約する。化合物
ａおよびｂはそれ以上の酸加水分解に抵抗性
を示し、そしてグリコシド結合を開裂するのに十
分な厳しい酸性条件下で得られた糖部分の多大な
分解をきたした。化合物ａおよびｂの混合物
（370mg）をメタノール中でアセチル化するとモノ
−Ｎ−アセチル誘導体（460mg、M+＋１：ｍ／
z394）が得られ、このものを4.5Nメタノール性
塩化水素中で加水分解した。生成物を、CHCl3−
MeOH−C.NH4OH（６：１：１）の低相でのシ
リカゲルカラムでクロマトグラフイーを行うとＮ
−アセチルアミノ糖（化合物Ｎ−Ac−ａ、140
mgおよびＮ−Ac−ｂ、22mg）および中性糖
（化合物ａ、85mgおよびｂ、79mg）のα−お
よびβ−アノマーが得られた。飽和Ba（OH）2溶
液で処理すると、Ｎ−Ac−ａは定量的に遊離
アミノ体（化合物ａ）に変換された。ａ、
ａおよびｂの物理化学的データを表８に示す。
ａはそのNMRスペクトル解析からメチル２−
アミノ−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−
α−Ｄ−ガラクトピラノサイドと定められた。表
８に示す如く、ａのNMRスペクトルは２つの
ＯCH3 および１つのＣ−CH3 シグナルと共に５つ
の環プロトンを包含していた。環プロトンの一次
解析はカツプリング定数J1-2＝3.8、J2-3＝10.5、
J3-4＝3.0、J4-5＜1.0およびJ5-6＝6.4Hzを示し、
これらは指定の構造と相容し得る。更に、Ｎ，Ｏ
−ジアセチルａの物理化学的データ（融点163
−164℃および〔α〕23 D：＋154°（ｃ＝0.3、
CHCl3））は、キヤナ．J.ケム（Can.J.Chem）、
52巻、3251−3255頁、1974年、にM.B.ペリイ
（M.B.Perry）によりメチル２−アセトアミド−
４−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ
−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノサイドにてい
て報告されたデータと同一である。
混合物（化合物）であり、このものはアンバー
ライト（Ambe−rlite）CG−50（NH4 -形）クロ
マトグフイーで分離するほとんど当量のαおよび
β−メチルグルコシド（ａおよびｂ）を生じ
た。化合物ａおよびｂの分子式は質量（M+
＋１：ｍ／z352）およびCMRスペクトルを基に
して共にC15H29NO8と確定された。ａおよび
ｂの物理化学的性質を表７に要約する。化合物
ａおよびｂはそれ以上の酸加水分解に抵抗性
を示し、そしてグリコシド結合を開裂するのに十
分な厳しい酸性条件下で得られた糖部分の多大な
分解をきたした。化合物ａおよびｂの混合物
（370mg）をメタノール中でアセチル化するとモノ
−Ｎ−アセチル誘導体（460mg、M+＋１：ｍ／
z394）が得られ、このものを4.5Nメタノール性
塩化水素中で加水分解した。生成物を、CHCl3−
MeOH−C.NH4OH（６：１：１）の低相でのシ
リカゲルカラムでクロマトグラフイーを行うとＮ
−アセチルアミノ糖（化合物Ｎ−Ac−ａ、140
mgおよびＮ−Ac−ｂ、22mg）および中性糖
（化合物ａ、85mgおよびｂ、79mg）のα−お
よびβ−アノマーが得られた。飽和Ba（OH）2溶
液で処理すると、Ｎ−Ac−ａは定量的に遊離
アミノ体（化合物ａ）に変換された。ａ、
ａおよびｂの物理化学的データを表８に示す。
ａはそのNMRスペクトル解析からメチル２−
アミノ−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−
α−Ｄ−ガラクトピラノサイドと定められた。表
８に示す如く、ａのNMRスペクトルは２つの
ＯCH3 および１つのＣ−CH3 シグナルと共に５つ
の環プロトンを包含していた。環プロトンの一次
解析はカツプリング定数J1-2＝3.8、J2-3＝10.5、
J3-4＝3.0、J4-5＜1.0およびJ5-6＝6.4Hzを示し、
これらは指定の構造と相容し得る。更に、Ｎ，Ｏ
−ジアセチルａの物理化学的データ（融点163
−164℃および〔α〕23 D：＋154°（ｃ＝0.3、
CHCl3））は、キヤナ．J.ケム（Can.J.Chem）、
52巻、3251−3255頁、1974年、にM.B.ペリイ
（M.B.Perry）によりメチル２−アセトアミド−
４−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−３−Ｏ
−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノサイドにてい
て報告されたデータと同一である。
【式】
ａ：R1＝OCH3、R2＝Ｈ
ｂ：＝Ｈ、＝OCH3
ａのPMRスペクトルはカツプリング定数
J1-2＝4.5、J4-5＜1.0およびJ5-6＝6.7Hzを示し、
一方ｂのスペクトルはJ1-2＝7.8、J4-5＜1.0お
よびJ5-6＝6.5Hzであつた。C3での環プロトンの
不存在は両スペクトルで明白であつた。スペクト
ル解析から、ａおよびｂはそれぞれ６−デオ
キシ−３−Ｃ−メチルグロピラノシド（メチルヴ
イレノサイド）または６−デオキシ−３−Ｃ−メ
チルガラクトピラノサイドのα−およびβ−メチ
ルグリコシドであることがわかつた。メチルβ−
Ｄ−ヴイレノサイドの標品はｂとはTLCおよ
びNMRスペクトルによつて相違することがわか
つた。メチルヴイレノサイドのH1およびH5シグ
ナルはｂのシグナルよりも相当に低い磁場に観
察され、このことはメチルヴイレノサイドのC3
−OHがアキシアル配位であり、一方ｂのそれ
は配位がエクアトリアルであることを示してい
る。ａおよびｂの旋光値ならびにａについ
て観察された△〔Ｍ〕CuAm（−1309°）に基いて
に対してＤ−配位が定められた。すなわち、ａ
およびｂはそれぞれメチル６−デオキシ−３−
Ｃ−メチル−α−およびβ−Ｄ−ガラクトピラノ
サイドであることが決定された。
J1-2＝4.5、J4-5＜1.0およびJ5-6＝6.7Hzを示し、
一方ｂのスペクトルはJ1-2＝7.8、J4-5＜1.0お
よびJ5-6＝6.5Hzであつた。C3での環プロトンの
不存在は両スペクトルで明白であつた。スペクト
ル解析から、ａおよびｂはそれぞれ６−デオ
キシ−３−Ｃ−メチルグロピラノシド（メチルヴ
イレノサイド）または６−デオキシ−３−Ｃ−メ
チルガラクトピラノサイドのα−およびβ−メチ
ルグリコシドであることがわかつた。メチルβ−
Ｄ−ヴイレノサイドの標品はｂとはTLCおよ
びNMRスペクトルによつて相違することがわか
つた。メチルヴイレノサイドのH1およびH5シグ
ナルはｂのシグナルよりも相当に低い磁場に観
察され、このことはメチルヴイレノサイドのC3
−OHがアキシアル配位であり、一方ｂのそれ
は配位がエクアトリアルであることを示してい
る。ａおよびｂの旋光値ならびにａについ
て観察された△〔Ｍ〕CuAm（−1309°）に基いて
に対してＤ−配位が定められた。すなわち、ａ
およびｂはそれぞれメチル６−デオキシ−３−
Ｃ−メチル−α−およびβ−Ｄ−ガラクトピラノ
サイドであることが決定された。
【式】
ａ：R1＝OCH3、R2＝Ｈ
ｂ：Ｈ、＝OCH3
２個の糖の結合は、ａおよびｂおよびそれ
らのアセテートの質量スペクトルにより確認さ
れ、これらスペクトルは二糖の→配列に指定
され得るフラグメントイオンを示した。200MHz
PMRスペクトルおよびＮ，Ｏ−トリアセチル
−ａについて実施したデカツプリング実験か
ら、糖はα−グリコシド結合によつてのC2
−OHに結合していることが明らかとなり、かく
してａおよびｂの構造が以下に示すとおりに
決定された。 ａ：R1＝OCH3、R2＝Ｈ ｂ：＝Ｈ、＝OCH3 種々のPHで測定したBBM−2478AのUVスペク
トルはチヤートリユーシンのそれに非常に類似し
ている。このことは、BBM−2478Aの二糖部分
がチヤートリユーシンと同じヒドロキシ基でチヤ
ータリリンに結合していることを示唆している。
BBM−2478Aとチヤートリユーシンのクロロホ
ルムのIRスペクトルはカルボニル吸収の同一パ
ターンを示し、これは上述の指定を指示するもの
である。Ｎ−アセチル−BBM−2478AのNMRス
ペクトルで、のアノーマープロトンはＪ＝8.0
Hzのスペースで二重線に上昇し、これは本発明者
等に抗生物質に対してのβ−ピラノサイド構造
の指定を可能とするものである。C26H22O10の分
子式が微量分析に基いてBBM−2478Bに指定さ
れた。温和な酸メタノール分解で、BBM−
2478BはチヤータリンおよびBBM−2478Aから
得られたのと同一の中性糖（ａおよびｂ）を
生成した。従つて、BBM−2478Bは明らかにア
ミノ糖部分（）を有していないBBM−2478A
の類似体である。それで、BBM−2478Aおよび
Ｂの構造は次のとおりに確定された。 BBM−2478A BBM−2478B
らのアセテートの質量スペクトルにより確認さ
れ、これらスペクトルは二糖の→配列に指定
され得るフラグメントイオンを示した。200MHz
PMRスペクトルおよびＮ，Ｏ−トリアセチル
−ａについて実施したデカツプリング実験か
ら、糖はα−グリコシド結合によつてのC2
−OHに結合していることが明らかとなり、かく
してａおよびｂの構造が以下に示すとおりに
決定された。 ａ：R1＝OCH3、R2＝Ｈ ｂ：＝Ｈ、＝OCH3 種々のPHで測定したBBM−2478AのUVスペク
トルはチヤートリユーシンのそれに非常に類似し
ている。このことは、BBM−2478Aの二糖部分
がチヤートリユーシンと同じヒドロキシ基でチヤ
ータリリンに結合していることを示唆している。
BBM−2478Aとチヤートリユーシンのクロロホ
ルムのIRスペクトルはカルボニル吸収の同一パ
ターンを示し、これは上述の指定を指示するもの
である。Ｎ−アセチル−BBM−2478AのNMRス
ペクトルで、のアノーマープロトンはＪ＝8.0
Hzのスペースで二重線に上昇し、これは本発明者
等に抗生物質に対してのβ−ピラノサイド構造
の指定を可能とするものである。C26H22O10の分
子式が微量分析に基いてBBM−2478Bに指定さ
れた。温和な酸メタノール分解で、BBM−
2478BはチヤータリンおよびBBM−2478Aから
得られたのと同一の中性糖（ａおよびｂ）を
生成した。従つて、BBM−2478Bは明らかにア
ミノ糖部分（）を有していないBBM−2478A
の類似体である。それで、BBM−2478Aおよび
Ｂの構造は次のとおりに確定された。 BBM−2478A BBM−2478B
【表】
【表】
【表】
【表】
生物学的性質
BBM−2478の最小阻止濃度（MIC）をチヤー
トリユーシンと比較して種々のグラム陽性および
グラム陰性細菌および真菌ならびにいくつかの嫌
気性菌に対して系列２倍寒天希釈法により測定し
た。栄養寒天培地をグラム陽性およびグラム陰性
細菌に対し、またGAM寒天培地を嫌気性菌に対
し、そしてサブロード（Sabouraud）寒天培地を
真菌に対して使用した。表９に示す如く、BBM
−2478A、Ｂおよびチヤートリユーシンはグラム
陽性細菌および嫌気性菌に対して同じような抗菌
スペクトラムを示したが、グラム陰性菌および真
菌に対しては無効であつた。BBM−2478Aの抗
ブドウ球菌活性はBBM−2478Bまたはチヤート
リユーシンよりも２−４倍高いものであつた。
トリユーシンと比較して種々のグラム陽性および
グラム陰性細菌および真菌ならびにいくつかの嫌
気性菌に対して系列２倍寒天希釈法により測定し
た。栄養寒天培地をグラム陽性およびグラム陰性
細菌に対し、またGAM寒天培地を嫌気性菌に対
し、そしてサブロード（Sabouraud）寒天培地を
真菌に対して使用した。表９に示す如く、BBM
−2478A、Ｂおよびチヤートリユーシンはグラム
陽性細菌および嫌気性菌に対して同じような抗菌
スペクトラムを示したが、グラム陰性菌および真
菌に対しては無効であつた。BBM−2478Aの抗
ブドウ球菌活性はBBM−2478Bまたはチヤート
リユーシンよりも２−４倍高いものであつた。
【表】
【表】
BBM−2478Aの抗腫瘍活性をリンパ球性白血
症P388、リンパ系白血症L1210および黒皮性色素
細胞腫B16に対してチヤートリユーシンと比較し
てマウスで測定した。腫瘍はそれぞれ接種サイズ
106、105および106細胞／マウスでBDFマウスに
腹腔内移植した。供試化合物を10％ジメチルスル
ホキサイドを含む0.9％食塩水に溶かし、そして
腫瘍移植後24時間に段階投与量の抗生物質を腹腔
内投与した。処置を１日１回９日間行つた（qd1
→９）。結果を表10、11および12に示す。BBM
−2478Aは最小有効量に換算してチヤートリユー
シンよりもほぼ10−30倍活性であり、また供試全
腫瘍に対してチヤートリユーシンよりもすぐれた
Ｔ／Ｃ値を達成した。BBM−2478Bは抗腫瘍活
性を欠いていることがわかつた。BBM−2478A
の急性毒性を単独腹腔内投与によりマウス（ddY
系）で求めた。LD50は38mg／Kgであつた。
症P388、リンパ系白血症L1210および黒皮性色素
細胞腫B16に対してチヤートリユーシンと比較し
てマウスで測定した。腫瘍はそれぞれ接種サイズ
106、105および106細胞／マウスでBDFマウスに
腹腔内移植した。供試化合物を10％ジメチルスル
ホキサイドを含む0.9％食塩水に溶かし、そして
腫瘍移植後24時間に段階投与量の抗生物質を腹腔
内投与した。処置を１日１回９日間行つた（qd1
→９）。結果を表10、11および12に示す。BBM
−2478Aは最小有効量に換算してチヤートリユー
シンよりもほぼ10−30倍活性であり、また供試全
腫瘍に対してチヤートリユーシンよりもすぐれた
Ｔ／Ｃ値を達成した。BBM−2478Bは抗腫瘍活
性を欠いていることがわかつた。BBM−2478A
の急性毒性を単独腹腔内投与によりマウス（ddY
系）で求めた。LD50は38mg／Kgであつた。
【表】
【表】
＊＊ 丸印は有意差のある抗腫瘍効果を示す
。
。
【表】
【表】
上述の如く、BBM−2478AおよびＢは好気性
グラム陽性細菌および嫌気性細菌に対して強力な
抗菌活性を有し、それ故かかる細菌によつて生じ
る感染性疾患に対して哺乳動物およびその他の動
物の治療処置に有用である。更に、これらの化合
物は抗菌剤のその他の通常の適用例例えば医療お
よび歯科装置の消毒に利用することができる。 実験用マウス腫瘍系に対してBBM−2478Aが
示す顕著な抗腫瘍活性により、BBM−2478Aは
また哺乳動物の腫瘍の生長を阻止するのに治療上
有用であることが示される。 従つて、本発明によれば、細菌感染症に罹つて
いる動物宿主に有効抗菌量のBBM−2478Aある
いはその製薬組成物を投与することからなる該宿
主を治療的に処置する方法が提供される。更に、
本発明によれば、悪性腫瘍に罹つている哺乳動物
宿主に腫瘍抑制量のBBM−2478Aまたはその製
薬組成物を投与することからなる該宿主を治療的
に処置する方法が提供される。 本発明の他の特徴によれば、有効抗菌量の
BBM−2478Aを不活性な製薬上許容し得る担体
または希釈剤と組合さつて含有することを特徴と
する製薬組成物が提供される。更に、本発明によ
れば、有効腫瘍抑制量のBBM−2478Aを不活性
な製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さつ
て含有することを特徴とする製薬組成物が提供さ
れる。これらの組成物は非経口投与に適した任意
の製薬形態で調製することができる。 非経口投与のための本発明の組成物には、無菌
の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジ
ヨンが包含される。これらはまた使用直前に無菌
の水、生理食塩水または若干の他の無菌注射可能
な媒質に溶解し得る無菌の固形製剤の形態で製造
することもできる。 BBM−2478抗生物質の実際の好ましい使用量
は、特別な成分、特別な処方組成物、適用の様式
および特別な部位、処置する宿主および疾患に従
つて変ることが明らかである。薬物の作用を変更
する多くの要因例えば年令、体重、性別、食事、
投与時間、投与経路、排泄の速度、宿主の状態、
薬物の併用、反応感受性および疾患の程度は当業
者により考慮される。投与は最大許容投与量内で
連続もしくは間けつして行うことができる。所定
の状態の組合せに対する最適適用程度は上記のガ
イドラインに鑑み通常の適用量決定テストを用い
て当業者が定めることができる。 次の実施例は説明のためにのみ提示するもので
あり、本発明の範囲を限定することを企図するも
のではない。温度は他に指示のない限り全て℃で
ある。アンバーライト（Amberlite）CG−50は、
カルボン酸型弱酸性陽イオン交換樹脂に対する米
国、ローム・アンド・ハース・カンパニー
（Rohm ＆ Haas Co.）の商品名であり、ダイ
アイオン（Diaion）HP−20は、非イオン性マク
ロ網状ポリマー樹脂に対する日本国、三菱化成工
業株式会社の商品名である。 実施例 １ BBM−2478AおよびＢの醗酵 放線菌菌株No.J907−21の良く生育した斜面培地
を用いて、３％可溶性でんぷん、１％バクトーリ
バー（Bacto−liver）〔デイフコ（Difco）〕、0.5
％魚粉、0.3％NaCl、0.1％（NH4）2SO4および0.6
％CaCO3からなる栄養培地（滅菌前にPHを7.0に
調節した）に接種した。栄養培地を回転しんとう
機（250rpm）で72時間28℃で培養し、そして生
育物５mlを栄養培地と同一の組成を有する醗酵培
地100mlの入つた500mlエルレンマイエルフラスコ
に移した。醗酵を回転しんとう機で28℃で７−10
日行つた。醗酵ブロス中の抗菌活性を供試菌とし
てミクロコツカス・ルテウス（Micrococcus
luteus）PCI1001を用いるペーパーデイスク寒天
拡散法により測定した。抗生物質生産性は６−７
日間の醗酵後に150mcｇ／mlの最大力価に達し
た。 実施例 ２ BBM−2478AおよびＢの単離、精製 実施例１の如くして製造、採集したブロス（20
、PH6.8）をシヤープレス型遠心分離機〔コク
サン（Kokusan）No.4A〕を用いて菌糸ケーキと
上澄液とに分離した。菌糸ケーキをメタノール各
５で３回抽出した。不溶物を去した後、メタ
ノール性抽出液を合し、そして真空で水溶液に濃
縮した。醗酵ブロスの上澄液をｎ−ブタノール
（20）で抽出し、そして抽出液を真空で蒸発し
て水溶液とした。２種の水性濃縮液を合し、ダイ
アイオン（Diaion HP−20）のカラム〔三菱化
成、5.5×60cm〕にかけた。このカラムを連続し
て水（５）、50％水性メタノール（５）およ
び80％水性メタノール（６）で展開した。
BBM−2478を含むフラクシヨンを供試菌として
B.スブチリス（B.subtilis）Ｍ−45（Rec-）を用
いるペーパー・デイスク・アツセイでモニターし
た。80％水性メタノールで溶出した活性フラクシ
ヨンをプールし、減圧蒸発し、そして凍結乾燥す
ると粗製BBM−2478複合体の黄色固体4.5ｇが得
られた。粗製複合体をクロロホルムで予洗したシ
リカゲルカラム（巾3.5×55cm）にかけ、そして
活性分をメタノール濃度を段階的に増大する（５
−10％Ｖ／Ｖ）クロロホルム−メタノール混合物
で溶出した。５％メタノールで溶出される第一の
活性フラクシヨンを集め、真空で濃縮し、そして
凍結乾燥するとBBM−2478B（72mg）が得られ
た。10％メタノールで溶出される第二活性フラク
シヨンを同様に処理するとBBM−2478Aの半純
粋な固体（2.51ｇ）が得られた。後者の固体を中
間圧液体クロマトグラム（カラム：キリヤマ
（Kiriyama）、巾11×500mm、ポンプ、FMIラ
ブ・ポンプ、圧力80−90psi）を用いてシリカゲ
ルで更にクロマトグラフイーを行つた。クロロホ
ルム−メタノールでの溶出により、活性フラクシ
ヨンが得られ、このものを真空で濃縮すると
BBM−2478Aの均一な固体（1.30ｇ）が得られ
た。この固体をメタノールから結晶化させると
BBM−2478A−水和物の黄橙色棒状結晶が得ら
れた。
グラム陽性細菌および嫌気性細菌に対して強力な
抗菌活性を有し、それ故かかる細菌によつて生じ
る感染性疾患に対して哺乳動物およびその他の動
物の治療処置に有用である。更に、これらの化合
物は抗菌剤のその他の通常の適用例例えば医療お
よび歯科装置の消毒に利用することができる。 実験用マウス腫瘍系に対してBBM−2478Aが
示す顕著な抗腫瘍活性により、BBM−2478Aは
また哺乳動物の腫瘍の生長を阻止するのに治療上
有用であることが示される。 従つて、本発明によれば、細菌感染症に罹つて
いる動物宿主に有効抗菌量のBBM−2478Aある
いはその製薬組成物を投与することからなる該宿
主を治療的に処置する方法が提供される。更に、
本発明によれば、悪性腫瘍に罹つている哺乳動物
宿主に腫瘍抑制量のBBM−2478Aまたはその製
薬組成物を投与することからなる該宿主を治療的
に処置する方法が提供される。 本発明の他の特徴によれば、有効抗菌量の
BBM−2478Aを不活性な製薬上許容し得る担体
または希釈剤と組合さつて含有することを特徴と
する製薬組成物が提供される。更に、本発明によ
れば、有効腫瘍抑制量のBBM−2478Aを不活性
な製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さつ
て含有することを特徴とする製薬組成物が提供さ
れる。これらの組成物は非経口投与に適した任意
の製薬形態で調製することができる。 非経口投与のための本発明の組成物には、無菌
の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジ
ヨンが包含される。これらはまた使用直前に無菌
の水、生理食塩水または若干の他の無菌注射可能
な媒質に溶解し得る無菌の固形製剤の形態で製造
することもできる。 BBM−2478抗生物質の実際の好ましい使用量
は、特別な成分、特別な処方組成物、適用の様式
および特別な部位、処置する宿主および疾患に従
つて変ることが明らかである。薬物の作用を変更
する多くの要因例えば年令、体重、性別、食事、
投与時間、投与経路、排泄の速度、宿主の状態、
薬物の併用、反応感受性および疾患の程度は当業
者により考慮される。投与は最大許容投与量内で
連続もしくは間けつして行うことができる。所定
の状態の組合せに対する最適適用程度は上記のガ
イドラインに鑑み通常の適用量決定テストを用い
て当業者が定めることができる。 次の実施例は説明のためにのみ提示するもので
あり、本発明の範囲を限定することを企図するも
のではない。温度は他に指示のない限り全て℃で
ある。アンバーライト（Amberlite）CG−50は、
カルボン酸型弱酸性陽イオン交換樹脂に対する米
国、ローム・アンド・ハース・カンパニー
（Rohm ＆ Haas Co.）の商品名であり、ダイ
アイオン（Diaion）HP−20は、非イオン性マク
ロ網状ポリマー樹脂に対する日本国、三菱化成工
業株式会社の商品名である。 実施例 １ BBM−2478AおよびＢの醗酵 放線菌菌株No.J907−21の良く生育した斜面培地
を用いて、３％可溶性でんぷん、１％バクトーリ
バー（Bacto−liver）〔デイフコ（Difco）〕、0.5
％魚粉、0.3％NaCl、0.1％（NH4）2SO4および0.6
％CaCO3からなる栄養培地（滅菌前にPHを7.0に
調節した）に接種した。栄養培地を回転しんとう
機（250rpm）で72時間28℃で培養し、そして生
育物５mlを栄養培地と同一の組成を有する醗酵培
地100mlの入つた500mlエルレンマイエルフラスコ
に移した。醗酵を回転しんとう機で28℃で７−10
日行つた。醗酵ブロス中の抗菌活性を供試菌とし
てミクロコツカス・ルテウス（Micrococcus
luteus）PCI1001を用いるペーパーデイスク寒天
拡散法により測定した。抗生物質生産性は６−７
日間の醗酵後に150mcｇ／mlの最大力価に達し
た。 実施例 ２ BBM−2478AおよびＢの単離、精製 実施例１の如くして製造、採集したブロス（20
、PH6.8）をシヤープレス型遠心分離機〔コク
サン（Kokusan）No.4A〕を用いて菌糸ケーキと
上澄液とに分離した。菌糸ケーキをメタノール各
５で３回抽出した。不溶物を去した後、メタ
ノール性抽出液を合し、そして真空で水溶液に濃
縮した。醗酵ブロスの上澄液をｎ−ブタノール
（20）で抽出し、そして抽出液を真空で蒸発し
て水溶液とした。２種の水性濃縮液を合し、ダイ
アイオン（Diaion HP−20）のカラム〔三菱化
成、5.5×60cm〕にかけた。このカラムを連続し
て水（５）、50％水性メタノール（５）およ
び80％水性メタノール（６）で展開した。
BBM−2478を含むフラクシヨンを供試菌として
B.スブチリス（B.subtilis）Ｍ−45（Rec-）を用
いるペーパー・デイスク・アツセイでモニターし
た。80％水性メタノールで溶出した活性フラクシ
ヨンをプールし、減圧蒸発し、そして凍結乾燥す
ると粗製BBM−2478複合体の黄色固体4.5ｇが得
られた。粗製複合体をクロロホルムで予洗したシ
リカゲルカラム（巾3.5×55cm）にかけ、そして
活性分をメタノール濃度を段階的に増大する（５
−10％Ｖ／Ｖ）クロロホルム−メタノール混合物
で溶出した。５％メタノールで溶出される第一の
活性フラクシヨンを集め、真空で濃縮し、そして
凍結乾燥するとBBM−2478B（72mg）が得られ
た。10％メタノールで溶出される第二活性フラク
シヨンを同様に処理するとBBM−2478Aの半純
粋な固体（2.51ｇ）が得られた。後者の固体を中
間圧液体クロマトグラム（カラム：キリヤマ
（Kiriyama）、巾11×500mm、ポンプ、FMIラ
ブ・ポンプ、圧力80−90psi）を用いてシリカゲ
ルで更にクロマトグラフイーを行つた。クロロホ
ルム−メタノールでの溶出により、活性フラクシ
ヨンが得られ、このものを真空で濃縮すると
BBM−2478Aの均一な固体（1.30ｇ）が得られ
た。この固体をメタノールから結晶化させると
BBM−2478A−水和物の黄橙色棒状結晶が得ら
れた。
第１図は本発明のBBM−2478Aの赤外吸収ス
ペクトルを示す。第２図は本発明のBBM−
2478Aに類似のBBM−2478Bの赤外吸収スペク
トルを示す。第３図はBBM−2478Aのプロトン
磁気共鳴スペクトル（80MHz、CD3OD）を示す。
第４図はBBM−2478Aの13C核磁気共鳴スペクト
ル（20MHz、d6−DMSO）を示す。
ペクトルを示す。第２図は本発明のBBM−
2478Aに類似のBBM−2478Bの赤外吸収スペク
トルを示す。第３図はBBM−2478Aのプロトン
磁気共鳴スペクトル（80MHz、CD3OD）を示す。
第４図はBBM−2478Aの13C核磁気共鳴スペクト
ル（20MHz、d6−DMSO）を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する抗生物質BBM−2478A。 ２ 深部好気条件下に同化可能な炭素および窒素
源を含有する水性栄養培地中で菌株J907−21
（ATCC 39417）またはそのBBM−2478A生産変
異株を実質的な量のBBM−2478Aが該培地中に
該菌で生産されるまで培養し、そして次に培地か
らBBM−2478Aを採取することを特徴とする下
記の式を有する抗生物質BBM−2478Aの生産方
法。 ３ 式 を有するBBM−2478A抗生物質の抗菌有効量を
製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さつて
含有することを特徴とする抗菌剤。 ４ 式 を有するBBM−2478A抗生物質の腫瘍抑制有効
量を製薬上許容し得る担体または希釈剤と組合さ
つて含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/538,453 US4518589A (en) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | BBM-2478 Antibiotic complex |
| US538453 | 1990-06-15 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5107146A Division JPH0689017B2 (ja) | 1983-10-03 | 1993-03-30 | Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60115599A JPS60115599A (ja) | 1985-06-22 |
| JPH0566394B2 true JPH0566394B2 (ja) | 1993-09-21 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP59206287A Granted JPS60115599A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-03 | Ｂｂｍ―２４７８ａ抗生物質 |
| JP5107146A Expired - Lifetime JPH0689017B2 (ja) | 1983-10-03 | 1993-03-30 | Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5107146A Expired - Lifetime JPH0689017B2 (ja) | 1983-10-03 | 1993-03-30 | Ｂｂｍ−２４７８ｂ抗生物質 |
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| BE (1) | BE900735A (ja) |
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| CH (1) | CH666043A5 (ja) |
| CY (1) | CY1534A (ja) |
| DE (1) | DE3436137C2 (ja) |
| DK (1) | DK473484A (ja) |
| ES (1) | ES536455A0 (ja) |
| FI (1) | FI79141C (ja) |
| FR (1) | FR2555586B1 (ja) |
| GB (1) | GB2147582B (ja) |
| GR (1) | GR80551B (ja) |
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| HU (1) | HU192461B (ja) |
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| IL (1) | IL73126A (ja) |
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| LU (1) | LU85572A1 (ja) |
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| MY (1) | MY101664A (ja) |
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| OA (1) | OA07827A (ja) |
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| US4626503A (en) * | 1984-04-04 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | Antitumor agents LL-D49194α1, LL-D49194β1, LL-D49194β2, LL-D49194β3, LL-D49194γ, LL-D49194δ, LL-D49194ε, LL-D49194ξ, LL-D49194η, LL-D49194ω1, LL-D49194ω2, and LL-D49194ω3 |
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| DE69012845T2 (de) * | 1989-01-30 | 1995-03-16 | Ishihara Sangyo Kaisha | Exo-3'-4'-O-benzyliden-3"-demethylchartreusin und seine Salze. |
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| US5229371A (en) * | 1991-05-30 | 1993-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups |
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